CN110996966A - 用于治疗纤维化的组合物 - Google Patents

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CN110996966A
CN110996966A CN201880051043.9A CN201880051043A CN110996966A CN 110996966 A CN110996966 A CN 110996966A CN 201880051043 A CN201880051043 A CN 201880051043A CN 110996966 A CN110996966 A CN 110996966A
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fibrosis
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alkyl
interstitial
disease
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布瑞恩·丽安
赫罗科·马萨默纳
杰弗里·E·巴克尔
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Abstract

本公开内容涉及通过施用TRβ激动剂治疗纤维化病况的方法。本公开内容提供了方法，其中通过TRβ激动剂与TGF‑β‑依赖性炎性路径的相互作用，或通过其他机制减少诸如胶原、角蛋白或弹性蛋白的细胞外基质组分的异常沉积，从而改善纤维化症状。

Description

用于治疗纤维化的组合物
技术领域
本公开内容的组合物和方法大体上涉及治疗纤维化疾病的领域。
背景技术
纤维化是涉及多种组织(其中包括肝脏(例如，非酒精性脂肪性肝炎、IX型糖原贮积病、肝硬化)、肺(例如，慢性间质性肺病、尘肺病、矽肺病、肺气肿、纤维化肺病、特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎)、脉管***(例如弥漫性间质性纤维化；动脉粥样硬化)、心脏(例如，心脏纤维化(cardiac fibrosis)；心房纤维化；心内膜心肌纤维化)、皮肤(例如，瘢痕疙瘩病变、肾源性***性纤维化、硬皮病)、关节和间质性组织(例如，关节纤维化、杜普伊特伦病(Dupuytren′s disease))、胰腺(例如，胰腺炎)、口(例如，口腔的纤维增生性病变)、肠(例如，例如与克罗恩病相关的纤维化狭窄)、脑(神经胶质疤痕、与细菌性脑膜炎相关的柔脑膜纤维化)的大量病况的致病标志。纤维化也可以由环境损害或各种损伤引起，诸如例如暴露于电离辐射(例如在癌症治疗期间)，由于乳腺中囊性破裂(在乳腺组织中引起可触知的病变)，以及通常由于伤口或组织损害后(例如在损伤或手术后)胶原的过度沉积。
虽然一些类型的纤维化涉及潜在的遗传易感性(例如，杜普伊特伦病)，但大多数类型涉及受影响的组织的长期炎症(例如，肝纤维化和尘肺纤维化(pneumoconialfibroses))。症状可以小至瘙痒和美感问题(例如，在皮肤的瘢痕疙瘩的情况下)或显著至肺衰竭和死亡(例如，肺纤维化和心脏纤维化的晚期症状)。虽然纤维化一旦建立则基本上是不可逆的，但存在减缓各种纤维化病况的进展或者减轻纤维化或纤维化病况的治疗。目前的抗纤维化治疗包括抗炎化合物(例如吡非尼酮(pirfenidone))和成纤维细胞生长因子受体拮抗剂(尼达尼布(nintedanib))。对于真皮和真皮下纤维化，当前疗法的实例包括手术、光线疗法和溶组织梭状芽胞杆菌(Clostridium histolyticum)胶原酶的注射。然而，由于各种纤维化的不可逆的性质以及当前疗法的有限的功效，仍然需要这类病况的其他的治疗方法。
发明内容
本文公开了治疗有需要的个体中的纤维化、纤维化病况或纤维化症状的方法，包括向所述个体施用至少一种式I的化合物：
Figure BDA0002380206000000021
或其药物可接受的盐，其中：
G选自—O—、—S—、—S(＝O)—、—S(＝O)2—、—Se—、—CH2—、—CF2—、—CHF—、—C(O)—、—CH(OH)—、—CH(C1-C4烷基)-、—CH(C1-C4烷氧基)-、—C(＝CH2)—、—NH—和—N(C1-C4烷基)-；
T选自—(CRa 2)k—、—CRb＝CRb—(CRa 2)n—、—(CRa 2)n—CRb＝CRb—、—(CRa 2)—CRb＝CRb—(CRa 2)—、—O(CRb 2)(CRa 2)n—、—S(CRb 2)(CRa 2)n—、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n—、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、—C(O)(CRa 2)m—、—(CRa 2)mC(O)—、—(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、—(CRa 2)nC(O)(CRa 2)—和—C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p—；
k是1至4的整数；
m是0至3的整数；
n是0至2的整数；
p是0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的—C1-C4烷基、卤素、—OH、任选取代的—O—C1-C4烷基、—OCF3、任选取代的—S—C1-C4烷基、—NRbRc、任选取代的—C2-C4烯基和任选取代的—C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子连接至C时，则连接至所述同一C的其他Ra是氢或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的—C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的—C1-C4烷基、任选取代的—C(O)—C1-C4烷基和—C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的—C1-C4烷基、任选取代的—S—C1-C3烷基、任选取代的—C2-C4烯基、任选取代的—C2-C4炔基、—CF3、—OCF3、任选取代的—O—C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的—C C1-C4烷基、任选取代的—S—C1-C3烷基、任选取代的—C2-C4烯基、任选取代的—C2-C4炔基、—CF3、—OCF3、任选取代的—O—C1-C3烷基和氰基；或者R6和T连同它们连接的碳一起形成包含独立地选自—NRi—、—O—和—S—的0个至2个杂原子的5个至6个原子的环，条件是当在所述环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键，或者通过键合至环碳或环氮的—(CRa 2)—或—C(O)—连接至所述环；
Ri选自氢、—C(O)C1-C4烷基、—C1-C4烷基和—C1-C4—芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、—CF3、—OCF3、氰基、任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、—SRd、—S(＝O)Re、—S(＝O)2Re、—S(＝O)2NRfRg、—C(O)ORh、—C(O)Re、—N(Rb)C(O)NRfRg、—N(Rb)S(＝O)2Re、—N(Rb)S(＝O)2NRfRg和—NRfRg；
每个Rd选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基、任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基和—C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRa 2)n芳基、任选取代的—(CRa 2)n环烷基和任选取代的—(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2—C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基和任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的—C1-C4烷基、—ORb、氧代、氰基、—CF3、任选取代的苯基和—C(O)ORh的0个至4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基和任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基；
R5选自—OH、任选取代的—OC1-C6烷基、OC(O)Re、—OC(O)ORh、—F、—NHC(O)Re、—NHS(＝O)Re、—NHS(＝O)2Re、—NHC(＝S)NH(Rh)和—NHC(O)NH(Rh)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y′各自独立地选自—O—和—NRv—；当Y和Y′是—O—时，连接至—O—的R11独立地选自—H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、—C(Rz)2OC(O)NRz 2、—NRz—C(O)—Ry、—C(Rz)2—OC(O)Ry、—C(Rz)2—O—C(O)ORy、—C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S—C(O)Ry、-烷基-S—S-烷基羟基和-烷基-S—S—S-烷基羟基；
当Y和Y′是—NRv—时，则连接至—NRv—的R11独立地选自—H、—[C(Rz)2]q—COORy、—C(Rx)2COORY、—[C(Rz)2]q—C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是—O—并且Y′是NRv时，则连接至—O—的R11独立地选自—H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、—C(Rz)2OC(O)NRz 2、—NRz—C(O)—Ry、—C(Rz)2—OC(O)Ry、—C(Rz)2—O—C(O)ORy、—C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S—C(O)Ry、-烷基-S—S-烷基羟基和-烷基-S—S—S-烷基羟基；并且连接至—NRv—的R11独立地选自H、—[C(Rz)2]q—COORy、—C(Rx)2COORy、—[C(Rz)2]q—C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自—O—和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S—S-烷基-以形成环状基团，或者R1和R11一起是基团：
Figure BDA0002380206000000051
其中：
V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3个至5个原子连接以形成含有5个至7个原子的环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置处稠合至芳基基团；
或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被选自连接至所述碳原子中的一个的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基的一个取代基取代，所述碳原子中的所述一个与连接至磷的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或者W和W′一起经由另外的2个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至2个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自—CHRzOH、—CHRzOC(O)Ry、—CHRzOC(S)Ry、—CHRzOC(S)ORy、—CHRzOC(O)SRy、—CHRzOCO2Ry、—ORz、—SRz、—CHRzN3、—CH2-芳基、—CH(芳基)OH、—CH(CH＝CRz 2)OH、—CH(C≡CRz)OH、—Rz、—NRz 2、—OCORy、—OCO2Ry、—SCORy、—SCO2Ry、—NHCORz、—NHCO2Ry、—CH2NH-芳基、—(CH2)q—ORz和—(CH2)q—SRz；
q是2或3的整数；
每个Rz选自Ry和—H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自—H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环状烷基基团；以及
