CN103443085B - 喹唑啉二酮及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药物前体，

Description

喹唑啉二酮及其应用
相关申请的交叉参考和参考引入
本申请要求2011年3月14日提交的美国临时专利申请号61/452,360的优先权，其全部内容被引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及喹唑啉二酮、其制备及其在预防和治疗疾病中的应用。更具体地，本发明涉及这些化合物对于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶——常被称为PARP——的应用。
发明背景
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)属于迄今鉴定的催化ADP-核糖单元添加至DNA或不同受体蛋白的18个成员的家族(Ame，J.C.，C.Spenlehauer，etal.(2004)。Bioessays26(8):882-893)。PARP-1是113kDa的核蛋白，其具有三个主要结构域：具有两个锌指的N-端DNA结合域(DBD)、C-端催化域和自我修饰域(automodificationdomain)。PARP-2是核蛋白，其与其催化域中的PARP-1共有68%同源性。在PARP中，仅PARP-1和PARP-2涉及DNA单链断裂的修复。PARP-1/2(PARP-1和PARP-2)在DNA修复、信号转导和基因调控方面具有多种作用(Kraus,W.L.andJ.T.Lis(2003).Cell113(6):677-683;Ame,J.C.,C.Spenlehauer,etal.(2004).Bioessays26(8):882-893;Jagtap,P.andC.Szabo(2005).Nat.Rev.DrugDiscov.4(5):421-440)。
PARP-1/2被召集至DNA损伤位点，并且在通过其锌指进行DNA结合后被活化，然后在组蛋白谷氨酸残基上聚(ADP-核糖)化(poly(ADP-ribose)ation)。这生成高度带负电的ADP-核糖链，其依次导致通过碱基切除修复机制使损伤DNA解旋和修复。PARP-1/2还通过与多种核组分如切口-传感器DNA连接酶III、接合体因子XRCC1、DNA聚合酶-β和DNA连接酶III、柯克凯内综合征-B蛋白、维尔纳综合征核蛋白、DNA拓扑异构酶I活性的相互作用，调控细胞增殖、分化、DNA修复和染色体稳定性。PARP-1负责大部分与PARP活性相关的DNA损伤(>90%)。由于其多功能作用，PARP-1/2的活化已牵涉数种人类疾病，如癌症、中风、心肌梗塞、炎症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。
放射和化疗是用于癌症治疗的两种重要治疗方法。电离放射和DNA-甲基化剂通过涉及DNA单链断裂的机制杀死癌细胞。但是，单链断裂激活PARP-1并且启动碱基切除修复机制以修复损伤，这造成效力降低或产生抗药性。当PARP-1活性被抑制时，单链DNA变得持久，其导致基因组异常和凋亡，最终细胞死亡(deMurcia,J.M.,C.Niedergang,etal.(1997).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(14):7303-7307;Dantzer,F.,G.deLaRubia,etal.(2000).Biochemistry39(25):7559-7569)。因此，PARP-1抑制剂可用作辅助抗癌剂，以加强放射和化疗临床效力(deMurcia,J.M.,C.Niedergang,etal.(1997).ProcNatlAcadSciUSA94(14):7303-7307;Plummer,R.,C.Jones,etal.(2008).Clin.CancerRes.14(23):7917-7923)。
乳腺癌和卵巢癌是造成女性死亡的主要疾病。乳腺癌相关基因1或2(BRCA1或BRCA2)突变占全部乳腺癌的3-5%并且占卵巢癌的更大比例(Wooster,R.andB.L.Weber(2003).N.Engl.J.Med.348(23):2339-2347)。在“三阴性”乳腺癌(***受体α、孕酮受体表达和HER2基因具有缺陷)——占全部乳腺癌诊断的约15%，并且具有较高复发和死亡概率——中，突变的发生率高于50%(Pal,S.K.andJ.Mortimer(2009).Maturitas63(4):269-274)。BRCA1和BRCA2在通过被称为同源重组的机制进行的DNA双链断裂修复中起着不可或缺的作用。BRCA1/2缺陷型细胞不能修复DNA双链断裂，而主要依赖于PARP-1/2介导的碱基切除修复，以保持遗传完整性。PARP-1活性的抑制导致BRCA1或2突变体癌细胞的合成致死性，因为DNA中有过量单链和双链断裂，导致染色体畸变和基因组失稳(Bryant,H.E.,N.Schultz,etal.(2005).Nature434(7035):913-917;Farmer,H.,N.McCabe,etal.(2005).Nature434(7035):917-921)。因此，PARP-1/2抑制剂可通过缺陷型DNA修复机制用作癌症治疗的单一药剂((Audeh,M.W.,J.Carmichael,etal.(2010).Lancet376(9737):245-251;Tutt,A.,M.Robson,etal.(2010).Lancet376(9737):235-244;O'Shaughnessy,J.,C.Osborne,etal.(2011).N.Engl.J.Med.364(3):205-214)。
PARP-1活化促进脑、心脏、肾、肝及其他器官中各种形式的再灌注损伤。PARP-1在再灌注的病理生理症状下由于DNA重大损伤及其他细胞事件而过度活化，导致NAD+迅速消耗、细胞能量耗竭和最终坏死。在临床前测试中，通过PARP抑制剂或PARP1缺陷的治疗致使脑和心脏的梗塞尺寸减小和功能性效果提高(Skaper,S.D.(2003).Ann.N.Y.Acad.Sci.993:217-228;discussion287-218;Szabo,G.,L.Liaudet,etal.(2004).Cardiovasc.Res.61(3):471-480)。PARP-1抑制剂可用于治疗再灌注疾病，如中风和心肌梗塞(Jagtap,P.andC.Szabo(2005).Nat.Rev.DrugDiscov.4(5):421-440)。PARP-1抑制剂在炎症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病性心血管疾病的疾病模型中也显示药理活性(Jagtap,P.andC.Szabo(2005).Nat.Rev.DrugDiscov.4(5):421-440)。
发明概述
一方面，化合物为式(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、代谢物或药物前体：
其中：
A选自CRa和N；其中Ra选自氢、卤素和未取代或取代烷基；
L选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代烷基、和未取代或取代烷氧基；
Q1和Q2独立地选自氢、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基；或Q1和Q2与其所连接的氮原子一起可形成环部分，该环部分选自未取代或取代杂环烷基、未取代或取代杂环烯基、和未取代或取代杂芳基；
各Y独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代烷基、OR1、和NR1R2；
其中R1和R2独立地选自氢、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、和未取代或取代杂环烷基；和
t=0、1或2。
另一方面，本公开涉及式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中：
A、L、Y和t如式(I)限定；
E是N或CR3；
R3不存在，或R3选自氢、卤素、和未取代或取代烷基；
G不存在，或G选自未取代或取代烷基、O、CO、(CO)O、O(CO)NH、-O-N=、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)O、S、SO2、(SO2)NH、和NH(SO2)；
J不存在，或J选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代烷氧基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基；
当E是CR3时，CR3、G和J可一起形成螺旋C3-C7环烷基或杂环基；
表示碳碳单键或双键；
m=0、1或2；和
n=0、1或2。
还一方面，本公开涉及式(III)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中：
A、L、Y和t如式(I)限定；
X1、X2、X3和X4均独立地选自N和CR4；
其中R4选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、NHR5、NH(CO)R5、NH(CO)OR5、NH(CO)NHR5；SO2R5、(SO2)OR5、和SO2NHR5；
其中R5选自氢、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基；
p=1或2；和
q=1或2。
再一方面，本公开提供预防和治疗与PARP活性相关的疾病的方法。
除本文提供的化合物外，本发明还提供包含这些化合物其中一种或多种的组合物。
发明详述
定义
以下列举了用于描述本发明的不同术语的定义。除非在具体实例中另外限制，这些定义如同其贯穿本说明书和权利要求书中应用地适用于术语——无论单独使还是作为较大分组中的部分使用。
