KR101699100B1 - 이미다졸리딘-２,４-디온 유도체 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents

이미다졸리딘-２,４-디온 유도체 및 의약으로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본원의 대상은 하기 화학식 I의 신규한 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체이다. 이러한 생성물은 항증식 활성을 갖는다. 이들은 비정상적인 세포 증식과 관련된 병리학적 상태 및 질환, 예컨대 암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명은 또한 상기 생성물을 함유하는 제약 조성물, 및 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112011090438055-pct00077

(상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 가변기임)

Description

이미다졸리딘-２,４-디온 유도체 및 의약으로서의 그의 용도{IMIDAZOLIDINE-2,4-DIONE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS A MEDICAMENT}
발명의 분야
본원의 대상은 신규한 이미다졸리딘-2,4-디온 유도체이다. 이러한 생성물은 항증식 활성을 갖는다. 이들은 비정상적인 세포 증식과 관련된 병리학적 상태 및 질환, 예컨대 암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명은 또한 상기 생성물을 함유하는 제약 조성물, 및 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
기술 상태
요즈음, 의약 시장에 수많은 분가가 있음에도 불구하고 암은 여전히 사망의 주요 원인 중 하나를 구성한다.
따라서, 특히 종양 세포 콜로니의 증식에 대한 양호한 억제 활성에 의해 보다 양호한 항종양 반응을 허용하는 더욱 강력한 신규 분자를 확인하는 것이 필요하다.
따라서, 이러한 분자는 비정상적인 세포 증식과 관련된 병리학적 상태의 치료에 특히 유용하다. 따라서, 이들은 종양 또는 암, 예를 들어 식도, 위, 장, 직장, 구강, 인두, 후두, 폐, 결장, 유방, 자궁경부, 자궁체부 내막, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 간, 췌장, 골, 결합 조직, 피부 (예컨대 흑색종), 눈, 뇌 및 중추신경계의 암, 뿐만 아니라 갑상선의 암, 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 다른 암의 치료에 사용될 수 있다.
호르몬-의존성 암, 안드로겐 수용체를 발현하는 종양, 유방 및 전립선의 암을 위한 요법을 찾는 것이 특별한 관심사이다.
전립선암에서 항안드로겐의 사용은 안드로겐 수용체의 천연 효능제와 경쟁하는 그의 특성을 기반으로 한다. 그러나, 이러한 항안드로겐의 효능은 시간이 지남에 따라 제한적인 것으로 여겨지고, 결국 환자를 치료하는데 실패한다. 이들 분자의 길항제 활성 대신에 효능제 활성을 보여주는 이러한 실패와 관련된 몇몇 가설이 개발되었다 (문헌 [Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9]). 예를 들어, 닐루타미드는 배양물 중 인간 전립선암 세포의 성장을 자극할 수 있다. 이러한 실험적 지시 뿐만 아니라, 임상 데이터는 또한 항안드로겐의 이러한 해로운 역할을 뒷받침한다 (문헌 [Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug;56(8):2135-9], [Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov;23(5):381-90]).
이 경우, 본 출원인은 놀랍게도 닐루타미드가 효능제와 같이 거동하는 농도에서 효능제 활성을 나타내지 않는, 전립선 종양에 대한 항증식 활성을 보여주는 화합물을 확인하였다. 닐루타미드와 비교해서 증식에 대한 상기 신규 화합물의 거동의 이러한 차이는 그의 단백질 형태에서 안드로겐 수용체의 소멸을 유도하는 그의 능력에 의해 뒷받침된다. 닐루타미드는 상기 수용체 수준에 대해 어떠한 영향도 미치지 않는다.
이러한 신규 분자의 특성은 현행 항안드로겐의 실패를 피하면서 전립선암의 보다 양호한 관리를 허용하여야 한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 안드로겐 수용체의 존재와 관련된 병리상태, 예컨대 양성 전립선 비대증, 전립선비대증, 여드름, 안드로겐성 탈모증, 다모증 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112011090438055-pct00001
상기 식에서,
R1은 시아노, 니트로, 아미노, -NHCOOR4 또는 -NHCOR4 라디칼을 나타내고;
R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
R3은 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타내거나, 또는 2개의 R3 라디칼은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 4개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하고;
X는
ㆍ -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 하나 이상의 추가의 동일하거나 상이한 구성원을 함유할 수 있는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄, 또는
ㆍ
Figure 112011090438055-pct00002
기 (여기서, n1 및 p1은 n1 + p1의 합계가 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수인 두 개의 정수임)
를 나타내고;
R6 및 R7은 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112011090438055-pct00003
고리 또는 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하고;
R4는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
R5는 수소, 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, X는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 나타내고, 상기 쇄는 -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 하나 이상의 추가의 동일하거나 상이한 구성원을 함유할 수 있다.
보다 우선적으로, X는 -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 단일 구성원을 함유할 수 있는 알킬렌 쇄를 나타낸다.
변형예에 따르면, X는
Figure 112011090438055-pct00004
기를 나타내고,
여기서, n1 및 p1은 n1 + p1의 합계가 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수인 두 개의 정수이고;
R6 및 R7은 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112011090438055-pct00005
고리 또는 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하고;
바람직하게는, n1 및 p1은 동일하다.
바람직하게는, n1 + p1의 합계는 2이다. 바람직하게는, n1 + p1의 합계는 3이다. 바람직하게는, n1 + p1의 합계는 4이다. 바람직하게는, n1 + p1의 합계는 5이다.
또 다른 변형예에 따르면, X는
Figure 112011090438055-pct00006
기를 나타내고, X'는 -O-, -N(R5)- 또는 -S-, -SO-, -SO2-, -CH2- 또는
Figure 112011090438055-pct00007
기를 나타내고, n2 및 p2는 X'가 -O-, -N(R5)-, -S-, -SO-, -SO2- 기를 나타내는 경우에는 n2 + p2의 합계가 3, 4, 5, 6 및 7로부터 선택된 정수이거나, 또는 X'가 -CH2- 또는
Figure 112011090438055-pct00008
기를 나타내는 경우에는 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수이다.
바람직하게는, X'는
Figure 112011090438055-pct00009
기를 나타낸다.
바람직하게는, X'는 -O-, -N(R5)- 또는 -(CH2)- 기를 나타낸다.
바람직하게는, n2 및 p2는 동일하다.