每个Rv选自—H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基。
根据本文描述的方法和组合物，待施用的所述化合物可以包括具有选自以下的结构的化合物中的一种或多种：
Figure BDA0002380206000000061
Figure BDA0002380206000000071
以及
Figure BDA0002380206000000072
或其药物可接受的盐。
根据本文公开的方法和组合物，可以施用以上描述的化合物来治疗、改善、预防或治愈一种或多种纤维化病况，所述纤维化病况选自III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、牛皮癣、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。根据本公开内容的方法和组合物可以包括原发性纤维化，或者其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状继发于另一种病况或是另一种病况的症候的病况。
在根据如本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状可以包括下述中的一种或多种：硬皮病、动脉粥样硬化、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺病、慢性间质性肺病、尘肺病、矽肺病、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术的纤维化并发症、纤维化慢性同种异体移植血管病变、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化(myelofibrosis)、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的任意组合。
在一些其他实施方案中，所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状可以继发于下述中的一种或多种：III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、胆囊硬化、弥漫性实质性肺病、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺气肿、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、移植器官的慢性排斥、输精管切除术后疼痛综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、克罗恩病、脑膜炎、***性红斑狼疮、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。
在一些其他实施方案中，所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状可以包括GSDIII、GSD IX、非酒精性脂肪性肝炎、肝或胰腺的硬化、杜普伊特伦病、硬皮病、特发性肺纤维化、或酒精性脂肪肝病、或者以上的任意组合的症状或后遗症。
本公开内容的方法和组合物可以还包括治疗个体中的纤维化、纤维化病况或纤维化症状的方法，包括向有需要的个体施用以下的一种或多种：
Figure BDA0002380206000000091
根据本公开内容的方法和组合物进一步提供了向个体施用以上列出的化合物中的一种或多种，其中所述个体患有一种或多种病况，所述病况选自III型糖原贮积病(GSDIII)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、肝炎、硬皮病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、胆囊的硬化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。本公开内容的方法和组合物考虑了所述施用，其中所述病况是原发性纤维化、继发性纤维化或病况的纤维化症状。
根据本公开内容的方法和组合物，原发性纤维化可以包括下述中的一种或多种：硬皮病、动脉粥样硬化、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺病、慢性间质性肺病、尘肺病、矽肺病、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术的纤维化并发症、纤维化慢性同种异体移植血管病变、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的任意组合。
根据本公开内容的方法和组合物，继发性纤维化可以包括与下述中的一种或多种相关的纤维化：III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、肝炎、硬皮病、动脉粥样硬化、哮喘、胆囊硬化、弥漫性实质性肺病、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺气肿、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、移植器官的慢性排斥、输精管切除术后疼痛综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、克罗恩病、脑膜炎、***性红斑狼疮、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。
根据本公开内容的方法和组合物，原发性纤维化可以包括GSD III、GSD IX、胰腺硬化、杜普伊特伦病、硬皮病、特发性肺纤维化、或酒精性脂肪肝病、或者以上的任意组合的症状或后遗症。
根据本公开内容的方法和组合物，待施用的所述组合物可以还包含一种或多种药物可接受的赋形剂，并且可以被配制用于口服施用、静脉内施用、动脉内施用、肠施用、直肠施用、***施用、鼻施用、肺施用、局部施用、皮内施用、经皮施用、经颊施用、经舌施用、舌下施用或眼施用，或者以上的任意组合。
根据本公开内容的方法和组合物，对其施用以上列出的所述组合物的个体可以显示出I型胶原、Ia型胶原或III型胶原的异常或过度沉积。在根据本公开内容的方法和组合物的一些实施方案中，施用所述组合物导致所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状的预防、改善或治愈，并且可以进一步导致在所述个体的一种或多种组织中存在的细胞外基质蛋白的量减少。在一些实施方案中，所述在所述个体的一种或多种组织中存在的细胞外基质蛋白的量的减少可以包括在所述个体的一种或多种组织中存在的胶原的量减少，并且可以进一步包括在所述个体的一种或多种组织中存在的I型胶原、Ia型胶原或III型胶原的量减少。
附图说明
图1示出用媒介物、低剂量化合物2(参见实施例1)、高剂量化合物2(参见实施例1)、化合物1或elafibranor(对照)治疗八周后，小鼠中总肝羟脯氨酸含量。化合物2治疗的动物显示出比对照治疗的动物或模拟治疗(mock-treated)的动物更低的总肝羟脯氨酸水平。
图2示出在用媒介物、低剂量化合物2(参见实施例1)、高剂量化合物2(参见实施例1)、化合物1或elafibranor(对照)治疗8周后，在治疗期结束时用天狼猩红(Picro-SiriusRed)染色(以可视化胶原I和III沉积，红色染色物)的肝的代表性图像(放大10倍，比例尺＝200μm)。
图3示出在用媒介物、低剂量化合物2(参见实施例1)、高剂量化合物2(参见实施例1)、化合物1或elafibranor(对照)治疗8周后，在治疗期结束时用抗I型胶原(col1a1)(Southern Biotech,Cat.131001)染色的肝的代表性图像(放大20倍，比例尺＝100μm)。
图4示出用媒介物、低剂量化合物2(参见实施例1)、高剂量化合物2(参见实施例1)、化合物1或elafibranor(对照)治疗八周后，活检后总肝ColA1含量。化合物2治疗的动物显示出比对照治疗的动物或模拟治疗的动物更低的总肝ColA1水平。
图5示出用媒介物、低剂量化合物2(参见实施例1)、高剂量化合物2(参见实施例1)、化合物1或elafibranor(对照)治疗八周后，通过组织学定量评估确定的活检后肝天狼猩红(PSR)染色。通过在天狼猩红染色后的形态定量分析确定总肝胶原1和3(mg/肝)。来自化合物1治疗的动物的肝切片显示出比来自模拟治疗的动物的那些更低的PSR染色；来自化合物2治疗的动物的肝切片显示出比对照治疗的动物或模拟治疗的动物更低的PSR染色。数据表示为平均值±SEM(n＝11-12)。
图6示出在饮食诱导的NASH小鼠模型(参见实施例6)中用化合物2给药8周后，化合物2治疗的动物与媒介物治疗的对照的总肝甘油三酯、胆固醇和脂质的降低百分比，以及NAS的降低百分比。
图7示出在饮食诱导的NASH小鼠模型(参见实施例6)中用化合物2给药8周后，化合物2治疗的动物与媒介物治疗的对照的肝纤维化的降低百分比。在纤维化评分、存在的I型胶原的水平以及治疗后肝样本中存在的羟脯氨酸的水平方面评价肝纤维化。
图8示出在饮食诱导的NASH小鼠模型(参见实施例6)中用化合物2给药8周后，化合物2治疗的动物与媒介物治疗的对照的促纤维生成基因表达的降低百分比。在Cola1、Col3a1、αSMA和半乳糖凝集素1在治疗后肝样本中的表达水平方面评价促纤维生成基因表达。
具体实施方式
本公开内容提供了化合物和用于通过施用甲状腺激素受体-β(TRβ)激动剂治疗纤维化、纤维化病况或纤维化症状的方法。在一些实施方案中，所述纤维化、纤维化病况或引起纤维化症状的病况可以包括III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、硬皮病、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致细胞外基质组分(例如胶原)的过度沉积的其他疾病或病况，其可以受到TRβ途径内干预的影响。此类病况可以与炎症和/或损伤相关，并且还可以涉及由可以通过甲状腺激素调节的TGF-β-依赖性途径介导的应答(参见，例如，Alfonso-Merino等人,Proc.Nat.Acad.Sci.113(24):E3451-60(2016)，由于其公开内容中的甲状腺激素调节小鼠中TGF-β信号传导和相关的纤维化的能力，将其并入本文)。因为TGF-β-依赖性途径涉及成纤维细胞分化和胶原产生的刺激，以及甲状腺激素(例如T3和T4)可以经由TRβ受体影响这些途径，所以本公开内容提供了组合物和用于通过施用TRβ激动剂化合物来预防、改善或减少个体的一种或多种组织中的胶原沉积的方法。
定义
术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它具体地包括人和非人哺乳动物，例如狗、猫、马、驴、骡子、奶牛、驯养的水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、驯养的羚羊和非人灵长动物以及许多其他物种。
如本文所用，“个体”意指选择用于治疗或疗法的人或非人哺乳动物(包括但不限于狗、猫、马、驴、骡子、奶牛、驯养的水牛、骆驼、美洲驼、羊驼、野牛、牦牛、山羊、绵羊、猪、麋鹿、鹿、驯养的羚羊)或非人灵长动物。
“疑似患有的个体”意指表现出疾病或病况的一种或多种临床指标的个体。在某些实施方案中，所述疾病或病况是一种或多种纤维化、纤维化病况或纤维化症状。在某些实施方案中，所述疾病或病况是硬皮病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎。在某些实施方案中，所述疾病或病况是肝硬化。在某些实施方案中，所述疾病或病况是非酒精性脂肪肝病。在某些实施方案中，所述疾病或病况是特发性肺纤维化。在某些实施方案中，所述疾病或病况是动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述疾病或病况是肝炎、酒精性脂肪肝病、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、硬皮病、肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化；间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致细胞外基质组分的过度沉积的其他疾病或病况。
