CN102596200A - 作为TGF-β受体激酶抑制剂的杂芳基氨基喹啉类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的杂芳基氨基喹啉衍生物，其中X、Z、Het、R1、R2、R3和R4具有依据权利要求1的含义，所述衍生物为ATP消耗蛋白的抑制剂，且尤其可以用于***。

Description

作为TGF-β受体激酶抑制剂的杂芳基氨基喹啉类
发明背景
本发明的目的是寻找具有有价值的性质的新的化合物、特别是可以用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及化合物，其中通过ATP消耗蛋白如激酶对信号转导的抑制、调节和/或调控起作用的化合物的应用，特别是TGF-β受体激酶的抑制剂。本发明的目的还在于包含此类化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗激酶诱导的疾病中的应用。
转化生长因子β是TGF-β超家族(高度保守的、多效的生长因子的家族)的原型，其在胚胎发育期间以及成年生物中具有重要的功能。在哺乳动物中，已经鉴定出TGF-β三种同种型(TGF-β1、2和3)，TGF-β1为最常见的同种型(Kingsley(1994)Genes Dev 8：133-146)。TGF-β3只在例如间充质细胞中表达，而TGF-β1在间充质细胞和上皮细胞中发现。TGF-β作为前蛋白原被合成，且以无活性形式被释放至细胞外基质中(Derynck(1985)Nature 316：701-705；Bottinger(1996)PNAS 93：5877-5882)。除了被裂解的前序列(也被称为隐性相关肽(LAP)且仍与成熟区保持连接)之外，潜在TGF-β结合蛋白(LTBP 1-4)的4种同种型中的一种也可结合于TGF-β(Gentry(1988)Mol Cell Biol 8：4162-4168，Munger(1997)Kindey Int 51：1376-1382)。出现TGF-β的生物作用所需要的无活性复合体的活化尚未被全部阐明。然而，例如通过胞质素、血浆转谷氨酰胺酶或血小板反应蛋白进行的蛋白酶解加工一定是必需的(Munger(1997)Kindey Int 51：1376-1382)。活化的配体TGF-β经由膜上的三种TGF-β受体(普遍表达的I型和II型受体和以及III型受体β聚糖和内皮糖蛋白，后者只在内皮细胞内表达)介导其生物作用(Gougos(1990)J Biol Chem 264：8361-8364，Loeps-Casillas(1994)J Cell Biol 124：557-568)。这两种III型TGF-β受体都缺乏促进向细胞中进行信号传递的细胞内激酶结构域。由于III型TGF-β受体以高亲和力结合全部三种TGF-β同种型，且II型TGF-β受体也对结合于III型受体的配体具有较高的亲和力，所以生物功能被认为存在于I型和II型TGF-β受体的配体的可用性的调节中(Lastres(1996)J Cell Biol133：1109-1121；Lopes-Casillas(1993)Cell 73：1435-1344)。结构上密切相关的I型和II型受体在胞质区具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，其负责信号传递。II型TGF-β受体结合TGF-β，随后将I型TGF-β受体募集到该信号传递复合物。II型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域是组成性活化的，且能够在I型受体的所谓的GS结构域中磷酸化该复合物中的丝氨酰残基。所述磷酸化激活I型受体的激酶，这使其自身能够磷酸化细胞内信号介质(SMAD蛋白)，因而启动细胞内信号传递(在Derynck(1997)BiochimBiophys Acta 1333：F105-F150中概述)。
SMAD家族蛋白为所有TGF-β家族受体激酶担任底物。迄今为止，已经鉴定了8种SMAD蛋白，这些SMAD蛋白可以被分为3类：(1)受体相关的SMAD(R-SMAD)为TGF-β受体激酶的直接底物(SMAD1、2、3、5、8)；(2)共同通路型-SMAD，其在信号级联期间与R-Smad相连(SMAD4)；和(3)抑制性SMAD(SMAD6、7)，其抑制上述SMAD蛋白的活性。在各种R-SMAD中，SMAD2和SMAD3为TGF-β-特异性信号介质。因此在TGF-β信号级联中，SMAD2/SMAD3被I型TGF-β受体磷酸化，这使得它们与SMAD4相连。此时由此得到的SMAD2/SMAD3与SMAD4的复合物可以移位至细胞核中，在这里它可以直接或通过其他蛋白质启动TGF-β-调节的基因的转录(在Itoh(2000)Eur J Biochem 267：6954-6967；Shi(2003)Cell 113：685-700中概述)。
TGF-β的功能范围广阔，且取决于细胞的类型和分化状态(Roberts(1990)Handbook of Experimental Pharmacology：419-472)。TGF-β所影响的细胞功能包括：细胞凋亡、增殖、分化、细胞运动性和细胞粘着。因此，TGF-β在种类非常广泛的生物学过程中起着重要作用。在胚胎发育期间，其在形态发生的位置表达，特别是在有上皮间充质相互作用的区域，在此它诱导重要的分化过程(Pelton(1991)J Cell Biol 115：1091-1105)。TGF-β还在未分化状态的干细胞的自我更新和维持中起关键作用(Mishra(2005)Science 310：68-71)。另外，TGF-β还在免疫***调节中具有重要功能。由于TGF-β尤其抑制淋巴细胞的增殖并限制组织巨噬细胞的活性，所以其通常具有免疫抑制功能。因此TGF-β使得炎症性反应再次消退，且因此有助于防止过度的免疫反应(Bogdan(1993)Ann NY Acad Sci 685：713-739，在Letterio(1998)Annu Rev Immunol 16：137-161中概述)。TGF-β另一个功能是调节细胞增殖。TGF-β抑制内皮、上皮和造血源的细胞的生长，但促进间质源的细胞的生长(Tucker(1984)Science 226：705-707，Shipley(1986)Cancer Res 46：2068-2071，Shipley(1985)PNAS 82：4147-4151)。TGF-β的另一个重要的功能是调节细胞附着和细胞间相互作用。TGF-β通过诱导细胞外基质的蛋白(例如，纤连蛋白和胶原蛋白)而促进细胞外基质累积。另外，TGF-β减少降解基质的金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂的表达(Roberts(1990)Ann NY Acad Sci 580：225-232；Ignotz(1986)J Biol Chem261：4337-4345；Overall(1989)J Biol Chem 264：1860-1869)；Edwards(1987)EMBO J6：1899-1904)。
TGF-β的广谱作用表明TGF-β在多种生理状况(诸如伤口愈合)和病变(诸如癌症和纤维变性)中起重要作用。
TGF-β在伤口愈合中是关键的生长因子之一(在O′Kane(1997)Int JBiochem Cell Biol 29：79-89中概述)。在肉芽形成期期间，在创伤处从血小板中释放TGF-β。然后TGF-β在巨噬细胞中调节其自身的产生，并例如通过单核细胞诱导分泌其它的生长因子。在伤口愈合期间最重要的功能包括刺激炎症细胞的趋化性，合成细胞外基质和调节所有在伤口愈合过程中涉及的重要的细胞类型的增殖、分化和基因表达。
在病理状况下，这些TGF-β-介导的作用(特别是调节细胞外基质(ECM)生产)可以导致皮肤的纤维变性或疤痕(Border(1994)N Engl J Med331：1286-1292)。
对于纤维变性疾病、糖尿病肾病和肾小球性肾炎，已证明TGF-β促使肾细胞肥大和细胞外基质的致病性的累积(pathogenic accumulation)。使用抗-TGF-β抗体处理阻断TGF-β信号传导途径在糖尿病动物中防止小球膜基质扩充、肾功能的进行性降低，并减少糖尿病性肾小球病已造成的损伤(Border(1990)346：371-374，Yu(2004)Kindney Int 66：1774-1784，Fukasawah(2004)Kindney Int 65：63-74，Sharma(1996)糖尿病45：522-530)。
TGF-β还在肝纤维变性中起重要的作用。TGF-p的刺激造成肝星形细胞的活化(对肝纤维变性发展至关重要)，得到肌成纤维细胞(肝硬化发展过程中细胞外基质的主要生产者)。同样已经显示阻断TGF-β信号传导途径在实验模型中减少纤维变性(Yata(2002)Hepatology 35：1022-1030；Arias(2003)BMC Gastroenterol 3：29)。
TGF-β还在癌症形成中具有关键功能(在Derynck(2001)NatureGenetics：29：117-129；Elliott(2005)J clin Onc 23：2078-2093中概述)。在癌症发展早期，TGF-β对抗癌症的形成。该肿瘤抑制作用主要基于TGF-β抑制上皮细胞***的能力。与此相反，TGF-β在肿瘤晚期促进癌细胞生长和转移瘤形成。这可以归因于以下事实：多数上皮细胞瘤对TGF-β的生长抑制作用发展出抵抗力，且TGF-β同时经由其它机制支持癌细胞生长。这些机制包括促进血管发生、免疫抑制作用，其支持肿瘤细胞避开免疫***的控制功能(免疫监视)，并促进转移瘤的侵入和形成。肿瘤细胞的侵袭性表型(invasive phenotype)的形成是转移瘤形成的首要的先决条件。TGF-β通过其调节细胞附着、运动性和形成细胞外基质的能力促进该过程。此外，TGF-β诱导细胞从上皮表型向侵袭性间质表型的转化(上皮间质转化＝EMT)。TGF-β在促进癌细胞生长中所起的重要作用还通过以下研究证实，所述研究显示强的TGF-β表达与预后不良相关。尤其是已经在***癌、乳腺癌、肠癌和肺癌的患者中发现提升的TGF-β水平(
Figure BDA00001609234700041
(1998)***37：19-29；Hasegawa(2001)Cancer 91：964-971；Friedman(1995)，Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.4：549-54)。
由于上文所述的TGF-β的癌症促进作用，例如通过抑制TGF-βI型受体而抑制TGF-β信号传导途径是一种合理的治疗观念。在众多临床前试验中已经显示阻断TGF-β信号传导途径确实抑制癌细胞生长。因此使用可溶性TGF-βII型受体治疗在转基因鼠(在该时程内发展了侵袭性乳腺癌)中减少了转移瘤的形成(Muraoka(2002)J Clin Invest 109：1551-1559，Yang(2002)J Clin Invest 109：1607-1615)。
表达有缺陷的TGF-βII型受体的肿瘤细胞系显示减少的肿瘤和转移生长(Oft(1998)Curr Biol 8：1243-1252，McEachern(2001)Int J Cancer91：76-82，Yin(1999)J Clin Invest 103：197-206)。
“特征为TGF-β活性增强”的情况包括其中TGF-β合成受激致使TGF-β存在的水平升高的情况，或者其中TGF-β潜在蛋白质不合需要地激活或者转化为活性TGF-β蛋白质的情况，或者其中TGF-β受体被增量调节的情况，或者其中TGF-β蛋白质表现出对疾病部位细胞或胞外基质结合力增强的情况。因此，任一情况中的“活性增强”是指其中无论任何原因引起的TGF-β生物活性不合需要地升高的任何情况。
已经证实许多疾病与TGF-β1过量生成相关。
TGF-β细胞内信号传导途径的抑制剂可用于纤维增生性疾病的治疗。具体而言，纤维增生性疾病包括与TGF-β活性失调和过度纤维化有关的肾病，其包括肾小球肾炎(GN)、诸如系膜增生性GN、免疫GN和新月形GN。其他肾脏病症包括糖尿病肾病、肾间质性纤维变性、接受环孢菌素的移植患者的肾纤维变性和HIV相关肾病。胶原血管病包括进行性***性硬化症、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、硬斑病或与雷诺氏综合征发病相关的病症。TGF-β活性过度导致的肺纤维变性包括成人型呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维变性和常与自身免疫性疾病诸如***性红斑狼疮和硬皮病、化学物质接触或过敏有关的间质性肺纤维变性。与纤维增生性特征相关的另一种自身免疫性疾病是类风湿性关节炎。
与纤维增生性病症有关的眼部疾病包括视网膜复位手术伴随的增殖性玻璃体视网膜病变、有眼内人工晶状体植入的白内障摘除术和青光眼后引流手术，其与TGF-β1过量生成有关。
与TGF-β1过量生成相关的纤维变性疾病可以被分为慢性病症、诸如肾、肺和肝的纤维变性，以及较急性的病症、诸如皮肤瘢痕形成和再狭窄(Chamberlain，J.Cardiovascular Drug Reviews，19(4)：329-344)。肿瘤细胞TGF-β1的合成和分泌还可以导致免疫抑制，如在患有侵袭性脑或乳腺肿瘤的患者中所观察到的(Arteaga等人(1993)J.Clin.Invest.92：2569-2576)。TGF-β1彻底改变小鼠中利什曼原虫(Leishmanial)感染的过程(Barral-Netto等人(1992)Science 257：545-547)。TGF-β1加剧疾病，而TGF-β1抗体在遗传易感小鼠内中止所述疾病的进展。遗传抗性小鼠施用TGF-β1后变得对利什曼原虫易感。
关于TGF-β1对细胞外基质沉积复杂影响的综述参见(Rocco和Ziyadeh(1991)，Contemporary Issues in Nephrology第23卷，Hormones，autocoids and the kidney.Jay Stein编著，Churchill Livingston，纽约，第391-410页；Roberts等人(1988)Rec.Prog.Hormone Res.44：157-197)，且所述影响包括对胞外基质组分的合成刺激作用和降解抑制作用。由于肾小球的结构和过滤性质很大程度上决定于血管系膜和肾小球膜胞外基质的构成，所以TGF-β1对肾脏的影响复杂也不足为奇。增生性肾小球肾炎(Border等人(1990)Kidney Int.37：689-695)和糖尿病肾病(Mauer等人(1984)J.Clin.Invest.74：1143-1155)中系膜基质的累积是该种疾病明确而主要的病理特征。人糖尿病性肾小球硬化症中TGF-β1水平升高(晚期神经病)(Yamamoto等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90：1814-1818)。TGF-β1是许多动物模型中肾脏纤维变性发生的重要介质(Phan等人(1990)KidneyInt.37：426；Okuda等人(1990)J.Clin.Invest.86：453)。TGF-β1抗血清(Border等人(1990)Nature 346：371)和通过一种可结合TGF-β1的细胞外基质蛋白，即核心蛋白多糖(Border等人(1992)Nature 360：361-363)在大鼠中显示可抑制实验诱导的肾小球肾炎。
过多的TGF-β1导致皮肤瘢痕组织形成。注入大鼠正在愈合的伤口边缘后，中和TGF-β1的抗体显示了抑制瘢痕形成但却不干扰伤口愈合速度或伤口牵引力强度(Shah等人(1992)Lancet 339：213-214)。同时，出现血管生成减少、伤口内巨噬细胞和单核细胞数量降低，以及瘢痕组织中无序的胶原纤维沉积量降低。
TGF-β1可能是气囊血管成形术后动脉中平滑肌细胞增生和细胞外基质沉积导致的进行性动脉壁增厚中的一个因素。由于增厚，再狭窄的动脉直径可减小90％，而且由于大部分直径减小是由胞外基质而非平滑肌细胞体引起，所以只是减少大量的胞外基质沉积即可能打开这些血管的50％。用TGF-β1基因体内转染的完整无损的猪动脉中，TGF-β1基因的表达与胞外基质合成和过度增生都有关(Nabel等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：10759-10763)。TGF-β1诱导的过度增生不如PDGF-BB诱导的过度增生广泛，但是使用TGF-β1转染子时中胞外基质更为广泛。在该转基因猪模型中，未发现胞外基质沉积与FGF-1(FGF的一种分泌形式)诱导的过度增生有关(Nabel(1993)Nature 362：844-846)。
肿瘤产生的TGF-β1在若干类型的癌症中可能有害。MATLyLu大鼠***癌细胞(Steiner和Barrack(1992)Mol.Endocrinol 6：15-25)和MCF-7人乳腺癌细胞(Arteaga等人(1993)Cell Growth和Differ.4：193-201)在转染表达小鼠TGF-β1的载体后变得更易发生肿瘤和瘤转移。已经将TGF-β1与人***癌和晚期胃癌中的血管生成、转移和预后不良联系在一起(Wikstrom等人(1998)Prostate 37：19-29；Saito等人(1999)Cancer 86：1455-1462)。乳腺癌中预后不良与TGF-β升高有关（Dickson等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：837-841；Kasid等人(1987)Cancer Res.47：5733-5738；Daly等人(1990)J.Cell Biochem.43：199-211；Barrett-Lee等人(1990)Br.J Cancer 61：612-617；King等人(1989)J.Steroid Biochem.34：133-138；Welch等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：7678-7682；Walker等人(1992)Eur.J.Cancer 238：641-644)，而且发现他莫昔芬治疗对TGF-β1的诱导作用(Butta等人(1992)Cancer Res.52：4261-4264)与乳腺癌的他莫昔芬治疗的失败有关(Thompson等人(1991)Br.J.Cancer 63：609-614)。抗TGF-β1抗体抑制裸鼠体内MDA-231人乳腺癌细胞的生长(Arteaga等人(1993)J.Clin.Invest.92：2569-2576)；该治疗与脾脏自然杀伤细胞活性升高有关。转染了潜在TGF-β1的CHO细胞在裸鼠体内也表现出NK活性下降和肿瘤生长的增加(Wallick等人(1990)J.Exp.Med.172：1777-1784)。因此乳腺肿瘤分泌的TGF-β可能引起内分泌免疫抑制。已显示高TGF-β1血浆浓度指示乳腺癌晚期患者预后不良(Anscher等人(1993)N.Engl.J.Med.328：1592-1598)。高剂量化疗和自体骨髓移植之前循环TGF-β高的患者得肝脏静脉闭塞性疾病(占全部患者的15-50％，死亡率可达50％)和特发性间质性肺炎(占全部患者的40-60％)的风险高。这些发现意味着1)TGF-β1血浆水平升高可用于鉴别处危的患者，并且2)降低TGF-β1可降低乳腺癌患者普通治疗的发病率和死亡率。
许多恶性细胞分泌转化生长因子β(TGF-β)——一种强力的免疫抑制剂，这说明TGF-β的生成可能是肿瘤逃避宿主的免疫监视的重要机理。在带瘤宿主中建立具有被干扰的TGF-β信号转导的白细胞亚群是癌症免疫治疗的潜在方法。在T细胞中具有被干扰的TGF-β信号转导的转基因动物模型能够根除正常的致死性的TGF-β过表达的淋巴瘤，即EL4(Gorelik和Flavell，(2001)Nature Medicine 7(10)：1118-1122)。
肿瘤细胞中TGF-β分泌下调致使宿主免疫原性恢复，而T细胞对TGF-β不敏感可促进分化和自身免疫，其元件可能是为了在耐受的宿主中对抗表达自身抗原的肿瘤所需的。一个亚群的HIV患者的免疫反应低于根据他们CD4/CD8T细胞计数的预测，这也意味着TGF-β的免疫抑制效果(Garba等人J.Immunology(2002)168：2247-2254)。TGF-β中和抗体能够在培养中逆转该效应，表明TGF-β信号传导抑制剂可能在逆转该亚群HIV患者的免疫抑制上有效用。
在癌发生的最早期，TGF-β1可作为强力的肿瘤抑制剂并介导一些化学预防剂的作用。然而，在恶性肿瘤的发展和增进过程中的某一点，肿瘤细胞显示可以脱离TGF-β依赖的生长抑制，同时有生物活性的TGF-β出现在微环境中。TGF-β肿瘤抑制/肿瘤促进的双重作用在角质细胞中过表达TGF-β的转基因***中阐明得非常清晰。虽然转基因产物对良性皮肤损害的形成更为抵抗，但所述转基因产物中转移性转变的速度却明显增加(Cui等人(1996)Cell 86(4)：531-42)。原发肿瘤中恶性细胞的TGF-β1的生成显示随着肿瘤进展的进行性阶段而增加。对许多主要上皮癌的研究表明，人癌生成的TGF-β增加在肿瘤进展过程中发生的相对较晚。而且，该肿瘤相关TGF-β向肿瘤细胞提供了选择性优势并促进肿瘤的进展。TGF-β对细胞/细胞和细胞/间质相互作用的影响导致更大的侵袭和转移倾向。