术语“抗癌剂”是指能够预防或抑制癌症进展的化合物或药物。这种试剂的实例包括顺铂、放线菌素D、阿霉素、长春新碱、长春花碱、依托泊甙、氨吖啶、米托蒽醌、替尼泊甙(tenipaside)、紫杉醇、秋水仙碱、环孢多肽A、吩噻嗪或噻吨。
术语“烷基”，如本文所用，是指分别包含1至12个碳原子的饱和直链或支链烃基。烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基基团。
术语“烯基”，如本文所用，表示通过去除单个氢原子衍生自烃部分的单价基团，其中烃部分分别具有至少一个碳碳双键并且包含2至12个碳原子。代表性烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基及类似基团。
术语“炔基”，如本文所用，表示通过去除单个氢原子衍生自烃部分的单价基团，其中烃部分分别具有至少一个碳碳三键并且包含2至12个碳原子。代表性炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及类似基团。
术语“烷氧基”，如本文所用，是指具有进一步的烷基取代基的氧部分。烷氧基实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基及类似基团。
术语“芳基”，如本文所用，是指具有1至3个芳环的单环、双环或三环碳环***，包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、蒽基及类似基团。
术语“芳基烷基”，如本文所用，是指通过如本文定义的烷基附于母体分子的如本文定义的芳基。实例包括但不限于，苄基、苯乙基及类似基团。
术语“环烷基”，如本文所用，表示通过去除单个氢原子衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团，其中饱和碳环化合物分别具有3至12个环原子。环烷基实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
术语“环烯基”，如本文所用，表示通过去除单个氢原子衍生自具有至少一个碳碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团，其中碳环化合物分别具有3至12个环原子。环烯基实例包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基及类似基团。
术语“杂芳基”，如本文所用，是指具有5至18个环原子的单环、双环或三环芳族基团或芳环，其中至少一个环原子选自S、O和N；其中环中包含的任何N或S可任选地被氧化。杂芳基包括但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、***基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基及类似基团。
术语“杂芳基烷基”，如本文所用，是指通过如本文定义的烷基附于母体分子的如本文定义的杂芳基。实例包括但不限于，吡啶基甲基、嘧啶基乙基及类似基团。
术语“取代”，如本文所用，是指其上一个、两个或三个或更多个氢原子被取代基独立地取代，该取代基包括但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、被保护氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代基、-卤-C1-C12-烷基、-卤-C2-C12-烯基、-卤-C2-C12-炔基、-卤-C3-C12-环烷基、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-炔基、-NHC(O)NH-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-炔基、-NHC(NH)NH-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-炔基、-NHC(NH)-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲基硫代甲基或–L’–R’，其中L’是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，R’是芳基、杂芳基、杂环基、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。要理解，芳基、杂芳基、烷基及类似基团可被进一步取代。在一些情况下，取代部分中的各取代基另外被一个或多个基团任选地取代，各基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明，本文所述的芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基中任一种可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代或未取代的。
要理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂肪族基团、脂环族基团或杂环基。“脂肪族基团”是非芳族部分，其可包含碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。脂肪族基团可以是直链的、支链的或环状的，并且优选包含1至24个碳原子，更一般地约1至约12个碳原子。除脂肪族烃基外，脂肪族基团还包括，例如，聚烷氧基烷基，如例如，聚二醇、聚胺和聚亚胺。这种脂肪族基团可被进一步取代。要理解，脂肪族基团可用于取代本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、和亚炔基。
术语“脂环族”，如本文所用，表示通过去除单个氢原子衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、和双环[2.2.2]辛基。这种脂环族基团可被进一步取代。
术语“杂环烷基”和“杂环”可互换使用，并且是指非芳族3元-、4元-、5元-、6元-或7元-环或双环或三环基团稠合***，其中(i)各环包含1至3个杂原子，该杂原子独立地选自氧、硫和氮，(ii)各5元环具有0至1个双键，并且各6元环具有0至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iv)氮杂原子可任选地被季铵化，(iv)上述环中任一种可稠合苯环，和(v)其余环原子是碳原子，该碳原子可任选地氧-取代。代表性杂环烷基包括但不限于，[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹啉基、哒嗪酮基、和四氢呋喃基。这种杂环基可被进一步取代，以提供取代杂环。
显而易见，在本发明不同实施方式中，取代或未取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基意为是单价或二价的。因此，亚烷基、亚烯基、和亚炔基、环亚烷基、环亚烯基、环亚炔基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基和杂环亚烷基将被包括在上述定义中，并且适于以适当价态提供本文结构式。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明方法形成的化合物的那些盐，其在可靠的医疗判断范围内适于与人类和低级生物的组织接触使用，而没有不适的毒性、刺激、过敏性反应及类似情况，和符合合理的效益/风险比。药学上可接受的盐在本领域公知。Berge等在J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过游离碱与适当有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，无毒酸加成盐，例如，通过无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或通过有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过利用本领域应用的其他方法如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于，己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及类似物。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁及类似物。进一步药学上可接受的盐包括，当适当时，利用抗衡离子如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语“药学上可接受的药物前体”，如本文所用，是指通过本发明方法形成的化合物的那些药物前体，其在可靠的医学判断的范围之内，适于与人类和低等生物的组织接触使用，而没有不适的毒性、刺激、过敏性反应及类似情况，符合合理的效益/风险比，并且对其目的应用有效，并且在可能时是本发明化合物的两性离子形式。“药物前体”，如本文所用，意为通过代谢方式(例如，通过水解)可在体内转化以提供本发明结构式所示任何化合物的化合物。药物前体的不同形式在本领域已知，例如，如Bundgaard,etal.,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992);Cho,Aesop,AnnualReportsinMedicinalChemistry,Vol41,395-407,(2006)所述。优选地，药物前体是酯或酰胺的形式。
术语“卤”和“卤素”，如本文所用，是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“个体”如本文所用是指哺乳动物。因此，个体是指例如，狗、猫、马、牛、猪、豚鼠及类似物。优选地，个体是人。当个体是人时，个体在本文中可被称为患者。