如本文使用，“纤维化”是指细胞外基质蛋白的异常沉积。此类蛋白质包括但不限于胶原、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、角蛋白、角蛋白、硫酸角蛋白、纤维蛋白、基底膜蛋白聚糖、聚集蛋白或软骨蛋白多糖。如本文使用，“胶原”是指胶原的亚型中的任意一种，包括但不限于I型、II型、III型、IV型、V型、VI型、VII型、VIII型、IX型、X型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型或XVIII型。示例性胶原类型和亚型尤其包括I型、Ia型、II型、III型、IV型和V型。如本文使用，纤维化可以自己发生或作为另一种病况的症状或后遗症发生。如本文使用，纤维化可以由遗传病况、遗传易感性、环境损害、损伤、损伤的愈合、自身免疫病况、或慢性炎症、慢性炎症病况或导致细胞外基质组分的异常或过度沉积的其他病况造成。可以通过测定一种或多种生物标志物，或者通过确定一种或多种生物标志物的存在或水平来评估本文所指的纤维化。用于纤维化的存在的生物标志物包括但不限于Cola1、Col3a1、αSMA和/或半乳糖凝集素1基因或以上的任意组合或产物的表达。还可以通过I型胶原和/或羟脯氨酸或以上的任意组合或产物的存在或水平的测定来进行纤维化的诊断或评估。也可以通过来自个体的一个或多个样品的组织学、组织化学或免疫组织化学分析来进行纤维化的诊断或评估。
“糖原贮积病”意指由通常由于必需酶活性的丧失导致在糖原的合成、转运或利用中功能障碍标志的一组病症中的任意一种或多种。糖原贮积病通常根据其症状和病因按类型分类。已知的类型包括0型GSD(无糖原生成病，糖原合成酶缺乏)；1型GSD(冯基尔克病(von Gierke disease)，葡萄糖-6-磷酸酶易位酶/转运蛋白缺乏，GSD I)；2型GSD(蓬佩病((Pompe disease)，α-1-4-葡糖苷酶缺乏，GSD II)；3型GSD(科里病(Cori disease)、福布斯病(Forbes disease)、局限性糊精病(limit dextrinosis)、脱支酶病；由于丧失葡糖苷酶和/或转移酶活性导致的淀粉-1-6-葡糖苷酶缺乏，GSD III)；4型GSD(安德森病(Andersen disease)、糖原磷酸化酶缺乏、分支酶缺乏、支链淀粉病、糖原分支酶缺乏；淀粉-1,4至1,6转葡糖苷酶缺乏，GSD IV)；5型GSD(麦卡德尔病(McArdle disease)；糖原磷酸化酶(肌肉型)缺乏，GSD V)；6型GSD(赫尔斯病(Hers disease)；糖原磷酸化酶E(肝型)缺乏，GSD VI)；7型GSD(垂井病(Tarui disease)；磷酸果糖激酶缺乏，GSD VII)；8型、9型GSD(具有磷酸化酶活化体系缺陷的GSD；磷酸化酶激酶(肝或肌肉同种型)缺乏，GSD VIII和GSDIX)；10型GSD(环状AMP-依赖性激酶缺乏，GSD X)；11型GSD(范克尼-比克尔综合征(Fanconi-Bickel syndrome)；2型葡萄糖转运蛋白(GLUT2)缺乏，GSD XI)；以及12型GSD(醛缩酶A缺乏，GSD XII)。糖原贮积病的亚型也是已知的，特别是GSD 1a，其由葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)基因突变引起，并且导致除了其他症状以外糖原和脂质在肝组织中的过量累积、肝肿大、肝腺瘤和肝细胞癌。糖原贮积病的症状可以包括升高或降低的血糖、胰岛素不敏感性、肌病以及肝症状，例如脂肪变性、高血脂症、高胆固醇血症、心脏肥大、肝肿大、纤维化、肝硬化、肝细胞腺瘤和肝细胞癌。症状还可以包括胰岛素不敏感、升高或降低的血液葡萄糖、肾功能障碍和/或纤维化。
“有需要的个体”意指确定为需要疗法或治疗的个体。
治疗效果在一定程度上缓解疾病或病症的一种或多种症状，并且包括治愈疾病或病症。“治愈”意指消除活动性疾病的症状。然而，即使获得治愈后，也可能存在疾病的某些长期或永久性影响(例如广泛的组织损失)。
如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指为了预防性和/或治疗性目的施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患有相关疾病或病症，但是易感于或以其他方式有风险患有特定疾病或病症的患者，借此所述治疗降低了患者将发展出所述疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病症的患者施用治疗。
“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指将病况或疾病的发作、发展或进展延迟或预先阻止一段时间，包括数周、数月或数年。
“改善”意指减轻病况或疾病的至少一种指标的严重程度。在某些实施方案中，改善包括延迟或减缓病况或疾病的一种或多种指标的进展。指标的严重程度可以通过本领域技术人员已知的主观或客观测量来确定。
“调节”意指功能或活动的扰动。在某些实施方案中，调节意指基因表达的增加。在某些实施方案中，调节意指基因表达的降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的游离血清水平的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性蛋白质的总生物利用度的增加或降低。在某些实施方案中，调节意指特异性非蛋白因子的总生物利用度的增加或降低。
“施用”意指向个体提供药物试剂或组合物，并且包括但不限于由医学专业人员施用以及自身施用。
本文公开的化合物或其药用可接受的盐的施用可以经由起到类似功用的试剂的任意可接受的施用模式，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻、局部、经皮、腹膜内、肺内、***、直肠或眼内。口服和肠胃外施用在治疗作为优选实施方案的主题的适应症是常见的。
“肠胃外施用，”意指通过注射或输注施用。肠胃外施用包括但不限于皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用以及颅内施用。
“皮下施用”意指恰在皮肤下施用。
“静脉内施用”意指施用于静脉内。
“动脉内施用”意指施用于动脉内。
术语“试剂”包括任意物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括但不限于，例如蛋白质、多肽、肽或模拟物(mimetic)、小的有机分子、多糖、多核苷酸等。它可以是天然产物、合成化合物或化学化合物，或两种或多于两种物质的组合。
“药物试剂”意指当施用于个体时提供治疗效果的物质。
“药物组合物”意指包含药物试剂的适用于施用于个体的物质的混合物。例如，药物组合物可以包含修饰的寡核苷酸和无菌水溶液。
“活性药物成分”意指在药物组合物中提供所需效果的物质。
术语“药用可接受的盐”是指保留与它们相关的化合物的生物有效性和性质并且不是生物学上或其他方面不期望的盐。在许多情况下，本文的化合物借助于苯酚和/或膦酸酯基团或与其类似的基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。本领域普通技术人员应意识到，任意或所有这些化合物的质子化状态可以随周围溶液的pH和离子特性而变化，并且因此本公开内容考虑了每种化合物的多种电荷状态。药用可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药用可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜，锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺，碱性离子交换树脂等，特别地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。如1987年9月11日公开的Johnston等人的WO 87/05297(通过援引整体并入本文)中所述，许多此类盐是本领域已知的。
“溶剂化物”是指通过溶剂与EPI、代谢物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药用可接受的溶剂化合物，包括水合物。
术语“动脉粥样硬化”是指特征在于大型和中型动脉的内膜中不规则地分布的脂质沉积物，其中此类沉积物引起纤维化和钙化。动脉粥样硬化增加了心绞痛、中风、心肌梗塞或其他心脏或心血管病况的风险。
化合物
在一些实施方案中，用于如本文所述的用途的TRβ激动剂包括根据式I的化合物：
式(I)：
Figure BDA0002380206000000191
其中：
G选自—O—、—S—、—S(＝O)—、—S(＝O)2—、—Se—、—CH2—、—CF2—、—CHF—、—C(O)—、—CH(OH)—、—CH(C1-C4烷基)-、—CH(C1-C4烷氧基)-、—C(＝CH2)—、—NH—和—N(C1-C4烷基)-；
T选自—(CRa 2)k—、—CRb＝CRb—(CRa 2)n—、—(CRa 2)n—CRb＝CRb—、—(CRa 2)—CRb＝CRb—(CRa 2)—、—O(CRb 2)(CRa 2)n—、—S(CRb 2)(CRa 2)n—、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n—、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、—C(O)(CRa 2)m—、—(CRa 2)mC(O)—、—(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、—(CRa 2)nC(O)(CRa 2)—和—C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p—；
k是1至4的整数；
m是0至3的整数；
n是0至2的整数；
p是0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的—C1-C4烷基、卤素、—OH、任选取代的—O—C1-C4烷基、—OCF3、任选取代的—S—C1-C4烷基、—NRbRc、任选取代的—C2-C4烯基和任选取代的—C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子连接至C时，则连接至所述同一C的其他Ra是氢或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的—C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的—C1-C4烷基、任选取代的—C(O)—C1-C4烷基和—C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的—C1-C4烷基、任选取代的—S—C1-C3烷基、任选取代的—C2-C4烯基、任选取代的—C2-C4炔基、—CF3、—OCF3、任选取代的—O—C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的—C C1-C4烷基、任选取代的—S—C1-C3烷基、任选取代的—C2-C4烯基、任选取代的—C2-C4炔基、—CF3、—OCF3、任选取代的—O—C1-C3烷基和氰基；或者R6和T连同它们连接的碳一起形成包含独立地选自—NRi—、—O—和—S—的0个至2个杂原子的5个至6个原子的环，条件是当在所述环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键，或者通过键合至环碳或环氮的—(CRa 2)—或—C(O)—连接至所述环；
Ri选自氢、—C(O)C1-C4烷基、—C1-C4烷基和—C1-C4—芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、—CF3、—OCF3、氰基、任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、—SRd、—S(＝O)Re、—S(＝O)2Re、—S(＝O)2NRfRg、—C(O)ORh、—C(O)Re、—N(Rb)C(O)NRfRg、—N(Rb)S(＝O)2Re、—N(Rb)S(＝O)2NRfRg和—NRfRg；
每个Rd选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基、任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基和—C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRa 2)n芳基、任选取代的—(CRa 2)n环烷基和任选取代的—(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2—C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基和任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的—C1-C4烷基、—ORb、氧代、氰基、—CF3、任选取代的苯基和—C(O)ORh的0个至4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基和任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基；