肿瘤相关TGF-β可允许肿瘤细胞逃避免疫监视，因为它是活化淋巴细胞克隆扩增的强力抑制剂。TGF-β还表现出抑制血管抑素生成的作用。癌症治疗方式如放射治疗和化学治疗可诱导肿瘤中活化TGF-β的生成，并藉此选择了对TGF-β生长抑制效果有抗性的恶性细胞的向外生长。因此，这些抗癌治疗会增加生长和侵袭增强的肿瘤发生的风险并加速其发展。在这种形势下，靶向TGF-β介导的信号转导的活性剂可能是一个非常有效的治疗策略。已证实肿瘤细胞对TGF-β的抗性可抵消大部分放射治疗和化学治疗的细胞毒性，而且基质中TGF-β的治疗依赖性激活甚至可以是有害的，因为这能使微环境更有利于肿瘤进展并有助于导致纤维变性的组织损伤。开发TGF-β信号转导抑制剂单独或与其他治疗相结合，可能对癌症晚期治疗大有裨益。
这些化合物通过抑制TGF-β适合用于在有需要的患者中治疗癌症和受TGF-β影响的其它疾病状态，其通过向所述患者施用所述化合物实现。TGF-β还可用于对抗动脉粥样硬化(T.A.McCaffrey：动脉粥样硬化中的TGF-ps和TGF-β受体：细胞因子和生长因子综述2000(TGF-ps andTGF-βReceptors in Atherosclerosis：Cytokine and Growth FactorReviews)，2000 11，103-114)和阿尔茨海默病(Masliah，E.；Ho，G.；Wyss-Coray，T.：TGF-β在阿尔茨海默病微血管损伤中的功能性作用：得自转基因小鼠的结果(Functional Role of TGF-β in Alzheimer′s DiseaseMicrovascular Injury：Lessons from Transgenic Mice)：NeurochemistryInternational 2001，39，393-400)。
信号转导的另一个关键的生物化学机制涉及蛋白质上酪氨酸残基的可逆磷酸化。蛋白质的磷酸化状态可影响其构象和/或酶活性以及其细胞位置。蛋白质的磷酸化状态通过蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在多种特定酪氨酸残基上的相互作用而改变。
蛋白酪氨酸激酶包括一个大家族的跨膜受体和胞内酶，其有多个功能域的。配体的结合变构地转导跨越细胞膜的信号，在细胞膜PTK的细胞质部分启动分子间相互作用的级联，级联在整个细胞传播信号并传播至细胞核中。配体结合之后许多受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)、诸如表皮生长因子受体(EGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)发生低聚化，且受体在受体的细胞质部分中的特定的酪氨酸残基发生自身-磷酸化(通过自体磷酸化或转磷酸作用)。细胞质的蛋白酪氨酸激酶(CPTK)、诸如詹纳斯激酶(例如JAK1、JAK2、TYK2)和Src激酶(例如src、Ick、fyn)与细胞因子(例如IL-2、IL-3、IL-6、红细胞生成素)和干扰素的受体以及抗原受体有关。这些受体也历经低聚化，并且具有在活化期间变成磷酸化形式的酪氨酸残基，但所述受体多肽自身不具有激酶活性。
如同PTK，蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)包括一个家族的跨膜和细胞质酶类，具有至少约230个氨基酸催化域，所述催化域包含高度保守的带有共有基序的活化部位。PTP的底物可以是具有磷酸酪氨酸残基的PTK或PTK的底物。
任何时候正常细胞生长和分化所需的酪氨酸磷酸化的水平是通过PTK和PTP的协调的作用达到的。根据细胞环境，这两种在信号转导期间可能相互对抗或协作的酶。这些酶之间的不平衡可损害正常的细胞功能，导致代谢障碍和细胞转化。
还众所周知的是例如PTK、诸如HER2的过表达在癌症的发展中能起决定性作用，能阻断该酶活性的抗体可以消除肿瘤。已经显示阻断酪氨酸激酶、诸如Flk-1和PDGF受体的信号转导的能力在动物模型中阻止肿瘤生长。
已知结合ATP并利用其能量改变构象、磷酸化底物和启动信号传导级联的蛋白质来自多种类型，如激酶类、磷酸酶类、侣伴蛋白类或异构酶类。使用特定的工具和技术可以富集ATP-结合蛋白。
将大家族的蛋白激酶分为酪氨酸激酶和丝氨酸苏氨酸激酶亚家族，其中的部分包括cAbl、Akt、ALK、ALK1及其家族成员如ALK1和ALK5、Axl、Aurora A和B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白受体如EphA2、FAK、FGF受体如FGFR3、胰岛素受体IR和类胰岛素生长因子受体IGF1R、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF受体1、2和3、Mek1、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、Plk1、PKD1、bRaf、RSK1、Src及其家族成员、TAK1、Trk A、B、C、Zap70。这些不同的激酶可以根据几种同物异名来描述，其为本领域技术人员所熟知且可获自数据库如Kinweb，由此可找到具有备选名称、分类、基因注释、序列和基因结构的基因和蛋白报告，且链接有pdb 3D结构信息。同样地蛋白组学服务器将允许访问包括基因和蛋白的许多信息和分析和预测工具，包括激酶。
作为癌症标志的机理部分，Ser/Thr激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)是在细胞信号传导中所必需的磷酸化酶。细胞周期、存活、增殖和细胞死亡是通过细胞信号传导调节的细胞过程，以允许组织生长、再生和处于内稳态或退化。因此，对于哺乳动物治疗，某些激酶是精确的标靶。
在作为人类蛋白激酶组的一部分的不同的激酶家族中，受体酪氨酸激酶KDR(也称为VEGF受体2)可以刺激内皮细胞存活和增殖，条件是通过VEGF连接到胞外部分。配体结合然后能导致细胞内磷酸化事件(信号级联放大)，并最终导致增殖。多种治疗法尝试抑制该KDR的信号传导。
对于内皮细胞的功能而言重要的其他激酶和配体为TIE2激酶和血管生成素、PDGF受体和PDGF以及PlGF、肝配蛋白受体激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。另外，配体TGFβ及其受体TGFβR，即Alk1/Alk5在血管完整性维持中起重要作用。通过结合于TGFβII型受体，TGFβ在内皮细胞中可以活化2种不同的I型受体，即EC-限制性ALK1和广泛表达的对EC行为有相反作用的ALK5。ALK1经由Smad1/5转录因子刺激EC增殖和迁移，ALK5抑制经由Smad2/3转录因子的那些功能。促进EC增殖和薄层形成的Alk5激酶抑制剂的一个实例是SB-431542。在血管发生中配体结合抑制还可能是调节TGFβ受体信号传导的另一个途径。这通过使用2种肽得到证明，且对于可溶性TGFβ受体sTβR-Fc也在这一方面进行了讨论。使用抗-TGFβ抗体甚至TGFβ捕获(trap)将是抑制TGFβ信号传导的另一个策略。
TGFβ蛋白包含分子量为～25kDa的保守的二聚体蛋白家族，其以无活性形式普遍表达和分泌。响应适合的刺激的局部蛋白酶解导致活化TGFβ配体。TGFβ信号传导牵涉于众多病症和疾病，包括癌症、心血管、骨、CNS、PNS、炎性和神经变性的病症。
在上皮细胞中TGFβ抑制细胞增殖。正常上皮细胞向癌细胞的转化伴随对TGFβ的生长-抑制响应的下调，这使得细胞逃避TGFβ信号传导的自分泌瘤抑制剂活性。癌细胞的TGFβ产生增加有助于癌症细胞的侵袭和转移行为。TGFβ可以诱导上皮细胞-间充质转化(EMT)，这使得细胞变得具有侵袭性和迁移性。另外，增加的TGFβ产生对基质细胞和免疫细胞产生影响，从而提供有利于癌症进展的微环境。TGFβ蛋白通过TβR-I/II受体激酶和它们的Smad底物传导信号，但还可以不依赖于Smad(诸如ERKMAP激酶、PI3激酶、类Rho GTP酶(Rho-like GTPases)、蛋白质磷酸酶2A和Par6)传导信号。活化的I型TβR激酶增加细胞的存活，且可以加速病理性细胞进展。
TGFβI型和II型受体(TβR I、TβR II)是单次跨膜的存在细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶的细胞外配体(TGFβ)结合受体。细胞内信号传导通过自身磷酸化、转磷酸作用和底物磷酸化进行，从而调控节目标基因表达。TβR蛋白的克隆和基因组织是公知的。TβR序列在www.uniprot.org作为TGFR1人(登录号P36897)和TGFβR2人(登录号P37173)保存。在蛋白水平上，I型TβR被描述为包含在受体激酶结构域之前的富含Gly和Ser的区域(GS结构域)。TβR II在其自身/被磷酸化状态是组成性活化激酶，它结合于I型受体并在GS结构域将其磷酸化。
TβR受体，是结合配体TGF-β的(活化的)2个TβR I和2个TβR II单元的四聚体复合物，能够磷酸化作为底物的Smad(Smad 2和Smad 3)的C-端SSXS基序，所述底物又结合于Smad4/通过Smad4被转移至细胞核，在此它们调节TGF-β应答基因。调节I型和II型TβR之间同数(homomeric)和异数(heteromeric)复合物形成的不同的结构域是已知的。TβR I的GS结构域中的突变可以是组成性活化的。已发现激酶失活的突变，对于I型TβR而言为K232R，且对于II型TβR而言为K277R。在多种癌症中发现I型和II型TβR基因中的失活突变或减活突变。另外，TβR的信号传导通过磷酸化和脱磷酸化机制、泛素化(ubiquitinylation)和SUMO蛋白修饰化(sumoylation)以及通过胞吞作用和通过TACE-介导的I型的胞外域释放来调节，但并非II型受体TACE，即aka ADAM-17，其介导细胞因子、GF受体和粘附蛋白的释放且在癌症中高度表达。
TβR I和FKBP12的X-射线晶体复合物结构已有描述，且讨论了激酶活化过程。同时，几种晶体结构可以在PDB数据库中找到：1B6C、1IAS、1PY5、1RW8、1VJY、2PJY和1TBI模型。对于TβR II只有胞外配体结合域的X-射线研究为公众所知：1KTZ、1M9Z和1PLO(NMR)，但激酶结构域未知。
TGF-β信号转导涉及Smad，其为TβR I型受体激酶的唯一底物。人基因组编码八种来自3个亚家族(R-、Co-、I-Smad)的Smad，其在发育的整个过程中和成人组织中普遍表达。Smad不仅仅受到I型TGF-β受体激酶磷酸化，而且它们还通过低聚化、泛素化和降解以及核质往复运动(nucleoplasmatic shuttling)调节。
已显示VEGF释放通过ALK1和ALK5调节，而TGF-β增强VEGF表达，BMP-9抑制VEGF表达。
关于截短型ALK4同种型的研究表明该I型激酶涉及垂体瘤的生长和发展(通过显性负调控抑制活化素信号传导)。ALK4在胚胎发育、中胚层诱导的调节、原条形成、原肠胚形成、初生轴形成和左右轴确定中的作用的时空窗口的研究仍未阐明ALK4在成人中的作用。
在大规模的人候选人筛选中发现显性负调控的ALK2等位基因与先天性心脏病相关，如不适宜的房室隔发育。
ALK1结合TβR-II和内皮糖蛋白/CD105/TβR-III，并磷酸化SMAD-1和-5。已经证明了内皮糖蛋白的作用、尤其是由两种变体(L-和S-内皮糖蛋白)进行的TGF-β信号传导的差别调节。ALK1在血管重建中具有功能，且在发炎的组织、伤口和肿瘤中在内皮的活化状态的平衡中发现ALK1与ALK5。ALK1在肺、胎盘和其他高度血管化组织中表达，且选择性地存在于EC上。另外，在神经元中检测到ALK1。
II型TβR表达缺失与人乳腺癌的高的肿瘤级别相关，表明其促进乳腺癌进展。肿瘤生长可以以失调(即由于突变或其它的遗传变化干扰信号传导而引起的自发的细胞生长)为特征。在32000个涉及信号转导的人类编码基因中，超过520种蛋白激酶和130种蛋白磷酸酶对蛋白质磷酸化施加严格和可逆的控制。已发现对酪氨酸和对丝氨酸/苏氨酸磷酸化的选择性。在人类基因组中有超过90中已知的PTK基因，超过50种编码属于20个亚家族的跨膜RPTK且32种编码属于10个亚家族的细胞质、非受体PTK。例如Trk A在甲状腺癌和成神经细胞瘤中具有重要的作用，EphB2和B4在癌中过表达，Axl和Lck在白血病中过表达。
对用于治疗癌症的TGF-β抑制剂已有综述。存在另外的适应症和病变(间接靶向癌症)，伤口愈合和炎症，其经由抗血管发生，血管形成、稳定、保持和退化。
血管生成，即从之前存在的血管发育新血管，在胚胎发生、器官发生和伤口愈合中的血管发育中很关键。除了这些生理过程之外，血管发生对于肿瘤生长、转移和炎症很重要，导致疾病如乳腺、子宫颈、子宫体(子宫内膜)、卵巢、肺、支气管、肝、肾、皮肤、口腔和咽、***、胰、膀胱、血细胞、结肠、直肠、骨、脑、中枢和周围神经***的肿瘤、例如乳腺癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤等，和炎症性疾病如类风湿性关节炎和银屑病，或眼部的疾病如黄斑变性和糖尿病性视网膜病。近来讨论了肿瘤发生中的血管形成和血管生成开关的分子机制。血管模式通过Eph受体酪氨酸激酶和肝配蛋白配体(例如经由Eph B4和Eph B1的肝配蛋白-B2信号传导)调节。EphB4在出生后血管发生期间控制血管形态发生。通过血管形成或血管发生形成的新生血管***的成熟，需要壁细胞(周细胞、平滑肌细胞)、细胞外基质产生和用于结构支撑的血管壁特化以及血管功能调节。这些过程的调节和内皮细胞和它们的壁细胞之间的相互作用涉及几种配体激酶对，如VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白B2/EphB4、PDGFR/PDGFRβ、血管生成素/TIE2、TGF-β/TGF-βR-ALK1/ALK5。血管装配、毛细血管形成、芽生、稳定和去稳定、甚至退化通过这些激酶和配体的功能平衡而调节。***发生经由VEGF受体3及其配体VEGF C和D以及TIE2及其配体血管生成素1、2进行调节。VEGFR3和/或TIE2信号传导的抑制和由此的***形成的抑制能做完停止肿瘤细胞转移的一种方法。关于病理性血管形成的完整信息导致产生以下的预期：抑制血管发生成为治疗癌症和其他障碍的有望的策略。
通过均表现胎胚致死表型的Alk1、内皮糖蛋白、Alk5和TβRII KO小鼠(由于有血管的缺陷)显示TGF-β受体对于生成血管过程的重要性。另外，在EC中TGF-β配体能够刺激两个通路(Smad 1/5/8磷酸化Alk1的下游区和Smad2/3磷酸化Alk5的下游区)。两个通路之间有交叉。带有L45环区突变的Alk5敲入小鼠显示缺陷的Smad活化。在EC中，ALK1拮抗TGF-β/Alk5信号传导。
TGF-β存在至少五种同种型(TGF-β1-5)，与TGFa无关，TGF-β1为普遍形式。TGF-β是细胞和生理过程的普遍存在的和必需的调节剂，所述生理过程包括增殖、分化、迁移、细胞存活、血管发生和免疫监视。
由于癌细胞表达肿瘤特异性抗原，它们通常会被免疫***识别，且会被摧毁。在肿瘤发生期间癌细胞通过多种机制获得逃避该免疫监视的能力。主要机制是癌细胞介导的通过分泌TGF-β(一种有效的免疫抑制细胞因子)的免疫抑制。TGF-β有从肿瘤抑制剂向肿瘤启动剂和转移前因子(prometastatic factor)转化的潜能。
TGF-β功能由称为I型和II型受体的四部分的受体复合物(由两组跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体组成)传递，所述复合物在TGF-β配体超家族成员结合之后被活化，所述配体被分为两组(TGF-β/激活蛋白和BMP/GDF分支)。TGF-β1、2和3属于配体的TGF-β/激活蛋白分支。这些结合事件详细说明在不同的细胞类型中差别调节的下游应答。
在皮肤成纤维细胞中TGF-βRII的可诱导的出生后缺失描述了在伤口修复期间成纤维细胞在皮肤的上皮-间质交互作用中的重要性。在伤口修复期间，配体TGF-β及其受体RI和RII型的表达是及时的并有空间调控。CD109是连接GPI细胞表面抗原，被CD34+急性髓性白血病细胞系、EC、活化的血小板和T-细胞所表达，是人角质形成细胞中的TβR***的一部分。毛囊隆突区中的毛囊干细胞(FSC)在毛发周期和伤口愈合期间能产生多种细胞系。Smad4(TGF-β信号传导的共用介质)是FSC保持的一部分。小鼠皮肤中Smad4KO研究显示毛囊缺陷和鳞状细胞癌形成。TGF-β的潜在抑制在毛囊中延缓毛发生长中期进展。TGF-β在毛发生长中期期间在角质形成细胞细胞凋亡中的充分描述的作用可能涉及毛发生长初期-特异的毛囊组分，其也涉及共定位的TβRI和TβRII。
已知TGF-β在几种器官诸如皮肤、肾、心和肝的纤维变性中的异常活性，将TβR抑制剂应用于纤维变性疾病是合理的。***性硬化病(硬皮病)，是一种复杂的导致皮肤和内部器官的纤维变性的***的疾病，显示具有TGF-β/受体RI依赖性。肺动脉高压(PAH)是潜在可使用ALK5抑制剂的处理的病症，因为周边动脉平滑肌细胞的异常增殖由活化的TGF-β受体驱使。使用SB525334在大鼠中治疗获得了成功。在大鼠中使用IN-1233也显示有益处。肾纤维变性可以导致糖尿病。
已知TβR激酶抑制剂衍生物的有益的副作用以及TGF-β信号传导和丙型肝炎病毒(HCV)复制之间的联系。TGF-β信号传导在转移乳腺癌中作为新出现干细胞标靶被讨论。TGF-β1、2、3和它们的受体在神经元、星形细胞和小神经胶质细胞中表达。使用TGF-β信号传导调节剂可以预期到病理学结果的改善。在心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血和心肌重构中TGF-β超家族是心血管研究议题的焦点。
已经发现本发明化合物及其盐具有非常有价值的药理性质，同时耐受良好。特别是，它们显示TGF-β受体I激酶-抑制性质。
本发明化合物优选展现有益的生物活性，这在基于酶的试验例如本文所述的试验中可以容易地被证实。在所述基于酶的试验中本发明化合物优选展现和引起抑制作用，这通常通过适合范围的、优选在μM范围的且更优选在nM范围的IC50值记录。
如本文所讨论，这些信号传导途径与多种疾病有关。因此，本发明化合物可用于通过与一种或多种所述信号传导通路相互作用而预防和/或治疗依赖于所述信号传导通路的疾病。本发明因此涉及作为本文所述的信号传导通路的启动剂或抑制剂、优选作为其抑制剂的本发明化合物。本发明因此优选涉及作为TGF-β信号传导通路的启动剂或抑制剂、优选作为其抑制剂的本发明化合物。
本发明还涉及一种或多种本发明化合物在治疗和/或预防由TGF-β活性增加引起、介导和/或传播的疾病、优选本文所述的疾病中的应用。本发明因此涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明化合物，和本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用，以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括将一种或多种本发明化合物施用于需要该施用的患者。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对于试验研究而言具有用处，可提供治疗人类疾病的模型。
特定细胞对于使用本发明化合物治疗的敏感性可以通过体外试验测定。通常，细胞的培养物与多种浓度的本发明化合物混合达足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞迁移的一段时间，所述时间通常在约1小时至1周。体外试验可以使用来自活检样本的培养的细胞进行。然后对治疗后保持活性的细胞计数。
剂量取决于所使用的特定的化合物、特定的疾病、病人的情况等。治疗剂量通常很足以减少目标组织中不希望的细胞数，同时维持患者的存活。治疗一般会持续至已出现相当大的减少，例如细胞负担中至少约50％的减少，也可以持续至在身体基本上检测不到不希望的细胞。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型***，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调控所述信号(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请中所提及临床疾病中的激酶依赖性信号转导通路。
检测激酶的活性是本领域技术人员熟知的技术。文献中描述了检测激酶活性的通用检测***，所用底物例如有组蛋白(例如Alessi等人，FEBSLett.1996，399，3，第333-338页)，或碱性髓磷脂蛋白(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535页)。
现已有鉴定激酶抑制剂的各种试验***。在闪烁迫近试验(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪光板试验(flashplate assay)中检测使用γATP的作为底物的蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物时，检测到的放射活性信号减弱或根本检测不到。此外，均质时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术适合用作试验方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。其它的非放射性ELISA试验方法采用特异性磷酸-抗体(磷酸-AB)。此种磷酸-AB只结合磷酸化的底物。可使用缀合过氧化物酶的抗绵羊第二抗体通过化学发光法检测这种结合。