바람직하게는, n2 + p2의 합계는 2이다. 바람직하게는, n2 + p2의 합계는 3이다. 바람직하게는, n2 + p2의 합계는 4이다. 바람직하게는, n2 + p2의 합계는 5이다. 바람직하게는, n2 + p2의 합계는 6이다. 바람직하게는, n2 + p2의 합계는 7이다.
바람직하게는, R3은 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 2개의 R3 라디칼은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 4개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성한다.
바람직하게는, R4는 알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, R5는 알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, X는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 선형 알킬렌 쇄를 나타낸다.
바람직하게는, R1은 파라 위치에 있다.
바람직하게는, R2는 메타 위치에 있다.
바람직하게는, R2는 할로알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, R6 및 R7은 함께 공유 결합을 형성한다.
바람직하게는, R6 및 R7은 그들이 연결된 탄소 원자와 함께
Figure 112011090438055-pct00010
고리를 형성한다.
바람직하게는, R6 및 R7은 그들이 연결된 탄소 원자와 함께 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성한다.
또 다른 변형예에 따르면, R3은 알킬 라디칼 또는 수소, 우선적으로 알킬 라디칼을 나타낸다.
우선적으로, R4는 알킬 라디칼을 나타내고, R5는 알킬 라디칼을 나타낸다.
우선적으로,
R1은 시아노, 니트로, 아미노, -NHCOOR4 또는 -NHCOR4 라디칼을 나타내고;
R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 라디칼을 나타내고;
R3은 알킬 라디칼을 나타내고;
X는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 나타내고, 상기 쇄는 추가로 -O- 또는 -N(R5)- 구성원을 함유할 수 있고;
R4는 알킬 라디칼을 나타내고;
R5는 알킬 라디칼을 나타낸다.
훨씬 더 우선적으로, R1은 시아노, 니트로 또는 -NHCOOR4 라디칼을 나타낸다.
매우 우선적으로 또한, X는 4 내지 7개의 탄소 원자를 가진 알킬렌 쇄를 나타내고, 상기 쇄는 추가의 -O- 구성원을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 알킬 라디칼은 메틸 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
- 1,1'-부탄-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-헥산-1,6-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-헵탄-1,7-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 1,1'-(3-메틸펜탄-1,5-디일)비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-(옥시디에탄-2,1-디일)비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{3-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온}
- N,N'-(펜탄-1,5-디일비스{(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)[2-(트리플루오로메틸)-4,1-페닐렌]})디아세트아미드
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온]
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-클로로-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
- 디메틸 {펜탄-1,5-디일비스[(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)(2-메틸-4,1-페닐렌)]}비스카르바메이트
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴)
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-클로로벤조니트릴)
- 1,1'-프로판-1,3-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 2-{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}-N-(2-{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}에틸)-N-메틸에탄아민
- 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4,6-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 4,4'-[(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 4,4'-{(2R,3S)-옥시란-2,3-디일비스[메탄디일(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]}비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 4,4'-{(1R,2R)-시클로프로판-1,2-디일비스[메탄디일(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]}비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴], 또는
상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
특히, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 1,1'-부탄-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-헥산-1,6-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-헵탄-1,7-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 1,1'-(3-메틸펜탄-1,5-디일)비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
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- N,N'-(펜탄-1,5-디일비스{(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)[2-(트리플루오로메틸)-4,1-페닐렌]})디아세트아미드
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온]
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-클로로-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
- 디메틸 {펜탄-1,5-디일비스[(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)(2-메틸-4,1-페닐렌)]}비스카르바메이트
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴)
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-클로로벤조니트릴)
- 1,1'-프로판-1,3-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 2-{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}-N-(2-{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}에틸)-N-메틸에탄아민
- 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4,6-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 4,4'-[(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 4,4'-{(2R,3S)-옥시란-2,3-디일비스[메탄디일(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]}비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
- 4,4'-{(1R,2R)-시클로프로판-1,2-디일비스[메탄디일(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]}비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴], 또는
상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 1,1'-부탄-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-(옥시디에탄-2,1-디일)비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴)
- 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}, 또는
그의 제약상 허용되는 염.
보다 특히, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택된다:
- 1,1'-부탄-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 1,1'-(옥시디에탄-2,1-디일)비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
- 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴)
- 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}, 또는
상기 화합물의 제약상 허용되는 염.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온} 또는 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}이다.
매우 특히, 화학식 I의 화합물은 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}이다.
본 발명의 대상은 또한
(i) 강염기의 존재 하에 2 당량의 화학식 II의 아릴히단토인을 화학식 Gp1-X-Gp2의 유도체 (여기서, Gp1 및 Gp2는 이탈기이고, X는 상기 정의된 바와 같음)와 축합시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 II>
Figure 112011090438055-pct00011
(상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R1은 니트로 또는 시아노 기임)
<화학식 I>
Figure 112011090438055-pct00012
(상기 식에서, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R1은 니트로 또는 시아노 기임)
바람직하게는, 상기 축합은 반응 혼합물을 20 내지 100℃, 바람직하게는 45 내지 65℃의 온도로 가열함으로써 수행된다.
바람직하게는, 반응은 비양성자성 극성 용매 중에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 방법은
(ii) 니트로 기를 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
<화학식 III>
Figure 112011090438055-pct00013
바람직하게는, 상기 방법은
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 화학식 III의 화합물을 화학식 R4-COCl의 산 클로라이드 (여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
<화학식 IV>
Figure 112011090438055-pct00014
변형예에 따르면, 상기 방법은
(iv) 단계 (ii)에서 수득된 화합물을 화학식 R4-O-CO-Cl의 클로로포르메이트 (여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜, 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
<화학식 V>
Figure 112011090438055-pct00015
또 다른 변형예에 따르면, R6 및 R7이 함께 공유 결합을 형성한 경우, 상기 방법은
(v) R6 및 R7이 함께 공유 결합을 형성한 화학식 I의 화합물에서 R6 및 R7에 의해 형헝된 이중 결합을 산화시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
<화학식 VI>
Figure 112011090438055-pct00016
본 발명은 또한 의약으로서 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 지지체와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 의약은 호르몬-의존성 암의 치료를 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 의약은 안드로겐 수용체를 발현하는 암의 치료를 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 의약은 유방 또는 전립선의 암, 바람직하게는 전립선의 암의 치료를 위한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 스테로이드 비함유 배지 중에서 배양된 LNCaP 세포의 증식에 대한 실시예 2 및 19의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 2 내지 9는 안드로겐 수용체의 단백질 발현에서의 감소에 대한 실시예 2, 7, 10, 15, 16, 19, 21 및 22의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 10은 안드로겐 수용체의 단백질 발현에서의 감소에 대한 닐루타미드의 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112011090438055-pct00017
상기 식에서,
R1은 시아노, 니트로, 아미노, -NHCOOR4 또는 -NHCOR4 라디칼이다.