术语“羟基保护基团”，如本文所用，是指本领域已知在合成程序中保护羟基免受不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成程序(一个或多个)后，本文所述的羟基保护基团可被选择性地除去。本领域已知的羟基保护基团被总体描述于T.H.GreeneandP.G.,S.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thedition,JohnWiley&Sons,NewYork(2006)。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基-甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、及类似物。本发明的优选羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
术语“氨基保护基团”，如本文所用，是指本领域已知在合成程序中保护氨基免受不需要的反应的不稳定化学部分。在所述合成程序(一个或多个)后，本文所述的氨基保护基团可被选择性地除去。本领域已知的氨基保护基团被总体描述于T.H.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,4thedition,JohnWiley&Sons,NewYork(2006)。氨基保护基团的实例包括但不限于，叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基及类似物。
术语“被保护羟基”，如本文所用，是指被羟基保护基团保护的羟基，该羟基保护基团，如上定义，包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，该酸包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和磷酸。实例包括脂肪族羰基、芳族羰基、脂肪族磺酰基、芳族亚磺酰基、脂肪族亚磺酰基、芳族磷酸基(phosphate)和脂肪族磷酸基。脂肪族羰基的实例包括但不限于，乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基及类似基团。
术语“非质子溶剂”，如本文所用，是指对于质子活性而言相对惰性的溶剂，即，不充当质子供体。实例包括但不限于，烃，如己烷和甲苯，例如，卤化烃，如，例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及类似物；杂环化合物，如，例如，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚，如二***、双-甲氧基甲醚。这种溶剂是本领域技术人员公知的，并且各个溶剂或其混合物对于具体化合物和反应条件可以是优选的，这取决于诸如试剂溶解性、试剂反应性和优选温度范围这样的因素。
术语“质子有机溶剂(protogenicorganicsolvent)”或“质子溶剂”，如本文所用，是指倾向于提供质子的溶剂，如醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、及类似物。这种溶剂是本领域技术人员公知的，并且各个溶剂或其混合物对于具体化合物和反应条件可以是优选的，这取决于诸如试剂溶解性、试剂反应性和优选温度范围这样的因素。
术语“代谢物”是指代谢中间体和产物。
"药学上可接受的"载体、稀释剂或赋形剂是可与制剂其他成分相容并且不对其接受者有害的载体、稀释剂或赋形剂。
"治疗有效量"是指在给予需要治疗的患者时足以实现治疗的量。
"治疗(treating或treatment)"，如本文所用，是指治疗患者如哺乳动物(具体是人或伴侣动物)的疾病或医学状况(如癌症)，包括：
缓解疾病或医学状况，即，消除患者疾病或医学状况或使患者疾病或医学状况消退；
抑制疾病或医学状况，即，减缓或阻止患者疾病或医学状况发展；或
减轻患者疾病或医学状况的症状。
术语"组合物"，如本文所用，意为包括含有特定量的特定成分的产物，以及直接或间接来源于特定量的特定成分的组合的任何产物。"药学上可接受的"表示载体、稀释剂或赋形剂一定可与制剂其他成分相容，并且不对其接受者有害。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以单位剂型的形式被方便地提供，并且可通过制药领域公知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。总体上，药物组合物通过如下制备：使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀且紧密地组合，然后，如需，将产物制作成期望的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物被包括的量足以对疾病进程和状态产生预期效果。
包含活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如，片剂、含锭、锭剂、水悬浮液或油悬浮液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂和自乳化剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆或酏剂。意图口服使用的组合物可根据本领域已知用于生产药物组合物的任何方法制备。这种组合物可包含选自如下的一种或多种试剂：增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂，从而提供药物美观和适口的制剂。片剂包含与其他无毒的药学上可接受的适于生产片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或其可以有肠溶包衣或以其他方式通过已知技术包衣，从而延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长期持续作用。例如，可应用延时物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用制剂还可呈现为硬胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂——例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土——混合；或软胶胶囊，其中活性成分与水或油介质——例如，花生油、液体石蜡或橄榄油——混合。
此外，乳剂可通过非水混溶成分如油制备，并通过表面活性剂如单甘油二酯、PEG酯及类似物稳定化。
水悬浮液包含与适于生产水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮试剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七碳乙烯氧鲸蜡醇或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如，苯甲酸乙酯或苯甲酸正丙酯、对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种增甜剂，如蔗糖或糖精。
油悬浮液可通过在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或在矿物油如液体石蜡中悬浮活性成分配制。油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如上述那些增甜剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。
适于通过添加水制备水悬浮液的可分散粉剂和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上述那些示例。另外的赋形剂，例如，增甜剂、调味剂和着色剂也可存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物油，例如，液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的胶，例如，***胶或西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含增甜剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用增甜剂配制，该增甜剂例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这种制剂还可包含缓和剂（demulcent）、防腐剂和调味剂以及着色剂。口服溶液可与例如环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
药物组合物可以是无菌可注射水悬浮液或油悬浮液的形式。该悬浮液可利用上文已经述及的那些适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，如1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、无污染的油（axedoil）常被用作溶剂或悬浮介质。因此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸被发现用于制备注射剂。
本发明的化合物还可以栓剂的形式给予，用于直肠给予药物。这些组合物可通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合制备，该无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这种物质是可可脂和聚乙二醇。此外，化合物可借由溶液或油膏通过眼部递送给予。更进一步，本化合物的经皮递送可通过离子电渗贴剂及类似手段实现。
