JPS61186387A - アミノ化フタライド−イソキノリン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アミン化７タライドーイソキノリ７類の製法
に関するものであシ、詳しくは、医薬として有用なアミ
ノ化フタライド−インキ１ζ ノリ７類を工業的に有利／／裂製造るための方法に関す
るものである。

〔従来の技術〕

下記一般式（１） （上記式中で　Ｒ１及びＲ８は水素原子又は、低級アル
コキシ基を示し　Ｒ３、Ｒ４、Ｈａ及びＲ６は少なくと
も１つがアミノ基であシ、残シが水素原子又は低級アル
コキシ基を示し　Ｒ？は低級アルキル基を示す）で表わ
されるアミノ化合物の／Ｒ８−Ｊ’Ｒ８エピ体（以下、
Ａ体と言う）は、特に、肝臓疾患用又はアレルギー疾患
用の医薬として有用なものである。

このアミノ化合物〔ｌ〕　　は通常、下記一般式（上記
式中で　Ｒ１、ＨＲ及びＲ７は前示一般式（１）　　で
定義した通シである。）で表わされるテトラヒドロイソ
キノリン類と下記一般式（ｆｆ〕Ｖ （上記式中テ、Ｒｓ′、Ｒ４′、Ｒ”　　及ヒＲ”　ハ
ｊｌくとも１つがニトロ基であシ、残シが水素原子又は
低級アルコキシ基を示す。）で表わされるニトロフタラ
イド類とを縮合反応させることによシ、下記一般式（Ｉ
） （上記式中で　Ｒ１、ＨＭ　、Ｒ？、Ｒ’　、　Ｒ４’
、Ｒ＠′及び−′は前示一般式（Ｉ［）及び（ＩＶ）で
定義した通りである。）で表わされるニトロ化合物を得
、次いで、このニトロ化合物を還元処理することによシ
製造することができる。この縮合反応においては、前記
ニトロ化合物（Ｉｆ）　　のＡ体の他に／Ｒｅ−Ｊ’Ｓ
Ｒエビ体（以下、Ｂ体と言う）も生成するので、とのニ
トロ化合物のＡ体とＢ体の混合物を還元前又は還元後に
エピモル化し、Ａ体の含有量の高い混合物を得る必要が
ある。

前示一般式〔亘〕　　のニトロ化合物の還元方法として
は、従来、塩化錫と塩酸との組合せＫよる還元剤を用い
て還元する方法（英国特許第ｒ７３．り３！号）が知ら
れている。しかしながら、この方法では多量の塩化錫を
用いる必要があシ、また、この反応では得られる混合物
中の前記アミノ化合物が酸塩となっているため、通常、
これをアルカリの添加によシフリーの状態とし有機溶媒
で抽出処理するが、この場合、還元に用いた多量の錫成
分が微粉として析出するので、この金属成分のｆ過が極
めて大変であった。また、前示一般式口口　と類似のニ
トロ化合物をパラジウム触媒の存在下で水素還元する方
法（４？開昭！≦−Ｊｊ　、　１１１７号）も知られて
いるが、この方法は常圧では還元反応が良好に進行しな
いため、加圧下で実施する必要があり、そのため、反応
設備として耐圧装置を用いる必要があった。

〔発明が解決しようとする問題点とその手段〕本発明者
等は上記実情に鑑み、前示一般式（ＩＩ）　　のニトロ
化合物を常圧下で簡単に還元することができ、しかも、
還元後の混合物の処理が容易な還元方法を得るべく種々
検討した結果、還元剤として％　ＮａＢＨｌＢｇ又はＬ
ｉＢＨ４を用いた場合には、金属触媒を用いなくても還
元反応が良好に進行し、この場合には、反応混合物中の
目的生成物を直接、抽出回収することができることを見
い出し本発明を完成した。

すなわち１本発明の要旨は、前記一般式（１）で表わさ
れるニトロ化合物を還元して前記一般式（１）　　で表
わされるアミノ化合物を製造する方法において、還元剤
としてＮａＢＨ１８ｇ又はＬｉＢＨ４を用い、金属触媒
を用いることなく反応を行なうことを特徴とするアミン
化フタライド−イソキノリン類の製法に存する。

〔発明の構成〕

以下、本発明の詳細な説明する。

（原　料） 本発明では、前示一般式ＣＩ）のニトロ化合物を還元す
るものであるが、このニトロ化合物は、通常、前示一般
式〔厘〕のテトラヒドロイソキノリン類と前示一般式（
ｆｆ）の＝）ｆｆ７タ２イドとを縮合反応させることに
よシ得られる。この縮合反応は、通常、例えば、メタノ
ール、エタノとによシ実施される。

この縮合反応では、前記ニトロ７タライド類（ＩＶ）の
縮合する位置、すなわち、１位と７位の炭素原子に結合
する水素原子の立体的配置の相違（Ｒ８とＳＲ）により
Ａ体とＢ体の混合物が得られる。

