ES2349131T3 - Derivados de piridazinona como agonistas del receptor de la hormona tiroidea. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I): R 3 O R 2 en los que: A es O, CH2, S, SO o SO2; N N A X R 1 5 X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y -CH3; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; 10 -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH; Z N N O NH O Y (I) (CH 2 ) p N N N N , y ; Z es H, o -C≡N; R 2 es alquilo inferior; 15 R 3 es H o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; p es 1 o 2; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde "alquilo inferior" es un grupo hidrocarbilo rami- 20 ficado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o in- saturado en donde el grupo de alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7 y en donde el grupo de alquilo inferior acíclico es C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
Description
La presente invención está dirigida hacia nuevos li
gandos de receptor tiroideo, particularmente hacia análogos
de piridazinona de fórmula (I)
R3
(I)
en el que:
10 A es O, CH2, S, SO o SO2; X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente de entre el grupo que consiste en Br, Cl y –CH3; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)nCOOH;
15 -OCH2COOH; -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH;
Nimagen3
imagen3
imagen4
N
NN
O
; y; Z es H, o -C≡N; 20 R2 es alquilo inferior con 1 a 4 átomos de C;
R3 es H o alquilo inferior;
n es 1 o 2 ;
p es 1 o 2;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis5 mo.
La invención también está dirigida hacia los métodos para preparar tales compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes y puede ser
10 útil para otros trastornos y enfermedades como NASH (esteatohepatitis no alcohólica), esteatosis hepática, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Todos los documentos citados o citados más adelante se in
15 corporan aquí de forma expresa mediante su referencia. Las hormonas tiroideas son críticas para el crecimiento normal y el desarrollo y para mantener la homeostasis metabólica (Paul M. Yen Physiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001)). Los niveles circulantes de las hor
20 monas tiroideas están estrechamente reguladas mediante mecanismos de retroalimentación en el eje hipotálamo/pituitaria/tiroide (HPT). La disfunción tiroidea que produce hipotiroidismo o hipertiroidismo claramente demuestra que las hormonas tiroideas ejercen un profundo efecto
25 sobre la función cardiaca, peso corporal, metabolismo, tasa metabólica, temperatura corporal, colesterol, huesos, musculatura y comportamiento.
La hormona tiroidea se produce mediante la glándula
tiroides y se secreta en la circulación en dos formas distintas, 3,5,3’,5’-tetra-yodo-L-tironina (T4) y 3,5,3’-triyodo-L-tironina (T3). Mientras que la T4 es la forma secretada predominante por la glándula tiroides, la T3 es la 5 forma más activa biológicamente. La T4 se convierte en T3 mediante desyodinasas específicas de tejido en todos los tejidos pero predominantemente en el hígado y en el riñón. La actividad biológica de las hormonas tiroideas está mediada mediante los receptores de hormona tiroidea (TR) 10 (M.A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348-399 (1993)) Los TR pertenecen a la superfamilia conocida como receptores nucleares. Los TR forman heterodímeros con el receptor retinoide que actúa como factor de transcripción inducible por ligando. Los TR presentan un dominio de unión a ligan15 do, un dominio de unión a DNA, y un dominio amino terminal, y regula la expresión génica a través de las interacciones con elementos de respuesta a DNA y con varios coactivadores nucleares y corepresores. Los receptores de hormona tiroidea derivan de dos genes separados, α y ß. Estos productos 20 génicos distintos producen múltiples formas de sus respectivos receptores a través de un procesamiento del RNA diferencial. Las isoformas de receptor tiroideo principales son α1, α2, ß1 y ß2. Los receptores de hormona tiroidea α1, ß1 y ß2 unen la hormona tiroidea. Se ha visto que los subtipos 25 de receptor de hormona tiroidea pueden diferir en su contribución en respuestas biológicas particulares. Estudios recientes sugieren que el TRß1 juega un papel importante en la regulación de TRH (hormona liberadora de tirotropina) y
en la regulación de las acciones de la hormona tiroidea en el hígado. El TRß2 juega un papel importante en la regulación de TSH (hormona estimuladora de la tiroides) (Abel et. al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp. 291-300 (1999)). El TRß1
5 juega un papel importante en la regulación de la tasa cardiaca (B. Gloss et. al. Endocrinology, Vol. 142: pp. 544550 (2001); C. Johansson et. al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640-R646 (1998)).
Algunos de los efectos de las hormonas tiroideas pue
10 den ser terapéuticamente beneficiosos si los efectos adversos pueden ser minimizados o eliminados (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)). Por ejemplo, las hormonas tiroideas aumentan la
15 tasa metabólica, consumo de oxígeno y producción de calor y por tanto reducción del peso corporal. La reducción del peso corporal tendría un efecto beneficioso en los pacientes obesos por alivio de las comorbilidades asociadas con la obesidad, y puede también tener un efecto beneficioso en el
20 control de la glucemia en pacientes obesos con diabetes de Tipo 2. Otro efecto terapéuticamente beneficioso de la hormona tiroidea es la disminución de lipoproteína de baja densidad en suero (LDL) (Eugene Morkin et. al. Journal of Molecular
25 and Cellular Cardiology, Vol. 37: pp. 1137-1146 (2004)). Se ha encontrado que el hipertiroidismo está asociado con bajo colesterol total en suero, que es atribuible a la hormona tiroidea que aumenta la expresión del receptor hepático de
LDL y que estimula el metabolismo de colesterol en ácidos biliares (J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp 323-38 (1981)). El hipotiroidismo, a su vez, ha sido asociado con la hipercolesterolemia y la terapia sustitutoria 5 de la hormona tiroidea es conocida por disminuir el colesterol total (M. Aviram et. al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1982); J.J. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)). La hormona tiroidea se ha visto en modelos animales por presentar el efecto beneficioso de au10 mentar el colesterol HDL y mejorar la proporción LDL a HDL aumentando la expresión de apo A-1, una de las principales apolipoproteínas de HDL (Gene C. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); G.J. Grover et. al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); G.J. 15 Grover et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)). A través de sus efectos sobre el colesterol LDL y HDL, es posible que las hormonas tiroideas puedan también disminuir el riesgo de aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares. La incidencia de en20 fermedad aterosclerótica vascular está directamente relacionada con el nivel de colesterol LDL. Además, existen evidencias que las hormonas tiroideas disminuyen la Lipoproteína (a), un factor de riesgo importante que es elevado en pacientes con aterosclerosis (Paul Webb Expert Opin. In
25 vestig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004); de Bruin et. al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)). Con la incidencia de obesidad y sus comorbilidades, diabetes, síndrome metabólico, y enfermedad aterosclerótica
vascular elevándose en tasas epidémicas, la utilidad de compuestos capaces de tratar estas enfermedades serán altamente deseables. Hasta la fecha, los usos terapéuticos de la hormona tiroidea natural han sido limitados por los
5 efectos adversos asociados con el hipertiroidismo, especialmente con la toxicidad cardiovascular.
Por lo tanto, deben hacerse esfuerzos para sintetizar análogos de hormona tiroidea que presentan selectividad aumentada por el receptor de hormona tiroidea beta y/o acción
10 selectiva de tejido. Tal mimetismo de hormona tiroidea puede proporcionar unas reducciones deseables en el peso corporal, lípidos, colesterol, y lipoproteínas, con un impacto reducido sobre la función cardiovascular o función normal del eje hipotálamo/pituitaria/tiroide (A.H. Underwood et
15 al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429 (1986), G. J. Grover et. al. PNAS, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003); G.J. Grover Endocrinology, Vol. 145: pp 1656-1661(2004); Yi-lin Li et. al. Solic. Int. PCT WO 9900353 (1999); Thomas S. Scanlan et. al. Solic. Int. PCT WO 9857919 (1998); Keith A. Walquer
20 et. al. Núm. de Patente EE.UU. 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et. al. Solic. Int. PCT WO 2005051298 (2005); Malm Johan Current Pharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 35253532 (2004); Expert Opin. Ther. Patents, Vol. 14: pp 11691183 (2004); Thomas S. Scalan Current Opinion in Drug Dis
25 covery & Development, Vol. 4 (5): pp. 614-622 (2001); Paul Webb Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13 (5): pp 489-500 (2004)). El desarrollo de análogos de hormona tiroidea que evi
tan los efectos indeseables del hipertiroidismo e hipotiroidismo mientras que mantienen los efectos beneficiosos de las hormonas tiroideas abrirán nuevas vías de tratamiento para pacientes con enfermedades metabólicas como la obesi
5 dad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes y otros trastornos y enfermedades como la esteatosis hepática y NASH, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipo-tiroidismo, cáncer de tiroides, enfermedades tiroideas, y trastornos y enfermedades relacionadas.
10 Los compuestos de piridazinona que son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención han sido descritos previamente (Teruomi et. al. Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 38(6):1169-76 (1974);
P.D. Leeson et. al. J. Med. Chem. Vol. 32: pp. 320-326
15 (1989); Solic. Pat. Eur. EP 188351 (1986); Damien John Dunnington Solic. Int. PCT WO 9702023 (1997); y Solic. Pat. Eur. EP 728482 (1996)). Ante estos antecedentes, existe aún una necesidad, por lo tanto, para nuevos mimetizadores de hormona tiroidea co
20 mo, por ejemplo, nuevos mimetizadores de hormona tiroidea piridazinona, que presenta los efectos beneficiosos de la hormona tiroidea mientras que evita los efectos indeseables. Debe entenderse que la terminología empleada aquí tie
25 ne el propósito de describir realizaciones particulares, y no pretende limitar. Además, aunque puede emplearse cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos aquí en la práctica o prueba de la invención, los métodos, dispositivos y materiales preferidos se describen a continuación.
Tal como se utiliza aquí, el término “alquilo” significa, por ejemplo, un grupo hidrocarbilo ramificado o no 5 ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (p.ej., alquenilo o alquinilo) que pueden estar sustituidos
o no sustituidos. Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C3 a C12, más preferiblemente C4 a C10, más preferiblemente C4 a C7. Cuando es acíclico, el grupo alqui10 lo es preferiblemente C1 a C10, más preferiblemente C1 a C6, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o terc-butilo) o pentilo (incluyendo n-pentilo e isopentilo), más preferiblemente metilo. Se apreciará por lo tanto que el término 15 “alquilo” tal como se utiliza aquí incluye alquilo (ramificado o no ramificado), alquilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquenilo (ramificado o no ramificado), alquenilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquinilo (ramificado o no ramificado), alquinilo sustituido (ramifi
20 cado o no ramificado), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido. Tal como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior” significa, por ejemplo, un grupo hidrocarbilo ramifi
25 cado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (p.ej., alquenilo o alquinilo) en el que dicho grupo alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7, y en el que dicho grupo alquilo inferior acíclico es C1, C2, C3, C4, C5, o C6,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior típicos incluye metilo, etilo, propilo (npropilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o tercbutilo), pentilo y hexilo. Se apreciará por lo tanto que el 5 término “alquilo inferior” tal como se utiliza aquí incluye, por ejemplo, alquilo inferior (ramificado o no ramificado), alquenilo inferior (ramificado o no ramificado), alquinilo inferior (ramificado o no ramificado), cicloalquilo inferior, cicloalquenilo inferior y cicloalquinilo infe
10 rior. Cuando está unido a otro grupo funcional, el alquilo inferior tal como se utiliza aquí puede ser divalente, p.ej., -alquilo inferior-COOH. Acíclico, son preferidos los grupos alquilo inferior ramificados o sin ramificar. En la posición R2 de la fórmula (I), el alquilo infe
15 rior posee de 1 a 4 átomos de carbono. Un R2 preferido es alquilo inferior con 3 átomos de carbono. Más preferido es isopropilo.
Tal como se utiliza aquí, el término “arilo” significa, por ejemplo, un grupo aromático carbocíclico sustituido 20 o no sustituido, como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido que contiene uno o más, preferiblemente un, heteroátomo, como piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imida
25 zolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, quinazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzisoxazolilo y benzisotiazolilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando están sustituidos, estarán presentes normalmente, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 2 sustituyentes. Los sustituyentes pueden incluir,
5 por ejemplo: grupos que contienen carbono como alquilo, arilo, arilalquilo (p.ej., fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido); átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno como haloalquilo (p.ej., trifluorometilo); grupos que contienen oxígeno como los al
10 coholes (p.ej., hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), éteres (p.ej., alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo), aldehídos (p.ej., carboxaldehído), cetonas (p.ej., alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilal
15 quilo), ácidos (p.ej., carboxi, carboxialquilo), derivados de ácidos como los ésteres (p.ej., alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas (p.ej., aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono-o di-alquilamino
20 carbonilalquilo, arilaminocarbonilo), carbamatos (p.ej., alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono-o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi) y ureas (p.ej., mono- o di- alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino); grupos que contienen nitróge
25 no como las aminas (p.ej., amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono-o di-alquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p.ej., ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre como los tioles, tioéteres, sulfóxidos y sul
fonas (p.ej., tioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, tioarilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquiol); y grupos 5 heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un, heteroátomo, (p.ej., tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pira10 zolidinilo, tetrahidrofuranoilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarini
15 lo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo). Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos o
20 no sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Cuando están sustituidos, estarán presentes normalmente, por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 2 sustituyentes. Tal como se utiliza aquí, el término “alcoxi” signifi
25 ca, por ejemplo, alquil-O- y “alcoil” significa, por ejemplo, alquil-CO-. Sustituyentes de grupos alcoxi o grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos mediante, por ejemplo, uno o más grupo alquilos.