几个现有技术中的参考文献涉及喹啉衍生物的合成。WO 06/058201A2描述了2-芳基-4-芳基-氨基喹啉类(和喹唑啉和异喹啉类)，但没有教导4-吡啶基-氨基(4)取代的情况的合成和应用。WO 04/081009A1描述了几种均在4位被二环的氮杂二氢吲哚或四氢萘啶***取代的喹唑啉和3-F喹啉类，但未教导3位未修饰的喹啉***的合成和应用。WO 03/018561A1描述了喹啉类用作钙通道阻滞剂的应用。WO 05/030129A2涉及钾通道抑制剂。WO 00/076982A1的4-氨基喹啉应用于免疫调节。后3个引用文献中均未描述最适用于TβR抑制的喹啉类的药效团的构建。
本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA00001609234700181
其中：
X是指N、-N(CO)-、S、O、Alk或-N(Alk)-；
Z是指CH或N；
Het是指
Figure BDA00001609234700182
W1是指N或CR7；
W2是指N或CR6；
W3是指N或CR5；
W5是指N或CR9；
W6是指N或CR8；
R1是指H、A、Het1、Het2；Het3、Ar、-COA、-CO-Het3、Alk-COOY或Cyc；
R5是指H、A、Hal、OY、CN、-Alk-OY、COOY、-CO-NYY、SA、
SO2A、NYY、-OAlk-OYY、NO2、-NH-Alk-COOY、-NH-CO-Alk-OY、
-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、
-NH-SO2-NYY、-NH-SO2-(NYY)2、-NH-SO3H、-NH-SO2-Alk-Y、-NH-Het2、
-NH-R2、-CO-NH-Alk-NYY、-CO-R2、-CO-NY-R2、-OCO-R2、-SO2-R2、
-SO2-NY-R2或Het3；
R1、R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-NYY)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-C(Het3)＝N-、-CO-N(COOY)-、-C(CO-R2)＝N-、-CH(CO-Het2)-、-(CO)2-N(Y)-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-COA-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-SO2-N(SO2)-；
R6是指H、A、Hal、OY、CN、-Alk-OY、COOY、-CO-NYY、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-Alk-NH-COOA、-NH-SO2-NYY、-NH-Het2或Het3；
R5、R6一起还指＝CH-C(Y)＝C(Y)-CH＝、-CH＝CH-NH-或-N＝CH-CH＝CH-；
R7、R8、R9相互独立地是指H、A、Hal、OY、NYY、-NH-C O-Alk-NYY、-NH-Het2或Het3；
R2是指Cyc，具有5-8个C原子的单环碳芳基或具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的单环杂芳基；其各自可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、CN、NYY、OY、＝O、Cyc、Alk-Ar；
R3、R4相互独立地是指H、A、Hal、CN、NYY、OY、-OAlk-NYY、-OAlk-OY、Het3，或一起指-OAlk-O-；
Y  是指H、A、Hal或OA；
A  是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被Hal所替代；
Cyc是指具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可以相互独立地被A、Hal和/或OY所替代；
Alk是指具有1-6个C原子的亚烷基，其中1-4个H原子可以相互独立地被Hal和/或CN所替代；
Ar是指具有6-10个C原子的饱和的、不饱和的或芳族的、单环或二环的碳环，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、-Alk-Het1、-OAlk-Het1、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
Het1是指具有2-7个C原子和1-4个N原子的单环杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：-NH-Het3、A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
Het2是指具有2-9个C原子和1-4个N原子的二环杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：R2、A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
Het3是指具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和的单环杂环，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
且
Hal是指F、Cl、Br或I；
和/或其生理学可接受的盐。
为清晰起见，R1；R5；R6；R1、R5一起；R5、R6一起具有所指定的含义，条件是(i)如果R1；R5以及R6具有所指定的含义，则R1、R5一起以及R5、R6一起是不存在的，(ii)如果R1、R5一起以及R6具有所指定的含义，则R1；R5以及R5、R6一起是不存在的，和(iii)如果R1以及R5、R6一起具有所指定的含义，则R1、R5一起；R5以及R6是不存在的。
在本发明的含义中，化合物定义包括其可药用的衍生物、溶剂化物、前药、互变异构体、对映异构体、外消旋物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
术语“可药用的衍生物”是指例如，本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。术语化合物的“溶剂化物”是指惰性溶剂分子与化合物的加合物，所述加合物基于它们相互的吸引力形成。溶剂化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。术语“前药”是指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的本发明化合物，它们在生物体内迅速裂解形成本发明的有效化合物。前药还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述。本发明化合物同样可以是任何所需前药形式，诸如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在所述情况下实际上的生物活性形式只通过代谢释放。任何可以在体内转化以提供生物活性剂(即本发明化合物)的化合物是本发明范围和主旨内的前药。前药的多种形式为本领域所公知和报道(例如Wermuth CG等人，第31章：671-696，药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)，Academic Press 1996；Bundgaard H，前药设计(Design of Prodrugs)，Elsevier 1985；Bundgaard H，Chapter 5：131-191，药物设计和开发的教科书(A Textbook of Drug Designand Development)，Harwood Academic Publishers 1991)。将所述参考文献引入本文作为参考。还已知的是化学物质在身体内被转化为代谢物，所述代谢物在适当时同样引起所需的生物效应，在一些环境中甚至是有更显著作用的形式。由任何的本发明化合物在体内通过代谢被转化的任何生物活性化合物是本发明范围和主旨内的代谢物。
本发明化合物可以以它们的双键异构体形式作为纯的E或Z异构体而存在，或以这些双键异构体的混合物的形式而存在。当可能时，本发明化合物可以是互变异构体形式，诸如酮-烯醇互变异构体。本发明化合物所有的立体异构体均被考虑在内(混合物或纯或基本纯形式)。本发明化合物可以在任何的碳原子有不对称中心。因此，它们可以以它们的外消旋物形式、纯对映异构体和/或非对映异构体的形式或者以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。所述混合物可具有所述立体异构体的任何所需的混合比例。因此，例如具有一个或多个手性中心且以外消旋物或非对映异构体混合物存在的本发明化合物可以通过本身已知的方法分级得到它们的旋光纯异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明化合物可以通过手性相或非手性相柱而分离，或者由任选的旋光溶剂或使用旋光酸或碱通过重结晶而分离，或者使用旋光试剂通过衍生化并随后去除该基团而分离，所述旋光试剂例如旋光的醇。
本发明还涉及本发明化合物的混合物的应用，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。
本文使用的用于定义化合物尤其是本发明化合物的命名法总体而言基于用于化学化合物及尤其是有机化合物的IUPAC-组织的规则。除非在说明书或权利要求中另有明确说明，指定用于解释上文本发明化合物的术语总是具有下列含义：
术语“未被取代”是指相应的基、基团或部分没有取代基。术语“被取代”是指相应的基、基团或部分具有一个或多个取代基。在一个基团具有多个取代基且说明了各取代基的选择的情况下，所述取代基被相互独立地选择并且不必是相同的。即使基团具有多个具体指定的取代基(例如YY)，但所述取代基的表示可能彼此不同(例如甲基和乙基)。因此应理解本发明任何基团的多次取代可能涉及相同或不同的基团。因此，如果单独的基团在化合物中出现多次，则所述基团取所指定的相互独立的含义。
术语“烷基”或“A”是指无环的饱和的或不饱和的烃基，其可以是支链或直链，且优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C1-C10-链烷基。适合的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-、2-、3-或-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十碳烷基、正二十二碳烷基。
在本发明优选的实施方案中，“A”是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被Hal所替代。更优选的“A”是指具有1-4个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个原子可被F和/或Cl替代。最优选C1-4-烷基。C1-4-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1，1-三氟乙基或溴甲基、尤其是甲基、乙基或三氟甲基。在本发明的高度优选的实施方案中“A”是指甲基。应该理解在基团R1至R9、Y、Cyc、Ar、Het1、Het2和Het3中“A”各自的表示是相互独立的。
术语“环烷基”或“Cyc”用于本发明目是指具有1-3个环的饱和的和部分不饱和的非芳族环状烃基/基团，其包含3-20个、优选地包含3-12个、最优选地包含3-9个碳原子。例如当环烷基通过任何可能和需要的环成员稠合于如本文定义的芳基、杂芳基或杂环基时，环烷基也可为双或多环***的部分。与通式(I)的化合物的键合可通过环烷基的任何可能的环成员实现。适合的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。
在本发明优选的实施方案中，“Cyc”是指具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可相互独立地被A、Hal和/或OY替代。更优选的是C5-C7-环烷基，其中1个H原子可被A、Hal、OH或OA替代。高度优选的C5-C7-环烷基是未取代的，即环戊基、环己基或环庚基、优选环己基。应该理解在基团R1和R2中“Cyc”各自的表示是相互独立的。
术语“Alk”是指具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链的亚烷基、链烯基或炔基，即C1-C6-亚烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C叁键。炔基还可另外具有至少一个C-C双键。适合的亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基、1-、2-或3-甲基亚丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、1-、2-、3-或4-甲基亚戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基、1-或2-乙基亚丁基、1-乙基-1-甲基亚丙基、1-乙基-2-甲基亚丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亚丙基。适合的链烯基的实例为烯丙基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH＝CH2；-CH＝CH-CH3；-C(＝CH2)-CH3)、1-、2-或3-丁烯基、异丁烯基、2-甲基-1-或2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基-1，3-丁二烯基、2，3-二甲基-1，3-丁二烯基、1-、2-、3-或4-戊烯基和己烯基。适合的炔基的实例为乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH；-C≡C-CH3)、1-、2-或3-丁炔基、戊炔基、己炔基和/或戊-3-烯-1-炔基、特别是丙炔基。
在本发明优选的实施方案中，“Alk”是指具有1-6个C原子的直链或支链的亚烷基，其中1-4个H原子可相互独立地被Hal和/或CN替代。更优选的“Alk”是指具有1-6个C原子的直链的亚烷基，即亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，其中1-2个H原子可被F和/或Cl替代。最优选的是C1-3-亚烷基；其特别的实例为亚甲基、亚乙基和亚丙基。在本发明高度优选的实施方案中“Alk”是指亚甲基或亚乙基。应该理解在基团X、R1至R9、Ar、Het1、Het2和Het3中“Alk”各自的表示是相互独立的。
术语“芳基”或“碳芳基”用于本发明的目的是指具有3至14个、优选4至10个、更优选5至8个碳原子的单环或多环的芳族烃***，其可以任选地被取代。诸如当芳环通过芳基的任何需要和可能的环成员稠合于如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”时，术语“芳基”还包括其中芳环为二环或多环的饱和、部分不饱和的和/或芳族***的一部分的***。与通式(I)的化合物的键合可通过芳基的任何可能的环成员实现。适合的“芳基”的实例为苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是同样也有2，3-二氢化茚基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
本发明优选的“碳芳基”是任选被取代的苯基、萘基和联苯基，更优选是任选被取代的具有5-8个C原子的单环碳芳基，最优选是任选被取代的苯基，如果定义针对R2基团则高度优选的是任选被取代的苯基。本发明的优选的碳芳基可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、CN、NYY、OY、＝O、Cyc、Alk-Ar。
术语“杂芳基”用于本发明的目的是指2-15、优选2-9、最优选5-、6-或7-元单环或多环芳族烃基，其包含至少1个、当适合是也可包含2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，所述杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数量优选为0、1、2、3或4，且氧原子和硫原子的数量独立地是0或1。诸如当芳族环通过杂芳基的任何需要和可能的环成员稠合于如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”时，术语“杂芳基”还包括其中芳族环为二环或多环饱和、部分不饱和的和/或芳族***的一部分的***。与通式(I)的化合物的键合可通过杂芳基的任何可能的环成员实现。适合的“杂芳基”的实例为吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00001609234700251
唑基、
Figure BDA00001609234700252
二唑基、异
Figure BDA00001609234700253
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、***基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、中氮茚基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩
Figure BDA00001609234700254
嗪基、吩噻噻基和吖啶基。
优选地，R2基团的范围中的“杂芳基”表示具有2-7个C原子和1至4个N、O和/或S原子的单环杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、CN、NYY、OY、＝O、Cyc、Alk-Ar。
还优选地，R2基团的范围中的“碳芳基”表示具有5-8个C原子的单环碳芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基单取代：A、Hal、CN、NYY、OY、＝O、Cyc、Alk-Ar。另外优选的是，R2是指Cyc，其未被取代或可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、CN、NYY、OY、＝O、Cyc、Alk-Ar。因此，上述杂芳基、碳芳基和Cyc应代表了用于R2基团的优选的马库什基团。
在本发明更优选的实施方案中，R2基团是指苯基或具有1-3个N原子的单环5-6元杂芳基，其各自可以被至少一个选自以下的取代基所取代：Hal、A、NAA、CN、OA。在本文特别优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基，其各自可以如上文所定义地那样被取代。对于其他取代基，R2最优选是指苯基或吡啶-2-、3-、4-或5-基，其各自可以被至少一个选自以下的取代基单取代或二取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3。R2高度优选为苯基、吡啶-2-基、2-氟-苯基、2-氟-5-氟-苯基、2-氟-5-氯-苯基、2-氟-5-溴-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-5-氯-苯基、3-氯-苯基、3-三氟甲基-苯基或6-甲基-吡啶-2-基。
应理解，在基团R2、Het2、R5和R1、R5一起中，“R2”各自的表示是相互独立的。
在“Het1”的范围中“杂芳基”优选表示具有2-7个C原子和1-4个N原子的单环杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：-NH-Het3、A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN。在本发明更优选的实施方案中，Het1是指具有2-7个C原子和1-4个N原子的单环杂芳基，其可以被-NH-Het3、A和/或Hal所取代。在本发明最优选的实施方案中，Het1是指吡啶-4-胺，其被Het2单取代。Het1基团的高度优选的实施方案是([2-氟-5-氯-苯基]-喹啉-4-基)-吡啶-2-基-4-胺。应理解在基团R1和Ar中“Het1”各自的表示是相互独立的。