R5选自—OH、任选取代的—OC1-C6烷基、OC(O)Re、—OC(O)ORh、—F、—NHC(O)Re、—NHS(＝O)Re、—NHS(＝O)2Re、—NHC(＝S)NH(Rh)和—NHC(O)NH(Rh)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y′各自独立地选自—O—和—NRv—；当Y和Y′是—O—时，连接至—O—的R11独立地选自—H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、—C(Rz)2OC(O)NRz 2、—NRz—C(O)—Ry、—C(Rz)2—OC(O)Ry、—C(Rz)2—O—C(O)ORy、—C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S—C(O)Ry、-烷基-S—S-烷基羟基和-烷基-S—S—S-烷基羟基；
当Y和Y′是—NRv—时，则连接至—NRv—的R11独立地选自—H、—[C(Rz)2]q—COORy、—C(Rx)2COORY、—[C(Rz)2]q—C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是—O—并且Y′是NRv时，则连接至—O—的R11独立地选自—H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、—C(Rz)2OC(O)NRz 2、—NRz—C(O)—Ry、—C(Rz)2—OC(O)Ry、—C(Rz)2—O—C(O)ORy、—C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S—C(O)Ry、-烷基-S—S-烷基羟基和-烷基-S—S—S-烷基羟基；并且连接至—NRv—的R11独立地选自H、—[C(Rz)2]q—COORy、—C(Rx)2COORy、—[C(Rz)2]q—C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自—O—和NRv时，则R11和R11一起是-烷基-S—S-烷基-以形成环状基团，或者R1和R11一起是基团：
Figure BDA0002380206000000221
其中：
V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3个至5个原子连接以形成含有5个至7个原子的环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置处稠合至芳基基团；
或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被选自连接至所述碳原子中的一个的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基的一个取代基取代，所述碳原子中的所述一个与连接至磷的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或者W和W′一起经由另外的2个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至2个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自—CHRzOH、—CHRzOC(O)Ry、—CHRzOC(S)Ry、—CHRzOC(S)ORy、—CHRzOC(O)SRy、—CHRzOCO2Ry、—ORz、—SRz、—CHRzN3、—CH2-芳基、—CH(芳基)OH、—CH(CH＝CRz 2)OH、—CH(C≡CRz)OH、—Rz、—NRz 2、—OCORy、—OCO2Ry、—SCORy、—SCO2Ry、—NHCORz、—NHCO2Ry、—CH2NH-芳基、—(CH2)q—ORz和—(CH2)q—SRz；
q是2或3的整数；
每个Rz选自Ry和—H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自—H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环状烷基基团；
每个Rv选自—H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
及其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物具有以下条件：
a)当G是—O—，T是—CH2—，R1和R2各自是溴，R3是异丙基，R4是氢并且R5是—OH时，则X不是P(O)(OH)2或P(O)(OCH2CH3)2；
b)V、Z、W、W′不都是—H；以及
c)当Z是—Rz时，则V、W和W′中的至少一个不是—H、烷基、芳烷基或杂环烷基；
d)当G是—O—，T是—(CH2)1-4—，R1和R2独立地是卤素、烷基和环烷基，R3是烷基，R4是氢，并且R5是—OH时，则X不是—P(O)(OH)2或—P(O)(O-低级烷基)2；以及
e)当G是—O—，R5是—NHC(O)Re、—NHS(＝O)1-2Re、—NHC(S)NH(Rb)或—NHC(O)NH(Rh)，T是—(CH2)m-、—CH＝CH—、—O(CH2)1-2—或—NH(CH2)1-2—时，则X不是—P(O)(OH)2和—P(O)(OH)NH2。
在一些实施方案中，化合物选自以下的一种或多种：
Figure BDA0002380206000000241
或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0002380206000000242
Figure BDA0002380206000000251
Figure BDA0002380206000000261
Figure BDA0002380206000000271
Figure BDA0002380206000000281
Figure BDA0002380206000000291
Figure BDA0002380206000000301
Figure BDA0002380206000000311
Figure BDA0002380206000000321
Figure BDA0002380206000000331
Figure BDA0002380206000000341
Figure BDA0002380206000000351
Figure BDA0002380206000000361
Figure BDA0002380206000000371
Figure BDA0002380206000000381
Figure BDA0002380206000000391
Figure BDA0002380206000000401
Figure BDA0002380206000000411
Figure BDA0002380206000000421
Figure BDA0002380206000000431
Figure BDA0002380206000000441
或其药物可接受的盐。
可以根据已知的方法制备以上描述的化合物，包括第7,829,552号美国专利中描述的那些方法，其通过援引整体并入本文。另外的TRβ激动剂描述于第7,514,419号美国专利；第2009/002895号美国申请公开；第2010/0081634号美国申请公开；第2012/0046364号美国申请公开；和第WO 2011/038207号PCT申请公开中，其全部通过援引整体并入本文。
药物组合物
可以将如以上所述的有用的化合物配制成用于在治疗本文所述的病况中使用的药物组合物。使用标准的药物制剂技术，例如在Remington's The Science and Practiceof Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些技术，其通过援引整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包括：(a)安全且治疗有效量的本文所述的化合物或其药物可接受的盐；以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”任意和所有的溶剂、稀释剂、乳化剂、粘合剂、缓冲剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，或如本领域技术人员已知的可用于制备药物配制剂的任意其他此类化合物。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任意常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可以掺入组合物中。此外，可以包含各种佐剂，例如本领域常用的佐剂。这些和其他此类化合物描述于文献中，例如MerckIndex，Merck&Company，Rahway，NJ。在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如Gilman等人(Eds.)(1990)；Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis ofTherapeutics,8th Ed.,Pergamon Press。
可以用作药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；制锭剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲溶液。
与题述化合物联合使用的药物可接受的载体的选择取决于化合物的施用方式。
本文所述的组合物优选以单位剂型提供。如本文所用，“单位剂型”是根据良好医学实践，含有适合于以单次剂量施用于个体的一定量的化合物的组合物。然而，单次或单位剂型的制备并不意味着所述剂型每天施用一次或每疗程施用一次。单位剂型可以包含单次日剂量或分次亚剂量，其中若干单位剂型将在一天的时程中施用以完成日剂量。根据本公开内容，单位剂型通常可以给予或多或少地每日一次，并且可以在疗程期间施用多于一次。此类剂型可以以与其配制剂一致的任意方式施用，包括口服、肠胃外，并且可以作为一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)的输注施用。虽然特别考虑单次施用，但根据本文所述的方法施用的组合物也可以作为连续输注或经由可植入的输注泵施用。
如本文所述的方法可以采用用于各种施用途径的各种合适形式中的任一种，所述施用途径例如口服、鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外施用途径。熟练的技术人员应理解，口服和鼻的组合物包括通过吸入施用并且使用可用的方法制备的组合物。取决于所需的具体施用途径，可以使用本领域众所周知的各种药物可接受的载体。药物可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和包囊物质。可以包含任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的活性。与化合物联合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实际量的材料。用于在本文所述的方法中有用的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，全部通过援引并入本文：Modern Pharmaceutics，4th Ed.，Chapters 9and 10(Banker&Rhodes，editors，2002)；Lieberman et al.，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989)；以及Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。片剂可以是压制的、模印片、肠衣的、糖衣的、膜包衣的或多重压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、混悬剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂。
适用于制备用于经口施用的单位剂型的药物可接受的载体是本领域众所周知的。片剂通常包含常规的药物相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸没、硬脂酸、微晶纤维素、羧甲基纤维素和滑石。片剂可以还包含增溶剂或乳化剂，例如泊洛沙姆、克列莫佛/
Figure BDA0002380206000000461
甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或本领域已知的其他试剂。可以使用诸如二氧化硅的助流剂以改善粉末混合物的流动特性。可以添加诸如FD&C颜料的着色剂用于外观。甜味剂和调味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味，是可咀嚼片剂有用的佐剂。胶囊剂通常包含一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性的次要考虑，其可以由本领域技术人员容易地决定。