Tal como se utiliza aquí, el término “halógeno” significa, por ejemplo, un grupo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un grupo de cloro o bromo, y más preferiblemente un grupo de cloro.
5 “Farmacéuticamente aceptable,” como transportador, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico hacia el sujeto al que se administra el compuesto particular.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales
10 de adición ácida convencional o sales de adición básica que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados o bases orgánicas o inorgánicas. Muestras de sales de adición ácida incluye aque
15 llas derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos como el ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico,
20 ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Muestras de sales de adición básica incluye aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternarios, como por ejemplo, hidróxidos de tetrametilamonio. La modi
25 ficación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida que se utiliza para intentar mejorar las propiedades que involucran la estabilidad física o química, p.ej., higroscopicidad, fluidez o solubilidad de compuestos. véase, p.ej., H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª Ed. 1995) en pp. 196 y 1456-1457.
“Éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a un
5 compuesto esterificado de forma convencional de fórmula I con un grupo carboxilo, reteniendo estos ésteres la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y se escinden in vivo (en el organismo) en los correspondientes ácidos carboxílicos activos. En la presente in
10 vención, los ésteres pueden estar presentes, por ejemplo, cuando R1 es –(CH2)nCOOH, -OCH2COOH, -NHC(=O)COOH, o – NHCH2COOH. Ejemplos de grupos éster que se escinden (en este caso se hidrolizan) in vivo en los correspondientes ácidos carboxílicos son aquellos en que el hidrógeno está reempla
15 zado con alquilo inferior que está opcionalmente sustituido, p.ej., con heterociclilo, cicloalquilo, etc. Ejemplos de ésteres de alquilo inferior sustituido son aquellos en que el alquilo inferior está sustituido con pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc. El grupo que
20 se escinde in vivo puede ser, por ejemplo, etilo, morfolino etilo, y dietilamino etilo. En conexión con la presente invención, -CONH2 también se considera un éster, como el –NH2 puede ser escindido in vivo y reemplazado con un grupo hidroxi, para formar el ácido carboxílico correspondiente.
25 Más información referente a los ejemplos de y a la utilización de ésteres para la liberación de compuestos farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel et.
al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) en las pp. 152-191.
5 En más detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):
R3
(I)
en el que:
A es O, CH2, S, SO o SO2;
X y Y se seleccionan cada uno de forma independiente
10 de entre el grupo que consiste en Br, Cl y –CH3; R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH; -NHC(=O)COOH;
Nimagen3
imagen3
imagen4
N NNO
, y ;
Z es H, o -C≡N;
R2 es alquilo inferior;
R3 es H o alquilo inferior;
20 n es 1, 2 o 3; p es 1 o 2;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuestos de fórmula (I) son individualmente preferi
5 dos y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos son individualmente preferidos y los ésteres farmacéutica-mente aceptables de los mismos son individualmente preferidos, siendo los compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos.
10 Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de C o S asimétricos y pueden por lo tanto existir como una mezcla enantiomérica, mezcla de estereoisómeros o como compuestos ópticamente puros. Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se
15 ha descrito antes son aquellos, en los que X y Y son cada uno Br. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que X y Y son cada uno Cl. Aún otros compuestos preferidos son aquellos, en los que X y Y son cada uno –CH3. Además, es preferible que X sea Cl, e Y sea –CH3.
20 Los compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos, en los que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH;
25 -NHC(=O)COOH; y -NHCH2COOH; y ésteres de los mismos. Preferiblemente, en el que R1 es –(CH2)nCOOH. Preferiblemente, n es 1. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 es –NHC(=O)COOH. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que R1 es:
Nimagen3
imagen3
imagen4
N
O NN
; o.
Más preferiblemente, en el que R1 es
Preferiblemente, Z es CN.
En los compuestos de fórmula (I), tal como se ha descrito antes, se prefiere que R2 sea alquilo inferior con 1 a 10 4 átomos de C. Más preferiblemente, R2 es alquilo inferior con 1 a 3 átomos de C. Otro compuesto preferido de fórmula
(I) tal como se ha descrito antes, son aquellos, en los que R3 es CH3.
Un compuesto particularmente preferido de fórmula (I) 15 tal como se ha definido antes es
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis
mo.
Otro compuesto particularmente preferido de fórmula
(I) tal como se ha definido antes es
CH3 Cl
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto particularmente preferido de fórmula
- o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis
mo. Otro compuesto particularmente preferido de fórmula
(I) tal como se ha definido antes es
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis
mo. Otro compuesto particularmente preferido de fórmula
(I) tal como se ha definido antes es
CH3 Cl
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis
mo. Otro compuesto particularmente preferido de fórmula
(I) tal como se ha definido antes es
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Son compuestos preferidos como se ha definido antes, los que tienen un grupo éster correspondiente a R1 que es 10 –NHC(=O)COOR, en el que el grupo éster correspondiente a
dicho “R” es NH2. Particularmente los compuestos preferidos de fórmula
(I) como se ha definido antes son aquellos seleccionados de entre el grupo que consiste de 15 ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro20 piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro
piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro
piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético, ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro5 piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro10 piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,
15 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona, 20 ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,625 dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro
piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético,
5 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, 10 y
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mis
15 mo. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general
(I) en esta invención pueden derivarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconvertirse en los compuestos parentales in vivo.
20 Tal como se ha descrito antes, los nuevos compuestos de la presente invención son análogos de hormona tiroidea. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por lo tanto en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea,
25 particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y puede ser útil para otros enfermedades como NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Un paciente obeso es un humano con un índice de masa corporal igual o superior a 25.
La invención por lo tanto también se refiere a las
5 composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido antes y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención de forma similar abarca compuestos tal como se ha descrito antes para su utilización como sustan10 cias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y di
15 abetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas.
Los compuestos como se han descrito antes son útiles en un método para el tratamiento terapéutico y/o profilác20 tico de enfermedades que están moduladas por análogos de hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cán25 cer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas, dicho método comprende la administración de un compuesto como se ha definido antes a un ser humano o animal. Preferiblemente, la cantidad de compuesto administrado es desde
alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 50 mg/kg por día, más preferiblemente desde alrededor de 0,3 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg por día, incluso más preferiblemente desde alrededor de 0,70 mg/kg hasta alrededor de 3,5 mg/kg
5 por día.
La invención también se refiere también al uso de compuestos tal como se ha descrito antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por análogos de
10 hormona tiroidea, particularmente enfermedades metabólicas, como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y NASH (esteatohepatitis no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas.
15 Tales medicamentos comprende un compuesto tal como se ha descrito antes. La prevención y/o tratamiento de enfermedades metabólicas es la indicación preferida. La diabetes es más preferida, particularmente la diabetes no insulino dependiente
20 (tipo 2). La obesidad también es más preferida. La hiperlipidemia también es más preferida, particularmente hipercolesterolemia.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse comenzando con materiales de partida comercialmente 25 disponibles y utilizando técnicas de síntesis general y procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los suministros de la cromatografía y el equipamiento pueden comprarse en las empresas como por ejemplo AnaLogix,
Inc, Burlington, WI; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; y Rainin Instrument Company, Woburn, MA. Los productos químicos pueden comprarse en las
5 empresas como por ejemplo Aldrich, Argonaut Technologies, VWR y Lancaster. Resaltados más abajo están los esquemas de reacción adecuados para preparar tales compuestos. Otras ejemplificaciones se encuentran en los Ejemplos específicos detallados más abajo.
10
Esquema 2
1a : X= CH3 2a : X= CH3 46% 3a : X= CH3 1b : X= Cl 2b :X=Cl 66% 3b : X= Cl
KOH, H2O
XX
etilenglicol
dimetil éter
MeOH, H2SO4reflujo
OO
N O
OH
4a :X=CH3 60% 5a : X= CH3 84% imagen3
6a : X= CH3 86% 4b :X=Cl 55% 5b :X=Cl 97% 6b :X=Cl 91%
+ isómero
CuI
+
O
O Cl
7 O
6a : X= CH 8a : X= CH 367%
3 6b: X= Cl 8b :X=Cl 78%
isómeros 7:1
NaOH, MeOH NaOAc / HOAc
100%
X + isómero 100oC 1-2 d (menor)
O
OH OH
9a : X= CH
3
10a :X=CH 65%
3
9b : X= Cl 10b :X=Cl 32% isómeros 7:1
Los compuestos 10a y 10b se sintetizaron siguiendo una serie de reacciones resaltadas en los esquemas 1-3. El material de partida para la síntesis de 10a fue 4-hidroxi2,6-dimetil fenil acetato de metilo, 6a, que se sintetizó
5 en cinco pasos a partir de 2,6-dimetil fenol disponible comercialmente como se muestra en el esquema 1 utilizando el procedimiento descrito por Gardner, P. D., et. al en J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 3364. 3,6-dicloropiridazina, se alquiló para proporcionar el compuesto 7 (esquema 2) (véase
10 por ejemplo, Organic Preparations and Procedures Interna
tional, 1988, 20(1-2), 117-121). El compuesto 6a se condensó con el compuesto 7 utilizando una base y una cantidad catalítica de un haluro organometálico a temperaturas elevadas para proporcionar 8a (véase por ejemplo, Yuhpyng L. 5 C., et.al. Solic. Int. PCT (1996) WO 9639388). La hidrólisis básica del metil éster de 8a se realizó mediante procedimientos convencionales para proporcionar el compuesto 9a. La conversión de la cloropiridazina 9a a piridizinona 10a se realizó bajo condiciones acídicas (véase por ejemplo, J.
10 Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 3103-3111). El compuesto 10b se sintetizó de la misma forma que 10a partiendo del compuesto 6b. El compuesto 6b se sintetizó de forma análoga al 6a (esquema 1) partiendo del compuesto 1b.
OH
11 7 12
TEMPO clorito sódico en agua hipoclorito sódico en agua CH3CN / CH2Cl2 Br tampón fosfato sódico = pH 6.7
13 14
El compuesto 14 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 4. El material de partida para la síntesis de 14 fue 2-(4-hidroxifenil)etanol que se convirtió en 11 bajo condiciones de bromación con
5 vencional (véase por ejemplo, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111(24), 8912-8914). La condensación del compuesto 7 y el compuesto 11 se logró con terc-butóxido potásico en N,Ndimetil acetamida a altas temperaturas para producir el compuesto 12. El compuesto 12 se oxidó para producir el
10 compuesto 13 utilizando un procedimiento similar al descrito por Anelli, P.L., et. al, J. org. Chem., 1987, 52(12), 2559-2562. La cloropiridazina 13 se convirtió en la piridizinona 14 bajo las condiciones descritas anteriormente.
Esquema 5
O
19
El compuesto 19 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 5. El material de partida para la síntesis de 19 fue metil 4-hidroxifenil acetato que se convirtió en el compuesto 15 bajo condiciones de cloración convencionales (véase por ejemplo, Maeda, R., et. al., Chem. Pharm. Bull., 1983, 31(10), 3424-3445). El compuesto 15 se redujo en el compuesto 16 utilizando hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano a temperatura baja y tiempos de reacción cortos. El compuesto 16 se convirtió en tres pasos en piridizinona 19 bajo condiciones descritas anteriormente.
20 7 21
22 23
El compuesto 23 se sintetizó siguiendo una serie de
5 reacciones resaltadas en el esquema 6. La bromación de 2(4-hidroxifenil)etanol para producir el compuesto 20 se realizó bajo condiciones descritas anteriormente. El compuesto 20 se condensó con el compuesto 7 utilizando tercbutóxido potásico en N,N-dimetilacetamida a altas tempera
10 turas para producir el compuesto 21. El compuesto 21 se oxidó en el compuesto 22 mediante oxidación de Jones (véase por ejemplo, Bowden, K., et. al., J. Chem. Soc., 1946, 3945). El análogo de cloropiridazina 22 se convirtió entonces en la piridazinona 23 bajo condiciones descritas anteriormente. El análogo de 3,5-diclorofenilo 23, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 23, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 23, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 23, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 23 pueden sintetizarse de forma similar.