したがって、本発明では、通常、とのニトロ化合物のＡ
体とＢ体の混合物を引き続き、還元処理して前示一般式
（１）のアミノ化合物を得るが、最終的に医薬として有
用なものはアミノ化合物のＡ体であるので、還元処理後
のアミノ化合物をエピメル化処理することによシ、アミ
ノ化合物のＢ体をム体に変換する必要がある。また、場
合によっては、前示一般式（ＩＩ）のニトロ化合物を予
め、エピメル化処理することによシ。

ム体含有量の多いニトロ化合物を得、次いで。

これを還元処理しても差し支えない。しかし、本発明の
場合には、前者の方が最終的なＡ体のアミン化合物の収
率が高いので好ましい。

（還元剤） 本発明においては、還元剤として、ＮａＢ馬８１又はＬ
ｉＢＨ４を用いることを必須の要件とするものである。

要するに、この還元剤を用いることにより、触媒を用い
なくても、常圧下で前示一般式ＣＩ）のニトロ化合物を
良好に還元することができ、しかも、反応混合物の処理
工程が簡略化されるのである。

還元剤の使用量は通常、前示一般式（Ｉｔ）のニトロ化
合物に対して％ｉ、ｉ−Ｊモル倍、好ましくはｉ、ｚ〜
２モル倍であ〕、この使用量があまり少ないとニトロ基
を十分に還元することができず、また、あまシ多くても
効果に変りはなくいるのが好ましい。

（反応溶媒） 本発明の還元反応は通常、有機溶媒又はその水溶液中で
実施されるが、この溶媒としては、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジグライム、テトラヒドロ７ランなどのエーテ
ル、ジメチルホルムアζド、ジメチルスルホオキシド等
及びこれらの水溶液が挙げられる。これらの溶媒の使用
量は、前足一般式口りのニトロ化合物に対して通常、２
〜１０重量倍、好ましくは３〜２０重量倍である。

（反応条件） 本発明の還元反応は常圧で良好に進行するので、耐圧反
応器を必要とする加圧下で実施する要はなく、通常、常
圧下で実施するのが工業的に望ましいが、場合によシ加
圧下で実施しても差し支えない。

また２反応源度は通常Ｏ℃〜１００Ｔ：、、好オしくは
、２０℃〜≦θ℃であシ、この温度があまシ低い場合に
は、反応速度が遅く効率的に目的とする前示一般式（１
）のアミノ化合物を得ることができず、逆にあｔシ高い
と副生物の生成が多くなるので好ましくない。反応時間
は、通常、ｏ、ｚ〜３０時間である。

（操作手順） 本発明を実施する方法としては、例えば、反応器に原料
であるニトロ化合物、有機溶媒を仕込み、攪拌下、所定
の温度に保持しながら、必要に応じて、有機溶媒で希釈
した還元剤を滴下することによシ行なうことができる。

本発明の反応は発熱反応であるため還元剤の滴下は反応
系の除熱に応じて系内の温度が一定範囲に保持されるよ
うに、その温度を調節することが望ましい。

（反応混合物の処理） 反応後の混合物よ）目的生成物であるアミノ化合物を分
離する方法としては、通常、この混合物に水と有機溶媒
を混合し、アミノ化合物を有機相に抽出するのが好まし
い。すなわち、還元剤は金属塩と水素に分解され、金属
塩は水相に残存するので、アミノ化合物を分離すること
ができるのである。また、反応後の混合物中に多量の還
元剤が残存する場合には、必要に応じて、混合物に無機
酸を加え残存する還元剤を分解しておくことが望ましい
。アミノ化合物を抽出するための有機溶媒としては、通
常、ジクロロメタ／、クロロホルム、ジクロロエタン、
クロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水
素が好ましい。この溶媒の使用量は通常、反応混合物に
対して０．２−弘重量倍穆度である。

また、混合する水の量としては、通常、有機溶媒に対し
て、０．７〜１０重量倍である。

上述の抽出によシ得られた目的生成物を含有する有機相
は通常、例えば、メタノール、エタノール、プロパツー
ルなどの前記ハロゲン化炭化水素よシも高沸点の脂肪族
アルコールを加えた後、前記ハロゲン化炭化水素を留去
して溶媒を置換するのが望ましい。この処理にょシ生成
した前示一般式（１）のアミン化合物のうち、Ａ体のみ
が結晶として析出する。したがって、この混合物を濾過
することによシ医薬として有用なＡ体を回収することが
できる。また、この混合物はそのままの状態で引き続き
、溶解する３体をＡ体に転換するためのエピモル化処理
に付することができるので好ましい。脂肪族アルコール
の使用量はアミノ化合物のＡ体を°分散させることので
きる量であればよく、通常、後述のエピノル化処理時の
溶媒量と同程度である。

（エビメル化） 上述のようにして回収した目的生成物であるアミン化合
物は還元前にエピメル化を行なったＡ体単独のものであ
れば、そのまま製品となシ得るがＡ体と３体の混合物で
ある場合には、このアミノ化合物をエピメル化する必要
がある。