R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 라디칼을 나타낸다. R3은 알킬 라디칼 또는 수소를 나타낸다. 대안적으로, 2개의 R3 라디칼은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 4개의 구성원을 포함하는 시클로알킬 라디칼을 형성한다.
X는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 나타내고, 상기 쇄는 하나 이상의 추가의 동일하거나 상이한 구성원 -O-, -N(R5)- 또는 -S-, -SO- 또는 -SO2-를 함유할 수 있다. 대안적으로, X는
Figure 112011090438055-pct00018
기를 나타내고, 여기서 n1 및 p1은 n1 + p1의 합계가 2 내지 5인 2개의 정수이다. 예를 들면, n1 및 p1은 각각 1 또는 2이고, 바람직하게는 n1 및 p1은 1이다.
R6 및 R7은 함께 공유 결합을 형성한다. 이 경우, X는 (CH2)n1-CH=CH-(CH2)p1 기를 나타낸다.
대안적으로, R6 및 R7은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112011090438055-pct00019
고리를 형성한다. 또 다른 대안에 따르면, R6 및 R7은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 시클로알킬 라디칼, 예를 들면 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성한다.
R4는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다.
R5는 수소, 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다.
제약상 허용되는 염은 특히 무기산의 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트, 또는 유기산의 부가염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트를 의미한다. 또한, 염기로부터 형성된 염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨은, 사용될 수 있는 경우에, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 제약상 허용되는 염의 다른 예에 대해서는, 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조한다.
상기 나타낸 정의에서, 할로겐 (또는 할로)의 표현은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 라디칼, 바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타낸다.
달리 명시되지 않는다면, 본 발명의 의미 내에서 용어 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 또는 아밀, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실 라디칼을 나타낸다. 우선적으로, 알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내는 (C1-C6)알킬 라디칼, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내는 (C1-C4)알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼이다. 매우 우선적으로, 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이다.
알콕시 (또는 알킬옥시), 또는 할로알킬의 표현에서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내다.
보다 특히, 할로알킬은 수소 원자 중 1개 이상이 (및 임의로 모두가) 할로겐 원자 (할로)로 대체된 알킬 라디칼, 예컨대 우선적으로 트리플루오로메틸을 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 시클로알킬은 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 포화 시클릭 탄소 라디칼, 예컨대 시클로프로필 또는 시클로부틸을 의미한다.
본 발명의 의미 내에서, 아릴 라디칼은 모노 또는 폴리시클릭 방향족 유형일 수 있다. 모노시클릭 아릴 라디칼은 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐, 바람직하게는 페닐 라디칼로부터 선택될 수 있다. 폴리시클릭 아릴 라디칼은 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐 라디칼로부터 선택될 수 있다. 이들은 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼, 예컨대 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 또는 아릴카르보닐옥시에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 아르알킬은 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 불포화 방향족 고리, 예컨대 푸릴, 티에닐 이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 퀴녹살릴을 나타낸다.
본 발명의 대상은 또한
(i) 강염기의 존재 하에 2 당량의 하기 화학식 II의 아릴히단토인을 화학식 Gp1-X-Gp2의 유도체 (여기서, Gp1 및 Gp2는 이탈기이고, X는 상기 정의된 바와 같음)와 축합시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 II>
Figure 112011090438055-pct00020
(상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R1은 니트로 또는 시아노 기임)
<화학식 I>
Figure 112011090438055-pct00021
(상기 식에서, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R1은 니트로 또는 시아노 기임)
A) R 1 이 니트로 기 또는 시아노인 화합물의 제조:
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같음)은 2 당량의 화학식 II의 아릴히단토인 중간체를 화학식 Gp1-X-Gp2의 유도체 (여기서, Gp1 및 Gp2는 이탈기로 고려되고, X는 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 할로겐 기 또는 술포네이트 기임)와 축합시킴으로써 한 단계로 수득될 수 있다. 상기 축합은 염기, 예컨대 NaH의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 상기 축합은 반응 혼합물을 20 내지 100℃, 바람직하게는 45 내지 65℃의 온도로 가열함으로써 수행된다. 바람직하게는, 상기 축합은 극성 용매, 바람직하게는 비양성자성 극성 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 DMSO 중에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 1 내지 15 시간의 다양한 기간 동안 수행된다.
<반응식 1>
Figure 112011090438055-pct00022
A.1) R 1 이 아미노 기인 화합물의 제조
R1이 니트로 기이고, R2, R3 및 X가 상기 정의된 바와 같은 것인 특별한 경우에, 화학식 IA1의 아닐린 유도체의 제조는 반응식 A1에 제시된다. 니트로 기의 환원은 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 SnCl2, 2H2O를 이용하여 수행된다 (문헌 [J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 927-930]; [Tetrahedron Letters 1984, 25 (8), 839-842]).
<반응식 A1>
Figure 112011090438055-pct00023
A.2) R 1 이 아세트아미드 기인 화합물의 제조:
화학식 IA2의 아세트아미드 유도체 (여기서, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같음)는 반응식 A2에 따라 화학식 IA1의 아닐린 유도체로부터 한 단계로 수득가능하다. 상기 아실화 반응은 매우 과량의 화학식 R4-COCl의 산 클로라이드, 예를 들면 아세틸 클로라이드 또는 (R4-CO)2O 유형의 무수물, 예컨대 아세트산 무수물을 이용하여, 그리고 상기 시약을 용매로서 과량으로 사용하여 수행될 수 있다.
<반응식 A2>
Figure 112011090438055-pct00024
A.3) R 1 이 카르바메이트 기인 화합물의 제조:
화학식 IA3의 카르바메이트 유도체 (여기서, R2, R3, R4 및 X는 상기 정의된 바와 같음)는 반응식 A3에 따라 화학식 IA1의 아닐린 유도체로부터 한 단계로 제조된다. 카르바메이트의 형성은 무수 용매, 바람직하게는 무수 비양성자성 극성 용매의 존재 하에 매우 과량의 화학식 R4-O-CO-Cl의 클로로포르메이트를 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 무수 피리딘이 사용된다. 반응은 일반적으로 60 내지 100℃의 온도로 12 내지 24 시간 동안 가열함으로써 수행된다.