7 24
OH O
El compuesto 26 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 7. El material de partida, 4-amino-2,6-diclorofenol, se condensó con el compues
10 to 7 para producir el compuesto 24 mediante el procedimiento descrito anteriormente. La cloropiridazina 24 se convirtió en la piridazinona mediante el procedimiento descrito anteriormente. La hidrólisis de la acetamida resultante se realizó bajo condiciones básicas acuosas estándar para pro
15 ducir el compuesto 25. El compuesto 25 se convirtió entonces en el compuesto 26 mediante aminación reductiva utilizando cianoborhidruro sobre la resina (MPcinanoborohidruro, disponible comercialmente de Argonaut Technologies) y ácido glioxílico. El análogo de 3,5dibromofenilo 26, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 26, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 26, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 26, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 26 pueden sintetizarse de forma similar.
OH OH
28 29
El compuesto 29 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 8. El compuesto 24 se 10 convirtió en el compuesto 27 mediante la acilación de la amina con cloruro de metil oxalilo (véase por ejemplo, Sellstedt. J.H., et. al, J. Med. Chem., 1975, 18(9), 926933). El compuesto 27 se convirtió en el compuesto 28 mediante hidrólisis del α-ceto éster en el α-ceto ácido uti15 lizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Minisci,
F., et. al., J. Org. Chem., 1995, 60, 5430-5433). La cloropiridazina 28 se convirtió en la piridazinona 29 mediante el procedimiento descrito anteriormente. El análogo de 3,5dibromofenilo 29, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 29, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 29, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 29, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 29 pueden sintetizarse de forma similar.
ON imagen3
Cl
NaOAc / HOAc Cl 120oC 1.5 h
61%
ON
N NH N
O
25 30 31
El compuesto 31 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 9. El compuesto 25 se 10 convirtió en el cianoacetiluretano 30 siguiendo el procedimiento de Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. La ciclación del uretano del compuesto 30 para producir ciano-azauracilo 31 se llevó a cabo siguiendo el procedimiento de Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983,
15 26, 96-100. El análogo de 3,5-dibromofenilo 31, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 31, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 31, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 31, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 31 pueden sintetizarse de forma similar.
O OO
31 32 33
El compuesto 33 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 10. El compuesto 31 se convirtió en el compuesto 32 mediante la hidrólisis del grupo ciano en un ácido carboxílico mediante el procedi
5 miento descrito por Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. El compuesto 32 se convirtió entonces en el compuesto 33 mediante decarboxilación siguiendo el procedimiento descrito por Carroll, R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. El análogo de 3,5-dibromofenilo
10 33, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 33, el análogo de 3cloro-5-metilfenilo 33, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 33, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 33 pueden sintetizarse de forma similar.
15
OH O
36 37
El compuesto 37 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 11. La cloropiridazina 17 se convirtió en la piridazinona 34 mediante el procedimiento descrito anteriormente. La piridazinona 34 se alqui5 ló utilizando base y ioduro de metilo para producir el compuesto 35 siguiendo el procedimiento similar al descrito en
J. Med. Chem., 1989, 32(10), 2381-2388. El acetato 35 se hidrolizó en el alcohol 36 bajo condiciones básicas están-dar (véase por ejemplo, Hauser, C. R., et. al., J. Amer.
10 Chem. Soc., 1945, 67, 409-412). El compuesto 36 se oxidó entonces en el compuesto 37 mediante la oxidación de Jones. El análogo de 3,5-dibromofenilo 37, el análogo de 3,5dimetilfenilo 37, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 37, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 37, y el análogo de 3bromo-5-clorofenilo 37 pueden sintetizarse de forma similar.
OH
11 38
K2CO3
100%
79%
O
O imagen3
Oimagen3
O
39 40
41 42
5 El compuesto 42 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 12. El compuesto 11 se convirtió en el compuesto 42 en cinco pasos utilizando condiciones descritas anteriormente. El análogo de 3,5diclorofenilo 42, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 42, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 42, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 42, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 42 pueden sintetizarse de forma similar.
O
Cl
OO O
47 48
El compuesto 48 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 13. El material de partida, 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno, se convirtió en el 10 compuesto 43 mediante el desplazamiento selectivo del cloro en la posición 2 con el anión formado a partir de cianoacetato de terc-butilo (véase por ejemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). El grupo nitro del compuesto 43 se redujo a una amina utilizando condiciones estándar. El éster de terc-butilo 43 se hidrolizó y descarboxiló para pro5 porcionar el compuesto 44 (véase por ejemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). El anión del compuesto 44 se condensó con el compuesto 7 para proporcionar el compuesto 45 utilizando un procedimiento similar al descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. La cloropiridazina 45 10 se convirtió en la piridazinona 46 bajo condiciones acídicas a altas temperaturas. Bajo estas condiciones, el grupo ciano se hidrolizó en el ácido carboxílico y luego se descarboxiló utilizando el procedimiento descrito por Carroll,
R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. El com
15 puesto 46 se convirtió en el compuesto 48 en dos pasos que fueron descritos anteriormente. El análogo de 3,5dibromofenilo 48, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 48, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 48, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 48, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 48
20 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 14
NH
N
Cl
HCl / HOAc Cl 100oC
N HO
NH N
40%
NH OOO O
48 49 50
El compuesto 50 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 14. El compuesto 50 se obtuvo del compuesto 48 en dos pasos que se han descrito anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 50, el aná
5 logo de 3,5-dimetilfenilo 50, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 50, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 50, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 50 pueden sintetizarse de forma similar.
10
15
Esquema 15
NH Pd(OAc) 2 / dppp / Et 3NN 1. H2SO4 / HOAc / NaNO 2 N CH3CN / MeOH / CO 2. CuBr / HBr 100 oC
Cl Cl Cl Cl
51% 90%
NH2 Br
46 51
NH
N
DIBAL-H N
THF
Cl
Cl imagen40
Cl Cl
Cl
36%
OOOH Br
52 53 54
55 56
El compuesto 56 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 15. La amina del compuesto 46 se convirtió en el bromuro del compuesto 51 utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Doile, M.P., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42(14), 2426-2431). El bromuro 51 se convirtió en el metil éster 52 mediante carbonilación catalizada por paladio en metanol (véase por
ejemplo, Takatori, K., et. al., Tetrahedron, 1998, 54, 15861-15869). El compuesto 52 se redujo en el compuesto 53 mediante condiciones de reducción estándar, tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (véase 5 por ejemplo, Yoon, N.M., et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450). El alcohol 53 se convirtió en el bromuro 54 utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Lan, Aj. J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 27382745). El bromuro 54 se desplazó con cianuro sódico para 10 producir nitrilo 55 utilizando el procedimiento descrito por Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. El nitrilo 55 se hidrolizó en el ácido 56 mediante un procedimiento convencional para hidrolizar un nitrilo en un ácido carboxílico bajo condiciones acídicas acuosas (véase por
15 ejemplo, Wenner, O., Org. Synth.; Coll. Vol. IV, 1963, 760). El análogo de 3,5-dimetilfenilo 56, el análogo de 3cloro-5-metilfenilo 56, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 56, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 56 pueden sintetizarse de forma similar.
20
Esquema 16
Br
OH
El compuesto 64 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 16. El material de partida, 3,5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo, se bromó para producir el compuesto 57 bajo condiciones de bromación es
tándar (véase por ejemplo, Buu-Hoy, .P., et. al., J. Org. Chem., 1953, 18, 649-652). El compuesto 57 se convirtió en el compuesto 59 en dos pasos que fueron descritos anteriormente. El alcohol 59 se convirtió en el éter 60 mediante un 5 procedimiento convencional para convertir un alcohol en un éter de tetrahidropiranilo (véase por ejemplo, Miyashita, M., et. al., J. Org. Chem., 1977, 42, 3882-3774). La condensación del compuesto 7 y el compuesto 60 se logró con hidruro sódico en N,N-dimetilformamida a altas temperaturas 10 para producir el compuesto 61 utilizando un procedimiento similar al descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204. El compuesto 61 se trató bajo condiciones acídicas a elevadas temperaturas. Estas condiciones de reacción resultaron en la conversión de la cloropiridazina en la pi15 ridzinona, la hidrólisis de la porción nitrilo en el ácido carboxílico seguido por la descarboxilación del ácido, y la conversión del alcohol protegido por tetrahidropiranilo en el cloruro de bencilo del compuesto 62. El cloruro del compuesto 62 se desplazó con cianuro sódico para producir ni
20 trilo 63 utilizando un procedimiento similar al de Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. El compuesto 64 se sintetizó a partir del compuesto 63 siguiendo un procedimiento que se ha descrito anteriormente.
25
Esquema 17
NH
1. KOtBu/DMA 90oC
2. Anhídrid ftálico
Cl Cl
tolueno reflujo
Cl Cl
N 3. NaOAc/HOAc
+
reflujo
N
68%
NH2 Cl imagen43
O O
7 65
ON
Cl imagen3
Cl
O NaOAc 73%
Cl imagen3
Cl
74% 95%
O imagen46
NH2
67 66
O imagen47
O Cl Cl Cl Cl
KOAc/DMA
85%
NH N
N
OO O
68 69
El compuesto 69 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 17. El material de partida, 4-amino-2,6-dicloro-fenol, se condensó con el compuesto 7 utilizando terc-butóxido potásico en N,Ndimetilacetamida a elevada temperatura. El intermediario resultante se trató entonces con anhídrido ftálico a temperatura elevada para formar la ftalimida. La ftalimida resultante se calentó en ácido acético glacial con acetato
sódico para producir el compuesto 65. El nitrógeno de piridizinona del compuesto 65 se metiló bajo condiciones similares a las encontradas en Sotelo, E., et. al., Synth. Commun., 2002, 32(11), 1675-1680 para formar el compuesto 66. 5 El grupo protector de la ftalimida del compuesto 66 se eliminó utilizando butilamina en metanol a temperaturas elevadas para proporcionar el compuesto 67. El compuesto 67 se convirtió entonces en el compuesto 68 utilizando los métodos descritos anteriormente. El compuesto 68 se convirtió 10 en el compuesto 69 utilizando acetato potásico en N,Ndimetilacetamida a temperatura elevada. El análogo de 3,5dibromofenilo 69, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 69, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 69, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 69, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 69
15 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema18
Cl Cl
OH
Cl
imagen3
Cl
60% 70%
N Cl OOH
SitBu(Ph)2
O imagen3
imagen3
imagen3
16 imagen52
70 71 Simagen53
itBu(Ph)2
N
SO Cl
SH K2CO3/DMSO EtOH/ 3N KOH 90oC
Cl Cl 95oC Cl
Cl
N
Cl
O OH
SitBu(Ph)2
72 imagen3
imagen3
imagen3
OH73 7
74
Cl O
Reactivo deJones N HOAc/NaOAc NH
SN SN
100oC
acetona 0oC
17%
OO
- OH 75
- OH 76
- El compuesto 76
- se sintetizó siguiendo una serie de
- reacciones resaltadas
- en el esquema 18. El alcohol 16 se
protegió con un terc-butildifenilsilil éter para producir el compuesto 70 siguiendo un procedimiento estándar como se describe en Chaudhary, S.K., et. al., Tet. Lett., 1979, 20(2), 99-102. El fenol 70 se convirtió en el tiofenol 73 utilizando un procedimiento de tres pasos como el descrito por D.M. Springer, et. al., Bioorg Med. Chem., 2003, 11, 265-279. La condensación del compuesto 7 y del compuesto 73 se logró con carbonato potásico en dimetil sulfóxido a altas temperaturas para producir el compuesto 74. El compuesto 74 se convirtió en el ácido de piridizinona 76 en dos pasos que habían sido descritos anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 76, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 76, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 76, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 76, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 76 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 19
S
HCO2H
30% H2O2 Cl
Cl
+
O O
27% 41%
OH OH OH
78
76 77
Los compuestos 77 y 78 se sintetizaron a través de una
10 serie de reacciones resaltadas en el esquema 19. El tioéter 76 se oxidó utilizando ácido fórmico y peróxido de hidrógeno para formar una mezcla separable del sulfóxido 77 y el sulfonil 78 (véase por ejemplo, Cragoe, E. J., et. al. US4582842 15 Abril 1986). El análogo de 3,5-dibromofenilo
15 77 y 78, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 77 y 78, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 77 y 78, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 77 y 78, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 77 y 78 pueden sintetizarse de forma similar.