对于局部应用，使用包含本发明化合物的乳膏、油膏、凝胶、溶液或悬浮液，如本文所用，局部应用还意为包括漱口剂和含漱剂的使用。
本发明的药物组合物和方法可进一步包括本文所述的其他治疗活性化合物，如治疗上述病理症状所用的那些。
本发明设想的取代基和变量的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些。术语“稳定”，如本文所用，是指具有稳定性足以允许生产并且保持化合物完整性以足够的时间从而可用于本文详述目的(例如，个体的治疗性或预防性给药)的化合物。
本文所述化合物包含一个或多个不对称中心，因此产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，其在绝对立体化学方面可被限定为(R)-或(S)-，或者氨基酸的(D)-或(L)-。本发明意为包括所有这种可能的异构体及其消旋和光学纯形式。光学异构体可由其各自的光学活性前体通过上述程序或通过分解消旋混合物而制备。分解可在分解剂存在的情况下、通过层析或通过重复结晶或通过这些技术的一定组合进行，这对于本领域技术人员而言是已知的。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，均意为化合物包括E和Z几何异构体二者。同样，所有互变异构形式也均意为被包括在内。本文出现的任何碳碳双键构型均是仅为方便而选择的，并不意为指定具体构型，除非文中如此陈述；因此，本文任意地表示为反式的碳碳双键可以是顺式、反式或二者任何比例的混合。
合成的化合物可与反应混合物分离，并通过诸如柱层析、高压液相层析或重结晶的方法被进一步纯化。此外，不同合成步骤可以交替顺序或次序进行，以提供预期化合物。此外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅为示例，反应条件的改变可以生成本发明的预期产物。
本发明的化合物可通过本文所述的合成方法经由附加不同的官能团修饰，从而增强选择性生物学性质。这种修饰包括增加在给定生物***(例如，血液、淋巴***、中枢神经***)中的生物渗透、增加口服可用性、增加溶解性以允许注射给药、改变代谢和改变***速率的那些修饰。
某些本发明化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式——包括水合形式——存在。总体上，溶剂化形式和未溶剂化形式均被意为包括在本发明范围内。
某些本发明化合物可以多种晶体或无定形形式(即，如多晶型)存在。总体上，所有物理形式对于本发明考虑的应用而言均是等价的，并且被意为处于本发明范围内。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异构体和各个异构体(例如，单独的对映体)均被意为包括在本发明范围内。
本发明化合物还可包含处于构成这种化合物的原子中的一种或多种的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可通过放射性同位素被放射性标记，该放射性同位素如例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均被意为包括在本发明范围内。
式(I)化合物可被单独给予或与一种或多种其他治疗剂组合给予，可能的组合治疗采取如下形式：固定组合或本发明化合物和一种或多种其他治疗剂交错给予或相互独立给予，或固定组合和一种或多种其他治疗剂的组合给予。
缩写
方案和实例描述中已经使用的缩写如下：
Aq.是水（溶液）；
AIBN是2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
DBU是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCM是二氯甲烷；
DIAD是偶氮二羧酸二异丙酯；
DIEA或DIPEA是二异丙基乙胺；
DMAP是N,N-二甲基氨基吡啶；
DME是乙二醇二甲醚；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲基亚砜；
EDCI或EDC是1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸酯；
ESI是电喷雾电离；
Et是乙基；
EtOAc是乙酸乙酯；
g是克；
h是小时；
HATU是O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸酯；
HBTU是2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC是高效液相层析；
Me是甲基；
MeOH是甲醇；
mg是毫克；
min是分钟；
MS是质谱；
NBS是N-溴琥珀酰亚胺
NMR是核磁共振；
Ph是苯基；
rt是室温；
TEA是三乙胺；
TFA是三氟乙酸；
THF是四氢呋喃；
TLC是薄层色谱；
PPh3是三苯基膦；
tBOC或Boc是叔丁氧基羰基；
具体地调节PARP活性——具体地PARP-1和PARP-2——的小分子的确定用于治疗癌症、炎症、心血管、代谢***和神经***疾病的治疗方法。
在第一实施方式中，本发明是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中：
A选自CRa和N；其中Ra选自氢、卤素、和未取代或取代烷基；
L选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代烷基、和未取代或取代烷氧基；
Q1和Q2独立地选自氢、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基；或Q1和Q2与其所连接的氮原子一起可形成环部分，该环部分选自未取代或取代杂环烷基、未取代或取代杂环烯基、和未取代或取代杂芳基；
各Y独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代烷基、OR1、和NR1R2；
其中R1和R2独立地选自氢、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、和未取代或取代杂环烷基；和
t=0、1或2。
优选地，A选自CH、N、CF和CCl。优选地，Y是氢。优选地，L是氢。
在另一实施方式中，本发明涉及式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中：
A、L、Y和t如式(I)限定；
E是N或CR3；
R3不存在，或R3选自氢、卤素、和未取代或取代烷基；
G不存在，或G选自未取代或取代烷基、O、CO、(CO)O、O(CO)NH、-O-N=、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)O、S、SO2、(SO2)NH、和NH(SO2)；
J不存在，或J选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代烷氧基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基；
表示碳碳单键或双键；
m=0、1或2；和
n=0、1或2。
在一个优选的实施方式中，E是CR3。CR3、G和J可形成螺旋C3-C7环烷基或杂环基。
在一个实施方式中，Y是氢。在另一实施方式中，L是氢。在一些实施方式中，E是N或CH。
优选地，A选自CH、N、CF和CCl。
在一个实施方式中，G不存在。在一个实施方式中，G选自O、C(O)、C(O)O、C(O)NH、O(CO)NH、和-O-N=。
在一个实施方式中，m是0或1。在一个实施方式中，n是0或1。
在一个实施方式中，J选自氢、卤素、羟基、未取代或取代C3-6环烷基、未取代或取代C1-4烷氧基、未取代或取代C1-4烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代吡啶基、未取代或取代吡咯烷基、未取代或取代哌嗪基、未取代或取代吡唑、未取代或取代咪唑、未取代或取代吲哚、未取代或取代嘧啶基、未取代或取代唑、未取代或取代异唑、未取代或取代吡嗪基、和未取代或取代四氢呋喃。优选地，J选自氢、环丙基、环戊基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、和二氟甲基。
在另一实施方式中，本发明涉及式(III)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中：
A、L、Y和t如式(I)限定；
X1、X2、X3和X4均独立地选自N和CR4；
其中R4选自氢、卤素、氰基、硝基、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、未取代或取代杂芳基、OR5，(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、NHR5、NH(CO)R5、NH(CO)OR5、NH(CO)NHR5；SO2R5、(SO2)OR5、和SO2NHR5；
其中R5选自氢、未取代或取代烷基、未取代或取代烯基、未取代或取代炔基、未取代或取代环烷基、未取代或取代环烯基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基；
p=1或2；和
q=1或2。
在一个实施方式中，p=1。在另一实施方式中，q=1。
在一个实施方式中，Y是氢。在另一实施方式中，L是氢。
在一个实施方式中，X1是N。在另一实施方式中，X1和X4是N。在一个实施方式中，X1、X2、X3和X4是CR4。优选地，R4是氢或卤素。
在一个实施方式中，本发明涉及式(IV)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中G、A、J、Y和t如式(I)和(II)限定。
在一个实施方式中，G不存在。在另一实施方式中，G选自未取代或取代烷基、CO、(CO)O、(CO)NH、和SO2.