在“Het2”的范围中“杂芳基”优选表示具有2-9个C原子和1-4个N原子的二环的杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：R2、A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN。在本发明更优选的实施方案中，Het2是指具有2-9个C原子和1-4个N原子的二环的杂芳基，其可以被R2、A和/或Hal所取代。在本发明最优选的实施方案中，Het2是指喹啉，其被R2单取代。Het2基团的高度优选的实施方案是(2-氟-5-氯-苯基)-喹啉-4-基。应理解在基团R1、R5至R9、Het1和R1、R5一起中“Het2”各自的表示是相互独立的。
术语“杂环”或“杂环基”用于本发明的目的是指具有3至20环原子、优选3至14环原子、更优选3至10环原子的单环或多环***，其包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子，所述杂原子特别是氮、氧和/或硫。该环状***可以是饱和的或单-或多-不饱和的。在由至少两个环组成的环状***的情况中，所述各环可以是通过稠合或螺状或其他方式连接的。所述“杂环基”可以经由任何环成员连接。诸如当杂环通过杂环基的任何需要和可能的环成员稠合于如本文所定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”时，术语“杂环基”还包括其中杂环为二环或多环的饱和、部分不饱和的和/或芳族***的一部分的***。与通式(I)的化合物的键合可通过杂环基的任何可能的环成员实现。适合的“杂环基”的实例为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、
Figure BDA00001609234700261
二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基。
在本发明的一个方面中，“Het3”是指具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和的单环杂环，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN。在本发明优选的实施方案中，Het3是指具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和的单环杂环，其可以被A、Hal、COOY和/或NYY所取代。在本发明更优选的实施方案中，Het3是指哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷、哌啶酮、吗啉酮或吡咯烷酮，其可以被A、Hal、COOY或NYY单取代。在本文中“A”尤其是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或三氟甲基，且Hal尤其是F、Cl或Br。应理解在基团R1、R3至R9、Het1和R1、R5一起中“Het3”各自的表示是相互独立的。
在本发明的另一个实施方案中，包括但不限于碳芳基的“碳环”被定义为“Ar”，其表示具有3-10个C原子的饱和的、不饱和的或芳族的、单环或二环的碳环，其可以被至少一个选自以下的取代基单、二或三取代：A、Hal、COOY、OY、-Alk-OY、-Alk-SO2、-Alk-Het1/2/3、-OAlk-Het1/2/3、NYY、-CO-NYY、-SO2-NYY、CN、-Alk-NYY。适合的“Ar”基团的实例是苯基、邻、间或对甲苯基、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对丙基苯基、邻、间或对异丙基苯基、邻、间或对叔丁基苯基、邻、间或对羟基苯基、邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对氟苯基、邻、间或对溴苯基、邻、间或对氯苯基、邻、间或对氨磺酰基苯基、邻、间或对(N-甲基-氨磺酰基)苯基、邻、间或对(N，N-二甲基-氨磺酰基)苯基、邻、间或对(N-乙基-N-甲基-氨磺酰基)苯基、邻、间或对(N，N-二乙基-氨磺酰基)苯基、特别是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘代苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，“Ar”基团是指具有6-10个C原子的饱和的、不饱和的或芳族的、单环或二环的碳环，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、-Alk-Het1、-OAlk-Het1、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN。应理解在基团R1和R2中“Ar”各自的表示是相互独立的。
为本发明目的，术语“烷基环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基芳基”、“芳基烷基”、“烷基杂芳基”和“杂芳基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上文所定义，且所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基通过烷基、优选C1-C6-烷基、更优选C1-C4-烷基键合于通式(I)的化合物。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”用于本发明的目的是指连接于氧原子的依据上文定义的烷基。其通过氧原子连接于通式(I)的化合物。实例为甲氧基、乙氧基和正丙基氧基、丙氧基和异丙氧基。优选的是具有指定数目碳原子的“C1-C4-烷基氧基”。
术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”用于本发明的目的是指连接于氧原子的依据上文定义的环烷基。其通过氧原子连接于通式(I)的化合物。实例为环丙基氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。优选的是具有指定数目碳原子的“C3-C7-环烷基氧基”。
术语“杂环基氧基”用于本发明的目的是指连接于氧原子的依据上文定义的杂环基。其通过氧原子连接于通式(I)的化合物。实例为吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基和哌嗪基氧基。
术语“芳氧基”用于本发明的目的是指连接于氧原子的依据上文定义的芳基。其通过氧原子连接于通式(I)的化合物。实例为苯基氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、联苯基氧基和2，3-二氢化茚基氧基。优选的是苯基氧基。
术语“杂芳氧基”用于本发明的目的是指连接于氧原子的依据上文定义的杂芳基。其通过氧原子连接于通式(I)的化合物。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基和噻唑基氧基。
术语“酰基”用于本发明的目的是指通过从酸裂解掉羟基而形成的基团。其通过羰基C原子连接于通式(I)的化合物。优选的实施例为-CO-A、-SO2-A和-PO(OA)2、更优选-SO2-A。
术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”用于本发明的目的是指一个或者(当适合时)多个氟(F，氟)、溴(Br，溴)、氯(Cl，氯)或碘(I，碘)原子。名称“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指2、3和4个取代基，其中每一个取代基可独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选地意指氟、氯或溴原子。当卤素被取代于烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上时，氟和氯更为优选。
术语“羟基”是指-OH基团。
依据本发明X基团的优选的实施方案是N。
依据本发明Z基团的优选的实施方案是CH。
依据本发明Het基团的优选的实施方案是
Figure BDA00001609234700291
其中W1、W2、W3、W5或W6中至少一个是指N。不言而喻如果W1、W2、W3、W5、W6相互独立地指N，则R7、R6、R5、R9、R8相互独立地不存在。在本发明更优选的实施方案中，Het是指吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基或吡嗪基(pyrazyl)，其各自可以被R7、R6、R5、R9和/或R8所取代。为清晰起见，且在W1、W2、W3、W5、W6不相互独立地表示N的条件下，R7键合于W1的C原子(即在1位的取代基)，R6键合于的C原子W2(即在2位的取代基)，R5键合于的C原子W3(即在3位的取代基)，R9键合于的C原子W5(即在5位的取代基)且R8键合于的C原子W6(即在6位的取代基)。技术人员可以容易地将名称W1、W2、W3、W5和W6归属于具有本发明含义的各N-杂芳基。在本发明特定的实施方案中，例如，W1是N，W2是CR6，W3是CR5，W5是CR9且W6是CR8，其对应于N原子在1位的吡啶-4-基，其可以任选地被R6在2位取代，被R5在3位取代，被R9在5位取代和/或被R8在6位取代。更特别地，1-吡啶-4-基可以被R6在2位和/或被R5在3位单取代或二取代。
在本发明的另一个特定的实施方案中，W1是N，W2是CR6，W3是N，W5是CR9且W6是CR8，其对应于1，3-嘧啶-4-基，其可以任选地在2位被R6取代，在5位被R9取代和/或在6位被R8取代。更特别地，1，3-嘧啶-4-基可以被R6在2位或R8在6位单取代。更特别地，1，3-嘧啶-4-基可以被R8在6位单取代。对于1，5-嘧啶-4-基是同样的，其可以被R6在2位单取代。
在本发明的又一个特定的实施方案中，W1是N，W2是CR6，W3是N，W5是CR9且W6是N，其对应于1，3，5-三嗪-4-基，其可以任选地在2位被R6取代和/或在6位被R8单取代或二取代。更特别地，1，3，5-三嗪-4-基可以被R6在2位单取代。
更优选地，1-吡啶-4-基、1，3-嘧啶-4-基、1，3，5-三嗪-4-基可以被R6在2位，R5在3位和/或R8在6位单取代。在本发明的高度优选的实施方案中，1-吡啶-4-基可以被R6在2位和/或R5在3位单取代。
依据本发明R1基团的优选的实施方案是H或A，更优选是H。
依据本发明R5基团的优选的实施方案是H、A、Hal、OY、CN、-Alk-OY、-CO-NYY、SA、SO2A、NYY、-OAlk-OYY、NO2、-NH-Alk-COOY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-NH-SO2-(NYY)2、-NH-SO3H、-NH-SO2-Alk-Y、-NH-Het2、-NH-R2、-CO-NH-Alk-NYY或Het3。更优选地，R5是指H、A、OA、CN、-Alk-OY、-CO-NYY、SA、NYY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-CO-NH-Alk-NYY或Het3。最优选地，R5是指H、A、OA、SA、NYY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3或-NH-SO2-NYY。高度优选地，R5是指H、A、OA、NH2或-NH-SO2-NH2。
在依据本发明优选的实施方案中，R1和R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-NYY)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-C(Het3)＝N-、-CO-N(COOY)-、-(CO)2-N(Y)-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-COA-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-SO2-N(SO2)-。更优选地，R1和R5一起指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-CO-N(COOY)-、-CO-NH-或-SO2-NH-。最优选地，R1和R5一起指-CO-NH-。
依据本发明R6基团的优选的实施方案是H、A、Hal、OY、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-Het2或Het3。优选地，R6是指H、A、OA、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA或-NH-CO-Alk-NYY。最优选地，R6是指H、A、OA、NYY、-NH-COA或-NH-CO-Alk-NYY。高度优选地，R6是指H、A或NH2。
在依据本发明的优选的实施方案中，R5、R6一起还指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝、＝CH-C(Y)＝CH-CH＝或-CH＝CH-NH-或-N＝CH-CH＝CH-。更优选地，R1和R5一起指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝或-N＝CH-CH＝CH-。
依据本发明R3基团的优选的实施方案是H。
依据本发明R4基团的优选的实施方案是H。
依据本发明R7基团的优选的实施方案是H。
依据本发明R8基团的优选的实施方案是H。
依据本发明R9基团的优选的实施方案是H。
依据本发明Y基团的优选的实施方案是H、A或OA。
因此，本发明的主题涉及式(I)化合物，其中至少一个以上提及的基团具有上文所述的任何含义，特别实现任何优选的实施方案。没有在式(I)、其亚式或相关其他基团的任何实施方案的内容中明确指定的基团，应被解释为表示依据如在本文用于解决本发明问题所公开的式(I)的任何相应的含义。这意指上述基团可采取所有的如本说明书上文或下文各自所描述的指明的含义，而不用考虑要被寻找之处的上下文，其包括不限于任何优选的实施方案。尤其应理解某个基团的任何实施方案能够与一个或多个其他基团的任何实施方案组合。
在本发明另一个实施方案中，提供了式(I)的喹啉衍生物，
其中
X是指N；
Het是指吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基或吡嗪基(pyrazyl)，其各自可以被R5、R6、R7、R8和/或R9所取代；
R1是指H或A，
R5是指H、A、Hal、OY、CN、-Alk-OY、-CO-NYY、SA、SO2A、NYY、-OAlk-OYY、NO2、-NH-Alk-COOY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-NH-SO2-(NYY)2、-NH-SO3H、-NH-SO2-Alk-Y、-NH-Het2、-NH-R2、-CO-NH-Alk-NYY或Het3；
R1、R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-NYY)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-C(Het3)＝N-、-CO-N(COOY)-、-(CO)2-N(Y)-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-COA-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-SO2-N(SO2)-；
R6是指H、A、Hal、OY、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-Het2或Het3；
R5、R6一起还指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝、＝CH-C(Y)＝CH-CH＝、-CH＝CH-NH-或-N＝CH-CH＝CH-；
R2是指苯基或吡啶基；其各自可以被至少一个选自以下的取代基单取代或二取代：Hal、A、NAA、CN、OA；
Het1是指具有2-7个C原子和1-4个N原子的单环杂芳基，其可以被-NH-Het3、A和/或Hal所取代。
Het2是指具有2-9个C原子和1-4个N原子的二环的杂芳基，其可以被R2、A和/或Hal所取代。
Het3是指具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和的单环杂环，其可以被A、Hal、COOY和/或NYY所取代；
且
Z，R3，R4，R7；R8，R9，Y，A，Cyc，Alk，Hal具有上文指示的含义；
和/或其生理学可接受的盐。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供了亚式(II)的喹啉衍生物：
Figure BDA00001609234700321
其中
Figure BDA00001609234700331
是指吡啶基、嘧啶基或三嗪基，如果W3是CR5，则所述吡啶基可以被R5所取代；
R1是指H；
R5是指H、A、OA、CN、-Alk-OY、-CO-NYY、SA、NYY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-CO-NH-Alk-NYY或Het3；
R1、R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-CO-N(COOY)-、-CO-NH-或-SO2-NH-；
R6是指H、A、OA、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA或-NH-CO-Alk-NYY；
R5、R6一起还指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝或-N＝CH-CH＝CH-；
如果W1是CR7或W5是CR9，则R7、R9相互独立地是指H；
R2是指苯基或吡啶基，其各自可以被至少一个选自以下的取代基所单取代或二取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3；
Y是指H、A或OA；
A是指具有1-4个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl替代；
Alk是指具有1-3C原子的亚烷基；
Het3是指哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷、哌啶酮、吗啉酮或吡咯烷酮，其可以被A、Hal、COOY或NYY单取代；
且
Hal是指F、Cl或Br；
和/或其生理学可接受的盐。
为清晰起见，式(II)中的以下以下亚结构
Figure BDA00001609234700341
可包括任何W1、W3和W5的任何组合，条件是该骨架是吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其各自可以如上文所示那样任选地被取代。特别地，所述亚结构是指在依据亚式(II)的优选的实施方案内的以下骨架：
Figure BDA00001609234700342
在本发明更优选的实施方案中，提供了亚式(III)的喹啉衍生物：
Figure BDA00001609234700343
其中
R1是指H；
R5是指H、A、OA、NH2或-NH-SO2-NH2；
R1、R5一起还指-CO-NH-；
R6是指H、A或NH2；
R5、R6一起还指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝或-N＝CH-CH＝CH-；
R2是指苯基、吡啶-2-基、2-氟-苯基、2-氟-5-氟-苯基、2-氟-5-氯-苯基、2-氟-5-溴-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-5-氯-苯基、3-氯-苯基、3-三氟甲基-苯基、6-甲基-吡啶-2-基；
Y是指H、A或OA；
且
A是指甲基、乙基或三氟甲基；
和/或其生理学可接受的盐。
最优选的实施方案是表1中所列出的那些式(I)、(II)和(III)的化合物。
表1：式(I)、(II)、(III)的化合物
Figure BDA00001609234700351
Figure BDA00001609234700361
Figure BDA00001609234700381
Figure BDA00001609234700391
Figure BDA00001609234700401
Figure BDA00001609234700411
Figure BDA00001609234700421
Figure BDA00001609234700431
Figure BDA00001609234700441
Figure BDA00001609234700451
Figure BDA00001609234700461
Figure BDA00001609234700471
Figure BDA00001609234700481
Figure BDA00001609234700491
Figure BDA00001609234700501