20
Esquema 20 imagen3
NN
DABCO/DMF
Cl Cl 180oC Cl
Cl 2-propanol
Cl 75% Cl
+ ++
93%
79 80
NSO imagen3
SH SN
K2CO3/DMSO
Cl
Cl
Cl Cl
Cl EtOH/ 3N KOH Cl 90oC95oC
72% 69%
NH2 imagen3
NH2 NH2 imagen59
Cl
81
82 7
83
O
1. NaNO2/HCl/H2O
NH
2. Cianouretano HOAc/NaOAc SN
piridina/H 2O100oC
58% 99%
85
NH2 O imagen62
O
O NHNH imagen63
NH Nimagen3
SN O
30% H2O2
Cl Cl Cl Cl Cl
NaOAc/HOAc HOAc
4%
N
N 87
El compuesto 88 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 20. El material de partida, 2,6,-dicloro-4-nitrofenol, se convirtió en el compuesto 79 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El compuesto 79 se convirtió en el compuesto 80 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El grupo
nitro del compuesto 80 se redujo en la amina 81 utilizando
condiciones de reacción estándar, polvo de hierro en un me
dio acídico (véase por ejemplo, Org. Syn. Coll. Vol. 2,
5 1943, 471). El compuesto 81 se convirtió entonces en el
compuesto 88 bajo condiciones que han sido descritas ante
riormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 88, el análogo
de 3,5-dimetilfenilo 88, el análogo de 3-cloro-5
metilfenilo 88, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 88, y 10 el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 88 pueden sintetizarse
de forma similar.
15
20
25
Esquema 21
S
S
170oC S 37%
HCl/HOAc
Cl imagen3
Cl Cl imagen3
Cl Cl
83%
HS
O
N
HO
NH
N
91
El compuesto 91 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 21. El compuesto 87 se convirtió en el compuesto 91 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo
5 91, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 91, el análogo de 3cloro-5-metilfenilo 91, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 91, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 91 pueden sintetizarse de forma similar.
10
O O O
94 95 96
El compuesto 96 se sintetizó siguiendo una serie de reacciones resaltadas en el esquema 22. La amina 46 se trató con anhídrido ftálico bajo condiciones acídicas a temperatura elevada para formar la ftalimida 92 (véase por ejem
5 plo, Vera, L.M.S., et. al., Farmaco, 2003, 58(12), 12831288). El nitrógeno piridizinona del compuesto 92 se metiló bajo las condiciones resaltadas en Sotelo, E., et. al., Synth. Commun., 2002, 32(11), 1675-1680. El grupo protector de la ftalimida del compuesto 93 se eliminó bajo condicio
10 nes acídicas a temperatura elevada para proporcionar el compuesto 94. El compuesto 94 se convirtió en el compuesto 96 bajo condiciones que han sido descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 96, el análogo de 3,5dimetilfenilo 96, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 96, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 96, y el análogo de 3bromo-5-clorofenilo 96 pueden sintetizarse de forma similar.
Síntesis propuestas
Esquema 23
Cl
N
PPh3 / CBr4 Cl
imagen3
ON CH2Cl2 / 0oC Cl Cl
Cl Cl
Br
OH imagen3
O
HOAc/NaOAc
Nimagen3
imagen3
NH Nimagen3
imagen3
NH
100 99
NN NN
El alcohol 17 puede convertirse en el bromuro 97 utilizando condiciones estándar (véase por ejemplo, Lan, Aj. J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745). El bromuro del compuesto 97 puede ser desplazado con cianuro
10 sódico para producir el nitrilo 98 utilizando un procedimiento similar al de Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. Los nitrilos como el 98 pueden convertirse
en tetrazoles como el 98 utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo mediante el tratamiento de 98 con cloruro amónico y azida sódica a temperatura elevada (véase por ejemplo, Synthesis, 1998, 6, 910-914). La conversión de la 5 cloropiridazina 99 en la piridizinona 100 puede lograrse bajo condiciones acídicas (véase por ejemplo, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem., 1988, 12, 31033111). El análogo de 3,5-dibromofenilo 100, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 100, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo
10 100, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 100, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 100 pueden sintetizarse de forma similar.
15
20
106
El éster de metil 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoato puede reducirse para proporcionar el alcohol 101 utilizando un agente reductor como el hidruro de aluminio litio a temperatura baja (véase por ejemplo, J. Org. Chem., 1998, 63, 5658-5661). El compuesto 101 puede condensarse entonces con el compuesto 7 utilizando una base a temperatura elevada para proporcionar 102 (véase por ejemplo, Yuhpyng L. C., et.al. Solic. Int. PCT (1996) WO 9639388). El alcohol 102 pueden convertirse en el compuesto 106 utilizando condiciones descritas anteriormente. El análogo de 3,5dibromofenilo 106, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 106, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 106, el análogo de 3bromo-5-metilfenilo 106, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 106 pueden sintetizarse de forma similar.
111
El bromuro 54 puede homologarse en el éster 107 utilizando condiciones ilustradas en Can. J. Chem. 2001, 79(56), 752-759. Los ésteres como el 107 pueden convertirse en alcoholes como el 108 utilizando procedimientos conocidos,
5 por ejemplo mediante el tratamiento de 107 con hidruro de diisobutilamonio en tetrahidrofurano (véase por ejemplo, Yoon, N.M., et.al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450). La conversión del alcohol 108 en el tetrazol 111 puede lograr-se bajo condiciones como las descritas anteriormente. El
10 análogo de 3,5-dibromofenilo 111, el análogo de 3,5dimetilfenilo 111, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 111, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 111, y el análogo de 3bromo-5-clorofenilo 111 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 26 imagen76
NH4+Cl-/NaN3
Cl
DMF
Cl imagen77
N
55 112
15 La conversión del nitrilo 55 en el tetrazol 112 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 112, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 112, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 112, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 112, y
20 el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 112 pueden sintetizarse
de forma similar.
Esquema 27
S imagen14
N
Cl imagen3
S imagen78
imagen79
S imagen14
N
PPh3/ CBr4
Cl
Cl imagen3
Cl
Cl CH2Cl2/ 0oC Cl
OH Br
N
74 113 114
NH4+Cl-/NaN3
HOAc/NaOAc DMF
100oC
N imagen3
imagen58
NH imagen3
N NH N NN
115 116
La conversión del compuesto 74 en el compuesto 116 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 116, el aná
5 logo de 3,5-dimetilfenilo 116, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 116, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 116, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 116 pueden sintetizarse de forma similar.
10
Esquema 28 imagen82
SN Simagen83
O
Cl
imagen84
Cl imagen3
Cl
Cl Cl +
Nimagen3
NH imagen3
Nimagen3
NH imagen3
Nimagen3
NH imagen3
N
116 117 118
La conversión del compuesto 116 en los compuestos 117 y 118 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 117 y 118, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 117 y 118, el análogo
5 de 3-cloro-5-metilfenilo 117 y 118, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 117 y 118, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 117 y 118 pueden sintetizarse de forma similar.
10
15
Esquema 29 imagen51
NOH
OH
OSCl imagen3
Cl imagen85
imagen86
Cl
101 119
SO Cl imagen3
Cl
EtOH/ 3N KOH
Cl Cl
95oC Cl imagen89
Cl Cl OH
OSitBu(Ph)2
121 122 7
OH
PPh3 / CBr4 CH2Cl2 / 0oC
Cl Cl H
N
126
HOAc/NaOAc
Cl
100oC
127
La conversión del compuesto 101 en el compuesto 127 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 127, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 127, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 127, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 127, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 127 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 30
NH ONH
SN imagen3
SN O
HCO2H
Cl
30% H2O2
+
H H H
N N
N N NN N NN
N NN
127 128 129
La conversión del compuesto 127 en los compuestos 128 y 129 puede lograrse utilizando condiciones como las des
5 critas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 128 y 129, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 128 y 129, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 128 y 129, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 128 y 129, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 128 y 129 pueden sintetizarse de forma similar.
10
15
Esquema 31
Cl
Cl
K2CO3/CuI
Cl
Cl
DMSO 90 oC
N
+
+
Br
N
Oimagen3
O
OH
Cl
O O
130
7
El material de partida, 2,6-dicloro-benceno-1,4-diol, puede tratarse con bromo-acetato de metilo y base a temperatura elevada para producir el compuesto 130 utilizando un procedimiento similar al de J. Het. Chem., 1994, 31(6),
5 1439-43. La conversión del compuesto 130 en el compuesto 131 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. La hidrólisis del éster 131 en el compuesto 132 puede lograrse utilizando condiciones básicas estándar acuosas. La conversión del compuesto 132 en el
10 compuesto 133 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5dibromofenilo 133, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 133, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 133, el análogo de 3bromo-5-metilfenilo 133, y el análogo de 3-bromo-5
15 clorofenilo 133 pueden sintetizarse de forma similar.
Cl
OH
46 134
Cl
135 136
El compuesto 46 puede convertirse en el compuesto 134 bajo condiciones similares a las ilustradas en Gattermann,
L. (1914), Die Praxis des organischen Chemikers (12), 228. La conversión del compuesto 134 en el compuesto 136 puede 5 lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 136, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 136, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 136, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 136, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 136 pueden sintetizarse
10 de forma similar.
Esquema 33
Cl Cl Cl
EtOH/ 3N KOH
Cl Cl Cl
198oC 95oC
S
O
O O
N Cl OO OOO
130 137
Cl SS imagen3
Cl Cl imagen3
Cl
Cl
NaOAc/HOAc
O
Cl
OO
O OH O imagen3
OH
O imagen3
OH
141
139 7 140
La conversión del compuesto 130 en el compuesto 141 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 141, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 141, el análogo de 3-cloro-5
5 metilfenilo 141, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 141, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 141 pueden sintetizarse de forma similar.
10
Esquema 34
Oimagen102
NH O
NH
SN SN
O
HCO2H
Cl
30% H2O2
O O O
Oimagen3
OH Oimagen3
OH Oimagen3
OH
143 141 142
La conversión del compuesto 141 en los compuestos 142 y 143 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 142 y 143, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 142 y 143, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 142 y 143, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 142 y 143, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 142 y 143 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 35
Cl Cl imagen104
50oC
NH2 Br
La conversión del compuesto 94 en el compuesto 149 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 149, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 149, el análogo de 3-cloro-5
5 metilfenilo 149, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 149, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 149 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 36
NH Cl imagen106
SN S
Cl
O OO
NH2
85 150 151
Cl Cl imagen3
Cl S
Cl imagen64
NH NN
OO O
152 153 154
La conversión del compuesto 85 en el compuesto 154 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 154, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 154, el análogo de 3-cloro-5
5 metilfenilo 154, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 154, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 154 pueden sintetizarse de forma similar.
10
Esquema 37
S
Cl imagen3
Cl 30% H2O2 Cl imagen3
Cl Cl
HOAc
+
NH NH NH
N
N
N
O OO
154 155 156
La conversión del compuesto 154 en los compuestos 155 y 156 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 155 y
5 156, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 155 y 156, el análogo de 3-cloro-5-metilfenilo 155 y 156, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 155 y 156, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 155 y 156 pueden sintetizarse de forma similar.
10
15
NH2 Br
La conversión del compuesto 152 en el compuesto 162 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 162, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 162, el análogo de 3-cloro-5metilfenilo 162, el análogo de 3-bromo-5-metilfenilo 162, y el análogo de 3-bromo-5-clorofenilo 162 pueden sintetizarse de forma similar.
Esquema 39
S
Cl
Cl
+ Cl
OH
OH O OO
162 163 164
La conversión del compuesto 162 en los compuestos 163 y 164 puede lograrse utilizando condiciones como las descritas anteriormente. El análogo de 3,5-dibromofenilo 163 y 164, el análogo de 3,5-dimetilfenilo 163 y 164, el análogo
5 de 3-cloro-5-metilfenilo 163 y 164, el análogo de 3-bromo5-metilfenilo 163 y 164, y el análogo de 3-bromo-5clorofenilo 163 y 164 pueden sintetizarse de forma similar.
En la práctica del método como se ha descrito antes, una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de 10 esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, se administra mediante cualquiera de los métodos usuales y aceptables conocidos en la materia, tanto de forma única como en combinación. los com15 puestos o composiciones pueden administrarse oralmente (p.ej., cavidad bucal), sublingualmente, parenteralmente (p.ej., intramuscularmente, intravenosamente, o subcutáneamente), rectalmente (p.ej., mediante supositorios o enemas), transdérmicamente (p.ej., electroporación dérmica) o 20 mediante inhalación (p.ej., mediante aerosol), y en forma de dosis sólida, líquida o gaseosa, incluyendo comprimidos y suspensiones. La administración puede llevarse a cabo en forma de dosis unitarias con terapia continua o en una terapia de dosis única ad libitum. La composición terapéutica puede también estar en forma de emulsión oleosa o en dis5 persión junto con una sal lipofílica como el ácido pamoico,
o en forma de una composición de liberación sostenida biodegradable para la administración subcutánea o intramuscular.