在一个实施方式中，本发明涉及式(V)化合物或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中G、A、R3、J、Y和t如式(I)和(II)限定。
在一个实施方式中，G不存在。在另一实施方式中，G选自未取代或取代烷基、O、(CO)、(CO)O、(CO)NH、-O-N=、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、S、SO2、(SO2)NH、和NH(SO2)。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中A、X1、和X4如式(III)限定。
在一个实施方式中，A是CRa。优选地，Ra是氟。在一个实施方式中，X1和X4是CH。在另一实施方式中，X1和X4是N。在一个实施方式中，X1和X4其中之一是N。在一个实施方式中，X1和X4其中之一是CF。
在另一优选实施方式中，本发明涉及式(VII)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中G不存在，或是(CO)；和J选自未取代或取代烷基、未取代或取代环烷基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基。
在一个实施方式中，G不存在。在一个实施方式中，G是C(O)。
在一个实施方式中，J选自：未取代或取代苯基、未取代或取代吡啶基、未取代或取代吡咯烷基、未取代或取代哌嗪基、未取代或取代吡唑、未取代或取代咪唑、未取代或取代吲哚、未取代或取代嘧啶基、未取代或取代唑、未取代或取代异唑、和未取代或取代吡嗪基。
在一个实施方式中，J选自：
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式(VIII)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中R31、R32和R33均独立地选自氢、卤素、和未取代或取代烷基；或R31和R32与其所连接的碳原子一起可形成环部分，该环部分选自未取代或取代环烷基、和未取代或取代杂环烷基。
在一个实施方式中，R31和R32与其所连接的碳原子一起形成环丙基。在一个实施方式中，R31和R32与其所连接的碳原子一起形成杂环烷基。
在另一优选实施方式中，本发明涉及式(IX)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中R3是氢或卤素；和
其中Rg选自氢、卤素、羟基、未取代或取代烷氧基、未取代或取代环烷基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基。
在一个实施方式中、Rg选自氢、F、-OH、羟基、-OEt、-OiPr、-OtBu、 -C(O)OMe、-C(O)OH、和-OC(O)NHEt。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式(X)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中z选自未取代或取代杂环烷基、和未取代或取代杂芳基。
在一个实施方式中，z选自
在另一优选实施方式中，本发明涉及式(XI)化合物、或其药学上可接受的盐或药物前体：
其中J选自未取代或取代环烷基、未取代或取代杂环烷基、未取代或取代芳基、和未取代或取代杂芳基。
合成方法
本发明的化合物和方法将结合下列合成方案被更好的理解，该合成方案示例本发明化合物可制备的方法。其他反应方案可容易被本领域技术人员设计。
方案1
根据Horai,S.etc.在J.Med.Chem.2003,pp4351中报道的程序制备喹唑啉二酮1-4。通过NBS溴化反应由相应的甲基苯甲酸酯制备溴化物1-6。利用类似方法可制备苯环上具有取代基的喹唑啉二酮和溴化物。
方案2
通过NaH使喹唑啉二酮1-4脱质子，然后利用溴化物1-6烷基化，提供2-1。酸性脱保护，然后碱性水解，获得酸2-2，作为通用的中间体。利用相应胺的标准酰胺偶合可提供最终化合物2-5或2-6。
方案3
可选地，酸2-2可与简单胺3-1通过易连接部分G’偶合。化合物3-2将充当共同的前体，其可通过基团J容易延长。此过程将通过方案4中示例的两条详细路线被更好地理解。在标准酰胺偶合条件下用1-叔丁氧基羰基-哌嗪处理酸2-2，然后HCl脱保护获得胺4-1，作为共同的中间体，其可与多种酸或氯甲酸酯进一步反应，以获得酰胺4-2或氨基甲酸酯4-3。类似地，酸2-2与4-羟基哌啶反应以得到醇4-4，其可经过异氰酸酯，提供氨基甲酸酯4-5。
方案4
实施例
本发明的化合物和方法将结合下列实施例被更好地理解，该实施例仅意为示例而非限制本发明的范围。公开实施方式的各种改变和改动对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且，这种改变和改动，包括而不限于关于本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法，可被实施而没有脱离本发明的精神和所附权利要求的范围。
实施例1
步骤1A
向衣托酸酐1a(12.25g，75mmol)的DMF(75mL)溶液添加DMAP(915mg，7.5mmol)和tBuNH2(8.7mL，82.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5h。将水(150mL)加入混合物。过滤所得悬浮液。将固体用水和少量MeOH洗涤，并干燥，得到浅棕色固体1b(5.8g，40%产率)。
步骤1B
向冰浴中的1b(5.8g，30.2mmol)的二烷(32mL)溶液添加NaOH(1M，44mL)和甲基氯甲酸酯(3.68mL，44mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，然后添加HCl(1M，70mL)。将沉淀物过滤，用水和少量MeOH洗涤，并干燥，得到灰白色固体1c(6.9g，91%产率)。
步骤1C
将1c(6.8g)和KOH(12.2g)在EtOH(100mL)中的混合物回流16h。将混合物冷却至室温并通过2MHCl酸化至pH3～4。过滤所得悬浮液。将固体用水和少量MeOH洗涤，并干燥，得到米色固体1d(3.69g，62%产率)。
步骤1D
将SOCl2(1mL)滴加至MeOH(60mL)中的酸1e(11g)。将溶液回流20h。在旋转蒸发仪上去除MeOH，并将残留物溶解在醚中。将有机层用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并浓缩，以提供澄清油1f(10.6g，88%产率)。
步骤1E
将1f(4.67g，27.8mmol)、NBS(5.22g，29.2mmol)和AIBN(2.73g，16.7mmol)在CCl4(280mL)中的混合物在N2下回流6.5h。去除溶剂，并将残留物用醚悬浮。滤出固体。将滤液浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到预期产物1g(3.8g，55%产率)。
步骤1F
向冰浴中的1d(2.9g，13.3mmol)的DMF(40mL)溶液添加60wt%NaH(585mg，14.6mmol)。将溶液搅拌30min并添加溴化物1g(3.5g，14.2mmol)。使混合物升温至室温并搅拌3h。加入饱和NH4Cl溶液，以终止反应。用EtOAc萃取反应混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化残留物，得到预期产物1h(4.68g，92%产率)。
步骤1G
将1h(4.65g)和6MHCl(20mL)的二烷(27mL)溶液回流过夜。将所得悬浮液冷却至室温，并加入NaOH溶液，以调节至pH>13。将溶液在室温下搅拌3h。LC-MS显示1h完全转化成酸1i。将溶液通过6MHCl酸化至pH<2。将沉淀物过滤，用水和少量MeOH洗涤，并干燥，得到白色固体1i(3.7g，99%产率)。
步骤1H
向1i(28mg，0.089mmol)的乙腈(2mL)溶液添加DIPEA(48μL，0.267mmol)、1j(15μL，0.107mmol)和HATU(41mg，0.107mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物1，为白色固体(36mg，90%产率)。化合物质量通过ShimadzuLCMS-2020，MS(ESI)得到：m/z=451[M+H]。
实施例2
按照实施例1中步骤1F、1G和1H描述的程序，由化合物1d和甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯制成标题化合物。MS(ESI)：m/z=433[M+H]。
实施例3