<반응식 A3>
Figure 112011090438055-pct00025
A.4) X가 옥시란을 함유하는 화합물의 제조:
X가 이중 결합을 함유하고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 것인 특별한 경우에, 화학식 IA4의 화합물은 화학식 I의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 적절한 산화제, 예컨대 퍼벤조산 또는 퍼아세트산에 의해 산화시킴으로써 수득될 수 있다. 반응은 일반적으로 주위 온도에서 1 내지 4 일 동안 수행된다.
<반응식 A4>
Figure 112011090438055-pct00026
B) 화학식 II의 중간체의 제조:
화학식 II의 아릴히단토인 중간체 (여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)의 합성은 하기 반응식에 기재된 전략에 따라 수행될 수 있다:
B.1) 축합에 의한 아릴히단토인의 제조:
반응식 B1에서 화학식 II의 아릴히단토인의 합성은 화학식 II1의 화합물의 방향족 고리에 의해 보유된 불소 원자를 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 생성된 화학식 II2의 히단토인의 음이온으로 친핵성 치환시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 65 내지 140℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대, DMF 또는 DMSO 중에서 가열함으로써 수행된다. 온도 및 반응 시간은 R1 및 R2의 성질에 크게 의존하는 불소 원자의 핵 배척 이탈 특성의 함수이다. 상업적으로 입수되지 않는 화학식 II2의 히단토인은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1663-8]).
<반응식 B1>
Figure 112011090438055-pct00027
R1 및 R2가 반응식 B1에 기재된 방향족 친핵성 치환을 촉진시키기에는 불충분한 전자 끄는 활성을 갖는 경우에는, 화학식 II의 화합물을 수득하기 위해, 아세트산구리의 존재 하에 아릴 보론산과 화학식 II2의 히단토인의 커플링에 의한 접근법이 고려될 수 있다 (문헌 [Synlett 2006, 14, 2290-2]).
B.2) 아릴이소시아네이트로부터 히단토인 고리의 구성에 의한 아릴히단토인의 제조:
화학식 II의 히단토인을 수득하기 위해, 이 경우에는, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5285]에 기재된 프로토콜에 따라 수행한다.
B.3) 아릴우레아로부터 고리화에 의한 아릴히단토인의 제조
반응식 B3에서 화학식 II의 아릴히단토인 중간체 (여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)의 합성은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 II3의 중간체를 고치화시킴으로써 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Organic Process Research & Development 2002, 6, 759-761]). 고리화 반응은 아실 할라이드의 중간체 형성에 이어 가열함으로써 수행될 수 있다. 아실 할라이드는 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 중에서 할로겐화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드에 의해 생성될 수 있다.
<반응식 B3>
Figure 112011090438055-pct00028
B.4) 아미노에스테르 이소시아네이트로부터 히단토인 고리의 구성에 의한 아릴히단토인의 제조:
대안적으로, 화학식 II의 아릴히단토인은 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 1984, 19 (3), 261]에 기재된 바와 같이 아미노에스테르 이소시아네이트로부터 합성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염화는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 염화는 염기 또는 산, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 염산의 첨가에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 항종양 (항암) 활성, 보다 특히 안드로겐 수용체를 발현하는 세포, 예컨대 LnCAP 유형 전립선 세포의 세포 증식에 대한 억제 활성을 갖는다는 것이 이미 발견되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상이한 치료 적용에 사용될 수 있다. 이들은 유리하게는 암, 특히 호르몬-의존성 암, 안드로겐 수용체를 발현하는 암 및 보다 특히 유방암 및 전립선암의 치료에 사용된다. 본 발명의 화합물의 약리학적 특성의 설명은 이후 실험 부분에서 확인될 것이다.
따라서, 본원의 대상은 또한 의약으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본원의 대상은 증식성 질환, 우선적으로 암, 매우 우선적으로 호르몬-의존성 암 또는 안드로겐 수용체를 발현하는 암, 또는 전립선암 및 유방암 및 매우 우선적으로 전립선암의 치료를 위한 의약으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본원의 대상은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 지지체와 함께 함유하는 제약 조성물이다.
본원의 대상은 또한 항종양 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본원의 대상은 또한 세포 증식의 억제를 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본원의 대상은 또한 증식성 질환, 우선적으로 암, 매우 우선적으로 호르몬-의존성 암 또는 안드로겐 수용체를 발현하는 암, 또는 전립선암 및 유방암 및 매우 우선적으로 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐일 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽으로 제시될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들어 물, 유기 용매, 예컨대 글리세롤 또는 글리콜, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 오일 또는 지방에 첨가된 물 중에서 다양한 비율의 이들의 혼합물일 수 있다. 멸균 액체 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 사용될 수 있고, 멸균 조성물은 또한 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본문에 사용된 모든 전문 학술 용어는 당업자에게 공지된 의미를 갖는다. 더욱이, 모든 특허 (또는 특허 출원) 뿐만 아니라 다른 문헌 참고은 본원에 참고로 포함된다.
<실시예>
실험 부분
가변기 R1, R2, R3 및 X의 정의에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 상기 기재된 상이한 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1 내지 23의 NMR 분석은 400 MHz 브루커-아반스(Bruker-Avance) II 분광계 상에서 수행하였다.
실시예는 상기 절차를 설명하기 위해 제시되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
하기 화합물 및 실시예의 명명법에 사용된 용어는 IUPAC 용어이다.
실시예 1: 1,1'-부탄-1,4-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
NaH (60％에서) (22 mg, 0.55 mmol)를 아르곤 하에 무수 DMF (8 ml) 중 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 (158 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 기체 방출에 의해 반응 매질의 색이 오렌지색으로 변하였다. 23℃에서 30 분 동안 교반을 유지한 후, 1,4-디브로모부탄 (30 ㎕, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1 시간 동안 가열한 후, NH4Cl의 포화 수용액 (25 ml)에 붓고, AcOEt (2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (25 ml) 및 소금물 (25 ml)로 연속 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 유기 용액을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 정제하였다 (용리액: 헵탄/AcOEt: 4/6 -> 1/9).
목적 화합물을 45％의 수율로 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 211-212℃.