Figure BDA00001609234700511
Figure BDA00001609234700521
Figure BDA00001609234700531
LC-MS方法A
质谱：MH+；Agilent仪器1100系列；电喷雾正模式；扫描85-1000m/z；
通过电压变量破碎；气体温度300℃；溶剂Lichrosolv品质Merck KGaALC柱：Chromolith Speed ROD RP18e，50x4.6mm2
洗脱液A：0.1％在水中的三氟乙酸；
洗脱液B：0.1％在乙腈中的三氟乙酸
梯度：5％至100％溶剂B，在2.6分钟内
流速：2.4ml/分钟
UV检测：220nm
LC-MS方法B
质谱：MH+；Agilent仪器1100系列；电喷雾正模式；扫描85-1000m/z；
通过电压变量破碎；气体温度300℃；溶剂Lichrosolv品质Merck KGaALC柱：Chromolith Speed ROD RP18e，50x4.6mm2
洗脱液A：0.05％在水中的甲酸；
洗脱液B：0.04％在乙腈中的甲酸
梯度：2.8分钟内4％至100％溶剂B，加0.5分钟采用100％B的之后的冲洗
流速：2.4ml/分钟
UV检测：220nm
在本发明的高度优选的实施方案中，提供了式(I)、(II)、(III)和以上实施方案的杂芳基氨基喹啉化合物，其选自表2中的化合物。
表2：高度优选的式(I)、(II)、(III)的化合物
Figure BDA00001609234700541
Figure BDA00001609234700551
Figure BDA00001609234700561
Figure BDA00001609234700581
在本发明的另一个方面中，从在本发明的任何实施方案中寻求保护的一个或多个主题(包括本文任何式的化合物和/或其药物、组合物和/或应用)中排除了化合物[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(吡啶-4-基)-胺和[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(吡啶-4-基)-胺。
式(I)的喹啉衍生物和用于制备其的原料分别通过本身已知的方法制备，如文献中(例如在标准著作中，诸如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述的方法，即在已知的和适于所述反应的反应条件下进行反应。还可以使用本身已知的方法变型，但本文没有详细提及。如需要，原料还可以通过将它们以未分离状态留在粗制反应混合物中而原位形成，但立即将它们进一步转化为本发明化合物。另一方面，反应可能分步进行。
所述反应优选在碱性条件下进行。适合的碱是金属氧化物，例如氧化铝、碱金属氢氧化物(尤其是氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(尤其是氢氧化钡和氢氧化钙)、碱土金属醇化物(尤其是乙醇钾和丙醇钠)和若干有机碱(尤其是哌啶或二乙醇胺)。
所述反应通常在惰性溶剂中进行。适合的惰性溶剂为例如，烃类，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如***、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA00001609234700582
烷；二醇醚类，诸如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物类，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯或所述溶剂的混合液。特别优选水、THF、叔丁醇、叔戊醇、NMP、三乙胺和/或二烷。
根据所使用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为-10℃至130℃，特别优选30℃至125℃。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
其中Z、R2、R3、R4和Hal具有如上文所定义的含义，
与式(V)化合物反应
Figure BDA00001609234700593
其中X、R1和Het具有如上文所定义的含义，条件是“R1、R5一起”被排除，
得到式(I)化合物
Figure BDA00001609234700594
其中X、Z、R1、R2、R3、R4和Het具有如上文所定义的含义，条件是“R1、R5一起”被排除，
和任选地
(b)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
通过以上途径可得到式(I)的喹啉衍生物。包括式(IV)和(V)的化合物在内的原料通常为技术人员所知，或它们可以通过已知的方法容易地制备。
特别地，通过两个不同的途径可得到式(IV)化合物。在合成途径的第一个实施方案中，式(IV)化合物可以通过方法(A)制备，其包括以下步骤：
(a)将式(VI)化合物
Figure BDA00001609234700601
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
与式(VII)化合物反应
Figure BDA00001609234700602
其中R2具有如上文所定义的含义，
得到式(VIII)化合物
Figure BDA00001609234700603
其中R2、R3和R4具有如上文所定义的含义，
(b)将式(VIII)的化合物在碱性环境中反应，得到式(IX)化合物
Figure BDA00001609234700604
其中R2、R3和R4具有如上文所定义的含义，
(c)将式(IX)的化合物与卤化剂反应，得到式(IV)化合物
Figure BDA00001609234700611
其中Z是CH，且R2、R3、R4和Hal具有如上文所定义的含义，
和任选地
(d)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，用式(VII)的酸衍生物、诸如苯甲酸衍生物将式(VI)氨基乙酰苯酰化，得到式(VIII)的酰胺，将其用强碱、优选KOBut处理来缩合，得到式(IX)的喹啉酮。用POHal3或PHal5(其中Hal具有如上文所定义的含义)卤化，得到式(IV)的卤素衍生物。
在合成途径的第二个实施方案中，式(IV)的化合物可以通过另一个方法(B)制备，其包括以下步骤：
(a)将卤化剂与式(X)化合物反应
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
得到式(XI)化合物
其中R3、R4和Hal具有如上文所定义的含义，
(b)将式(XI)化合物与选自硼酸(boronic acid)、硼酸酯(boronicester)、锡有机物和三氟甲磺酸硼类(boron triflates)的化合物(其各自被具有如上文所定义的含义的R2所取代)反应，得到式(IV)化合物
Figure BDA00001609234700621
其中Z是CH，且R2、R3、R4和Hal具有如上文所定义的含义，
和任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，通过用一种或多种卤化剂、优选POCl3或POBr3和/或相应的PHal5处理将式(X)的四氢-喹啉-二酮转化为式(XI)的2，4-卤代-喹啉，其中Hal具有如上文所定义的含义。在Pd0催化之下用(i)类型硼酸(boronicacid)或硼酸酯(boronic ester)处理式(X)喹啉，或者用(ii)类型锡有机物或(iii)类型三氟甲磺酸硼类进行相似的化学过程，得到式(IV)的2-R2-4-Hal-喹啉，其中R2和Hal具有如上文所定义的含义。
包括式(X)化合物在内的方法(B)的原料通常为技术人员所知，或者它们可以通过已知的方法容易地制备。具体而言，式(X)化合物可通过不同途径获得。在合成途径的第一个实施方案中，式(X)化合物可以通过方法(C)制备，其包括以下步骤：
(a)将乙酰化剂与式(XII)化合物反应：
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
得到式(XIII)化合物
Figure BDA00001609234700623
Figure BDA00001609234700631
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
(b)将式(XIII)化合物在碱性条件下反应，得到式(X)化合物
Figure BDA00001609234700632
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
和任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，从式(XII)的邻氨基苯甲酸酯开始，在偶联(脱水)条件下通过与乙酰化剂、优选AcCl、Ac2O、Ac-咪唑、乙酰基吗啉、Ac-CN或乙酸进行反应，得到式(XIII)的乙酰氨基苯甲酸酯衍生物，其可以在碱性条件下(例如通过使用在溶剂如THF和/或甲苯中的KN(SiMe3)2)成环，得到式(X)的四氢-喹啉-二酮，其可以进一步如方法(B)中所述进行处理。通过醇解式(XXIII)的苯并
Figure BDA00001609234700633
嗪二酮可以制备式(XII)的酯，式(XXIII)化合物可以通过光气化作用的技术从邻氨基苯甲酸类化合物得到。
Figure BDA00001609234700634
在合成途径的第二个实施方案中，式(X)化合物可以通过方法(D)制备，其包括以下步骤：
(a)将式(XII)化合物
Figure BDA00001609234700635
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
与式(XIV)化合物反应
Figure BDA00001609234700641
其中E是指OY或NYY；且Y具有如上文所定义的含义，
得到式(XV)化合物
Figure BDA00001609234700642
其中E是指OY或NYY；且Y、R3和R4具有如上文所定义的含义，
(b)将式(XV)化合物在溶剂中和碱性条件下进行反应，得到式(XVI)化合物
其中E是指OY或NYY；且Y、R3和R4具有如上文所定义的含义，
(c)将式(XVI)化合物在酸性或碱性条件进行反应，得到式(X)的化合物
Figure BDA00001609234700651
其中R3和R4具有如上文所定义的含义，
和任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，从式(XII)的邻氨基苯甲酸酯开始，通过与式(XIV)的丙二酸衍生物在溶剂和碱的存在下进行反应，形成式(XV)的酰基丙二酸衍生物，其可以在溶剂中用碱成环，以形成式(XVI)的四氢-喹啉酮。在酸性水解或碱性水解/皂化反应并脱羧之后，形成式(X)的四氢-喹啉-二酮，其可以进一步如方法(B)中所述进行处理。
或者，式(X)的喹啉二酮可以从以下步骤获得：相应的苯胺与丙二酸酯氯化物(即MeOCOCH2COCl)或丙二酸二乙酯(即CH2(COOEt)2)进行反应，随后例如用NaOH进行皂化反应，并由多磷酸(PPA)介导进行成环反应。
在式(I)的喹啉衍生物的制备的另一个方面，式(V)化合物可通过以下途径获得。在合成途径的第一个实施方案中，式(V)的2-取代的4-氨基吡啶可以通过方法(E)制备，其包括以下步骤：
(a)将2-溴-4-硝基-吡啶-N-氧化物与式H-R6化合物反应，其中R6具有如上文所定义的含义，得到式(XVII)化合物
Figure BDA00001609234700652
其中R6具有如上文所定义的含义，
(b)将式(XVII)化合物在还原反应条件下进行反应，得到式(V)化合物
Figure BDA00001609234700653
其中R6具有如上文所定义的含义，
和任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，2-取代的4-氨基吡啶类化合物的合成始于例如商购的2-溴-4-硝基-吡啶-N-氧化物，将其与醇、酚、胺或苯胺在碱性条件下反应，得到式(XVII)化合物，可以将其还原为相应的4-氨基吡啶衍生物。
在合成途径的第二个实施方案中，式(V)的3-取代的4-氨基-吡啶可以通过方法(F)制备，其包括以下步骤：
(a)将3-氟-4-硝基-吡啶-N-氧化物与式H-R5的化合物反应，其中R5具有如上文所定义的含义，得到式(XVII)化合物：
Figure BDA00001609234700661
其中R5具有如上文所定义的含义，
(b)将式(XVIII)的化合物在还原反应条件下进行反应，得到式(V)的化合物
Figure BDA00001609234700662
其中R5具有如上文所定义的含义，
和任选地
(c)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，3-取代的4-氨基吡啶类化合物的合成始于例如商购的3-氟4-硝基-吡啶-N-氧化物，将其与醇、酚、胺或苯胺在碱性条件下反应，得到式(XVIII)的中间体，其可以被还原为相应的4-氨基吡啶衍生物。
相应地，任何式(IV)至(XVIII)的化合物可以被纯化，其作为中间产物提供和用作制备式(I)化合物的原料。然而优选式(IV)、(V)、(IX)、(X)和/或(XI)的化合物作为中间产物提供和用作制备式(I)化合物的原料，更优选式(IV)、(V)、(IX)和/或(XI)的化合物，最优选式(IV)和/或(V)的化合物，高度优选式(IV)和(V)的化合物。式(IV)化合物与式(V)化合物的反应导致得到式(I)化合物。更详细而言，使用Pd0化学(如在Buchwald-Hartwig反应中)式(IV)化合物可以与式(V)化合物反应，得到式(I)化合物。优选将式(V)的苯胺进行反应，得到最终的母体化合物2-R2-4-Het-氨基-喹啉，其中R2和Het具有如上文所定义的含义，诸如2-(2-氟-5-氯-苯基)-4-(3-甲氧基-吡啶基-4-氨基)-喹啉。
经由2-芳基/杂芳基-4-氨基和4-叔丁氧基-喹啉类化合物的供选择的方可从以下文献中得到Moore等人THL 20，1277(1963)；Strekowski等人Heterocycles 29，539(1989)；Strekowski等人JMC 34，1739(1991)；Strekowski等人J.Med.Chem.46，1242(2003)；Strekowski等人J.Org.Chem.62，4193(1997)或Paliakov等人THL 45，4093(2004)。而且，Pierce等人J.Med.Chem.48，1278(2005)描述了喹唑啉-4-基噻唑-2-基胺类化合物。在合成的另一个方面，可以根据Kiselyov等人THL 35，7597(1994)或用以形成被取代的喹啉类化合物的Pd介导的多组分反应(如Abbiatti等人J.Org.Chem.70(16)，6454(2005)所述)使用经由4-F-喹啉类化合物的路线。
式(I)化合物可以被修饰，如氢化或金属还原，以除去氯，或者进行取代反应和/或使用强酸或碱被转化为盐，优选使用强酸。本领域的技术人员可获得和使用有关有机化学、化学策略和方案、合成路线、中间体的保护、裂解和纯化方法、分离和表征的众多论文和方法。一般的化学修饰为本领域技术人员所知。芳基的卤化或者酸类、醇类、酚类和它们的互变异构的结构的羟基被卤素替代的反应可以优选使用POCl3或SOCl2、PCl5、SO2Cl2进行。在一些情况下，也可使用草酰氯。温度可以从0℃至回流温度，这取决于任务是卤化吡啶酮结构或羧酸或磺酸。时间也将从分钟调节至几小时或甚至过夜。相似地，烷基化、醚形成、酯形成、酰胺形成为本领域技术人员所知。使用芳基硼酸进行的芳基化可以在Pd催化剂、适合的配体和碱、优选碳酸盐、磷酸盐、钠、钾或铯的硼酸盐的存在下进行。也可以使用有机碱，如Et3N、DIPEA或碱性更强的DBU。溶剂也可以变化，从甲苯、二
Figure BDA00001609234700681
烷、THF、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、醇类、DMF、DMA、NMP、乙腈，在一些情况中甚至可以是水和其他溶剂。常用催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、PdCl2型Pd0催化剂前体升级至与更高效的配体的更复杂物质。在C-C芳基化中，可使用芳基-三氟硼酸钾盐(Suzuki-Miyaura偶联反应)、有机硅烷类(Hiyama偶联反应)、格氏试剂(Kumada)、有机锌类(Negishi偶联反应)和有机锡类(Stille偶联反应)，替代烃基代硼酸类和酯类(偶联反应)。这些经验可以应用于N-和O-芳基化。本领域的技术人员可获得和使用关于N-芳基化和甚至是缺电子苯胺类的N-芳基化(Biscoe等人JACS 130，6686(2008))，和使用芳基氯和苯胺类(Fors等人JACS 130，13552(2008)以及关于通过使用Cu催化和Pd催化的O-芳基化的众多论文和方法。
在一种合成3-取代的4-X-N-杂芳基喹啉类化合物的方法中，其中X具有如上文所定义的含义，式(I)的经修饰的化合物可以通过方法(G)制备，其包括以下步骤：
(a)将式(XIX)的化合物在还原反应条件下进行反应
Figure BDA00001609234700682
其中X、Z、W1、W2、W5、W6、R1、R2、R3和R4具有如上文所定义的含义，
得到式(XX)的化合物
其中X、Z、W1、W2、W5、W6、R1、R2、R3和R4具有如上文所定义的含义，
(b)将式(XX)的化合物在酰化条件下进行反应，得到式(XXI)的化合物
其中Q是指-CO-、-SO2-、-NY-CO-、-CO-NY-、-OCO-、NY-SO2或键；R51是指Y、-Alk-NYY、-Alk-OY、Het3、-CO-R2或-CO-Het2；且X、Z、W1、W2、W5、W6、R1、R2、R3、R4、Y、Alk、Het2和Het3具有如上文所定义的含义，
(c)将式(XXI)的化合物在酰化条件下进行反应，随后在酸性条件下进行反应，得到式(XXII)的化合物
Figure BDA00001609234700693
Figure BDA00001609234700701
其中R51是指Y、-Alk-NYY、-Alk-OY、Het3、-CO-R2或-CO-Het2；且X、Z、W1、W2、W5、W6、R2、R3、R4、Y、Alk、Het2和Het3具有如上文所定义的含义，
和任选地
(d)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
更详细而言，3-硝基-4-氨基吡啶可以用于从适合的式(IV)中间体合成式(XXI)的2-R2-4-(3-硝基-吡啶基-4-氨基)-喹啉。在3-硝基官能团还原后，游离的苯胺可以被烷基化、酰化、氨基甲酸酯化、磺酰胺化(sulfamidate)、氨磺酰化(sulfamoylate)，或者酰化并接着苯并咪唑化(使用3-和4-氨基基团二者)。在步骤(b)中，将式(XX)的化合物在酰化条件下与活化的羧酸衍生物特别是氯化物、酸酐、活性酯、活化的磺酸衍生物、碳酸酯或异氰酸酯进行反应。在步骤(c)中，将得到的式(XXI)化合物在酰化条件下与活化的羧酸衍生物反应，随后进行酸处理以环化最初形成的酰胺，得到相应的咪唑。
在以上方法的最后的步骤中，任选地提供式(I)至(XXII)的化合物的盐、优选式(I)化合物的盐。所述本发明化合物可以以它们最终非盐的形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的应用，其通过本领域已知的方法衍生自多种有机和无机酸和碱。可药用盐形式的本发明化合物大多数通过常规方法制备。如果本发明化合物包含羧基，其适合的盐之一可以通过将化合物与适合的碱反应而形成，得到相应的碱加成盐。所述碱为例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，诸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括本发明化合物的铝盐。在某些本发明化合物的情况中，酸加成盐可以通过使用可药用有机和无机酸处理这些化合物而形成，例如卤化氢，诸如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它的无机酸和其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐、诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它的有机酸和其相应的盐，诸如乙酸盐、三氟盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸酯、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，本发明化合物的可药用酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸酯、藻酸盐、精氨酸盐(arginate)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸酯、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但以上盐不表示限制。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这些盐不意欲表示限制。在以上提及的盐中，优选铵盐；碱金属盐，钠盐和钾盐和碱土金属钙盐和镁盐。源自可药用有机无毒盐的本发明化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺的盐，还包括天然的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但以上不意欲表示限制。