このエビメル化は通常、メタノール、エタノール、プロ
パツール々どの脂肪族低級アルコール又はそれらの水溶
液中で２０，１００’（の温度において、前記アミン化
合物を攪拌処理することＫより実施される。ここで用い
る脂肪族低級アルコールの使用量は、通常、アミノ化合
物に対して３〜２０重量倍である。エビモル化処理の温
度があまシ高い場合には、Ａ体の含量の高いものが得ら
れず、逆にあまシ低い場合には、反応速度が遅く好まし
くな□い。

このエビモル化処理によシ、３体がＡ体に変換され、し
かも、３体は溶解しているもののＡ体は結晶として析出
するので、処理後の混合物を濾過することによシ、Ａ体
のみを回収することができる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、前示一般式（ｎ）のニトロ化合物を特
定の還元剤を用いて還元することによシ、触媒を用いな
くても、常圧下で還元反応が良好に進行するので好まし
い。そのため、反応後の混合物よシ目的生成物を抽出分
離する操作が簡単であシ、その工業的価値は大きいもの
である。

〔実施例〕

次に本発明を実施例によシ更に詳細に説明するが、本発
明は、その要旨を超えない限シ以下の実施例に限定され
るものではない。

実施例１−２ （縮合反応） 攪拌機及び温度調節器を有する２０’Ｏｘｉガラス裏反
応器に１前示一般式（Ｉ［［）においてＲ１が水素原子
　Ｒ２がメトキシ基　Ｒ７がメチル基である化合物（コ
Ｉルニン）　２　Ｊ、７　ｆ　（／　００　ｒｎｍｏｌ
）、前示一般式（ＩＶ）においてＲν、Ｒ４’、　Ｒ”
　　がエトキシ基、Ｒａ’　がニトロ基である化合物ｊ
　／、／　ｆ（１００ｍｍｏｌ）及びメタノール１Ｏｒ
ｄを仕込み、攪拌下、ｔｏ℃の温度で一時間、反応を行
なった。

反応終了後、２０℃の温度に冷却し、析出している下記
構造式の目的生成物を回収した。なお、目的生成物の原
料コタルニンに対する収率はψ７！チであシ、そのうち
Ａ体含有率はφ弘ｔチ、Ｂ体含有率はＺａ％であった。

Ｎ０１ （還元反応） 上記と同様な２００ｔｘｌガラス製反応器に、上記の方
法で得たニトロ化合物２　Ａ、ｊ　ｆ　（ｊＯｒｒｍｏ
ｌ）及びテトラヒドロフラン１０−を仕込み、還流下攪
袢しながら、これに第１表に示す還元剤／　００　！ｎ
ｍｏｌ　　をテトラヒドロ７ランＪｉｍに加えた懸濁液
を１時間かけて滴下し、更に、同温度で１時間攪拌を続
けることによシ還元反応を行なった。

反応後におけるニトロ化合物の転換率及びアミノ化合物
の選択率を測定したところ、第１表に示す結果を得た。

第１表 （アミノ化合物の分離） 上記の各方法で得られた混合物に３！チ塩酸を混合物の
ｐＨがｌ以下になるまで加えた後、加え抽出処理を行な
い、アミノ化合物を含有する有機相を回収した。

このようＫして回収した有機相にメタノール弘ｒＯゴを
加え蒸留を行ない、１００ｒｘｌの溶媒量まで濃縮し、
ジクロロメタンからメタノールへ溶媒交換を行なった。

（エピモル化） 上記と同様な１００ｍガラス製反応器に上記の方法で得
られたアミノ化合物のメタノールスラリー及び苛性ソー
ダ≠、グｔを仕込み、攪拌下、４０℃の温度で１０時間
反応を行なった後、混合物を濾過し、Ａ体の結晶を回収
した。

この方法において、反応後の混合物中のＡ体とＢ体の含
有量及び含有率を求めると、Ａ体２　Ｊ、Ｏｆ　（り≦
、ａ　％　）、３体０．！ｒ　ｆ　（Ｊ、４’　％　）
であった。また、回収された結晶ＣＡ体）の純度はほぼ
１００％であり、その収率は還元反応に使用したニトロ
化合物に対してり１％であった。

出　願　人　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　　−ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼………〔II〕 （上記式中で、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子又は低級ア
   ルコキシ基を示し、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′、Ｒ＾５′及び
   Ｒ＾６′は少なくとも１つがニトロ基であり、残りが水
   素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾７は低級アル
   キル基を示す。）で表わされるニトロ化合物を還元し下
   記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼………〔 I 〕 （上記式中で、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾７は前示一般式
   〔 I 〕と同じ意味を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及
   びＲ＾６は前示一般式〔II〕において、ニトロ基がアミ
   ノ基であることを除いては前示一般式〔II〕で定義した
   通りである。）で表わされるアミノ化合物を製造する方
   法において、還元剤として、ＮａＢＨ＿２Ｓ＿３又はＬ
   ｉＢＨ＿４を用い、金属触媒を用いることなく反応を行
   なうことを特徴とするアミノ化フタライド−イソキノリ
   ン類の製法。