按照实施例1中步骤1F、1G和1H描述的程序，由化合物1d和甲基5-(溴甲基)-2-氯苯甲酸酯(按照J.Med.Chem.1967,pp478Leonard,F.etal.描述的程序所制备的化合物)制成标题化合物。MS(ESI)：m/z=467[M+H]。
通过实施例1的步骤1H描述的类似条件由酸1i和相应的胺进行实施例4至18(式IX)。
表1
实施例19
将异氰酸乙酯(13μL)加入在吡啶(0.8mL)中的实施例7的标题化合物(7.3mg)。将混合物在50℃下搅拌2天，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物19(8.2mg)。MS(ESI)：m/z=469[M+H]。
实施例20
将NaOH(0.4mL，2M)加入实施例18的标题化合物(9.7mg)的MeOH(0.8mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h，并通过4MHCl酸化。将所得混合物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物20(8.0mg)。MS(ESI)：m/z=426[M+H]。
实施例21
通过实施例1的步骤1H描述的类似条件由化合物20和环丙基胺制备标题化合物。MS(ESI)：m/z=465[M+H]。
实施例22
步骤22A
向1i(37mg)和22a(42mg，按照WO2008/150470A1TSUNO，N等描述的程序所制备的化合物)的CH3CN(2mL)溶液添加DIPEA(65μL)和HATU(56mg)。将混合物在室温下搅拌2h。过滤所得悬浮液，并用水和MeOH洗涤，得到白色固体22b。MS(ESI)：m/z=543[M+H]。
步骤22B
将肼一水合物(4μL)添入22b(20mg)的EtOH(0.8mL)悬浮液。将混合物在室温下搅拌45min，并滤出固体。将滤液通过反相制备型HPLC纯化，得到22c。
步骤22C
向22c(3.8mg)的EtOH(0.8mL)溶液添加吡啶(50μL)和1-茚酮(10mg)。将混合物在室温下搅拌18h，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物22。MS(ESI)：m/z=527[M+H]。
通过实施例1的步骤1H描述的类似条件由酸1i和相应的胺进行实施例23至29(式X)。
表2
实施例30
步骤30A
向1i(107mg，0.34mmol)的乙腈(4mL)溶液添加DIPEA(180μL，1.0mmol)、N-Boc-哌嗪(76mg，0.408mmol)和HATU(155mg，0.408mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加饱和NH4Cl溶液，将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化，得到预期产物30a(210mg)。
步骤30B
将HCl(3mL，4M，在二烷)加入DCM(2mL)中的30a(210mg)。将混合物剧烈搅拌2h。去除溶剂，并干燥残留物，得到白色固体30b(165mg)。
步骤30C
向30b(7mg)的CH3CN(0.8mL)溶液添加DIPEA(11μL)、30c(2.9mg)和HATU(9mg)。将所得混合物在室温下搅拌2h，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物30(6.6mg)。MS(ESI)：m/z=488[M+H]。
通过实施例30的步骤30C描述的类似条件由30b和相应的酸进行实施例31至39(式XI)。
表3
实施例40
步骤40A
将1-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮盐酸(30b，37mg)悬浮于乙腈(1.5mL)中，用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(40a，30mg)、HATU(47mg)和Et3N(0.5mL)相继处理。将反应混合物在环境温度(25℃)下搅拌19小时。通过快速层析用MeOH-CH2Cl2(0-20%梯度洗脱)直接纯化反应混合物，以提供预期产物，(R)-叔丁基2-(4-(5-((2,4-二氧-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(40b)，作为主要部分(无色油，50mg)。MS(ESI)：m/z=594(M+H+)
步骤40B
将(R)-叔丁基2-(4-(5-((2,4-二氧-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(40b，50mg)溶解在CH2Cl2(3mL)中，用二烷(3mL)中的4.0NHCl处理，并在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，以提供预期产物(R)-1-(4-氟-3-(4-(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的HCl盐，作为棕褐色固体(40，37mg)。MS(ESI)：m/z=494(M+H+)。
实施例41
向30b(7.7mg)的DCM(0.8mL)溶液添加Et3N(6μL)和氯甲酸乙酯(3μL)。将混合物搅拌16h，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物41(6.0mg)。MS(ESI)：m/z=455[M+H]。
实施例42
通过实施例41描述的类似条件，由30b和氯甲酸环戊酯制成标题化合物。MS(ESI)：m/z=495[M+H]。
实施例43
步骤43A
将43a(426mg，2.8mmol)、NBS(555mg，3.1mmol)和AIBN(277mg，1.69mmol)在CCl4(15mL)中的混合物在N2下回流5h。去除溶剂，并用醚悬浮残留物。滤出固体。将滤液浓缩，并通过硅胶层析纯化，得到预期产物43b(46mg)。
步骤43B
向冰浴中的1d(39mg，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液添加60wt%NaH(8mg，0.198mmol)。将溶液搅拌30min，并添加溴化物43b(45mg，0.198mmol)。使混合物升温至室温，并搅拌2h。加入饱和NH4Cl溶液，以终止反应。用EtOAc萃取反应混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化，得到预期产物43c(29mg)。
步骤43C
将43c(29g)和6MHCl(1mL)的二烷(1.5mL)的溶液回流24h。在真空中干燥混合物，得到米色固体43d(20mg)。
步骤43D
向43d(9.4mg，0.03mmol)的乙腈(0.8mL)溶液添加DIPEA(18μL，0.1mmol)、43e(5.6mg，0.036mmol)和HATU(13.7mg，0.036mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物43(8.5mg)。MS(ESI)：m/z=418[M+H]。
实施例44
通过实施例43的步骤43D描述的类似条件，由酸43d和相应的胺制成标题化合物。MS(ESI)：m/z=444[M+H]。
生物测试
PARP-1活性分析：利用HT通用化学发光PARP分析试剂盒(Trevigen，Gaithersburg，MD，USA)确定PARP-1活性。分析将测量DNA活化后由PARP-1催化的生物素化聚(ADP-核糖)掺入到组蛋白。实验程序根据分析试剂盒提供的说明书进行。简而言之，在组蛋白包被的带孔中，在测试品存在或不存在的情况下，将PARP-1(0.5单位/孔)与反应缓冲液中的活化DNA和NAD+在25℃下温育45分钟。温育后，用含有0.1%TritonX-100的PBS洗涤带孔，然后在25℃下用Strep-HRP温育带孔60分钟。在添加PeroxyGlowTM至带孔后，立即用VictorX52030MultilabelReader(PerkinElmer)测量化学发光。利用中效法（median-effectmethod）(Chou，T.C.(2006).Pharmacol.Rev.58(3)：621-681)计算IC50值。实施例化合物的IC50值显示在表4中，范围为0.001至0.05μM。