Figure 112011090438055-pct00029
실시예 2: 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 1,5-디요오도펜탄으로 교체하였다. 목적 화합물을 40％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 163-164℃.
Figure 112011090438055-pct00030
실시예 3: 1,1'-헥산-1,6-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 1,6-디요오도헥산으로 교체하였다. 목적 화합물을 27％의 수율로 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 187-188℃.
Figure 112011090438055-pct00031
실시예 4: 1,1'-헵탄-1,7-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 1,7-디브로모헵탄으로 교체하였다. 목적 화합물을 35％의 수율로 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 137-138℃.
Figure 112011090438055-pct00032
실시예 5: 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
5.1) 4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DMF (45 ml) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (5.67 g, 30 mmol), 5,5-디메틸-히단토인 (7.68 g, 60 mmol), K2CO3 (8.28 g, 60 mmol)의 혼합물을 3개의 튜브에 동일한 분량으로 분배하여 마이크로파 오븐에 넣었다. 자기 교반 하에, 각각의 튜브를 140℃에서 20 분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 물질을 합하고, 물 (200 ml)에 붓고, AcOEt (2 x 75 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 Et2O (25 ml)로부터 결정화시켰다. EtOH (75 ml)로부터 재결정화시킨 후, 분말을 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 목적 화합물을 46％ (4.1 g)의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 212-213℃.
Figure 112011090438055-pct00033
5.2) 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 5.1로 교체하였다. 목적 화합물을 50％ (330 mg)의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 167-169℃.
Figure 112011090438055-pct00034
실시예 6: 1,1'-(3-메틸펜탄-1,5-디일)비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 1,5-디브로모-3-메틸펜탄으로 교체하였다. 목적 화합물을 39％의 수율로 밝은 황색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00035
실시예 7: 1,1'-(옥시디에탄-2,1-디일)비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 비스-(2-브로모에틸)에테르로 교체하였다. 목적 화합물을 70％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 186-188℃.
Figure 112011090438055-pct00036
실시예 8: 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-[4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온}
AcOEt (10 ml) 중 실시예 2의 화합물 (410 mg, 0.58 mmol) 및 SnCl2, 2H2O (1.32 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 90 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 0℃로 냉각시킨 후, Na2CO3의 포화 수용액 (40 ml)에 부었다. 이로써 수득한 불균일 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, AcOEt (2 x 50 ml)로 세정하였다. 경사분리한 후, 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 헵탄/AcOEt의 혼합물에 녹이고, 여과한 후, 백색 고체를 78％ (290 mg)의 수율로 수득하였다. 융점: 108-109℃.
Figure 112011090438055-pct00037
실시예 9: N,N'-(펜탄-1,5-디일비스[(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)[2-(트리플루오로메틸)-4,1-페닐렌]})디아세트아미드
실시예 8의 화합물 (161 mg, 0.25 mmol)을 아르곤 분위기하에 아세틸 클로라이드 (10 ml)와 혼합하고, 23℃에서 15 시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발에 의해 건조시키고 (톨루엔과 비말 동반), 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/EtOH 99/1 -> 90/10). 증발시킨 후, 목적 화합물을 52％의 수율로 크림색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00038
실시예 10: 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온]
10.1) 5,5-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)이미다졸리딘-2,4-디온
DMF (15 ml) 중 5-플루오로-2-니트로톨루엔 (1.55 g, 10 mmol), 5,5-디메틸히단토인 (1.28 g, 10 mmol), K2CO3 (1.38 g, 10 mmol)의 혼합물을 튜브에 도입하여 마이크로파 오븐에 넣고, 100℃에서 70 분 동안 자기 교반 하에 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, AcOEt (2 x 75 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 헵탄/AcOEt: 7/3). 목적 화합물을 25％ (666 mg)의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 177-178℃.
Figure 112011090438055-pct00039
10.2) 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-이미다졸리딘-2,4-디온]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 10.1로 교체하였다. 목적 화합물을 67％ (495 mg)의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 130-131℃.
Figure 112011090438055-pct00040
실시예 11: 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
11.1) 5,5-디메틸-3-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
이용된 실험 프로토콜은 중간체 10.1의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드로 교체하였다. 목적 화합물을 29％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 175-176℃.
Figure 112011090438055-pct00041
11.2) 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 11.1로 교체하였다. 목적 화합물을 12％의 수율로 밝은 황색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00042
실시예 12: 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-클로로-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
12.1) 3-(3-클로로-4-니트로페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
이용된 실험 프로토콜은 중간체 10.1의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 2-클로로-4-플루오로니트로벤젠으로 교체하였다. 목적 화합물을 28％의 수율로 연황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 144-145℃.
Figure 112011090438055-pct00043
12.2) 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-클로로-4-니트로페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 12.1로 교체하였다. 목적 화합물을 7％의 수율로 밝은 황색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00044
실시예 13: 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
13.1) 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
이용된 실험 프로토콜은 중간체 10.1의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 5-플루오로-2-니트로아니솔로 교체하였다. 목적 화합물을 20％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00045
13.2) 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 13.1로 교체하였다. 목적 화합물을 10％의 수율로 백색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00046
실시예 14: 디메틸 {펜탄-1,5-디일비스[(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)(2-메틸-4,1-페닐렌)]}비스카르바메이트
14.1) 1,1'-펜탄-1,5-디일비스[3-(4-아미노-3-메틸페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 8의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 실시예 2의 화합물 대신에 실시예 10의 화합물로부터 출발하였다. 목적 화합물을 69％의 수율로 백색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00047
14.2) 디메틸 {펜탄-1,5-디일비스[(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)(2-메틸-4,1-페닐렌)]}비스카르바메이트
무수 피리딘 (10 ml)에 용해된 중간체 14.1 (268 mg, 0.5 mmol)을 아르곤 분위기하에 메틸 클로로포르메이트 (0.8 ml, 10 mmol)와 혼합하였다. 90℃에서 18 시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, AcOEt (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 소금물 (25 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 정제하였다 (용리액: 헵탄/AcOEt: 4/6 -> 0/1). 목적 화합물을 40％ (130 mg)의 수율로 백색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00048
실시예 15: 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴)
15.1) 4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴
이용된 실험 프로토콜은 중간체 5.1의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴로 교체하였다. EtOH (75 ml)로부터 재결정화시킨 후, 목적 화합물을 5％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00049
15.2) 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴)
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 15.1로 교체하였다. 목적 화합물을 66％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 148-149℃.