Los transportadores farmacéuticos útiles para la Pre
10 paración de composiciones de los mismos, pueden ser sólidos, líquidos o gases; así, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones recubiertas entéricamente u otras formulaciones protegidas (p.ej., unidas en resinas de in
15 tercambio de iones o empaquetadas en vesículas de lípidoproteína), formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El transportador puede seleccionarse de entre varios aceites incluyendo aquellos de origen en el petróleo, animal, vege
20 tal o sintético, p.ej., aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. Son transportadores líquidos preferido el agua, salino, dextrosa acuosa, y glicoles, particularmente (cuando es isotónico con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo,
25 formulaciones para la administración intravenosa comprende soluciones estériles acuosas de los ingrediente(s) activos que se preparan mediante la disolución de ingrediente(s) sólidos activos en agua para producir una solución acuosa,
y manteniendo la solución estéril. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de gli5 cerol, cloruro sódico, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Las composiciones pueden estar sujetas a aditivos farmacéuticos convencionales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes, sales para ajustar la presión 10 osmótica, tampones y similares. Loa transportadores farmacéuticos adecuados y su formulación están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Tales composiciones pueden, en cualquier caso, contener una cantidad efectiva del compuesto activo junto con un transpor
15 tador adecuado para preparar la forma de dosis adecuada para una administración adecuada al receptor. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsifican
20 tes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes recubridores o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo otros ingredientes activos adicionales distintos a
25 los de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención son útiles como medicamentos para el tratamiento de enfermedades metabólicas como la obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia
y diabetes, y puede ser útil para otras enfermedades como NASH, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipo-tiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas. Un paciente obeso es un humano con un índice
5 de masa corporal igual o superior a 25.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una forma conocida en la materia. Tal dosis podrá ajustarse a los requi
10 sitos individuales en cada caso particular incluyendo el(los) compuesto(s) específicos a administrar, la ruta de administración, la condición a tratar, así como el paciente a tratar. En general, en el caso de administración oral o parenteral a una adulto humano que pesa aproximadamente 70
15 kg, será apropiada una dosis diaria de alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 50 mg/kg, aunque el límite superior puede ser excedido cuando se indique. La dosis es preferiblemente de alrededor de 0,3 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg por día. Una dosis preferida puede ser de alrede
20 dor de 0,70 mg/kg hasta alrededor de 3,5 mg/kg por día. La dosis diaria puede ser administrada como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral puede darse como infusión continua. Los compuestos de fórmula (I) son análogos de la hor
25 mona tiroidea. El ensayo TR/RXR/GRIP se utilizó para los compuestos prueba de la fórmula (I), como se muestra en los siguientes Ejemplos. Así, los compuestos probados son agonistas del receptor de la hormona tiroidea, con un EC50 de
1000 µM o menos, con un EC50 preferido de 100 µM o menos. La invención será ahora descrita en los siguientes
Ejemplos, que pretenden ser solo una ilustración.
EJEMPLOS
Esquema 1: Síntesis de 4-hidroxi-2,6-dimetil fenil
acetato de metilo (6a) y 2-cloro-4-hidroxi-6-metil fenil
acetato de metilo (6b)
acetona, DMA EtOH, reflujo
1a : X= CH 2a : X= CH 46% 3a : X= CH
33 3
1b : X= Cl 2b :X=Cl 66% 3b : X= Cl
XX
etilenglicol dimetil éter MeOH, H 2SO4reflujo 70oC
OOH
4a :X=CH 60% 5a : X= CH 84% imagen3
6a : X= CH 86%
3 33 4b :X=Cl 55% 5b :X=Cl 97% 6b :X=Cl 91%
Esquema 2: Síntesis de 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7)
Esquema 3: Síntesis de ácido [4-(5-Isopropil-6-oxo
1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético
(10a) y Síntesis de ácido [3-Cloro-4-(5-isopropil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b)
X
K2CO3, DMSO
+ isómero
CuI
+
(menor)
90 oC,24h
O
O
7 O
6a : X= CH 8a :X=CH 67%
3 6b: X= Cl 8b :X=Cl 78% isómeros 7:1
3
9a : X= CH
3
10a :X=CH 65%
3
9b : X= Cl
10b :X=Cl 32%
isómeros 7:1
Ejemplo 1: Síntesis de [4-(5-isopropil-6-oxo-1,6
dihidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético ácido
(10a)
10a
Paso 1: Preparación de 4-dimetilaminometil-2,6dimetil-fenol (2a) Una solución de 2,6-dimetil fenol (20 g, 0,163 mol) en etanol (100 mL) a temperatura ambiente se trató con dimeti
5 lamina (19 mL de una solución al 40% de dimetilamina en agua, 0,163 mol) seguido por formaldehído (13,5 mL de una solución al 37% de formaldehído en agua, 0,163 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0oC en un baño de hielo, se diluyó con
10 agua (100 mL) y se llevó a pH = 5 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 150 mL). La fase acuosa se llevó a pH = 8 mediante la adición de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico, enfriada a 0oC en un baño de hielo y se extrajo con
15 dietil éter (3 x 200 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 4-dimetilaminometil-2,6dimetil-fenol como un sólido de color blanco roto (13,42 g, 46%); EI(+)-HRMS m/z calc. para C11H17NO (M+) 179,1310, encontrado 179,1308. Peso Molecular =179,2642; Masa Exacta
5 =179,1310 Paso 2: Preparación de 2, 6-dimetil-4trimetilaminometilfenol (3a) Una suspensión de 4-dimetilaminometil-2,6-dimetilfenol (2a) (3,0 g, 0,016 mol) en dietil éter (25 mL) se
10 trató con yoduro de metilo (2,08 mL, 0,033 mol) a temperatura ambiente. Se añadió a la reacción dietil éter adicional (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los sólidos resultantes se filtró y se lavó con dietil éter. La RMN y LCMS indicaron
15 la presencia de material de partida. Los sólidos se resometieron a las condiciones de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. En este momento, se añadió yoduro de metilo adicional (2,08 mL, 0,033 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
20 noche. En este momento, los sólido resultantes se filtraron y lavaron con dietil éter. Los sólidos se secaron bajo un vacío elevado para proporcionar 2,6-dimetil-4trimetilaminometilfenol (3a) (5,1 g, bruto) como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación. Peso Molecular
25 =195,3073; Masa Exacta =195,1623 Paso 3: Preparación de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)acetonitrilo (4a) Una solución de 2, 6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol
(3a) (teóricamente, 0,016 mol) en etanol (50 mL) bajo argón se trató con cianuro sódico (976 mg, 0,019 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó en5 tonces con agua y se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 200 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron 10 con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido marrón. Los sólidos se disolvieron en dietil éter (50 mL) y se recogieron por filtración. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 10-15% acetato de
15 etilo en éter de petróleo para proporcionar 3,5-dimetil-4hidroxi-fenil)-acetonitrilo (4a) como un sólido amarillo (1,61 g, 60% rendimiento en los dos pasos); EI(+)-HRMS m/z calc. para C10H11NO (M+) 161,0841, encontrado 161,0841. Peso Molecular =161,2053; Masa Exacta =161,0841
20 Paso 4 : Preparación de ácido (3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-acético (5a) Una suspensión de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)acetonitrilo (4a) (550 mg, 0,003 mol) en agua (0,98 mL) se trató con etilenglicol dimetil éter (6,6 mL, 0,063 mol) se
25 guido por hidróxido de potasio (1,34 g, 0,024 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 d. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 75 mL). Las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se combina5 ron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 15-25% acetato de etilo en éter de petróleo para
10 proporcionar ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (5a) (30 mg, 5%) como un sólido amarillo; EI(+)-HRMS m/z calc. para C10H12O3 (M+) 180,0786, encontrado 180,0782. Peso Molecular =180,2053; Masa Exacta =180,0786 Paso 5: Preparación de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)
15 acetato de metilo (6a) Una solución de ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)acético (5a) (12,4 g, 0,069 mmol) en metanol (300 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (6,25 mL). La solución resultante se calentó a 70oC durante toda la noche. En
20 este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (700 mL) y se lavó con agua (2 x 250 mL). Los orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido
25 naranja. El sólido se disolvió en 10% acetato de etilo/éter de petróleo y se agitó durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 10% acetato de etilo/éter de petróleo, y se secó al vacío durante toda la noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 10-15% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar (3,5-dimetil-4-hidroxifenil)-acetato de metilo (6a) (1,93 g, 86%) como un sólido
5 de color blanco roto; EI(+)-HRMS m/z calc. para C11H14O3 (M+) 194,0943, encontrado 191,0942. Peso Molecular =194,2324; Masa Exacta =194,0943
Paso 6: Preparación de 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7)
10 Una solución de 3,6-dicloropiridazina (22,5 g, 0,15 mol) en acetonitrilo (35 mL), tetrametilen sulfona (107 mL) y agua (245 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido isobutírico (14 mL, 0,151 mol) seguido por nitrato de plata (13 g, 0,075 mol). La mezcla de reacción se calentó a 55oC.
15 Una solución de ácido sulfúrico concentrado (24 mL) en agua (75 mL) se añadió en una porción seguido por la adición por goteo durante 35 min de una solución de persulfato amónico (51,5 g, 0,22 mol) en agua (75 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70oC durante 20 min y luego se enfrió a tempe
20 ratura ambiente y se agitó durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a 0oC y se añadió lentamente por goteo 28-30% de hidróxido de amonio (100 mL) para llevar la reacción a pH = 8. La reacción se diluyó con agua (500 mL) y se filtró en celite y se lavó bien con acetato de etilo (500
25 mL). La fase acuosa y la fase orgánica se separaron. La fase orgánica se guardó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 400 mL) y con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con éter de petróleo segui
5 do por 10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (19,26 g, 67%) como un aceite; (+)-HRMS m/z calc. para C7H8Cl2N2 (M+) 190,0065, encontrado 190,0059. Peso Molecular =191,0612; Masa Exacta =190,0065
10 Paso 7: Preparación de [4-(6-Cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acetato de metilo (8a)
Una solución de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (6a) (12,5 g, 0,064 mol) en dimetil sulfóxido an15 hidro (256 mL) bajo argón a temperatura ambiente se trató con 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (18,43 g, 0,096 mol) seguido por carbonato potásico anhidro (17,69 g, 0,12 mol) y yoduro de cobre (I) (6,09 g, 0,032 mol). La mezcla de reacción se calentó a 90oC durante 24 h. En este momento, 20 la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (200 mL) y hielo. La fase acuosa se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). La fase acuosa se hizo básica (pH=8) mediante la adición de una solución acuosa 1N 25 de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 500 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentra
ron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 5-15% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5
5 dimetil-fenil]-acetato de metilo (8a) (15 g, 67%) y una cantidad menor de isómero como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C18H21ClN2O3 (M+) 348,1241, encontrado 348,1237. Peso Molecular =348,8327; Masa Exacta =348,1241 Paso 8: Preparación de ácido [4-(6-Cloro-5-isopropil
10 piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (9a) Una solución de [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acetato de metilo (8a) (1,66 g, 4,75 mmol, contiene una cantidad menor de isómero) en metanol (50 mL) a temperatura ambiente se trató por goteo con
15 una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (9,5 mL, 9,50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La fase de ace
20 tato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con
25 sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se secó durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [4(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]acético (9a) (1,58 g, 100%, contiene una cantidad menor de isómero) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-HRMS m/z calc. para C17H19ClN2O3 (M+) 334,1084, encontrado 334,1083. Peso Molecular =334,8056; Masa Exacta =334,1084
5 Paso 9: Preparación de ácido [4-(5-Isopropil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a)
Una solución de ácido [4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (9a) (0,10 g, 10 0,29 mol) en ácido acético glacial (3 mL) se trató con acetato sódico (54 mg, 0,65 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100oC durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se 15 diluyó con agua (100 mL), se hizo básico mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clor20 hídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en acetato de 25 etilo mediante la adición de metanol para formar una solución y ésta se absorbió sobre sílice y se concentró al vacío. El sólido preabsorbido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 20% acetato de etilo en hexanos que contiene ácido acético glacial al 2%. Las fracciones deseadas se concentraron en varios lotes separados y se colocaron bajo un vacío elevado durante 1 h. Se obtuvo 1H RMN para determinar si los lotes 5 contenían solo el isómero deseado. Los mejores lotes se combinaron, se diluyeron con una solución 1:1 de cloruro de metileno:hexanos. Este proceso se realizó tres veces. El sólido se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche y luego se disolvió en acetonitrilo y se filtró. El sólido 10 resultante se secó en el horno de vacío a 60oC durante 24 h para proporcionar ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a) (61 mg, 65%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C17H20N2O4 (M+) 316,1423, encontrado 316,1427. Peso Molecular
15 =316,3599; Masa Exacta =316,1423 Ejemplo 2: Preparación de ácido [3-Cloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-5-metilfenil]-acético (10b)
OH 10b
Paso 1: Preparación de 2-Cloro-4-dimetilaminometil-6
metil-fenol (2b) Una solución de 2-cloro-6-metil fenol (5,0 g, 0,035 mol) en etanol (25 mL) a temperatura ambiente se trató con
5 dimetil amina (3,95 mL de una solución de dimetilamina en agua al 40%, 0,035 mol) seguido por formaldehído (2,85 mL de una solución de formaldehído en agua al 37%, 0,035 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura am
10 biente y se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó con agua (200 mL) y se acidificó a pH=2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300mL). La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se hizo
15 básica a pH=10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 350 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite re
20 sultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metilfenol (2b) (4,62 g, 66%) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-HRMS m/z calc. para C10H14ClNO (M+) 199,0764, encontrado 199,0767. Peso Molecular =199,6822; Masa Exacta
25 =199,0764 Paso 2: Preparación de 2-Cloro-6-metil-4trimetilaminometilfenol (3b) Una suspensión de 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil
fenol (2b) (65,5 g, 0,328 mol) en éter (1,5 L) bajo argón, se trató con yoduro de metilo (40,83 mL, 0,65 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento, los 5 sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con éter. Los sólidos se secaron bajo un vacío elevado para proporcionar 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) como un sólido de color blanco roto que se utilizó tal cual para el siguiente paso. Peso Molecular =215,7252; Masa Exacta
10 =215,1077 Paso 3: Preparación de (3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-acetonitrilo (4b) Una suspensión de 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) (teóricamente 0,32 mol) en etanol (2 L) ba
15 jo argón, se trató con cianuro sódico (16,01 g, 0,32 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 d. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se acidificó a pH =2 mediante la adición de una so
20 lución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un
25 sólido marrón. El sólido se disolvió en tetracloruro de carbono (250 mL) y las gomas oscuras restantes se eliminaron por filtración. Se formaron precipitados en el filtrado al dejarlo a temperatura ambiente. Los sólidos se filtra
ron, se lavaron con hexanos, y se secaron bajo un vacío elevado para proporcionar (3-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-acetonitrilo (4b) (30,3 g) como un sólido amarillo. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purifi5 có mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 5-10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)acetonitrilo (4b) (2,28 g, 55% rendimiento combinado para los dos pasos) como un sólido amarillo; EI(+)-HRMS m/z
10 calc. para C9H8ClNO (M+) 181,0294, encontrado 181,0295. Peso Molecular =181,6232; Masa Exacta =181,0294 Paso 4: Preparación de ácido (3-Cloro-4-hidroxi-5metil-fenil)-acético (5b) Una suspensión de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)
15 acetonitrilo (4b) (1,3 g, 0,0071 mol) en agua (2,06 mL) se trató con etilenglicol dimetil éter (13,93 mL, 0,133 mol) seguido por hidróxido de potasio (2,8 g, 0,0071 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío.