可以使用诸如以下试剂使包含碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物类，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯例如二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物、例如苄基氯和苯乙基溴。使用所述盐可制备本发明的水溶性和油溶性化合物。
优选的以上提及的制药盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珠酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但以上不意欲表示限制。
本发明碱性化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式的化合物与足量所需的酸接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式的化合物与碱接触，再以常规方式分所述离游离碱可再生游离碱。就某些物理性质方面而言，游离碱形式在某方面与相应的盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离碱形式是相当的。
如上所述，式I、II、III和IV化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属、碱土金属以及有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式的化合物与足量所需的碱接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式的化合物与酸接触，以常规方式分离所述游离酸可再生游离酸。就某些物理性质方面而言，游离酸形式在某方面与相应的盐形式不同，诸如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离酸形式是相当的。
若本发明的化合物含有多于一个能够形成该类可药用盐的基团，则本发明也包括多价盐。典型的多价盐形式包括例如但不限于酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
关于上述内容，可见本发明中的术语“可药用盐”是指含有式I化合物的盐形式之一的活性成分，特别是当该盐形式与活性成分的游离形式相比或者与以前用过的活性成分的任何其它盐形式相比，使活性成分的药物动力学特征有所改进时更为如此。活性成分的可药用盐形式还可以第一次赋予该活性成分从未有过的期望的药物动力学特征，甚至可在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明的目的还在于式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐用于抑制ATP消耗蛋白、特别是激酶的应用。术语“抑制”是指激酶活性的任何降低，其基于能与目标激酶以使识别、结合和阻断成为可能的方式相互作用的特定本发明化合物的作用。所述化合物的特征在于与至少一种激酶的高亲和力，这保证了可靠的结合并优选地保证完全阻断激酶活性。更优选地，所述物质为单一特异性的，以保证与所选择的单个激酶标靶的唯一和直接的识别。在本发明的背景中，术语“识别”涉及但不限于特异性底物和靶标间的任何类型的相互作用，特别是共价或非共价结合(binding)或缔合(association)，诸如共价键、疏水/亲水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体受体相互作用等。所述缔合也可以包括其他分子如肽、蛋白质或核苷酸序列的存在。本发明的受体/配体-相互作用以高亲和力、高选择性和与其他靶分子的最小的或甚至不存在的交叉反应性为特征，以排除对待治疗个体的不健康和有害的影响。
在本发明的实施方案中，所述激酶属于酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶类型。在本发明优选的实施方案中，所述激酶选自TGF-β、PDK1、Met、PKD1、MINK1、SAPK2-α、SAPK2-β、MKK1、GCK、HER4、ALK1、ALK2、ALK4、ALK5和TbR II型。更优选为抑制丝氨酸/苏氨酸激酶。最优选的要被抑制的激酶是TGF-β受体激酶和/或ALK5，高度优选TGF-β受体激酶。
如果化合物的浓度的量少于1.000nM、优选少于500nM、更优选少于300nM、最优选少于100nM，则激酶尤其被半数抑制。所述浓度也称为IC50。
依据本发明之前段落的应用可在体外或体内模型中进行。所述抑制可以通过本发明中描述的技术监测。体外应用优选应用于罹患以下疾病的人的样本：癌症、肿瘤生长、转移性生长(metastatic growth)、纤维变性、再狭窄、HIV感染、神经变性疾病、例如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、炎症、以及伤口愈合、血管发生、心血管***、骨、CNS和/或PNS的病症。若干具体化合物和/或其衍生物的测试可以选择最适用于治疗人类个体的活性成份。根据体外数据针对激酶敏感性和/或相应个体的疾病严重性对所选择的衍生物的体内剂量率进行有利地预先调整。因此，治疗效果显著增强。本说明书接下来的涉及式(I)化合物及其衍生物在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测的药物中的应用的教导被认为是有效的和可应用的，而没有限制所述化合物用于抑制所述激酶活性的应用(如果适合时)。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物组合物。
在本发明的含义中，“辅助剂”是指如果与本发明的活性成分同时、一起或依次施用时能够赋予、加强、修饰针对本发明的活性成分的特定响应的每一种物质。已知的用于注射用溶液的辅助剂是例如，铝类成分，诸如氢氧化铝或磷酸铝，皂苷类，诸如QS21、胞壁酰二肽或胞壁三肽，蛋白质类，诸如γ干扰素或TNF、M59、角鲨烯(squalen)或者多元醇类。
因此，本发明还涉及包含作为活性成份的有效量的至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐以及可药用辅助剂的药物组合物。
在本发明的含义中“药物”、“药物组合物”或“药物制剂”是药物领域的任何活性剂，其包括一种或多种式(I)化合物或其制剂，且能用于患有与激酶活性相关的疾病的患者的预防、治疗、随访或恢复期治疗，以使患者的整体病症或有机体特定区域的病症至少暂时可以改善的方式进行。
而且，活性成分可单独施用或与另外治疗组合施用。通过在药物组合物中使用多于一种化合物可能达到协同效应，即式(I)化合物与至少另一种作为活性成分的活性剂(可能是另一种式(I)化合物或不同结构骨架的化合物)组合。所述活性成分可同时或依次使用。
本发明化合物适合与已知的抗癌药物组合。这些已知的抗癌药物包括以下药物：(1)***受体调节剂、(2)雄激素受体调节剂、(3)类视色素受体调节剂、(4)细胞毒素剂、(5)抗增殖剂、(6)异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、(7)HMG-CoA还原酶抑制剂、(8)HIV蛋白酶抑制剂、(9)逆转录酶抑制剂和(10)还有血管发生抑制剂。本发明化合物特别适合在放射疗法的同时施用。抑制VEGF与放射疗法组合的协同效应在本领域中已经描述过(参见WO 00/61186)。
“***受体调节剂”是指能够干扰或抑制***与受体结合的化合物，而不考虑其机理如何。***受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、2，2-二甲基丙酸4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调制剂”是指能够干扰或抑制雄激素结合受体的化合物，而不考虑其机理如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺及其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”是指能够干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，而不考虑其机理如何。这些类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-[4′-羟基苯基]维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒素剂”是指主要通过直接作用于细胞功能或者抑制或者干扰细胞减数***引起细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明、sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺，庚铂、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、三芥环磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素、加柔比星、依利奈法德、MENI0755和4-脱甲氧基-3-脱氨基3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
作为微管蛋白抑制剂的细胞毒性剂的进一步的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
为拓扑异构酶抑制剂的细胞毒性剂的进一步的实例为例如，拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-苯亚甲基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、安吖啶(asulacrine)、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶
Figure BDA00001609234700761
6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，诸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢药诸如依诺他滨、氟脲己胺、喃氟啶、喷托他丁、脱氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、内扎拉滨(nelzarabine)、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素B(aplidine)、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右丙亚胺、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃***糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括未在“血管发生抑制剂”中列出的那些生长因子的单克隆抗体，诸如曲妥单抗，和肿瘤抑制基因，诸如p53，其可通过重组病毒介导的基因转移进行递送(参见例如US 6,069,134)。
本发明还涉及由单独包装的有效量的本发明化合物和/或其可药用盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及有效量的另外的药物活性成分组成的套盒(药盒)。所述套盒包括适合的容器，诸如盒、单独的瓶、袋或安瓿。所述套盒可例如包括单独的安瓿，每个安瓿包含有效量的本发明化合物和/或其可药用盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及有效量的溶解或冻干形式的另外的药物活性成份。
药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服(包括***或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括***、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)施用。所述制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。
本发明的药物组合物以已知的方式使用用于制剂学的常规的固体或液体载体、稀释剂和/或添加剂和通常的辅助剂并使以适合的剂量制备。与活性成分混合以制备单个剂型的赋形剂物质的量根据治疗的主体和施用的特定模式而变化。适合的赋形剂包括适用于不同施用途径且不与式(I)化合物或其盐反应的有机或无机物质，所述施用途径诸如肠内(例如口服)、胃肠外或局部应用。适合的赋形剂的实例是水、植物油、苄醇类、烷撑二醇类、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，诸如乳糖或淀粉，硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；粉末或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。
因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将活性成分、尤其是所述化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备粉末。同样可使用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
如上所述制备粉末混合物并将其填充至一定形状的明胶壳中来制备胶囊剂。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如高分散度硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可同样加入崩解剂或助溶剂诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善服用胶囊后的生物利用度。
此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β乳糖、由玉米制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备可包括例如制备粉末混合物、制粒或干粉压片、加入润滑剂和崩解剂、将全部混合物压制成为片剂。如上所述，通过将适当方式研磨的所述化合物与上文所述的稀释剂或基质混合来制备粉末混合物，任选加入粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如液体石蜡、吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、***胶浆或纤维素或聚合物材料溶液湿润后过筛将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以直接经过压片机处理得到形状不均匀的团块，然后再将团块打碎后形成颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止其压片时粘冲。润滑后的混合物可以压制为片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂混合然后直接压制为片剂而不需要进行制粒或干压步骤。还可以使用透明或不透明的保护层，保护层可由虫胶隔离层、糖或聚合物层和蜡光层组成。包衣中可加入染料以区分不同剂量单位。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式制备，以使给定的量含有预定量的所述化合物。可将所述化合物溶于含有合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆剂，可使用无毒醇类载体制备酏剂。可将所述化合物分散于无毒载体中制备混悬剂。可同样加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨糖醇醚类、防腐剂、矫味剂例如薄荷油、天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，口服施用的剂量单位制剂可以被包囊于微囊中。例如可通过包衣或将颗粒物质包埋于聚合物、蜡等中将制剂制备为延长或延迟释放的剂型。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物还可以以脂质体递送***的形式施用，所述脂质体递送***有例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。
本发明的活性成分还可以与另一种分子稠合或络合，所述分子促进向目标的定向运输、掺入和/靶细胞内的分配。
本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物还可以使用单克隆抗体作为单独载体来递送，其中将化合物分子与其偶联。所述化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物还可以与一类生物可降解的、适合于实现控释药物的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物偶联。
适合于透皮施用的药物制剂可以作为独立的膏剂施用，所述膏剂用于与接受者的表皮长时间、紧密的接触。因此，例如可以通过离子电渗作用从膏剂递送活性成分，其一般描述见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
适用于局部施用的药物化合物可以制备为软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
用于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤时，所述制剂优选以局部软膏剂或霜剂的形式施用。对于软膏剂，活性成分可以与石蜡或可以与水混溶的乳膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制备为霜剂。
适用于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或混悬于合适的载体特别是水性溶剂中。
适用于局部施用于口的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口剂。
适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适用于经鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括粗粉制剂，其粒径为例如20至500微米，以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。适用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的以液体作为载体物质的合适的药物制剂包括活性成分在水中或油中的溶液剂。
适用于通过吸入方法施用的药物制剂包括粒度很细的粉末剂或烟雾剂，它们可通过装有气雾剂的加压分配器、雾化器或吸入器来产生。