细胞增殖分析：MDA-MB-436细胞购自AmericanTypeCultureCollection(USA)。将细胞保持在37℃下、5%CO2的湿润气氛中。对于增殖测试，将MDA-MB-436细胞以低密度接种于96孔板中的补充有10%FBS的RPMI-1640培养基中，并在37℃下、5%CO2的湿润气氛中温育24h。在测试品存在或不存在的情况下、在新鲜培养基中将细胞在37℃下进一步温育7天。利用CellTiter水相非放射性细胞增殖试剂盒(Promega)，通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)分析，测量细胞增殖。通过VictorX52030MultilabelReader(PerkinElmer)确定490nm下的吸光度(A490)。利用中效法(Chou,T.C.(2006).Pharmacol.Rev.58(3):621-681)计算IC50值。本发明化合物在细胞分析中显示0.1nM至10μM的IC50值。
药代动力学分析：通过静脉内和口服给予，将测试品给予Sprague-Dawley大鼠。血浆样品由在不同时间点收集的血液样品制备。通过特定LC-MS/MS分析方法确定测试品的血浆浓度。利用计算药代动力学参数。实施例25、27、38在口服给予大鼠后t1/2>2小时是生物可利用的。
体内效力研究：通过用替莫唑胺(temozolomide)治疗的SW620异种移植物小鼠，评估体内增加的抗肿瘤活性。利用SW620细胞使异种移植物在无胸腺小鼠(裸鼠)中形成。简而言之，将SW620细胞(5×106在100μL中)s.c.植入各小鼠的后腿侧部，并使其在治疗前生长至指定尺寸(c.a.200-300mm3)。将测试品以不同剂量水平与替莫唑胺(50mg/kg)组合，连续5天每天一次口服给予。在实验过程中测量肿瘤和体重，并由公式[长度/2]×[宽度2]估测肿瘤体积。在实验开始时，将各动物体内形成的肿瘤分别相对于其大小标准化，并通过利用如下肿瘤相对体积(RTV)公式将数据计算为肿瘤体积相对于第0天体积的改变：RTV=TVx/TV0，其中TVx是任一天的肿瘤体积，TV0是给药开始时的肿瘤体积。实施例25、27、38观察到，相对于替莫唑胺对照肿瘤生长被明显抑制。
表4.测试结果
0.0001μM<A≤0.01μM；0.01μM<B≤1μM；1μM<C<100μM
本公开相关领域的技术人员将想到具有前文描述给出的教导的益处的本公开的多种改动和其他实施方式。对于本领域技术人员显而易见的是，可对本公开进行变型和改动，而没有脱离本公开的范围和精神。因此，要理解，本发明不限于公开的具体实施方式，改动和其他实施方式被意为包括在所附权利要求的范围内。虽然本文使用了具体术语，但其使用目的仅在于一般性和描述性意义，而非限制目的。

Claims (12)

1.下式IV或V所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
Y选自卤素，
t＝0、1或2；
A为CRa或N，其中Ra选自氢和卤素；
R3选自H或卤素；
G不存在，或G选自O、C(O)、C(O)O、C(O)NH、O(CO)NH和-O-N＝；和
J选自氢，卤素，羟基，未取代的C3-6环烷基，未取代的C1-4烷氧基，未取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的取代基取代的C1-4烷基，未取代的苯基，未取代的吡啶基，未取代的吡咯烷基，未取代的哌嗪基，未取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的取代基取代的吡唑基，未取代的咪唑基，未取代的嘧啶基，未取代的噁唑基，未取代的异噁唑基，未取代的吡嗪基，茚满基，和未取代的四氢呋喃基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IV结构：
式中，
Y选自卤素，
t＝1或2；
A为CRa，其中Ra选自氢和卤素；
G不存在，或G选自O、C(O)和C(O)O；和
J选自H、未取代的C3-6环烷基，未取代的C1-4烷氧基，未取代的C1-4烷基、未取代的吡啶基，未取代的吡咯烷基，未取代的哌嗪基，未取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的取代基取代的吡唑，未取代的咪唑，未取代的嘧啶基，未取代的噁唑，未取代的异噁唑，未取代的吡嗪基，茚满基，和未取代的四氢呋喃基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IV结构：
式中，
Y选自卤素，
t＝1或2；
A为CRa，其中Ra选自氢和卤素；
G为C(O)；和
J选自未取代的吡啶基，未取代的吡咯烷基，未取代的哌嗪基，未取代或被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的取代基取代的吡唑，未取代的咪唑，未取代的嘧啶基，未取代的噁唑，未取代的异噁唑，未取代的吡嗪基，茚满基，和未取代的四氢呋喃基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J为未取代的咪唑，未取代的嘧啶基，或未取代的四氢呋喃基。
5.下式VII所示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
G是C(O)；和
J选自：
6.下式IX所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R3是氢或卤素；和
其中Rg选自氢、F、羟基、-OEt、-OiPr、-OtBu、-OCHF2、 -C(O)OMe、-C(O)OH和-OC(O)NHEt。
7.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
8.药物组合物，包含权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1－7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制PARP活性的药物中的用途。
10.权利要求1－7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介导的状况或疾病的药物中的用途。
11.权利要求10所述的用途，其中所述状况或疾病是肿瘤。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病选自癌症、炎症、心血管、代谢***和神经***疾病。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
CN104066723B (zh) 2011-11-01 2016-06-29 南京英派药业有限公司 1-(芳基甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二酮和相关化合物及其应用
CN104379560A (zh) 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 苯甲酰胺衍生物
AR090835A1 (es) 2012-04-24 2014-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de quinazolindiona
RU2737434C2 (ru) 2013-03-13 2020-11-30 Форма Терапьютикс, Инк. Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
AU2014338070A1 (en) 2013-10-23 2016-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
MX371017B (es) 2014-02-03 2020-01-13 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de receptor huerfano relacionado-gamma.
US10940150B2 (en) 2014-07-28 2021-03-09 Technische Universitaet Dresden Thymine derivatives and quinazoline-dione derivatives for the inhibition of HSP27
SG11201702362SA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
KR102013440B1 (ko) * 2015-04-03 2019-08-22 임팩트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Parp 억제제 고체약물제형 및 그 용도
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
KR20180086221A (ko) 2015-11-20 2018-07-30 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 Ror-감마의 조절물질