经口(PO)组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域众所周知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的混悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物可以还含有一种或多种组分，例如以上公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
此类组分可以还通过常规方法包衣，通常用pH依赖性包衣或时间依赖性包衣，使得题述化合物在所需的局部应用附近的肠胃道中释放，或在不同时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包含，但不限于，邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、尤特奇(Eudragit)包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文所述的组合物可以任选地包含其他药物活性成分。
用于实现题述化合物的***性递送的其他组合物包括舌下、口腔和鼻剂型。此类组合物通常包含可溶性填充剂物质(例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)；和粘合剂(例如***胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)中的一种或多种。可以还包含以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制用于局部眼科用途的液体组合物被配制成使得其可以局部施用于眼睛。尽管有时配制剂考虑(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度，但可以尽可能地使舒适度最大化。在不能使舒适度最大化的情况下，可以配制液体，使得患者可以忍受所述液体用于局部眼科用途。另外，眼科上可接受的液体可以包装成单次使用，或含有防腐剂以防止多次使用时的污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液或药物。眼科溶液可以优选地用适当的缓冲体系保持在舒适的pH下。配制剂可以还含有常规的药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是例如吐温80。同样地，可以在本文公开的眼科制剂中使用各种有用的媒介物。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或方便地添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任意其他合适的眼科上可接受的张力调节剂。
可以使用各种缓冲剂和用于调节pH的方法，只要得到的制剂是眼科上可接受的。对于许多组合物，pH将是4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些配制剂的pH。
眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可以包含在眼科制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。尽管其他螯合剂也可以代替或与其结合使用，但有用的螯合剂是依地酸二钠。
对于包括经皮施用的局部用途，使用含有本文公开的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。局部配制剂通常可以由药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和润肤剂组成。
对于静脉内施用，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散在药物可接受的稀释剂中，例如盐水或右旋糖溶液。可以包含合适的赋形剂以实现所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH范围是2至8，或优选地4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终的静脉内组合物中发现的合适的赋形剂的其他非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(例如右旋糖、甘露醇和右旋糖酐)。其他可接受的赋形剂描述于Powell等人，Compendium of Excipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52238-311和Nema等人，Excipients andTheir Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332，二者通过援引整体并入本文。还可以包含抗微生物剂以实现抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内施用的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在施用之前不久用合适的稀释剂(例如无菌水、盐水或右旋糖水)重构。在其他实施方案中，组合物以准备好肠胃外施用的溶液提供。在其他实施方案中，组合物以在施用前另外稀释的溶液提供。在包括施用本文所述的化合物和另一种试剂的组合的实施方案中，所述组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在给药之前将两种试剂混合，或者可以将两种试剂分开施用。
本文所述的活性化合物的实际单位剂量取决于具体化合物和待治疗的病况。在一些实施方案中，剂量可以是约0.01mg/kg至约120mg/kg体重或更高、约0.05mg/kg或更低至约70mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg体重、约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、约5.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0mg/kg至约20.0mg/kg体重。在一些实施方案中，剂量可以小于100mg/kg、90mg/kg、80mg/kg、70mg/kg、60mg/kg、50mg/kg、40mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05mg/kg或0.005mg/kg体重。在一些实施方案中，试剂单位剂量是0.05、0.07、0.1、0.3、1.0、3.0、5.0、10.0或25.0mg/kg体重。因此，对于施用于70kg的人，剂量范围应是约0.1mg至70mg、约1mg至约50mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2.5mg至约30mg、约35mg或更低至约700mg或更高、约7mg至约600mg、约10mg至约500mg、或约20mg至约300mg、或约200mg至约2000mg。在一些实施方案中，实际单位剂量是5mg。在一些实施方案中，实际单位剂量是10mg。在一些实施方案中，实际单位剂量是25mg。在一些实施方案中，实际单位剂量是250mg或更低。在一些实施方案中，实际单位剂量是100mg或更低。在一些实施方案中，实际单位剂量是70mg或更低。
所述化合物也可以掺入用于全身循环外递送的配制剂中。此类配制剂可以包括肠衣胶囊、片剂、软胶囊、喷雾干燥粉末、聚合物基质、水凝胶、肠衣固体、结晶固体、无定型固体、玻璃状固体、包衣的微粉化颗粒、液体、雾化液体、气雾剂或微胶囊。
施用方法
以上描述的组合物可以通过任意合适的施用途径施用，例如，通过注射，例如皮下、肌内、腹膜内、静脉内或动脉内；局部，例如通过霜剂、洗剂或贴剂；口服，例如通过丸剂、溶解的液体、口服混悬剂、颊膜或漱口水；鼻腔，例如通过鼻喷雾剂、粉剂或喷雾剂；或经眼，例如通过滴眼剂)。在一些实施方案中，组合物可以每日施用一次、两次、三次、或四次。在其他实施方案中，组合物可以每周施用一次、两次或三次。在其他实施方案中，组合物每隔一天、每三天或每四天施用。在其他实施方案中，组合物每隔一周、每三周或每四周施用。在其他实施方案中，组合物每月一次或每月两次施用。
在一些实施方案中，施用的初始负荷剂量高于随后的剂量(维持剂量)。维持剂量的剂型或施用模式可以不同于负荷剂量使用的剂型或施用模式。在本文公开的实施方案中的任一个中，维持剂量可以包括按本文考虑的任意剂量方案施用单位剂型，包括但不限于，每月一次或每月多次、两周一次或每两周多次、每周一次或每周多次、每日一次或每日多次。在本公开内容中考虑可以将给药休息期并入维持剂量的给药阶段中。此类给药休息期可以在施用负荷剂量之后立即发生，或在施用维持剂量的阶段期间任意时间发生。在一些实施方案中，负荷剂量是300mg或更低、250mg或更低、200mg或更低、150mg或更低、或者100mg或更低。在一些实施方案中，维持剂量是300mg或更低、200mg或更低、100mg或更低、50mg或更低、25mg或更低、10mg或更低、5mg或更低、或者1mg或更低。
治疗方法
根据本公开内容的方法和组合物的一些实施方案涉及用于减少或防止细胞外基质蛋白的沉积的方法，包括将有效量的本文所述的化合物施用于有需要的个体。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白的沉积可以包括所述蛋白质的异常沉积或过度沉积。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括胶原、角蛋白、弹性蛋白或纤维蛋白中的一种或多种。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括胶原。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括I型胶原。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括Ia型胶原。在一些实施方案中，所述细胞外基质蛋白可以包括III型胶原。根据本公开内容的方法和组合物的一些实施方案涉及用于治疗纤维化或以上的症状或后遗症的方法，包括将有效量的本文所述的化合物施用于有需要的个体。
在一些实施方案中，可以使用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物治疗多种病况，所述病况由纤维化或炎症引起并且具体地包括与异常胶原沉积相关的病况。示例性病况包括III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致细胞外基质组分(例如胶原)的过度沉积的其他疾病或病况。
在一些实施方案中，本公开内容的方法包括用于治疗、改善或预防纤维化病况的方法。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以继发于另一种病况。在一些实施方案中，所述纤维化病况或原发性病况可以还包括个体的身体的器官、组织、空间区域或流体连接区的慢性炎症。在一些实施方案中，所述炎症可以包括一种或多种TGF-β依赖型信号传导路径的激活。在一些实施方案中，所述TGF-β依赖型信号传导路径可以包括响应于T3或T4的一个或多个要素。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括胶原、角蛋白或弹性蛋白中的一种或多种的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括I型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括Ia型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括III型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括下述中的一种或多种：III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、硬皮病、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化。在一些实施方案中，所述纤维化病况可以包括下述中的一种或多种：GSD III、GSD IX、非酒精性脂肪性肝炎、肝和/或胰腺的硬化、硬皮病、特发性肺纤维化、牛皮癣、酒精性脂肪肝病、杜普伊特伦病、和/或以上的任意组合。