适用于***施用的药物制剂包括***栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质可使制剂与待治疗的患者血液等渗；水性和非水性无菌混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以冻干状态储存，从而只需要在临使用之前加入无菌载体液体例如注射用水。根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别提到的组分，所述制剂还可以含有现有技术中该特定类型的制剂通常使用的其它成分；因此，例如适用于口服施用的制剂可含有矫味剂。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物经口或胃肠外施用，更优选胃肠外施用，最优选经口施用。具体而言，所述活性成分以水可溶的形式提供，诸如可药用盐，其包括酸加成盐和碱加成盐。此外，本发明的式(I)化合物及其盐可冻干，且得到的冻干剂用于例如制备注射用制剂。指定的制剂可以是已灭菌的和/或包含辅料，诸如载体蛋白(例如血清白蛋白)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、助悬剂、湿润剂、乳化剂、盐(用于影响渗透压)、缓冲剂、着色剂、矫味剂以及一种或多种另外的活性成分，例如一种或多种维生素。添加剂为本领域所熟知，且用于多种制剂。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本文可互换使用，且是指对疾病或病理状况有预防或治疗相关作用的药用化合物的量，即在组织、***、动物或人中引起例如研究人员或医生所寻求或所希望的生物或医学响应的量。“预防作用”降低出现疾病的可能性或甚至防止疾病的发作。“治疗相关作用”在某种程度上缓解疾病的一种或多种症状，或者使与所述疾病或病理状况相关或作为所述疾病或病理状况生理成因的一种或多种生理或生化参数部分或完全恢复至正常状态。此外，表述“治疗有效量”是指与相应的没有接受该量的个体相比而具有以下效果的量：改善的治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病症、主诉、障碍或副作用或者还有减少疾病、主诉或障碍的发展。表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
施用本发明的药物组合物的相应的剂量或剂量范围足够达到所需的减少上述疾病、癌症和/或纤维变性疾病的症状的预防或治疗作用。应理解向任何特定的人施用的特定的剂量水平、频率和时间取决于多种因素：所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状态、性别、饮食、施用时间和途径、***率、药物组合和应用特定的治疗所针对的具体疾病的严重程度。本领域技术人员可以使用熟知的手段和方法以常规试验确定准确的剂量。本说明书上文的教导被认为是有效的和可应用的，而没有限制含式(I)化合物的药物组合物(如果适合时)。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。制剂中预防性或治疗性活性成分的浓度可为约0.1至100wt％。优选地，式(I)化合物或其可药用盐以每剂量单位约0.5至1.000mg的剂量施用，更优选1至700mg的剂量，最优选5至100mg。通常，所述剂量范围适合总的日施用量。换言之，日剂量优选为约0.02至100mg/kg体重。然而，每个患者的特定剂量取决于如已在本说明中描述的很多种因素(例如取决于待治疗病症、施用方法和患者的年龄、体重和病症)。优选的剂量单位制剂为包含如上文所示的日剂量或部分剂量或者其相应的部分的活性成分的那些制剂。此外，该类型的药物制剂可以使用制药领域通常已知的方法制备。
尽管本发明化合物的治疗有效量最终由主治医师或兽医通过考虑多种因素(例如动物的年龄和体重、需治疗的具体病症、其严重程度、制剂性质和施用方法)而决定，但是，用于***生长例如结肠癌或乳腺癌的本发明化合物的有效量通常为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)的体重，且特别典型为每日1至10mg/kg体重。因此，用于体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70至700mg，其中该量可以每日作为单剂量施用或者通过每日以一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个剂量)施用，这样每日总剂量不变。其盐或溶剂化物或生理学功能性衍生物的有效量可以作为本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可推测相似剂量适合于治疗上文提及的其它病症。
本发明的药物组合物可以在人类药物和兽医药物中用作药物。依据本发明，式(I)化合物和/或其生理学的盐适于预防性或治疗性治疗和/或监测由激酶活性引起、介导和/或传播的疾病。所述疾病特别优选地选自癌症、肿瘤生长、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、神经变性疾病、动脉粥样硬化、炎症、以及伤口愈合、血管发生、心血管***、骨、CNS和/或PNS的病症。应理解所述化合物的宿主包括在本发明的保护范围内。
特别优选治疗和/或监测肿瘤和/或癌症疾病。所述肿瘤优选地选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头、颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、喉和/或肺的肿瘤。
所述肿瘤还优选地选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。另外，优选治疗和/或监测血液和免疫***的肿瘤，更优选治疗和/或监测选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤。还可将此类肿瘤称为本发明含义中的癌症。
在本发明更优选的实施方案中，上述肿瘤为实体瘤。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(I)化合物分别应用于预防性或治疗性治疗和/或监测逆转录病毒的疾病或者用于制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测逆转录病毒的疾病的药物，所述疾病优选逆转录病毒免疫性疾病、更优选HIV感染。可以施用所述活性剂，以降低感染的可能性或预防哺乳动物的逆转录病毒的感染和预先预防疾病的发作，或治疗由传染原引起的疾病。特别是，可以减少和/或预防病毒内化的后期。预防接种的目的是降低感染的可能性或预防在单一病毒代表浸润例如伤口之后的逆转录病毒的感染，由此确实减少了之后的病毒传播或甚至使其完全灭活。如果患者已经感染，进行治疗性施用以灭活身体内存在的逆转录病毒或停止其传播。通过应用本发明化合物可以成功地对抗多种逆转录病毒的疾病，特别是由HIV引起的AIDS。
本发明的喹啉类化合物还可以用于对抗选自以下的疾病：心血管疾病、优选充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎或与动脉粥样硬化、血管成形术治疗或外科切口或机械性创伤相关的血管狭窄；与纤维变性和/或硬化症有关的肾病，包括所有病因的肾小球肾炎、糖尿病肾病和所有原因(包括高血压、药物暴露的并发症)的肾间质纤维变性、HIV-相关的肾病、移植肾病、慢性输尿管梗阻；与增生性瘢痕形成(excessive scarring)和进行性硬化症相关的肝病，包括所有病因的肝硬化、胆道***障碍和由于感染诸如肝炎病毒或寄生虫引起的肝功能障碍；与肺纤维化相关的、导致气体交换损失或有效吸入或呼出肺中气体的能力丧失的综合征，包括成人型呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维变性或由于感染或毒剂或自身免疫性疾病导致的肺纤维变性；慢性或持续性胶原血管病，包括进行性***性硬化症、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、筋膜炎或雷诺综合征，或关节病症、优选类风湿性关节炎；与纤维增生性状态相关的眼部疾病，包括任何病因的增生性玻璃体视网膜病变、或与眼外科手术如视网膜复位、白内障摘除或任何形式的引流手术相关的纤维变性；在创伤或外科伤口的伤口愈合过程中皮肤中的增生性或肥大性瘢痕的形成；与慢性炎症相关的胃肠道障碍，优选局限性回肠炎或溃疡性结肠炎，或创伤或外科伤口引起的粘附形成，息肉病或息肉外科手术后的状态；与子宫内膜异位症、卵巢疾病、腹膜透析或外科手术伤口相关的腹膜的慢性瘢痕形成；以TGF-β生成或对TGF-β的敏感性增加为特征的神经病学病症，包括创伤后或低氧损伤后的状态、阿尔茨海默病和帕金森病；涉及足以阻止运动或产生疼痛的瘢痕形成的关节疾病，包括机械或手术创伤后的状态、骨关节炎和类风湿性关节炎。
本发明的喹啉类化合物还可用于从肺功能的改善获益的疾病；且其中所述疾病选自肺气肿、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺水肿、囊性纤维化、闭塞性肺疾病、急性呼吸缺失综合征、哮喘、放射性肺损伤、由感染性原因、吸入毒素或循环的外毒素(exogenous toxin)、衰老和损伤肺功能的遗传倾向性导致的肺损伤。
如果疾病选自促炎症(proinflammation)反应、纤维增生反应或这二者，则也可使用本发明的喹啉类化合物。优选地，所述促炎症反应为多发性硬化、IBD、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、其它关节炎病症、脓毒症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、中风、再灌注损伤、CNS损伤、银屑病、再狭窄、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病(pulmonary sarcosis)、骨吸收疾病、移植物抗宿主反应、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或发热(pyresis)。
在另一个优选的方面，所述纤维增生反应选自肾小球肾炎；糖尿病肾病；肾间质纤维变性；由药物暴露并发症引起的肾纤维变性；HIV-相关肾病；移植肾病；所有病因的肝硬化；胆道***障碍；由于感染引起的肝功能障碍；肺纤维变性；成人型呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺疾病；特发性肺纤维变性；急性肺损伤；由于感染或毒剂导致的肺纤维变性；充血性心力衰竭；扩张型心肌病；心肌炎；血管狭窄；进行性***性硬化症；多肌炎；硬皮病；皮肌炎；筋膜炎；雷诺综合征、类风湿性关节炎；增生性玻璃体视网膜病变；以及在创伤或外科伤口的伤口愈合期间与眼相关的纤维变性。所述纤维增生反应还可以与以下疾病相关：肾障碍、血管障碍、纤维变性、自身免疫性障碍、眼病、增生性瘢痕形成、神经病学病症、骨髓纤维化、组织增厚、鼻息肉病、息肉、肝硬化或骨质疏松。在本文所述肾障碍特别是肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾间质纤维变性、接受环孢菌素的移植患者中的肾纤维变性和HIV-相关肾病；且其中所述血管障碍是进行性***性硬化症、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、硬斑病或雷诺综合征；且其中所述纤维变性与成人型呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维变性、间质性肺纤维变性、心肌纤维变性、瘢痕瘤形成或肥大性瘢痕形成相关；且其中所述自身免疫性障碍是***性红斑狼疮、硬皮病或类风湿性关节炎；且其中所述眼病是视网膜脱离、白内障或青光眼；且其中所述神经病学病症是CNS损伤、阿尔茨海默病或帕金森病。
本发明还涉及式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐在预防性或治疗性治疗和/或监测由激酶活性引起、介导和/或传播的疾病中的应用。此外，本发明涉及式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测由激酶活性引起、介导和/或传播的疾病的药物中的应用。式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐还可以用作制备另外的药物活性成分的中间体。所述药物优选以非化学地方式制备，例如通过将活性成份与至少一种固体、液体和/或半流体载体或赋形剂混合，并任选地以适合的剂型与单个或更多的其他活性物质联合。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐可用于制备用于预防性或治疗性治疗和/或监测实体瘤的组合制剂，其中所述组合制剂包含有效量的选自以下的活性成份(1)***受体调节剂、(2)雄激素受体调节剂、(3)类视色素受体调节剂、(4)细胞毒性剂、(5)抗增殖剂、(6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、(7)HMG-CoA还原酶抑制剂、(8)HIV蛋白酶抑制剂、(9)逆转录酶抑制剂和(10)另外的血管发生抑制剂。
本发明的式(I)化合物可以用作治疗法在疾病发作之前或之后施用一次或数次。具有创造性应用的上述医药产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用在某种程度上缓解自身免疫疾病的一种或多种症状，或者使与所述疾病或病理状况相关或作为所述疾病或病理状况的成因的一种或多种生理或生化参数部分或完全恢复至正常状态。监测被认为是一种治疗，条件是所述化合物以不同的间隔施用，例如为激发应答并完全消除所述疾病的病原体和/或症状。可以应用相同的化合物或不同的化合物。所述药物还可以用于预先降低出现疾病的可能性或甚至防止与增加的激酶活性相关的疾病的产生，或者用于治疗出现的和持续的症状。本发明关注的疾病优选为癌症和/或纤维变性疾病。在本发明的含义中，如果个体具有上述生理或病理状况的任何先决条件诸如家族素因、遗传缺陷或之前有过的疾病，则预防性治疗是适当的。
本说明书之前关于药物组合物的教导被认为是有效的和可应用的，而没有限制式(I)化合物和它们的盐在制备用于预防和治疗所述疾病的药物和/或组合制剂中的应用。
本发明的另一个目的是提供治疗由激酶活性引起、介导和/或传播的疾病的方法，其中将有效量的至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐施用于需要所述治疗的哺乳动物。优选的治疗为经口或胃肠外施用。利用式(I)化合物对患有癌症、肿瘤生长、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、神经变性疾病、动脉粥样硬化、炎症、以及伤口愈合、血管发生、心血管***、骨、CNS和/或PNS的病症的患者或基于存在的先决条件有发展所述疾病或病症风险的人的治疗改善这些个体的全身健康状态并改善这些个体的症状。本发明方法特别适于治疗实体瘤。
所述方法特别以将有效量的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐与有效量的选自下组的另外的活性成份组合施用的方式进行：(1)***受体调节剂、(2)雄激素受体调节剂、(3)类视色素受体调节剂、(4)细胞毒素剂、(5)抗增殖剂、(6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、(7)HMG-CoA还原酶抑制剂、(8)HIV蛋白酶抑制剂、(9)逆转录酶抑制剂和(10)另外的血管发生抑制剂。
在所述方法的优选的实施方案中，使用本发明化合物的治疗与放射疗法联合。甚至更优选治疗有效量的式(I)化合物与放射疗法及另外的来自上文所定义的组(1)至(10)的化合物联合施用。抑制VEGF与放射疗法联合的协同效应已经有过描述。
本说明书及其实施方案的之前的教导被认为是有效的和可应用的，而没有限制所述的治疗的方法(如果适合时)。
在本发明的范围内，首次提供了新的式(I)的杂芳基氨基喹啉化合物。本发明化合物强力地和/或选择性地靶向ATP消耗蛋白如激酶、特别是TGF-β受体激酶。式(I)化合物及其衍生物特征为高特异性和稳定性；低制造成本和操作方便。这些特性形成了重现作用的基础，其中包括缺乏交叉反应性，以及与它们匹配的靶点结构之间可靠的和安全的相互作用的基础。本发明还包括本发明的杂芳基氨基喹啉衍生物在抑制、调节和/或调控激酶、尤其是TGF-β受体激酶的信号级联中的应用，所述应用可以被有利地用作研究和/或诊断工具。
此外，含所述化合物的药物和药物组合物及所述化合物治疗激酶-介导的病症的应用是对于在人和动物引起直接和间接的症状减少的疗法而言的有前景的、新的方法。其单独应用或者与其它的抗癌、抗炎或抗纤维化治疗联合应用具有特别的益处，能有效地对抗严重的疾病，诸如癌症、炎症和/或纤维变性疾病。除了上述临床现象之外，式(I)化合物、它们的盐、异构体、互变异构体、对映异构形式、非对映异构体、外消旋物、衍生物、前药和/或代谢产物，还可用于诊断和治疗任何源自TGF-β激酶信号传导的疾病、特别是与要抑制的细胞增殖和细胞迁移相关的疾病。低分子量抑制剂可自身应用和/或与用于任何治疗方法功效的诊断学的物理测定法联合应用，所述方法诸如外科手术、免疫疗法、放射疗法和/或化学疗法；后者意指使用任何NME(即NCE和/或NBE)的射靶疗法，作为单靶点和/或在靶(on-target)/偏靶(off-target)联合治疗法。
由于它们对于通过将磷酸基从ATP移送至蛋白而调节细胞进程的酶的令人惊讶的强力的和/或选择性的抑制作用，与现有技术的其它效力或选择性较低的抑制剂相比本发明化合物可以有利地以较低剂量施用，同时仍能达到相同的或甚至更优良的所需的生物效应。另外，所述的剂量减少可以有利地导致较少或甚至无药物副作用。此外，本发明化合物的高抑制选择性可转化为不想要的、与应用剂量无关的自身副作用的减少。
在此将所有本文引用的参考文献引入本发明的公开内容作为参考。
应理解本发明不限于本文所述的具体化合物、药物组合物、应用和方法，这是由于这些当然是可变的。还应理解本文所用的术语只为了描述特定实施方案，并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅通过所附权利要求来限定。除非另有清楚的说明，用于本文(包括所附权利要求)的词语的单数形式包括其相应的复数形式。因此，例如当提及“化合物”时，其包括单一的或若干不同的化合物，当提及“方法”时，其包括提及与之相当的多个步骤和本领域普通技术人员已知的各方法，以此类推。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语具有与如本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同的含义。
在说明书中详细描述了本发明必需的技术。其他没有详细描述的技术符合本领域技术人员熟知的已知标准方法，或所述技术在引用的参考、专利申请或标准文献中有更详细的描述。
尽管在本发明的实践和测试中可以使用与本文所述的那些相似或相当的方法和物质，但下文描述了适合的实施例。以说明性方式而非限制性方式给出以下实施例。在实施例中，使用未污染的标准试剂和缓冲液(在可行的情况下)。所述实施例特别是应解释为它们不限于所明确表示的特征的组合，但如果解决了本文的技术问题，所例举的特征可不受限制的再次组合。
实施例1：测试TGF-β受体I激酶抑制剂的细胞试验
例如，测试抑制剂消除TGF-β-介导的生长抑制的能力。将肺上皮细胞系Mv1Lu的细胞以确定的细胞密度接种于96-孔微量板，并在标准条件下孵育过夜。第二天，将培养基用含0.5％FCS和1ng/ml TGF-β的培养基代替，并加入确定浓度的测试底物，通常为系列稀释形式，采用5倍的梯度。溶剂DMSO的浓度恒定于0.5％。再经过两天之后，对细胞进行结晶紫染色。将结晶紫从固定细胞提取出后，在550nm使用分光光度计测定吸收度。其可用作定量测定存在的粘附细胞并因而定量测定培养期间细胞增殖。
实施例2：用于测定的抑制剂抑制TGF-β-介导的作用的功效的体外(酶)试验
激酶试验作为384-孔闪板(flashplate)测试进行。将31.2nM的GST-ALK5，439nM的GST-SMAD2和3mM的ATP(带有0.3μCi的33P-ATP/孔)在35μl(20mM的HEPES，10mM的MgCl2，5mM的MnCl2，1mM的DTT，0.1％BSA，pH 7.4)的总体积中在没有或有测试底物(5-10个浓度)的存在下在30℃孵育45分钟。使用25μl 200mM EDTA溶液停止反应，30分钟后在室温抽滤，用100μl 0.9％NaCl溶液将各孔洗涤三次。在TopCount测定放射性。使用RS1计算IC50值。在上下文中，所有的温度以℃指示。
在以下的实施例中，“常规的后处理”意指：如需要则加入水，如需要，则将pH调节至2至10，这取决于最终产物的结构，将该混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将各相分离，将有机相经硫酸钠干燥并蒸发，将产物通过色谱经硅胶和/或通过结晶纯化。在硅胶测定Rf值。洗脱液为乙酸乙酯/甲醇9∶1。
保留时间Rt[分钟]测定通过LC(***1)测定：
柱：Chromolith SpeedROD RP18e，50x4.6mm2
梯度：A∶B＝96∶4至0∶100
流速：2.4ml/分钟
洗脱液A：水+0.05％甲酸，
洗脱液B：乙腈+0.04％甲酸
波长：220nm
或者，保留时间Rt[分钟]测定通过LC(***2)测定：
柱：Chromolith SpeedROD RP18e，50x4.6mm2
梯度：2.6分钟，A∶B＝95∶5至0∶100
流速：2.4ml/分钟
洗脱液A：水+0.1％TFA(三氟乙酸)，
洗脱液B：乙腈+0.1％TFA
波长：220nm
实施例3：N-(2-乙酰基-苯基)-5-氯-2-氟-苯甲酰胺的合成(M 291.71)