WO2017128036A1 (zh) * 2016-01-26 2017-08-03 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉酮类parp-1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN106083741A (zh) * 2016-02-22 2016-11-09 南京中医药大学 2‑硫代喹唑啉二酮衍生物
CN107098886B (zh) * 2016-02-26 2020-07-14 中国医学科学院药物研究所 含有哌嗪酮的喹唑啉酮类parp-1/2抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
HUE053554T2 (hu) * 2016-04-01 2021-07-28 Impact Therapeutics Inc Eljárás 1-(arilmetil)-kinazolin-2,4-(1H, 3H)-dion elõállítására
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108383837B (zh) * 2018-02-09 2020-08-11 福建医科大学 一种氨基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用
CN108484594B (zh) * 2018-02-09 2020-08-04 福建医科大学 一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
EP3873214A4 (en) 2018-10-29 2022-07-13 Forma Therapeutics, Inc. SOLID FORMS OF (4-(2-FLUORO-4-(1-METHYL-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-YL)BENZOYL)PIPERAZIN-1-YL)(1-HYDROXYCYCLOPROPYL)METHANONE
CN111269216A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 中国医学科学院药物研究所 含有哌嗪酮的喹唑啉二酮盐类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
AU2020274407B2 (en) * 2019-05-14 2023-09-28 Suzhou Four Health Pharmaceuticals Co., Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives as PARP inhibitors
WO2022099442A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 上海瑛派药业有限公司 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的结晶形式及其制备
CN116396228A (zh) * 2023-03-31 2023-07-07 上海湃隆生物科技有限公司 尿嘧啶类parp7抑制剂

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652144A1 (de) 1976-11-16 1978-05-18 Merck Patent Gmbh Neue chinazolindione
CA1161036A (en) 1980-05-15 1984-01-24 Masayuki Ishikawa Quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof
MX7829A (es) 1986-08-21 1993-08-01 Pfizer Quinazolindionas y piridopirimindionas y procedimiento para su preparacion
DE69622148T2 (de) * 1995-09-28 2002-10-31 Suntory Ltd Osaka Chinazozin derivate und deren verwendung
US6201121B1 (en) 1995-12-28 2001-03-13 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Process for the preparation of 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione derivatives
AU1743997A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Geron Corporation Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors to treat diseases associated with cellular senescence
AUPO440496A0 (en) 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives
KR20000075934A (ko) 1997-03-17 2000-12-26 후지야마 아키라 퀴나졸린 유도체의 제조방법
JP2001302515A (ja) * 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
JP2005501021A (ja) 2001-06-19 2005-01-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗細菌剤
DE10201240A1 (de) 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Ag Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
PL1633724T3 (pl) * 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu
CA2569827C (en) * 2004-06-30 2013-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
GB2415602A (en) * 2004-07-02 2006-01-04 Thales Uk Plc Armour
KR20070057859A (ko) * 2004-08-26 2007-06-07 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-헤테로아릴메틸 치환된 프탈라지논 유도체
JP2007137818A (ja) * 2005-11-17 2007-06-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシ−２，４（１ｈ，３ｈ）−キナゾリンジオン誘導体
WO2008105470A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Ssjapan Ltd. 液体や気体の改質材及び改質液や改質ガスの製造方法並びに水分放出装置
ES2422603T3 (es) 2007-05-31 2013-09-12 Shionogi & Co Compuestos oxiimino y el uso de estos
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
GB0716532D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
NZ585395A (en) * 2007-11-15 2012-03-30 Angeletti P Ist Richerche Bio Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
WO2009118384A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用

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JP2014508168A (ja) 2014-04-03
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