根据本公开内容的方法和组合物，可以将甲状腺受体激动剂(例如本文公开并且尤其包含化合物1至化合物4的甲状腺受体激动剂)施用于个体用于治疗、改善、预防或治愈纤维化病况或其中纤维化是症状或后遗症的病况。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括慢性炎症。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括一种或多种TGF-β依赖型信号传导路径的激活。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括一种或多种甲状腺受体β(TRβ)依赖型信号传导路径的激活和/或抑制。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括响应于三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、以上的任意组合或其模拟物的信号传导路径的参与。根据如本文公开的方法和组合物，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以还包括响应于T3、T4、以上的任意组合或其模拟物的受体的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以包括TRβ的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以包括通过施用一种或多种TRβ激动剂来预防、改善或治愈的一种或多种病况。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述纤维化病况或具有纤维化作为后遗症的病况可以包括通过施用化合物1至化合物4中的一种或多种来预防、改善或治愈的一种或多种病况。在一些实施方案中，所述一种或多种TRβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种可以与一种或多种活性药物化合物和/或一种或多种赋形剂共施用。在一些实施方案中，所述一种或多种TRβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种可以在手术介入、光线疗法或超声疗法之前、期间或之后施用。在一些实施方案中，所述一种或多种TRβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种可以与吡非尼酮、尼达尼布、和/或成纤维细胞因子受体拮抗剂、和/或胶原酶(例如溶组织梭状芽胞杆菌(Clostridium histolyticum)胶原酶)中的一种或多种共施用。
在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法提供了用于治疗、改善、预防或治愈胶原沉积的组合物和方法。在一些实施方案中，所述胶原沉积以包括胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括I型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括Ia型胶原的异常或过度沉积。在一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括III型胶原的异常或过度沉积。根据如本文公开的方法和组合物，所述胶原沉积可以还包括响应于T3、T4、以上的任意组合或其模拟物的受体的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，所述胶原沉积可以包括TRβ的参与。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，可以通过施用一种或多种TRβ激动剂来预防、改善或治愈所述胶原沉积。在根据本文公开的方法和组合物的一些实施方案中，可以通过施用化合物1至化合物4中的一种或多种来预防、改善或治愈所述胶原沉积。在一些实施方案中，所述一种或多种TRβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种可以与一种或多种活性药物化合物和/或一种或多种赋形剂共施用。在一些实施方案中，所述一种或多种TRβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种可以在手术介入、光线疗法或超声疗法之前、期间或之后施用。在一些实施方案中，所述一种或多种TRβ激动剂、或所述化合物1至化合物4中的一种或多种可以与吡非尼酮、尼达尼布、和/或成纤维细胞因子受体拮抗剂、和/或胶原酶(例如溶组织梭状芽胞杆菌胶原酶)中的一种或多种共施用。
在一些实施方案中，化合物1至化合物4的施用、化合物2的施用、或如本文公开的化合物或组合物中的任一种的施用导致在施用所述化合物或组合物的个体中Cola1、Col3a1、αSMA和/或半乳糖凝集素1基因或任意组合的表达或其产物的降低。在一些实施方案中，化合物1至化合物4的施用、化合物2的施用、或如本文公开的化合物或组合物中的任一种的施用导致在施用所述化合物或组合物的个体中通过组织学、组织化学、免疫组织化学等可观察到的纤维化的程度的降低，和/或1型胶原和/或羟脯氨酸或以上的任意组合的量、累积或分布的降低。在一些实施方案中，化合物1至化合物4的施用、化合物2的施用、或如本文公开的化合物或组合物中的任一项的施用导致总血清脂质、总血清胆固醇、总肝脂质、总肝胆固醇、总肝甘油三酯或以上的任意组合的降低。
通过以下实施例进一步说明本文所述的方法。
实施例1：
将DIO-NASH小鼠适应环境3周，在适应环境前收集预处理的肝活检样本。将小鼠随机分配至5个剂量组中的一个，每组12只小鼠。分配的剂量为：化合物2(低)：3mg/kg；化合物2(高)：10mg/kg；化合物1：10mg/kg；和Elafibranor(30mg.kg)。一组仅用媒介物模拟治疗作为对照。每天一次口服施用剂型。8周后，处死动物并且取肝样本。测定肝样本的总肝羟脯氨酸，并且对其进行纤维化阶段以及ColaI(Ia型胶原)染色的程度的免疫组织化学观察。如图1中所示，化合物2治疗的动物显示出比对照治疗的动物或模拟治疗的动物更低的总肝羟脯氨酸水平。由于羟脯氨酸是胶原蛋白的重要组分，并且胶原蛋白是动物组织中羟脯氨酸的最重要的来源，羟脯氨酸的水平为样本中胶原蛋白的存在提供了可靠的代表。
对最终肝活检样本也进行组织化学染色和免疫组织化学染色。在图2中显示出在用媒介物、低剂量化合物2、高剂量化合物2、化合物1或elafibranor治疗8周后，在治疗期结束时用天狼猩红(Picro-Sirius Red)染色(以可视化胶原I和III沉积，红色染色物)的肝的代表性图像。如图5中所示，通过在天狼猩红染色后的形态定量分析确定总肝胶原(mg/肝)1和3。来自化合物1治疗的动物的肝切片显示出比来自模拟治疗的动物的那些更低的PSR染色；来自化合物2治疗的动物的肝切片显示出比对照治疗或模拟治疗的动物更低的PSR染色。在图3中显示出在用媒介物、低剂量化合物2、高剂量化合物2、化合物1或elafibranor治疗8周后，在治疗期结束时用抗-I型胶原(col1a1)(Southern Biotech,Cat.131001)染色的肝的代表性图像。将ColA1含量的程度计算为最终肝活检样本中的总肝ColA1染色。如图4中所示，化合物2治疗的动物显示出比对照治疗的动物或模拟治疗的动物更低的总肝ColA1含量。
还基于最终肝活检样本的观察计算纤维化评分。此外，较高比例的用化合物1或化合物2治疗的动物显示出比模拟治疗的动物治疗后纤维化评分降低。没有化合物2治疗的动物显示出治疗后其纤维化评分增加。
实施例2：
通过气管内施用博来霉素在健康的雄性顿金-哈德莱(Dunkin-Hartley)豚鼠中诱导肺纤维化。通过气管内施用盐水溶液开发对照个体。在博来霉素处理的动物中建立肺纤维化之后，将包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其它化合物的测试制品按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体，持续6-10周。在第一次施用测试制品之前取单侧肺活检，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取单侧肺活检。如实施例I中所述分析活检样本，外加III型胶原的免疫组织化学染色。来自用本文公开的化合物治疗的动物，尤其是用化合物2治疗的那些动物的肺显示出相对于施用测试制品之前显示的水平降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原III染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原III含量方面很少或没有降低。
实施例2：
通过引入来自杜普伊特伦病患者的纤维条索(cords)的成纤维细胞，在裸鼠中诱导掌腱膜纤维化描述于Stish,L.等人，BMC Musculoskelet.Disord.16:138-148(2015)，其关于建立用于研究掌腱膜纤维化的动物模型体系的描述通过援引并入本文。在成纤维细胞处理的动物中建立掌腱膜纤维化之后，将包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其它化合物的测试制品按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体，持续6-10周。在第一次施用测试制品之前取单侧前掌活检，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取单侧前掌活检。如实施例I中所述分析活检样本，外加III型胶原的免疫组织化学染色。来自用本文公开的化合物治疗的动物，尤其是用化合物2治疗的那些动物的掌腱膜显示出相对于施用测试制品之前显示的水平降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原III染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原III含量方面很少或没有降低。
实施例3：
通过如在Wallengren,J.等人，Skin Pharm.Appl.Skin Physiol.15(3):154-165(2002)中所述，皮下注射辣椒素在斯普拉-道来大鼠中诱导肥厚性皮肤病变，其关于在大鼠中诱导肥厚性皮肤病变的描述通过援引并入本文；或通过如在Alonso-Merino等人，Proc.Nat.Acad.Sci.113(24):E3451-60(2016)中所述，皮下注射CCl4和/或博来霉素在C57BL或其他适当染色的小鼠中诱导肥厚性皮肤病变，其关于在小鼠中诱导纤维化皮肤病变的公开内容通过援引并入本文。在辣椒素、CCl4和/或博来霉素处理的动物中建立肥厚性皮肤病变之后，将包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其它化合物的测试制品按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体动物，持续6-10周。在第一次施用测试制品之前取来自注射部位的皮肤活检，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取来自注射部位的皮肤活检。如实施例I中所述分析活检样本，外加III型胶原的免疫组织化学染色。来自用本文公开的化合物治疗的动物，尤其是用化合物2治疗的那些动物的注射部位皮肤样本显示出相对于施用测试制品之前显示的水平降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原III染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原III含量方面很少或没有降低。
实施例4：
用包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其他化合物的测试制品治疗表现出包括高胆固醇血症和高脂血症的GSD-3样肝症状的葡萄糖-6-磷酸酶-α缺乏小鼠(Agl–/–，参见例如，Liu,K.M.等人，Mol.Genet.Metabol.111(4):467-76(2014))，按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体，持续6-10周。在第一次施用测试制品之前取肝活检，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取肝活检。如实施例I中所述分析活检样本。来自用本文公开的化合物治疗的动物，尤其是用化合物2治疗的那些动物的肝样本显示出相对于施用测试制品之前显示的水平降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原I染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原I含量方面很少或没有降低。
实施例5：
用包含化合物1至化合物4中的任一种或本文公开的任意其他化合物的测试制品治疗表现出包括高胆固醇血症和高脂血症的GSD-8/9样肝症状的磷酸化酶激酶缺乏小鼠(PhKc–/–，参见，例如，Varsanyi,M.等人，Biochem.Genet.18(3-4):247-61(1980))，按适合其制剂的方式每天或适当地施用于每个个体，持续6-10周。在第一次施用测试制品之前取肝活检，并且在最后施用测试制品后的处死之后再次取肝活检。如实施例I中所述分析活检样本。来自用本文公开的化合物治疗的动物，尤其是用化合物2治疗的那些动物的肝样本显示出相对于施用测试制品之前显示的水平降低的羟脯氨酸水平、降低的胶原I染色和降低的纤维化评分。模拟治疗的动物显示出在纤维化、羟脯氨酸含量或胶原I含量方面很少或没有降低。