Figure 112011090438055-pct00050
실시예 16: 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-클로로벤조니트릴)
16.1) 2-클로로-4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴
이용된 실험 프로토콜은 중간체 5.1에 대해 기재된 것과 동일하지만, 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴로 교체하였다. 목적 화합물을 23％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00051
16.2) 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-클로로벤조니트릴)
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 16.1로 교체하였다. 목적 화합물을 51％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 166-167℃.
Figure 112011090438055-pct00052
실시예 17: 1,1'-프로판-1,3-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 1,3-디요오도프로판으로 교체하였다. 목적 화합물을 15％ (50 mg)의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 164-165℃.
Figure 112011090438055-pct00053
실시예 18: 2-{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}-N-(2-{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}에틸)-N-메틸에탄아미늄 클로라이드
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 메크로레타민 히드로클로라이드로 교체하였다. 목적 화합물을 30％의 수율로 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 136-137℃.
Figure 112011090438055-pct00054
실시예 19: 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스[5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 시스-1,4-디클로로-2-부텐으로 교체하였다. 목적 화합물을 40％의 수율로 연황색 고체의 형태로 수득하였다. 융점:191-193℃.
Figure 112011090438055-pct00055
실시예 20: 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4,6-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
20.1) 1-({[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)시클로프로판카르복실산
아세톤 (12 ml) 중 4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4.56 g, 21.5 mmol)의 용액을 수산화나트륨 수용액 (12 ml, 0.8 g, 20 mmol)에 용해된 1-아미노시클로프로판 카르복실산 (2.02 g, 20 mmol)에 적가하였다. 반응 매질을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액 (1N, 40 ml)에 부었다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 세척한 다음, 황산 수용액 (2M, 30 ml)의 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 이로써 수득한 유기상을 물에 이어, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을에틸 에테르에 녹이고, 여과한 후, 백색 고체를 50％ (3.16 g)의 수율로 수득하였다.
20.2) 4-(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵트-6-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
옥살릴 클로라이드 (1.12 ml, 13 mmol)를 아르곤 하에 1,4-디옥산 (20 ml) 중 중간체 20.1 (3.16 g, 10 mmol) 및 DMF (0.5 ml)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 환류하에 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 ml)에 녹이고, 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨의 포화 용액으로 연속 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 에테르에 녹이고, 여과한 후, 백색 고체를 20％ (0.6 g)의 수율로 수득하였다.
Figure 112011090438055-pct00056
20.3) 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(5,7-디옥소-4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-4,6-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 2의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 20.2로 교체하였다. 목적 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 154-155℃.
Figure 112011090438055-pct00057
실시예 21: 4,4'-[(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 시스-1,4-디클로로-2-부텐으로 교체하고, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온을 중간체 5.1로 교체하였다. 목적 화합물을 밝은 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 융점:188-190℃.
Figure 112011090438055-pct00058
실시예 22: 4,4'-{(2R,3S)-옥시란-2,3-디일비스[메탄디일(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]}비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
실시예 21의 화합물 (90 mg, 0.139 mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 3-메타클로로퍼벤조산 (72.5 mg, 0.210 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (용리액 DCM/EtOH: 95/05)에 의해 모니터링하였다. 4 일 후, 출발 화합물이 잔류하였다. 새로운 양의 메타클로로퍼벤조산 (0.124 g, 0.36 mmol)을 반응 매질에 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 4 일 더 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (바이오타지(BIOTAGE) 25+M 칼럼, 구배 디클로로메탄/아세톤: 0％ -> 8％의 아세톤). 목적 화합물을 50％의 수율로 백색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 108-110℃.
Figure 112011090438055-pct00059
실시예 23: 4,4'-{(1R,2R)-시클로프로판-1,2-디일비스[메탄디일(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]}비스[2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴]
이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 기재된 것과 동일하지만, 1,4-디브로모부탄을 트랜스-1,2-비스(브로모메틸)시클로프로판 (문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46 (21), 4586-4600]에 따라 제조됨)으로 교체하였다. 목적 화합물을 크림색 고체의 형태로 수득하였다. 융점: 178-180℃.
Figure 112011090438055-pct00060
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 연구
항증식 활성의 측정:
1. 완전 배지에서 LNCaP에 대한 항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성을 하기 실험 절차를 적용하여 완전 배지에서 LNCaP에 대해 측정하였다:
LNCaP 세포 유형 (ATCC, 1740)은 안드로겐 수용체를 발현하는 전립선 암종으로부터 유래되며, 상기 세포주는 호르몬-의존성이다.
LNCaP 세포주의 유지는 완전 배양 배지에서 수행하였다: RPMI, 10％의 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml의 스트렙토마이신 및 0.01M HEPES, 1 mM 나트륨 피루베이트, 40％의 D-글루코스.
ㆍ 플레이트 시딩:
LNCaP 세포주를 폴리-D-리신 (바이오코트(Biocoat), 코스타(Costar))으로 코팅된 96-웰 플레이트 중의 90 ㎕의 완전 배지에 20,000 세포/웰로 시딩하였다.
ㆍ 세포의 처리: 시딩 24 시간 후, 세포를 배양 배지에 희석된 10 ㎕/웰의 화합물로 처리하였다. 이용된 농도는 1 nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000 nM이었다. 세포를 37℃, 5％ CO2에서 144 시간 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 판독: 6 일 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎕의 "WST-1 세포 증식" 시약 (로슈(Roche) 참고번호 1644807)을 각 웰에 첨가하였다. 37℃, 5％ CO2에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 450 nm에서의 흡광도를 분광광도측정법 (엔비젼(Envision), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 의해 측정하였다.
ㆍ 결과: 실험은 2벌식으로 수행하였고, 최상의 화합물을 2회 시험하였다. 세포 증식을 50％ 억제하는 농도 값 (IC50)을 계산하였다.
상기 기재된 실시예 1 내지 23의 모든 화합물은 배양물 중 LNCaP 세포에 대해 5000 nM 이하의 IC50을 갖는다.
이들 중에서, 하기 실시예의 화합물은 배양물 중 LNCaP 세포에 대해 1500 nM 미만의 IC50을 갖는다: 1, 2, 4, 7, 10, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21 및 22.