20 El sólido resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases
25 orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (50 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido (3-cloro-4-hidroxi-5metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 97%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C9H9ClO3 (M+) 200,0240, encontrado 200,0247. Peso Molecular =200,6233; Masa Exacta
5 =200,0240 Paso 5: Preparación de (3-Cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)-acetato de metilo (6b) Una solución de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)acético ácido (5b) (1,4 g, 6,98 mmol) en metanol (60 mL) se
10 trató con ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 70oC durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL). Los orgánicos se lavaron con agua
15 (2 x 50 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando gel de sílice eluído con 10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetato de
20 metilo (6b) (1,36 g, 91%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C10H11ClO3 (M+) 214,0397, encontrado 214,0400. Peso Molecular =214,6504; Masa Exacta =214,0397
Paso 6: Preparación de [3-Cloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acetato de me25 tilo (8b)
Una solución de 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)acetato de metilo (6b) (909 mg, 0,004 mol) en dimetil sulfóxido anhidro (8 mL) bajo argón a temperatura ambiente, se
trató con 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (1,2 g, 0,006 mol), carbonato potásico anhidro (1,15 g, 0,008 mol) y yoduro de cobre (I) (239 mg, 0,001 mol). La mezcla de reacción se calentó a 90oC durante toda la noche. En este mo5 mento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y con10 centraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando gel de sílice eluído con 10% acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3iloxi)-5-metil-fenil]-acetato de metilo (8b) (1,2 g, 78%)
15 como un sólido amarillo; EI(+)-HRMS m/z calc. para C17H18Cl2N2O3 (M+) 369,0767, encontrado 369,0766. Peso Molecular =369,2506; Masa Exacta =368,0694 Paso 7: Preparación de ácido [3-Cloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (9b)
20 Una solución de [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acetato de metilo (8b) (1,1 g, 2,97 mmol) en metanol (30 mL) a temperatura ambiente se trató por goteo con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (5,9 mL, 5,9 mmol). La reacción se agitó a tempe
25 ratura ambiente durante 4 d. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó mediante la
adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron 5 al vacío para proporcionar ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) (1,05 g, 100%) como un sólido blanco. Este material se utilizó sin más purificación; EI(+)-HRMS m/z calc. para C16H16Cl2N2O3 (M+) 355,0611, encontrado 355,0610. Peso Molecu
10 lar =355,2235; Masa Exacta =354,0538 Paso 8: Preparación de ácido [3-Cloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (10b) Una solución de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil
15 piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) (1,0 g, 2,81 mmol) en ácido acético glacial (30 mL) se trató con acetato sódico (808 mg, 9,83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 105oC durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura am
20 biente y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua, se llevó a pH =10 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de una so
25 lución acuosa de ácido clorhídrico 3N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y con
centraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno y metanol y se absorbió entonces en sílice. El sólido preabsorbido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 20% 5 acetato de etilo en hexanos que contiene ácido acético glacial al 2%. Las fracciones deseadas se concentraron en varios lotes separados y se colocaron bajo un vacío elevado durante15 min. El sólido se diluyó con una solución 1:1 de cloruro de metileno:hexanos. Este proceso se realizó tres
10 veces. El sólido se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche. El sólido se disolvió entonces en acetonitrilo, se filtró, y se secó en el horno de vacío a 80oC durante toda la noche para proporcionar ácido [3-cloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil
15 fenil]-acético (10b) (300 mg, 32%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C16H17ClN2O4 (M+H)+ 337,0950, encontrado 337,0949. Peso Molecular =336,7779; Masa Exacta =336,0877
Esquema 4: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4-(520 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]acético (14)
11 7
12
TEMPO
clorito sódico en agua
hipoclorito sódico en agua
N CH3CN / CH2Cl2 ON NaOAc / HOAc O tampón fosfato sódico = pH 6.7
120oC 24 h
Br Br imagen3
Br
73% en 2 pasos
OO
- OH
- OH
- 13
- 14
- Ejemplo
- 3: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4-(5
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]acético (14)
14
Paso 1: Preparación de 2,6-Dibromo-4-(2-hidroxi-etil)
fenol (11)
Una solución de 4-(2-hidroxi-etil)-fenol (50g, 0,35
mol) en ácido acético glacial (400 mL) se trató con una solución de bromo (41 mL, 0,78 mol) en ácido acético glacial (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento, el disolven5 te se eliminó al vacío. El residuo resultante se diluyó con tolueno (200 mL) y el disolvente se concentró de nuevo al vacío. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (250 mL) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (350 mL) seguido por agua (150 mL). La reacción 10 se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se llevó entonces a pH=5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (80 mL). Se separaron las fases (la fase inferior es producto). La fase acuosa se extrajo con terc-butil éter de metilo (500 mL). Las fases orgánicas se 15 combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío hasta alrededor de 100 mL. Se añadió heptano (100 mL) y el disolvente se concentró al vacío hasta alrededor de 100 mL. El sólido se filtró y se lavó con terc-butil éter de metilo al 10% en heptano (150 mL). 20 El sólido se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenol
(11) (86,8 g, 82%) como un sólido blanco; LRMS para C8H8Br2O2 (M-H) m/z = 295. Peso Molecular =295,9598; Masa Exacta =293,8891
25 Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (12) Una mezcla de 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenol
(11) (183,3 g, 0,619 mol) en N,N-dimetil acetamida (300 mL)
se trató con terc-butóxido potásico (70,5 g, 0,59 mol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100oC y se agitó hasta formar una solución. En este momento, 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (100 g, 0,50 5 mol) se añadió a la solución y la mezcla de reacción se agitó a 135oC durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (350 mL) y se extrajo con éter de terc-butil metilo (1 x 600 mL) seguido por acetato de isopropilo (1 x 600 mL). Las fases orgánicas se combina10 ron y lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 256 mL) y agua (2 x 200 mL). La fase orgánica se destiló hasta alrededor de 300 mL. El residuo se trató con heptano (300 mL). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido 15 resultante se filtró, se lavó con una mezcla 2:1 de tercbutil metil éter: heptano (240 mL) y se secó durante toda la noche para proporcionar 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (12) (112g, 49%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C15H15Br2ClN2O2
20 (M+) a m/z = 450. Peso Molecular =450,5600; Masa Exacta =447,9189 Paso 3: Preparación de ácido [3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]acético (14)
25 Una solución de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (12) (111,4 g, 247 mmol) en acetonitrilo (223 mL), cloruro de metileno (343 mL) y tampón fosfato sódico (343 mL de una solución 0,67 M, pH =
6,7) se trató con un grupo libre 2,2,6,6-tetrametil-1piperidiniloxi (2,35 g, 14,83 mmol) a temperatura ambiente. Una solución de clorito sódico (44,71 g, 395,5 mmol) en agua (135 mL) y una solución de hipoclorito sódico (28 mL, 5 24,5 mmol) en agua (50 mL) se añadieron entonces de forma simultánea a la mezcla de reacción durante 45 min. La temperatura de la mezcla de reacción alcanzó los 40oC durante la adición y un baño de agua fría se utilizó para evitar un mayor aumento de temperatura. La mezcla de reacción marrón 10 se agitó durante 30 min. Mientras se enfriaba con agua fría, se añadió por goteo una solución de bisulfito sódico (28,42 g, 297 mmol) en agua (86 mL) a la mezcla de reacción durante 5 min. La solución amarilla se diluyó con cloruro de metileno (223 mL) y se extrajo. Se separaron las fases y 15 la fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 mL), se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (13). Se añadieron ácido acético glacial (549 mL) y acetato sódico (40,56 g, 494 20 mmol) al ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (13). La mezcla de reacción se calentó a 120oC durante 24 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (200 mL) y se concentró al vacío dos ve25 ces. El residuo resultante se diluyó con tetrahidrofurano (223 mL) y acetato de isopropilo (892 mL) y se lavó con agua (3 x 150 mL). La fase orgánica se separó y se concentró al vacío hasta alrededor de 600 mL. Se añadió acetato
de isopropilo (180 mL) y la mezcla se concentró al vacío hasta alrededor de 450 mL. Se añadió Heptano (300 mL) en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó bajo reflujo durante 15 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El
5 sólido resultante se filtró, se lavó con acetato de isopropilo al 50% en heptano (200 mL), y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido [3,5dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-fenil]-acético (14) (80,4 g, 73%) como un sólido
10 blanco; LRMS para C15H14Br2N2O4 (M+H) m/z = 446. Peso Molecular = 446,0978; Masa Exacta = 443,9320 Esquema 5: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]acético (19)
15
O OOH
15 16 7
OH O
19
Ejemplo 4: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]
acético (19)
19
Paso 1: Preparación de (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)acetato de metilo (15) Una solución de (4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (25 g, 0,150 mol) en tolueno (600 mL) bajo argón a tempera
5 tura ambiente se trató con diisobutil amina (2,8 mL, 0,015 mol). La mezcla de reacción se calentó a 70oC y una solución de cloruro de sulfurilo (24 mL, 0,30 mol) en tolueno (75 mL) se añadió lentamente por goteo durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó 1 h a 70oC. En este momento, la
10 mezcla de reacción se enfrió a 0oC y se vertió entonces sobre agua helada. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó bien con agua. El filtrado se guardó. El sólido se disolvió en acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (1 x 125 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato
15 magnésico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido blanco. El sólido se secó durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar (3,5-dicloro4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (15) (18,81 g) como un sólido blanco. El filtrado que contiene agua y tolueno se
20 separó. La fase de tolueno se lavó con agua (150 mL), se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en 10% de acetato de etilo en hexanos, se filtró y lavó bien con hexanos. El sólido se secó durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar (3,5
5 dicloro-4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (15) (10,5 g) como un sólido blanco (83% para los dos cultivos); EI(+)HRMS m/z calc. para C9H8Cl2O3 (M+) 233,9850, encontrado 233,9839. Peso Molecular =235,0683; Masa Exacta =233,9850 Paso 2: Preparación de 2,6-Dicloro-4-(2-hidroxi-etil)
10 fenol (16) Una solución de (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acetato de metilo (15) (15,7g, 67,09 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (600 mL) bajo argón enfriado a -10oC se trató lentamente por goteo con una solución 1M de hidruro de aluminio
15 litio en tetrahidrofurano (67,1 mL, 67,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min tras completar la adición y se paró a -10oC mediante la adición por goteo de una solución acuosa al 10% de sal de Rochelle (80 mL). La suspensión de la reacción se agitó 10 min. Se añadió entonces
20 acetato de etilo (100 mL) ala suspensión. La mezcla se filtró entonces. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (2 x 500 mL). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de
25 ácido clorhídrico 0,1N, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró para proporcionar la primera cosecha del sólido. El sólido resultante se sometió
a un vacío elevado durante toda la noche. La fase acuosa se acidificó a pH=5 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se reextrajo entonces con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las fases orgánicas se combinaron y 5 lavaron con agua y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró. El sólido resultante se sometió a un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 2,6dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (13,9 g, 100%); LRMS
10 para C8H8Cl2O2 (M+) m/z = 207 Peso Molecular =207,0578; Masa Exacta =205,9901 Paso 3: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) Una mezcla de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol
15 (16) (12,5 g, 60,2 mmol) en N,N-dimetil acetamida (28 mL) se trató con terc-butóxido potásico (6,5 g, 57,8 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 100oC y se agitó hasta formar una solución. La reacción se trató entonces con 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7)
20 (9,2 g, 48 mmol) seguido por un lavado con N,N-dimetil acetamida (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 135oC durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con éter de terc-butil metilo (1 x 60 mL) seguido por acetato de isopropilo (1 x