实施例6：
在饮食诱导的NASH小鼠模型中评价化合物2(参见，例如，Hansen,H.et al.，DrugDiscovery Today 22(17):1701-1718(2017)，其关于饮食诱导的、基因的、化学的和其他NASH小鼠模型的公开内容通过援引并入本文)。在该模型中饮食驱动的NASH不依赖于化学品/毒素作用以产生脂肪性肝炎/纤维化。在研究前对动物进行活组织检查，并且仅选择患有NASH和纤维化的动物进行研究。使选择的动物适应环境并且随机化，每群11只至12只动物的实验组接受根据以下方案口服给药化合物2：每日给药8周；或每日给药持续0周至1周，然后每周给药持续2周至8周。在第8周，处死动物并且分析组织。测量血浆酶(P-ALT(丙氨酸转氨酶)和P-AST(天冬氨酸转氨酶))、总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并且进行每个肝的最终尸检，测定包括总肝甘油三酯和总肝胆固醇的总肝生物化学，以及NAFLD活性评分(治疗前和治疗后进行)、纤维化阶段(也在治疗前和治疗后进行)、脂肪变性、Col1a1水平和半乳糖凝集素-3水平的组织学评价。保存组织样本用于使用RNAseq表征；使用RNAseq来确定在化合物2治疗的动物与媒介物治疗的动物中显示差异表达的基因和/或已知涉及纤维化的基因的表达水平。相对于未治疗的对照，在治疗组中观察到肝甘油三酯和胆固醇的显著降低。如图6中所示，肝中的总脂质含量降低了约80％，血浆脂质类似地降低并且NAS评分显著改善。没有观察到明显的毒性。
如图7中所示，相对于预处理的样本，也观察到纤维化、1型胶原沉积和羟脯氨酸的显著降低(分别是50.2％、60.2％和46.3％)。治疗后，前纤维化基因Col1a1、Col3a1、αSMA和半乳糖凝集素1的表达分别降低了36.3％、27.1％、37％和64.7％(图8)，通过组织学观察的结果验证。因此，用化合物2给药8周导致在饮食诱导的NASH模型中与脂肪变性、纤维化和非酒精性脂肪性肝炎相关的组织学标志物、生物化学标志物和基因学标志物的明显改善。
关于本文中基本上任意复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以按上下文和/或应用的情况而定从复数翻译成单数和/或从单数翻译成复数。为了清楚起见，本文可以清楚地阐述各种单数/复数排列。
本领域技术人员应理解，通常在本文中使用的术语，并且尤其是在所附权利要求(例如，所附权利要求的主体)中使用的术语通常旨在作为“开放式”术语(例如，术语“包括(including)”应被解释为“包括但不限于”，术语“具有”应被解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应被解释为“包括但不限于”等)。本领域的技术人员还应理解，如果旨在特定数量的介绍的要求的叙述项，则在权利要求中将明确地叙述此类意图，并且在没有此类叙述的情况下，不存在此类意图。例如，作为理解的辅助，以下所附权利要求可以含有介绍性短语"至少一个"和"一个或多个”的使用来介绍要求的叙述项。然而，此类短语的使用不应被解释为暗示通过不定冠词"一个(a)"或"一个(an)”介绍的要求的叙述项将含有此类介绍的要求的叙述项的任意具体权利要求限制为仅含有一个/种此类叙述项的实施方案，即使当同一权利要求包括介绍性短语"一个或多个"或"至少一个"和诸如"一个(a)"或"一个(an)”的不定冠词时(例如，“一个(a)”和/或“一个(an)”应被解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)；对于用于介绍要求的叙述项的定冠词的使用也是如此。此外，即使明确地叙述了特定数量的介绍的要求的叙述项，本领域技术人员应认识到，此类叙述应被解释为意指至少所叙述的数量(例如，没有其它修饰的"两个叙述项"的裸叙述意指至少两个叙述项，或两个或更多个叙述项)。此外，在其中使用类似于"A、B和C中的至少一个，等”的惯例的那些情况中，通常此类结构是指本领域技术人员将理解的所述惯例的涵义(例如，"具有A、B和C中的至少一个的***"将包括但不限于仅具有A、仅具有B、仅具有C、具有A和B一起、具有A和C一起、具有B和C一起、和/或具有A、B和C一起的***，等)。在其中使用类似于"A、B或C中的至少一个，等”的惯例的那些情况中，通常此类结构是指本领域技术人员将理解的所述惯例的涵义(例如，"具有A、B或C中的至少一个的***"将包括但不限于仅具有A、仅具有B、仅具有C、具有A和B一起、具有A和C一起、具有B和C一起、和/或具有A、B和C一起的***，等)。本领域的技术人员还将理解，无论在说明书、权利要求书或附图中，实际上表示两个或更多个可替代的术语的任意析取词语和/或短语都应该被理解为考虑包括所述术语中的一个，所述术语中的任一个，或两个术语的可能性。例如，短语“A或B”应被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。
此外，在按照马库什组描述本公开内容中的特征或方面的情况下，本领域技术人员应认识到，由此也按照马库什组的任意单个成员或成员的子组描述本公开内容。
如本领域技术人员将理解，出于任意和所有目的，例如就提供书面说明书而言，本文公开的所有范围还涵盖任意和所有可能的子范围及其子范围的组合。任意列出的范围可以被简单地认为充分地描述并且使得相同的范围能够被分解成至少相等的两等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解，所有语言例如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所列举的数字，并且是指如以上所述随后可被分解成子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1个至3个制品的组是指具有1个、2个或3个制品的组。类似地，具有1个至5个制品的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个制品的组，等。
虽然本文已经公开了各种方面和实施方案，但其它方面和实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。本文公开的各个方面和实施方案是为了说明的目的，而不是旨在限制由以下权利要求表明的真正的范围和主旨。

Claims (25)

1.治疗有需要的个体中的纤维化、纤维化病况或纤维化症状的方法，包括向所述有需要的个体施用至少一种式I的化合物：
Figure FDA0002380205990000011
或其药物可接受的盐，其中：
G选自—O—、—S—、—S(═O)—、—S(═O)2—、—Se—、—CH2—、—CF2—、—CHF—、—C(O)—、—CH(OH)—、—CH(C1-C4烷基)-、—CH(C1-C4烷氧基)-、—C(═CH2)—、—NH—和—N(C1-C4烷基)-；
T选自—(CRa 2)k—、—CRb═CRb—(CRa 2)n—、—(CRa 2)n—CRb═CRb—、—(CRa 2)—CRb═CRb—(CRa 2)—、—O(CRb 2)(CRa 2)n—、—S(CRb 2)(CRa 2)n—、N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n—、N(Rb)C(O)(CRa 2)n、—C(O)(CRa 2)m—、—(CRa 2)mC(O)—、—(CRa 2)C(O)(CRa 2)n、—(CRa 2)nC(O)(CRa 2)—和—C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p—；
k是1至4的整数；
m是0至3的整数；
n是0至2的整数；
p是0至1的整数；
每个Ra独立地选自氢、任选取代的—C1-C4烷基、卤素、—OH、任选取代的—O—C1-C4烷基、—OCF3、任选取代的—S—C1-C4烷基、—NRbRc、任选取代的—C2-C4烯基和任选取代的—C2-C4炔基；条件是当一个Ra通过O、S或N原子连接至C时，则连接至所述同一C的其他Ra是氢或经由碳原子连接；
每个Rb独立地选自氢和任选取代的—C1-C4烷基；
每个Rc独立地选自氢和任选取代的—C1-C4烷基、任选取代的—C(O)—C1-C4烷基和—C(O)H；
R1和R2各自独立地选自卤素、任选取代的—C1-C4烷基、任选取代的—S—C1-C3烷基、任选取代的—C2-C4烯基、任选取代的—C2-C4炔基、—CF3、—OCF3、任选取代的—O—C1-C3烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、任选取代的—C C1-C4烷基、任选取代的—S—C1-C3烷基、任选取代的—C2-C4烯基、任选取代的—C2-C4炔基、—CF3、—OCF3、任选取代的—O—C1-C3烷基和氰基；或者R6和T连同它们连接的碳一起形成包含独立地选自—NRi—、—O—和—S—的0个至2个杂原子的5个至6个原子的环，条件是当在所述环中存在2个杂原子并且两个杂原子均不是氮时，则两个杂原子必须被至少一个碳原子隔开；以及X通过与环碳的直连键，或者通过键合至环碳或环氮的—(CRa 2)—或—C(O)—连接至所述环；
Ri选自氢、—C(O)C1-C4烷基、—C1-C4烷基和—C1-C4—芳基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、—CF3、—OCF3、氰基、任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、—SRd、—S(═O)Re、—S(═O)2Re、—S(═O)2NRfRg、—C(O)ORh、—C(O)Re、—N(Rb)C(O)NRfRg、—N(Rb)S(═O)2Re、—N(Rb)S(═O)2NRfRg和—NRfRg；
每个Rd选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基、任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基和—C(O)NRfRg；
每个Re选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRa 2)n芳基、任选取代的—(CRa 2)n环烷基和任选取代的—(CRa 2)n杂环烷基；
Rf和Rg各自独立地选自氢、任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2—C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基和任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基，或者Rf和Rg可以一起形成任选取代的杂环，所述杂环可以含有选自O、NRC和S的第二杂基团，其中所述任选取代的杂环可以被选自任选取代的—C1-C4烷基、—ORb、氧代、氰基、—CF3、任选取代的苯基和—C(O)ORh的0个至4个取代基取代；
每个Rh选自任选取代的—C1-C12烷基、任选取代的—C2-C12烯基、任选取代的—C2-C12炔基、任选取代的—(CRb 2)n芳基、任选取代的—(CRb 2)n环烷基和任选取代的—(CRb 2)n杂环烷基；
R5选自—OH、任选取代的—OC 1-C6烷基、OC(O)Re、—OC(O)ORh、—F、—NHC(O)Re、—NHS(═O)Re、—NHS(═O)2Re、—NHC(═S)NH(Rh)和—NHC(O)NH(Rh)；
X是P(O)YR11Y′R11；
Y和Y′各自独立地选自—O—和—NRv—；当Y和Y′是—O—时，连接至—O—的R11独立地选自—H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、—C(Rz)2OC(O)NRz 2、—NRz—C(O)—Ry、—C(Rz)2—OC(O)Ry、—C(Rz)2—O—C(O)ORy、—C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S—C(O)Ry、-烷基-S—S-烷基羟基和-烷基-S—S—S-烷基羟基；
当Y和Y′是—NRv—时，则连接至—NRv—的R11独立地选自—H、—[C(Rz)2]q—COORy、—C(Rx)2COORY、—[C(Rz)2]q—C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
当Y是—O—并且Y′是NRv时，则连接至—O—的R11独立地选自—H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的CH2-杂环烷基其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的-烷基芳基、—C(Rz)2OC(O)NRz 2、—NRz—C(O)—Ry、—C(Rz)2—OC(O)Ry、—C(Rz)2—O—C(O)ORy、—C(Rz)2OC(O)SRy、-烷基-S—C(O)Ry、-烷基-S—S-烷基羟基和-烷基-S—S—S-烷基羟基；并且连接至—NRv—的R11独立地选自H、—[C(Rz)2]q—COORy、—C(Rx)2COORy、—[C(Rz)2]q—C(O)SRy和-亚环烷基-COORy；