하기 실시예의 화합물은 배양물 중 LNCaP 세포에 대해 500 nM 미만의 IC50을 갖는다: 1, 2, 7, 15, 19, 20, 21 및 22.
2. 스테로이드가 결여된 배지에서 LNCaP에 대한 항증식 활성:
본 발명의 화합물의 증식전 및/또는 항증식 활성을 스테로이드가 결여된 배지에서 LNCaP에 대해 측정하였다.
LNCaP (ATCC, 1740) 세포주는 안드로겐 수용체를 발현하는 전립선 암종으로부터 유래되며, 이는 호르몬-의존성이다.
LNCaP 세포주의 유지는 RPMI, 10％의 소 태아 혈청, 2 mM의 글루타민, 100 U/mL의 페니실린, 0.1 mg/ml의 스트렙토마이신 및 0.01M HEPES, 1 mM 나트륨 피루베이트, 40％의 D-글루코스 중에서 통상적인 조건 하에 수행하였다.
스테로이드 비함유 조건 하에서의 연구의 경우, 시딩하기 24 시간 전에 세포의 배양 배지를 제거하였다. 세포를 PBS로 세척한 다음, 페놀 레드 비함유 RPMI 배지, 스테로이드 비함유 10％ 소 태아 혈청 (탄소-덱스트란으로 사전 처리), 2 mM의 글루타민, 100 U/ml의 페니실린, 0.1 mg/ml의 스트렙토마이신 및 0.01M HEPES, 1 mM의 나트륨 피루베이트, 40％의 D-글루코스의 존재 하에 인큐베이션하였다.
ㆍ 플레이트 시딩:
LNCaP 세포주를 폴리-D-리신 (바이오코트, 코스타)으로 코팅된 96-웰 플레이트 중의 스테로이드가 결여된 10％ 소 태아 혈청을 갖는 90 ㎕의 RPMI 배지에 20,000 세포/웰로 시딩하였다.
ㆍ 세포의 처리: 시딩 24 시간 후, 세포를 배양 배지에 희석된 10 ㎕/웰의 화합물로 처리하였다. 이용된 농도는 1 nM/10/30/100/300/1000/3000/10,000/100,000 nM이었다. 세포를 37℃, 5％ CO2에서 144 시간 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 판독: 6일 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎕의 세포 증식 시약 WST-1 (로슈 참고번호 1644807)을 각 웰에 첨가하였다. 37℃, 5％ CO2에서 2 내지 4 시간 동안 인큐베이션한 후, 450 nm에서의 흡광도를 분광광도측정법 (엔비젼, 퍼킨 엘머)에 의해 측정하였다.
ㆍ 결과: 실험은 2벌식으로 수행하였고, 최상의 화합물을 2회 시험하였다. 세포 증식을 50％ 억제하는 농도 값 (IC50)을 계산하였다.
상기 기재된 바와 같이 (문헌 [Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9]), 닐루타미드는 저농도에서 효능제 활성에 이어, 고농도에서 억제 활성을 나타낸다.
놀랍게도, 화합물 1 내지 23은 스테로이드가 결여된 배지 중에서 배양된 LNCaP에 대해 효능제 효과를 나타내지 않는다. 게다가, 화합물 2 및 19는 저농도에서 가시적 억제 활성을 나타낸다.
스테로이드가 결여된 배지 중에서 배양된 LNCaP의 세포 증식에 대한 화합물 2 및 19의 효과가 도 1에 도시된다.
3. 안드로겐 수용체의 단백질 발현의 측정
LNCaP 세포주의 세포를 RPMI, 10％의 소 태아 혈청, 2 mM의 글루타민, 100 U/mL의 페니실린, 0.1 mg/mL의 스트렙토마이신 및 0.01M HEPES, 1 mM의 나트륨 피루베이트, 40％의 D-글루코스 중에서 10 cm의 페트리 디쉬 당 250만개 세포의 비율로 시딩하였다. 4 일 후, 세포를 시험할 화합물로 처리하였다. 처리 72 시간 후, 세포를 용해 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 20 mM NaF, 100 mM Na2VO3, 0.5％의 NP40, 1％의 트리톤 X-100, 1 mM EGTA, 페파블록(Pefabloc), 프로테아제 억제제 칵테일 11836170001 로슈다이아그노스틱스(RocheDiagnostics), 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II 칼바이오켐(Calbiochem)) 중에 용해시켰다. 이어서, 세포를 스크랩하고, 용해물을 4℃에서 15 분 동안 13,000 rpm에서의 원심분리를 위해 퀴아슈레더(QIAshredder) 튜브 (카탈로그 번호 79656 퀴아젠(Qiagen))로 옮겼다. DNA 필라멘트를 완전히 제거하기 위해, 상청액을 5 분 동안 13,000 rpm에서의 제2 원심분리를 위해 퀴아슈레더로 옮겼다. 이어서, 단백질 농도를 측정하고 (바이오-라드(Bio-Rad) DC 단백질 검정 키트), 웰당 동일한 양의 단백질이 로딩되도록 조정하였다 (실험에 따라 웰당 10 및 20 ㎍). 1％ 베타-메르캅토에탄올 및 50 mM DTT가 첨가된 로딩 완충제 (샘플 로딩 완충제 3X 참고번호 7722 셀 시그널링 테크놀로지(Cell signaling technology))를 샘플에 첨가한 다음, 90℃에서 10 분 동안 가열하였다. 샘플을 NuPAGE 4-12％ 비스-트리스 겔 (카탈로그 번호 NP0322BOX, 인비트로젠(Invitrogen)) 상에서 20 ㎕의 부피 하에 침착시켰다. 이동을 MOPS 완충제 (인비트로젠) 중에서 실시하고, 180V에서 1 시간 동안 수행하였다. 단백질을 반건조 조건 하에 전달 완충제 (NP0006-1, 인비트로젠)의 존재 하에 15V에서 45 분에 걸쳐 니트로셀룰로스 막 (하이본드(Hybond) ECL RPN78D, 지이 헬쓰케어(GE Healthcare))으로 옮겼다. 이어서, 막을 트리스 완충제 염수 (TBS) 0.1％ 트윈 20 중 5％로 차단 완충제 (비-지방 건조 우유, 카탈로그 170-6404, 바이오라드) 중에서 1 시간 동안 차단시켰다. 이어서, 이를 차단 완충제 중에서 1/2000로 희석된 안드로겐 수용체 (AR441, sc-7305, 산타 크루즈(Santa Cruz))에 대해 지정된 일차 항체의 존재 하에서 뿐만 아니라, 차단 완충제 중에서 1/20,000로 희석된 GAPDH (카탈로그 MAB374, 밀리포어(Millipore))에 대해 지정된 일차 항체의 존재 하에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다 (단백질 로드의 모니터링). 이어서, 막을 세척 완충제 (TBS, 0.1％ 트윈 20) 중에서 3회 세척하였다. 이어서, 막을 차단 완충제 중에서 1/5000로 희석된 HRP (염소 항-마우스 IgG-HRP, sc 2031, 산타 크루즈)와 커플링된 이차 항-이뮤노글로불린 마우스 항체의 존재 하에 인큐베이션하였다. 이어서, 막을 세척 완충제 중에서 3회 세척하였다. 단백질을 사진용 필름 (바이오맥스(Biomax) 광, 시그마)의 이용에 의해 또는 화학발광 획득 시스템 (지:박스(G:Box), 신젠(Syngene))에 의해 검출되는 전자화학발광 (웨스턴 블롯팅 검출 시스템 ECL+, 아머샴(Amersham))에 의해 밝혔다.