Figure BDA00001609234700901
将70g 2-氨基苯乙酮与100g 5-氯-2-氟-苯甲酰氯在2.5l THF中在177ml N-乙基二异丙胺的存在下在环境温度进行反应，期间温度从20升至34℃，且出现白色沉淀。再过一夜之后，将该混悬液过滤，并将滤液浓缩。将THF中的溶液用水在80℃缓慢稀释。一夜之后将沉淀在环境温度过滤，并用水洗涤。干燥后，得到149g产物，为略带桃色的针状物，在LC-MS***1中Rt～2.49分钟和正确的M+H+292。
实施例4：2-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮的合成(M 273.70)
向148g混悬于4l叔-BuOH中的N-(2-乙酰基-苯基)-5-氯-2-氟-苯甲酰胺(参见实施例3)中分批加入171g KOBut。将红色溶液在75℃加热20小时至溶液呈褐色。将该浆状物浓缩至约1l后，将其缓慢倾入5l水/冰中，使用浓HCl将pH调节至1-2，得到黄色浆状物。30分钟后，过滤沉淀，并用水和2-PrOH洗涤。将潮湿的沉淀分散(digerate)，并用3l MTB醚回流。过滤后得到96g产物，在LC-MS***1中M+H+274。
实施例5：4-溴-2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉的合成(M 336.59)
Figure BDA00001609234700911
将105g POBr3在环境温度缓慢加入100g溶于3l NMP中的2-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-喹啉-4-酮(参见实施例4)中。将温度保持在40℃以下。溶液从黄色变为红色。30分钟之后将该反应混合液加热至95C达3小时。1小时之后溶液已经成为绿色。将该批次在环境温度放置过夜，将其在5l水/冰中稀释，并再搅拌10分钟。形成青绿色混悬液，30分钟后颜色变为橄榄绿色。过滤后，用水洗涤，并干燥，得到122g白色固体，在LC-MS***1中Rt～2.53分钟，具有正确的质量M+H+～338。
实施例6：[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(3-硝基-吡啶-4-基)-胺的合成(M 394.80)
Figure BDA00001609234700912
在氩气下在117℃的外部温度(100℃内部温度)将10g 4-溴-2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉(参见实施例5；M 336.59)和4.13g在500ml叔戊醇中3-硝基-4-氨基吡啶在碱性条件(用12.6g K3PO4调节)下用272mg Pd2(dba)3(ABCR)和0.69g Xanthphos(ABCR)处理6.5小时。使用乙酸乙酯后处理，用5％KHSO4水溶液(pH 2)和5％NaHCO3水溶液洗涤萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，并用甲醇洗涤后，得到6.6g黄色粉末，其具有正确的质量M+H+395，Rt～2.67分钟，在硅胶TLC使用石油醚/EE 2∶1，Rf～0.44。
实施例7：N＊4＊-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺的合成(M 364.81)
Figure BDA00001609234700921
将溶于150ml THF中的13.4g[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(3-硝基-吡啶-4-基)-胺(参见实施例6)氢化，过滤和蒸发后，得到11.8g N＊4＊-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺，为泡沫，将其用***然后用***/石油醚分散，然后过滤，并干燥，得到具有正确的质量和85％HPLC纯度9.58g红棕色固体物质。将另外的来自含产物的母液的1.47g等分试样用Companion仪器经快速色谱纯化，使用40g Analogix硅胶柱，20分钟-梯度：在CH2Cl2中的0-10％MeOH，40ml/分钟。在254nm进行检测。分离了566mg正确的另外的产物。
实施例8：N＊4＊-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺的合成(M330.37)
Figure BDA00001609234700922
在常压和环境温度下将353mg溶于60ml THF和330mg三乙胺中的N＊4＊-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺(参见实施例7)经1.8gPd-C(52％水)氢化过夜，过滤、蒸发，然后使用醚分散之后，得到238mg黄色粉末状的产物，其具有正确的质量M+H+331和HPLC纯度＞90％，在LC-MS***1中Rt～1.23分钟。经硅胶TLC使用CH2Cl2/MeOH 1∶1显示一个产物Rf～0.21。
实施例9：2-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-甲氧基甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-喹啉的合成(M 418.86)
Figure BDA00001609234700931
将N＊4＊-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺(参见实施例7)用甲氧基乙酸进行酰化，并使用例如乙酸或浓HCl进行酸处理。后处理后，将咪唑并吡啶分离，在LC-MS***1中Rt～1.93分钟，且在LC-MS***1中具有正确的质量M+H+419。
实施例10：N＊4＊-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺脲的合成(M 390.8)
在环境温度将N＊4＊-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-吡啶-3，4-二胺(参见实施例7)在THF中用CDI和DIPEA处理过夜。后处理后，将脲衍生物分离，在LC-MS***1中具有正确的质量M+H+391和Rt～1.78分钟。
实施例11：1-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的合成(M 356.36)
Figure BDA00001609234700932
将实施例10的脲化合物在甲醇中经5％Pd/C氢化，得到脱氯化合物，在LC-MS***1中具有正确的质量M+H+357和Rt～1.58分钟。
实施例12：[2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉-4-基]-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-胺的合成(M 379.82)
Figure BDA00001609234700941
在氩气下在85℃的内部温度将250mg 4-溴-2-(5-氯-2-氟-苯基)-喹啉(参见实施例5；M 336.59)和94mg在25ml二
Figure BDA00001609234700942
烷中的3-甲氧基-4-氨基吡啶(Tyger Scientific)在碱性条件(用485mg Cs2CO3调节)下用14mg
Pd2(dba)3(Aldrich)和22mg Xanthphos(ABCR)处理过夜。通过RP HPLC在Gemini柱Axia RP18-100x30mm/10μm-110A进行后处理。进行洗脱30分钟，梯度为1-99％缓冲液B(＝0.3％在CH3CN中的TFA)在缓冲液A(＝0.3％在水中的TFA)中，30ml/分钟，并在215nm检测。将混合的物质干燥后，得到228mg产物，在LC-MS***2中具有正确的质量M+H+380和Rt～1.74分钟。
实施例13：N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-4-基]-嘧啶-4，6-二胺的合成
参考以上实施例，依据以下流程类似地获得化合物N-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-4-基]-嘧啶-4，6-二胺：
Figure BDA00001609234700943
实施例14：药物制剂
实施例A注射用小瓶
使用2N盐酸将100g的本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射用小瓶包含5mg活性成分。
实施例B栓剂
将20g的本发明的活性成分的混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，倾入模中，并使其冷却。每个栓剂包含20mg活性成分。
实施例C溶液剂
由1g的本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液添加至1L，并通过辐照灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。
实施例D软膏剂
将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林在无菌状态下混合。
实施例E片剂
将1kg的本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制为片剂，每个片剂包含10mg活性成分。
实施例F包衣片剂
类似于实施例E压制片剂，随后以常规方式用蔗糖包衣、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料进行包衣。
实施例G胶囊剂
将2kg的本发明的活性成分以常规方式填充至硬明胶胶囊中，每个胶囊包含20mg活性成分。
实施例H安瓿剂
将1kg的本发明的活性成分在60l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿包含10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂
将14g的本发明的活性成分溶于10l等渗NaCl溶液中，并将该溶液转移至商购可得的带有泵装置的喷雾容器中。该溶液可以喷入嘴或鼻中。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。

Claims (15)

1.式(I)化合物
Figure FDA00001609234600011
其中：
X  是指N、-N(CO)-、S、O、Alk或-N(Alk)-；
Z  是指CH或N；
Het是指
Figure FDA00001609234600012
W1 是指N或CR7；
W2 是指N或CR6；
W3 是指N或CR5；
W5 是指N或CR9；
W6 是指N或CR8；
R1 是指H、A、Het1、Het2；Het3、Ar、-COA、-CO-Het3、Alk-COOY或Cyc；
R5 是指H、A、Hal、OY、CN、-Alk-OY、COOY、-CO-NYY、SA、SO2A、NYY、-OAlk-OYY、NO2、-NH-Alk-COOY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-NH-SO2-(NYY)2、-NH-SO3H、-NH-SO2-Alk-Y、-NH-Het2、-NH-R2、-CO-NH-Alk-NYY、-CO-R2、-CO-NY-R2、-OCO-R2、-SO2-R2、-SO2-NY-R2或Het3；
R1、R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-NYY)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-C(Het3)＝N-、-CO-N(COOY)-、-C(CO-R2)＝N-、-CH(CO-Het2)-、-(CO)2-N(Y)-、-CO-NH-、-NH-CO-、-NH-COA-、-SO2-NH-、-NH-SO2-或-NH-SO2-N(SO2)-；
R6  是指H、A、Hal、OY、CN、-Alk-OY、COOY、-CO-NYY、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-Alk-NH-COOA、-NH-SO2-NYY、-NH-Het2或Het3；
R5、R6一起还指＝CH-C(Y)＝C(Y)-CH＝、-CH＝CH-NH-或-N＝CH-CH＝CH-；
R7、R8、R9  相互独立地是指H、A、Hal、OY、NYY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-Het2或Het3；
R2  是指Cyc，具有5-8个C原子的单环碳芳基或具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的单环杂芳基；其各自可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、CN、NYY、OY、＝O、Cyc、Alk-Ar；
R3、R4相互独立地是指H、A、Hal、CN、NYY、OY、-OAlk-NYY、-OAlk-OY、Het3，或一起指-OAlk-O-；
Y  是指H、A、Hal或OA；
A  是指具有1-10个C原子的直链或支链的烷基，其中1-7个H原子可以被Hal所替代；
Cyc  是指具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4个H原子可以相互独立地被A、Hal和/或OY所替代；
Alk  是指具有1-6个C原子的亚烷基，其中1-4个H原子可以相互独立地被Hal和/或CN所替代；
Ar  是指具有6-10个C原子的饱和的、不饱和的或芳族的、单环或二环的碳环，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、-Alk-Het1、-OAlk-Het1、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
Het1是指具有2-7个C原子和1-4个N原子的单环杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：-NH-Het3、A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
Het2是指具有2-9个C原子和1-4个N原子的二环杂芳基，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：R2、A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
Het3是指具有2-7个C原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和的单环杂环，其可以被至少一个选自以下的取代基所取代：A、Hal、OY、COOY、-Alk-OY、-Alk-SO2、NYY、-CO-NYY、-SO2NYY、CN；
且
Hal  是指F、Cl、Br或I；
和/或其生理学可接受的盐。
2.依据权利要求1的化合物，其中
X是指N。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中
Z是指CH。
4.依据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
Het是指吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基或吡嗪基，其各自可以被R5、R6、R7、R8和/或R9所取代。
5.依据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中
R5是指H、A、OA、CN、-Alk-OY、-CO-NYY、SA、NYY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-CO-NH-Alk-NYY或Het3
或
R1、R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-CO-N(COOY)-、-CO-NH-或-SO2-NH-。
6.依据权利要求1至5中任意一项的化合物，其中
R6是指H、A、OA、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA或-NH-CO-Alk-NYY，
或
R5、R6一起还指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝或-N＝CH-CH＝CH-。
7.依据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中
R2是指苯基或吡啶基，其各自可以被至少一个选自以下的取代基单取代或二取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3。
8.依据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中
R1、R3、R4、R7、R8、R9相互独立地是指H。
9.依据权利要求1至8中任意一项的化合物，其选自：
Figure FDA00001609234600041
Figure FDA00001609234600051
Figure FDA00001609234600061
Figure FDA00001609234600081
10.具有亚式(II)的结构的依据权利要求1的化合物，
Figure FDA00001609234600082
其中
Figure FDA00001609234600083
是指吡啶基、嘧啶基或三嗪基，如果W3是CR5，则所述吡啶基可以被R5所取代；
R1是指H；
R5是指H、A、OA、CN、-Alk-OY、-CO-NYY、SA、NYY、-NH-CO-Alk-OY、-NH-CO-Alk-OCOY、-NH-CO-Alk-NYY、-NH-CO-NYY、-NH-CO-Het3、-NH-SO2-NYY、-CO-NH-Alk-NYY或Het3；
R1、R5一起还指-CH＝CH-、-C(Y)＝N-、-C(Alk-OY)＝N-、-CO-N(COOY)-、-CO-NH-或-SO2-NH-；
R6是指H、A、OA、NYY、-NH-Alk-NYY、-NH-COA或-NH-CO-Alk-NYY；
R5、R6一起还指＝CH-CH＝C(Y)-CH＝或-N＝CH-CH＝CH-；
如果W1是CR7或W5是CR9，则R7、R9相互独立地是指H；
R2  是指苯基或吡啶基，其各自可以被至少一个选自以下的取代基单取代或二取代：F、Cl、Br、CH3、CF3、CN、OCH3；
Y  是指H、A或OA；
A  是指具有1-4个C原子的直链或支链的烷基，其中1-5个H原子可以被F和/或Cl替代；
Alk  是指具有1-3C原子的亚烷基；
Het3  是指哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷、哌啶酮、吗啉酮或吡咯烷酮，其可以被A、Hal、COOY或NYY单取代；
且
Hal  是指F、Cl或Br；
和/或其生理学可接受的盐。
11.制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式(IV)化合物
Figure FDA00001609234600091
其中Z、R2、R3、R4和Hal具有依据权利要求1的含义，
与式(V)化合物反应
Figure FDA00001609234600092
其中X、R1和Het具有依据权利要求1的含义，条件是排除了R1、R5一起，
得到式(I)化合物
Figure FDA00001609234600101
其中X、Z、R1、R2、R3、R4和Het具有依据权利要求1的含义，条件是排除了R1、R5一起
和任选地
(b)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
12.依据权利要求1至10中任意一项的化合物和/或其生理学可接受的盐用于抑制ATP消耗蛋白、优选TGF-β受体激酶和/或ALK5的应用。
13.药物，其包含至少一种依据权利要求1至10中任意一项的化合物和/或生理学可接受的盐。
14.药物组合物，其包含作为活性成份的有效量的至少一种依据权利要求1至10中任意一项的化合物和/或其生理学可接受的盐，以及可药用辅助剂。
15.依据权利要求1至10中任意一项的化合物和/或其生理学可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗和/或监测选自以下的疾病：癌症、肿瘤生长、转移性生长、纤维变性、再狭窄、HIV感染、神经变性疾病、动脉粥样硬化、炎症、以及伤口愈合、血管发生、心血管***、骨、CNS和/或PNS的病症。
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