或者当Y和Y′独立地选自—O—和NRv时，则R11和R11在一起是-烷基-S—S-烷基-以形成环状基团，或者R11和R11在一起是基团：
Figure FDA0002380205990000041
其中：
V、W和W′独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的1-烯基和任选取代的1-炔基；
或者V和Z一起经由另外的3个至5个原子连接以形成含有5个至7个原子的环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团被连接至碳原子的羟基、酰氧基、烷基硫代羰基氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接至磷的两个Y基团相距三个原子；
或者V和Z一起经由另外的3个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，所述环状基团在连接至磷的Y的β和γ位置处稠合至芳基基团；
或者V和W一起经由另外的3个碳原子连接以形成任选取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被选自连接至所述碳原子中的一个的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基的一个取代基取代，所述碳原子中的所述一个与连接至磷的Y相距三个原子；
或者Z和W一起经由另外的3个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至1个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
或者W和W′一起经由另外的2个至5个原子连接以形成环状基团，其中0个至2个原子是杂原子并且其余原子是碳，并且V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自—CHRzOH、—CHRzOC(O)Ry、—CHRzOC(S)Ry、—CHRzOC(S)ORy、—CHRzOC(O)SRy、—CHRzOCO2Ry、—ORz、—SRz、—CHRzN3、—CH2-芳基、—CH(芳基)OH、—CH(CH═CRz 2)OH、—CH(C≡CRz)OH、—Rz、—NRz 2、—OCORy、—OCO2Ry、—SCORy、—SCO2Ry、—NHCORz、—NHCO2Ry、—CH2NH-芳基、—(CH2)q—ORz和—(CH2)q—SRz；
q是2或3的整数；
每个Rz选自Ry和—H；
每个Ry选自烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基；
每个Rx独立地选自—H和烷基，或者Rx和Rx一起形成环状烷基基团；以及
每个Rv选自—H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其中待施用的所述化合物包括具有选自以下的结构的化合物中的一种或多种：
Figure FDA0002380205990000051
Figure FDA0002380205990000052
以及
Figure FDA0002380205990000061
或其药物可接受的盐。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述个体患有一种或多种纤维化病况，所述纤维化病况选自III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肝和胆囊的硬化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状是原发性纤维化。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状继发于另一种病况。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状包括下述中的一种或多种：硬皮病、动脉粥样硬化、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺病、慢性间质性肺病、尘肺病、矽肺病、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术的纤维化并发症、纤维化慢性同种异体移植血管病变、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的任意组合。
7.如权利要求1至3中任一项或权利要求5所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状继发于下述中的一种或多种：III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝炎、硬皮病、酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化、哮喘、胆囊硬化、弥漫性实质性肺病、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺气肿、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、移植器官的慢性排斥、输精管切除术后疼痛综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、克罗恩病、脑膜炎、***性红斑狼疮、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状是GSD III、GSD VI、GSD IX、非酒精性脂肪性肝炎、肝或胰腺的硬化、杜普伊特伦病、硬皮病、特发性肺纤维化、或酒精性脂肪肝病、或者以上任意组合的症状或后遗症。
9.治疗个体中的纤维化、纤维化病况或纤维化症状的方法，包括向有需要的个体施用具有选自以下的结构的一种或多种化合物：
Figure FDA0002380205990000081
Figure FDA0002380205990000082
或其药物可接受的盐。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述个体患有一种或多种病况，所述病况选自III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、肝炎、硬皮病、动脉粥样硬化、哮喘、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、胆囊的硬化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性肺病、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、尘肺病、矽肺病、肺气肿、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术并发症、移植器官中的纤维化慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、输精管切除术后疼痛综合征、与类风湿性关节炎相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、克罗恩病、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、脑膜炎、***性红斑狼疮、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。
11.如权利要求9至10中任一项所述的方法，其中所述病况是原发性纤维化。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述病况具有纤维化作为症状。
13.如权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状包括下述中的一种或多种：硬皮病、动脉粥样硬化、心脏纤维化、器官移植纤维化、肌肉纤维化、胰腺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脾的纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、特发性间质性纤维化、弥漫性间质性纤维化、间质性肺病、慢性间质性肺病、尘肺病、矽肺病、间质性纤维化、结节病、纵隔纤维化、心脏纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、肾纤维化、黄斑变性、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、肾源性***性纤维化、注射纤维化、手术的纤维化并发症、纤维化慢性同种异体移植血管病变、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、关节纤维化、杜普伊特伦病、口腔纤维增生性病变、纤维化肠狭窄、胶质瘢痕、柔脑膜纤维化、由于辐射暴露引起的纤维化、由于乳腺囊性破裂引起的纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、或以上的任意组合。
14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状包括下述中的一种或多种：III型糖原贮积病(GSD III)、VI型糖原贮积病(GSD VI)、IX型糖原贮积病(GSD IX)、肝炎、硬皮病、动脉粥样硬化、哮喘、胆囊的硬化、弥漫性实质性肺病、间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、呼吸细支气管炎、间质性肺病、慢性间质性肺病、急性间质性肺炎、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺气肿、慢性肾病、II型糖尿病、黄斑变性、移植器官的慢性排斥、输精管切除术后疼痛综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎-多肌炎、混合性***疾病、克罗恩病、脑膜炎、***性红斑狼疮、或以上的症状或后遗症，或者导致诸如胶原的细胞外基质组分的过度沉积的可以受TRβ途径内干预的影响的其他疾病或病况，或者以上的任意组合。
15.如权利要求9至14中任一项所述的方法，其中所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状是GSD III、GSD VI、GSD IX、胰腺的硬化、杜普伊特伦病、硬皮病、特发性肺纤维化、或酒精性脂肪肝病、或者以上任意组合的症状或后遗症。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，包括施用包含所述化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的组合物。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中配制所述组合物用于口服施用、静脉内施用、动脉内施用、肠施用、直肠施用、***施用、鼻施用、肺施用、局部施用、皮内施用、经皮施用、经颊施用、经舌施用、舌下施用或眼施用、或以上的任意组合。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述个体显示出胶原的异常或过度沉积。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述个体显示出I型胶原的异常或过度沉积。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述个体显示出Ia型胶原的异常或过度沉积。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述个体显示出III型胶原的异常或过度沉积。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致所述纤维化、纤维化病况或纤维化症状的预防、改善或治愈。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致在所述个体的一种或多种组织中存在的细胞外基质蛋白的量的减少。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致在所述个体的一种或多种组织中存在的胶原的量的减少。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致在所述个体的一种或多种组织中存在的I型胶原、Ia型胶原或III型胶原的量的减少。
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