화합물 2, 7, 10, 15, 16, 19, 21, 22의 효과를 도 2 내지 9에 도시하였다: 이들 화합물은 안드로겐 수용체의 단백질 발현을 감소시켰다. 다른 한편으로, 도 10에 도시된 바와 같이, 닐루타미드는 상기 수용체의 단백질 발현을 감소시키지 않았다 (도 10).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016071241927-pct00061

    상기 식에서,
    R1은 시아노, 니트로, 아미노, -NHCOOR4 또는 -NHCOR4 라디칼을 나타내고;
    R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 또는 (C1-C6)알콕시 라디칼을 나타내고;
    R3은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타내거나, 또는 2개의 R3 라디칼은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 4개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하고;
    X는
    ㆍ -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 구성원을 함유할 수 있는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄, 또는
    ㆍ
    Figure 112016071241927-pct00062
    기 (여기서, n1 및 p1은 n1 + p1의 합계가 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수인 두 개의 정수임)
    를 나타내고;
    R6 및 R7은 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7은 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112016071241927-pct00063
    고리 또는 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하고;
    R4는 (C1-C6)알킬, 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬 또는 모노시클릭 아르(C1-C6)알킬 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 동일하거나 상이한 구성원을 함유할 수 있는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 단일 구성원을 함유할 수 있는, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112011090438055-pct00064
    기를 나타내고, 여기서 n1 및 p1이 n1 + p1의 합계가 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수인 두 개의 정수이고;
    R6 및 R7이 함께 공유 결합을 형성하거나, 또는 R6 및 R7이 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112011090438055-pct00065
    고리 또는 3 내지 4개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, n1 및 p1이 동일한 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112011090438055-pct00066
    기를 나타내고, X'가 -O-, -N(R5)- 또는 -S-, -SO-, -SO2-, -(CH2)- 또는
    Figure 112011090438055-pct00067
    기를 나타내고, n2 및 p2는 X'가 -O-, -N(R5)- 또는 -S-, -SO-, -SO2- 기를 나타내는 경우에는 n2 + p2의 합계가 3, 4, 5, 6 및 7로부터 선택된 정수이거나, 또는 X'가
    Figure 112011090438055-pct00068
    또는 -(CH2)- 기를 나타내는 경우에는 2, 3, 4 및 5로부터 선택된 정수인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X'가
    Figure 112011090438055-pct00069
    기를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, X'가 -O-, -N(R5)- 또는 -(CH2)- 기를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n2 및 p2가 동일한 것인 화합물.
  10. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 2개의 R3 라디칼이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 4개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 파라 위치에 있는 것인 화합물.
  14. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메타 위치에 있는 것인 화합물.
  15. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 함께 공유 결합을 형성하는 것인 화합물.
  16. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112016071241927-pct00088
    고리를 형성하는 것인 화합물.
  17. 제1항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 그들이 연결되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6개의 구성원을 포함하는 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
  18. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (C1-C6)알킬 라디칼이 메틸 기를 나타내는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    - 1,1'-부탄-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
    - 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
    - 1,1'-(옥시디에탄-2,1-디일)비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
    - 4,4'-[펜탄-1,5-디일비스(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-3,1-디일)]비스(2-메틸벤조니트릴); 또는
    - 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서,
    화합물 1,1'-펜탄-1,5-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]이미다졸리딘-2,4-디온} 또는 화합물 1,1'-(2Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스{5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온}으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. (i) 강염기의 존재 하에 2 당량의 하기 화학식 II의 아릴히단토인을 화학식 Gp1-X-Gp2의 유도체 (여기서, Gp1 및 Gp2는 이탈기이고, X는 제1항에 정의된 바와 같음)와 축합시켜, 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것으로 이루어진 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112016071241927-pct00089

    (상기 식에서, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, R1은 니트로 또는 시아노 기임)
    <화학식 I>
    Figure 112016071241927-pct00090

    (상기 식에서, R2, R3 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고, R1은 니트로 또는 시아노 기임).
  22. 제21항에 있어서,
    R1이 니트로 기이고,
    (ii) 니트로 기를 환원시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112016071241927-pct00091
  23. 제22항에 있어서,
    (iii) 단계 (ii)에서 수득한 화학식 III의 화합물을 화학식 R4-COCl의 산 클로라이드 (여기서, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)와 반응시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112016071241927-pct00092

    (iv) 단계 (ii)에서 수득한 화학식 III의 화합물을 화학식 R4-O-CO-Cl의 클로로포르메이트 (여기서, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)와 반응시켜, 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계
    로부터 선택된 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112016071241927-pct00093
  24. 제23항에 있어서,
    R6 및 R7이 함께 공유 결합을 형성하고,
    (v) R6 및 R7이 함께 공유 결합을 형성한 화학식 I의 화합물에서 R6 및 R7에 의해 형성된 이중 결합을 산화시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112016071241927-pct00094
  25. 활성 성분으로서 제1항, 제2항, 제4항 내지 제8항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 지지체와 함께 함유하는 암의 치료를 위한 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 호르몬-의존성 암의 치료를 위한 제약 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 안드로겐 수용체를 발현하는 암의 치료를 위한 제약 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 유방 또는 전립선의 암의 치료를 위한 제약 조성물.
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