25 60 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 25 mL) y agua (2 x 25 mL). La fase orgánica se separó y destiló en un volumen de aproximadamente 30 mL. Esta solución se trató con heptano (30 mL). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, lavó con éter y se secó durante toda la noche para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro
5 5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) (7,5 g, 44%) como un sólido blanco; LRMS para C15H15Cl3N2O2 (M+H) m/z = 363. Peso Molecular =361,6580; Masa Exacta =360,0199
Paso 4: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (18)
10 Una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) (8,4 g, 23,2 mmol) en acetona (270 mL) se trató con Reactivo de Jones (34,8 mL de una solución 2,7 M, preparada mediante el método estándar) lentamente por goteo a -4oC. La mezcla de reacción roja re
15 sultante se agitó durante 1 h entre -3 y 0oC. La mezcla de reacción roja se paró con isopropanol. La suspensión verde resultante se filtró a través de celite y el celite se lavó bien con acetato de etilo (600 mL). El filtrado se lavó con agua (600 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro só
20 dico (300 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin3-iloxi)-fenil]-acético (18) (8,3 g, 95%) como un sólido
25 blanco; LRMS para C15H15Cl3N2O3 (M+) m/z = 377. Peso Molecular =377,6574; Masa Exacta =376,0148 Paso 5: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]
acético (19)
Una mezcla de ácido acético glacial (200 mL), acetato sódico (6,1 g, 74,4 mmol) y ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (18) (8,3 g,
5 21,96 mmol) se calentó a 125oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) y se lavó con agua (150 mL). La fase orgánica se separó. Se añadieron hexanos en porciones (3 x 200 mL) al
10 residuo y posteriormente se concentró al vacío. El semi-sólido resultante se diluyó con una cantidad mínima de éter, se rascó, y se disolvió. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con éter frío y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido [3,5
15 dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-fenil]-acético (19) (5,1 g, 65%) como un sólido blanco; LRMS para C15H14Cl2N2O4 (M+) m/z = 357. Peso Molecular =357,1958; Masa Exacta =356,0331
Esquema 6: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4-(520 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]propiónico (23)
25
ON
DMA / tBuOK N 140oC 24 h
Br imagen3
Br N
20% 99%
Cl OH
OH OH
20 7 21
Reactivo de Jones
acetona
Br Br Br imagen3
Br
95% 72%
HOO HOO
22 23
Ejemplo 5: Síntesis de ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]propiónico (23)
OH
23
Paso 1: Preparación de 2,6-Dibromo-4-(3-hidroxipropil)-fenol (20) Una solución de 4-(3-hidroxi-propil)-fenol (10 g, 65,7 mmol) en ácido acético glacial (73,8 mL) se trató con una
5 solución de bromo (7,4 mL, 144,5 mmol) en ácido acético glacial (7,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se diluyó con tolueno (37 mL) y el disolvente se concentró de nuevo al vacío. El
10 residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (46 mL) y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 4N (64 mL) seguido por agua (27,5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y el pH se ajustó a 5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (14 mL).
15 Se separaron las fases (la fase inferior es producto). La fase acuosa se extrajo con terc-butil éter de metilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
20 columna utilizando gel de sílice eluído con una solución
1:1 acetato de etilo:hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)-fenol (20)
25 (20,2 g, 99%) como un aceite rosa; LRMS para C9H10Br2O2 (M-H) m/z = 309. Peso Molecular =309,9869; Masa Exacta =307,9048 Paso 2: Preparación de 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propan-1-ol (21)
Una mezcla de 2,6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)-fenol
(20) (5,0 g, 16,3 mmol) en N,N-dimetil acetamida (8 mL) se trató con terc-butóxido potásico (1,74 g, 15,48 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La suspensión se calentó 5 a 100oC durante 15 min y se volvió de color marrón. Se añadió a la suspensión 3,6-Dicloro-4-isopropil piridazina (7) (2,47 g, 12,9 mmol) y la reacción se agitó a 140oC durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (180 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 10 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1 x 150 mL), seguido por una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se filtró y concentró. El residuo resultante se pu15 rificó mediante cromatografía flash (Biotage 40M) eluído con acetato de etilo al 15% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 25% en hexanos, seguido por acetato de etilo al 50% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en 20 acetonitrilo frío y se filtró. El sólido se diluyó entonces con una mezcla 1:1 de acetato de isopropilo:terc-butil éter de metilo (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se decantó. El sólido se disolvió en heptano, se filtró y se secó bajo
25 un vacío elevado durante toda la noche. El filtrado se concentró. El sólido resultante se diluyó entonces con una mezcla 1:1 de acetato de isopropilo: terc-butil éter de me-tilo (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo y luego se en
frió a temperatura ambiente. El disolvente se decantó y el sólido se disolvió en heptano y se filtró para proporcionar una segunda cosecha de sólido que se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche. Los sólidos se combinaron 5 para proporcionar 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-propan-1-ol (21) (1,48 g, 20%) como un sólido blanco; LRMS para C16H17Br2ClN2O2 (M+H) m/z =
465. Peso Molecular =464,5871; Masa Exacta =461,9345 Paso 3: Preparación de ácido 3-[3,5-dibromo-4-(610 cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico (22).
Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 4, Paso 4 excepto que el 3-[3,5dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]
15 propanol (21) se utilizó en lugar de 2-[3,5-dicloro-4-(6cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) para proporcionar ácido 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico (22) (95%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para
20 C16H15Br2ClN2O3 (M+H) 476,9211, encontrado 476,9210. Peso Molecular =478,5706; Masa Exacta =475,9138 Paso 4: Preparación de ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]propiónico (23)
25 Una mezcla de ácido acético glacial (16,7 mL), acetato sódico (480 mg, 5,85 mmol) y ácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico (22) (800 mg, 1,67 mmol) se calentó a 120oC durante 24 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua (200 mL) y se hizo básico a pH = 9 mediante la adición de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Esta solución se extrajo con aceta5 to de etilo (1 x 100 mL) y el acetato de etilo se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH = 3 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se 10 filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mL). Se añadió heptano (20 mL) a esta mezcla. Los disolventes se concentraron entonces al vacío en un volumen de aproximadamente 20 mL. Los sólidos se filtraron y lavaron con una solución 1:1 de acetato
15 de etilo:heptano (2 x 10 mL). El sólido se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]propiónico (23) (553 mg, 72%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C16H16Br2N2O4 (M+H) m/z = 461. Peso Molecu
20 lar =460,1249; Masa Exacta =457,9477 Esquema 7: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]acético (26)
25
Cl
N
Cl Cl Cl
N O
+
N
57%
50%
NH2 Cl Cl NH2
7 24
N NN Cl imagen3
O
N OOH Cl + H
O
17
O
% Cl NH OH Cl NH2
26
Ejemplo 6: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]acético (26)
Paso 1: Preparación de 5-Dicloro-4-(6-cloro-5
isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenilamina (24)
Una solución de 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7)
(5,4 g, 28 mmol) en dimetil sulfóxido anhidro (20 mL) bajo argón a temperatura ambiente se trató con 4-amino-2,6diclorofenol (5,0 g, 28 mmol), carbonato potásico anhidro (15,6 g, 112 mmol) y yoduro de cobre (I) (3,2 g, 16,8 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se vertió en agua (1 L). La solución se llevó a pH=8 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se diluyó con acetato de etilo (1 x 500 mL), y 10 las dos fases se filtraron sobre celite. La fase orgánica se separó. El celite se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 500 mL). Los orgánicos combinados se lavaron entonces con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 mL), se 15 secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en cloroformo y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice eluído con 10-15% acetato de etilo en éter de petróleo. Las fracciones deseadas se recogieron y se con20 centraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en éter, se filtró y lavó con éter frío. El filtrado se concentró al vacío. El sólido se diluyó con éter y se filtró para obtener una segunda cosecha. Ésta contenía trazas de un isómero no deseado. Se resuspendió en éter y se filtró y 25 mostró ser el isómero puro deseado mediante 1H RMN. El filtrado se concentró y se obtuvo una tercera cosecha de la misma forma. El filtrado se concentró y se diluyó con éter al 60% en éter de petróleo. Se añadió éter de petróleo con rascado y un sólido cristalizó. El sólido se recogió y se lavó con éter al 60% en éter de petróleo. Las cuatro cosechas de sólido mostraron ser el isómero puro deseado mediante 1H RMN. Las cuatro cosechas de sólido puro se combi5 naron y se secaron bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenilamina (24) (4,7 g, 50%) como un sólido de color blanco roto; EI(+)-HRMS m/z calc. para C13H12Cl3N3O (M-H) 331,0046, encontrado 331,0056. Peso Mole
10 cular =332,6191; Masa Exacta =331,0046 Paso 2: 6-(4-Amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2Hpiridazin-3-ona (25) Una mezcla de ácido acético glacial (30 mL), acetato sódico (860 mg, 10,48 mmol) y 5-dicloro-4-(6-cloro-5
15 isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenilamina (24) (1,0 g, 3,0 mmol) se calentó a 100oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 2 d y luego se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua (200 mL) y se hizo básico a pH = 9 mediante la adición
20 de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Esta suspensión se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL). La fase acuosa se acidificó a pH = 5 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 mL). Las fases orgánicas se combina
25 ron, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se diluyó con metanol (20 mL) y se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (20 mL, 20 mmol). La mezcla de reacción
se calentó a 120oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La fase de acetato de 5 etilo se lavó con agua que contiene a una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (a pH = 5) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se purificó mediante cromatografía 10 flash (Biotage 40L) utilizando gel de sílice eluído con una solución 1:1 de acetato de etilo:hexanos con ácido acético glacial al 0,5 %. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío y se secaron bajo un vacío elevado a 37oC. El sólido se disolvió en dietil éter (~10 mL) y éter
15 de petróleo (10 mL). El sólido se agitó 20 min a temperatura ambiente, se filtró y lavó bien con éter de petróleo. El sólido se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona
(25) (538 mg, 57%) como un sólido de color blanco roto. 20 LRMS para C13H13Cl2N3O2 (M+) m/z = 314. Peso Molecular =314,1735; Masa Exacta =313,0385
Paso 3: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]acético (26)
25 Una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (500 mg, 1,59 mmol) en cloruro de metileno (22 mL) y metanol (22 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido glioxílico monohidrato (292 mg,
3,17 mmol), ácido acético glacial (0,10 mL, 1,74 mmol), una pequeña punta de espátula de sulfato magnésico, y cianoborhidruro unido a resina (Argonaut Technologies Inc. MP(CN)BH3, 0,97 g, 2,39 mmol). La mezcla de reacción se calen5 tó a 50oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, y se lavó con cloroformo. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (150 mL) al filtrado. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. La fase orgánica se sepa10 ró. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se añadió metanol (10 mL) para disolver el material insoluble y la fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió con éter (3 mL) y se 15 diluyó con éter de petróleo (10 mL). La mezcla se agitó durante 45 min. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter de petróleo. Una pequeña cantidad de impureza de Rf superior estaba presente mediante TLC. El sólido se purificó mediante cromatografía flash (Biotage 20 40L) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 100% seguido por ácido acético glacial al 0,4 % en acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sólido se diluyó con 1:1 cloruro de metileno:hexanos y se concentró al vacío. El sólido se
25 disolvió en éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético
(26) (98,7 mg, 17%) como un sólido blanco; LRMS para C15H15Cl2N3O4 (M+) m/z = 372. Peso Molecular =372,2105; Masa Exacta =371,0440
Esquema 8: Síntesis de ácido N-[3,5-dicloro-4-(55 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]oxalámico (29)
Cl
N O
Cl
Cl
+
O
76% 98%
O O
Cl NH O
Cl NH2 O O imagen3
24 27
NH N
Cl
NaOAc / HOAc 100oC/ 24 h
O
56%
O
O OH OH
28 29
Ejemplo 7: Síntesis de ácido N-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]oxalámico (29)
10
NH
N
Cl O
Cl NH O
O OH 29
Paso 1: Preparación de N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalamato de metilo
(27) Una solución de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil
5 piridazin-3-iloxi)-fenilamina (24) (2,0 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (28 mL) a temperatura ambiente se trató con N,N-diisopropiletilamina (2,5 mL, 144 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0oC y se trató entonces con cloruro de metil oxalilo (0,66 mL, 72 mmol). La mezcla de
10 reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (1L) y se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo
15 (2 x 300 mL). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 150 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se disolvió en
20 acetato de etilo con metanol y se purificó mediante croma
tografía en columna sobre sílice eluído con 15-30% acetato de etilo en éter de petróleo. Las fracciones deseadas se concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro5 5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalamato de metilo
(27) (1,91 g, 76%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C16H14Cl3N3O4 (M+H) 418,0123, encontrado 418,0123. Peso Molecular =418,6667; Masa Exacta =417,0050
Paso 2: Preparación de ácido N-[3,5-dicloro-4-(610 cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico (28) Una suspensión de N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalamato de metilo
(27) (1,87 g, 4,47 mmol) en metanol (35 mL) a 0oC se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (8,95 mL, 15 8,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (500 mL), y la mezcla se acidificó a pH = 1-2 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrajo 20 con acetato de etilo (2 x 250 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró. El sólido resultante se secó en vacío elevado durante toda la noche para proporcionar ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico (28) (1,77
25 g, 98%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C15H12Cl3N3O4 (M+H) 403,9966, encontrado 403,9968. Peso Molecular =404,6396; Masa Exacta =402,9893
Paso 3: Preparación de ácido N-[3,5-dicloro-4-(5
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]oxalámico (29) Una mezcla de ácido acético glacial (55 mL), acetato sódico (1,2 g, 14,7 mmol) y ácido N-[3,5-dicloro-4-(6
5 cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico (28) (1,7 g, 4,2 mmol) se calentó a 100oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (50 mL). La mezcla se acidificó a pH=3 mediante la adición de ácido
10 acético glacial. Los sólidos se filtraron y lavaron bien con agua y se secaron sobre el embudo. El sólido se disolvió en 1:1:2 acetato de isopropilo:terc-butil éter de metilo:hexanos (3 mL) y luego se calentaron a reflujo. La mezcla se enfrió y se filtró. Se detectó una pequeña cantidad
15 de impurezas mediante TLC. El sólido se disolvió en acetato de isopropilo (10 mL) y se filtró. El sólido puro resultante se secó bajo un vacío elevado durante 24 h y luego se secó en un horno de vacío a 80oC durante 24 h para proporcionar ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6
20 dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico (29) (0,91 g, 56%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C15H13Cl2N3O5 (M+H) 386,0305, encontrado 386,0308. Peso Molecular =386,1940; Masa Exacta =385,0232
Esquema 9: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil25 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31)
ON imagen3
Cl
NaOAc / HOAc Cl 120oC 1.5 h
61%
NO
N NH N
O
25 30 31
Ejemplo 8: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31)
Paso 1: Preparación de 2-Ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(55 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (30)
Una suspensión de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenilamina (24) (134 mg, 0,42 mmol) en agua (5,6 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado 10 (2,8 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0oC y luego se trató con una solución de nitrato sódico (36,5 mg, 0,529 mmol) en agua (0,2 mL) bajo la superficie de la mezcla de reacción seguido por un lavado con agua (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0oC durante 30 min, y se formó una solución. En un recipiente separado, equipado con un agita5 dor magnético, se añadió N-cianoacetiluretano (73 mg, 0,46 mol), agua (9,4 mL) y piridina (2,8 mL). Esta mezcla de reacción se enfrió a 0oC y la solución de la primera reacción se filtró rápidamente y se vertió en la segunda mezcla de reacción. Se formó un precipitado naranja y la suspensión
10 se agitó a 0oC durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con agua seguido por éter de petróleo. El sólido se secó en un horno de vacío durante toda la noche a 80oC para proporcionar 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)
15 carbamato de etilo (30) (156 mg, 76%) como un sólido naranja; EI(+)-HRMS m/z calc. para C19H18Cl2N6O5 (M+H) 481,0789, encontrado 481,0790. Peso Molecular =481,2985; Masa Exacta =480,0716
Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil20 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31)
Una mezcla de 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}acetil)-carbamato de etilo (30) (3,49 g, 7,17 mmol) en áci
25 do acético glacial (72 mL) se trató con acetato sódico (2,94 g, 35,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120oC durante 1,5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 0oC, se diluyó con agua (220 mL) y
se agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 100 mL) seguido por éter de petróleo (3 x 100 mL). El sólido se secó al aire durante30 min. El sólido se diluyó entonces con acetonitrilo caliente (250 5 mL). La mezcla roja resultante se trató con carbono decolorante neutral, se filtró a través de celite y se lavó con acetonitrilo (1 L) hasta que no se eluyó material activo a UV. El filtrado amarillo se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con acetonitrilo ca10 liente (50 mL), se enfrió durante 15 min, se diluyó con agua (100 mL) y se filtró. El sólido se trituró de nuevo con acetonitrilo caliente (10 mL), se filtró y se lavó con acetonitrilo, agua, y éter de petróleo. Los sólidos se recogieron y se secaron bajo un vacío elevado durante toda la
15 noche y luego se secaron en un horno de vacío a 80oC durante toda la noche para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
(31) (1,91 g, 61%) como un sólido amarillo; EI(+)-HRMS m/z
20 calc. para C17H12Cl2N6O4 (M+H)+ 435,0370, encontrado 435,0368. Peso Molecular =435,2290; Masa Exacta = 434,0297 Esquema 10: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H[1,2,4]triazina-3,5-diona (33)
25
O imagen3
NH O
NH
NH
HCl / HOAc
Cl 120oC 2 d Cl
imagen3
Cl Cl
23%
78%
O Oimagen148
N O N
NN
NH HO
NH HN N
OOO O
31 32 33
Ejemplo 9: 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5diona (33)
Paso 1: Preparación de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(55 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (32)
Una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31) (136 mg,
10 0,312 mmol) en ácido acético glacial (3,0 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,345 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120oC durante 24 h. El material de partida estaba presente aún en el LC/MS. Se añadió ácido clor
hídrico concentrado adicional (0,34 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120oC durante otras 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). En este momento, la reacción se hizo básica 5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 1N y se extrajo con éter (100 mL). La fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases orgánicas se
10 combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar ácido 2[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina
15 6-carboxílico (32) (111 mg, 78%) como un sólido naranja que se utilizó sin más purificación; LRMS para C17H13Cl2N5O6 (M+) m/z = 454. Peso Molecular =454,2291; Masa Exacta =453,0243
Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H20 [1,2,4]triazina-3,5-diona (33)
Una mezcla de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (32) (102 mg, 0,22 mmol) y ácido mercaptoacético (2,2 mL) se calentó
25 a 170oC durante 1 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se separó y lavó con una solución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (2 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL), se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno y se purificó median5 te cromatografía flash (Biotage 40S) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 100% para eluir la impureza seguido por ácido acético glacial al 0,2 % en acetato de etilo para eluir el producto deseado. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El sóli
10 do resultante se disolvió en metanol caliente (2 mL), se filtró y se lavó con éter de petróleo. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 80oC para proporcionar 2-[3,5dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (33) (21,4 mg,
15 23%) como un sólido amarillo; EI(+)-HRMS m/z calc. para C16H13Cl2N5O4 (M+) 410,0418, encontrado 410,0419. Peso Molecular =410,2191; Masa Exacta =409,0345
Esquema 11 Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)20 fenil]-acético (37)
ON
Cl
Cl
Cl imagen3
Cl
72%
100%
O
O
OH
17 35
34
O imagen111
O
Reactivo deJones
Cl
19%
97%
OH
- OH
- O
- 36
- 37
- Ejemplo
- 10: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5
isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-acético (37)
37
Paso 1: Preparación de acetato de 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo
(34)
Una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) (500 mg, 1,38 mmol) en ácido acético glacial (5 mL) se trató con acetato sódico (230 mg, 2,8 mmol) y se calentó a 114oC durante 24 h. En es
5 te momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (25 mL) y se lavó con agua (10 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (10 mL). Las fa
10 ses acuosas se combinaron y se extrajeron con cloruro de metileno (10 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico, se filtraron, se concentraron y se secaron bajo un vacío elevado durante toda la noche para proporcionar acetato de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6
15 oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo (34) (531 mg, 100%) como un sólido blanco; LRMS para C17H18Cl2N2O4 (M+) m/z = 385. Peso Molecular =385,2500; Masa Exacta =384,0644
Paso 2: Preparación de acetato de 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)20 fenil]-etilo (35) Una mezcla de acetato de 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo
(34) (531 mg, 1,38 mmol), carbonato potásico (280 mg, 2,03 mmol) y yoduro de metilo (2 mL, 32,1 mmol) se calentó a 40oC
25 durante 2 h. Se añadió yoduro de metilo adicional (1 mL, 16,05 mmol) seguido por carbonato potásico (140 mg, 1,01 mmol). La mezcla se calentó a 40oC durante 2 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de re
acción se concentró y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (25 mL). La fase acuosa se reextrajo con acetato de etilo (25 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se fil5 traron, y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo al 25% en hexanos y se purificó mediante cromatografía flash (Biotage 40S) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 25-50% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al
10 vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar éster de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo
(35) (395 mg, 72%) como un aceite claro; LRMS para C18H20Cl2N2O4 (M+) m/z = 399. Peso Molecular =399,2771; Masa 15 Exacta =398,0800 Paso 3: Preparación de 6-[2,6-Dicloro-4-(2-hidroxietil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) Una solución de éster de 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)
20 fenil]-etilo (35) (390 mg, 0,97 mmol) en metanol (4 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (1,0 mL, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y se concentró entonces al vacío. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (35
25 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 mL). La fase acuosa se separó y se reextrajo con cloruro de metileno (25 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxietil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (350 mg, 97%) como un sólido blanco que se utilizó sin más puri
5 ficación. Peso Molecular =357,2395; Masa Exacta =356,0694
Paso 4: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-acético (37)
Una solución de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)
10 fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (330 mg, 0,92 mmol) en acetona (5 mL) se trató con Reactivo de Jones (0,51 mL de una solución 2,7M) lentamente por goteo a 10oC. La mezcla de reacción roja resultante se agitó a 10oC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró entonces al
15 vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y agua (20 mL) y se trató con bisulfito sódico (100 mg). La mezcla resultante se agitó y pasó de rojo a verde. La fase acuosa se separó y se reextrajo con acetato de etilo (25 mL). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con
20 una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se recristalizó de acetato de etilo y se secó al vacío durante toda la noche para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1
25 metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético
(37) (70 mg, 19%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS) m/z calc. para C16H16Cl2N2O4 (M+H)+ 371,0560, encontrado 371,0561. Peso Molecular =371,2229; Masa Exacta =370,0487
Esquema 12: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4-(1
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]acético (42):
OH
11 38
Br imagen3
Br Br
K2CO3
yoduro de isopropilo
55oC 1h
50oC, 24 h
100% 79%
O
O
imagen3
Oimagen3
O
39 40
41 42
Ejemplo 11: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5
isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)
fenil]-acético (42)
42
Paso 1: Preparación de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38): Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 3, Paso 2 excepto que la 3,6
5 dicloro-piridazina se utilizó en lugar de 3,6-dicloro-4isopropil piridazina (7). La reacción se calentó a 140oC durante 3,5 h. El desarrollo fue diferente que en el Ejemplo 3, Paso 2. La mezcla de reacción se añadió lentamente con agitación a una solución saturada acuosa de cloruro sódico.
10 La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante cro
15 matografía flash (Biotage) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10-40% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)
20 fenil]-etanol (38) (51%) como un aceite ambarino; LRMS para C12H9Br2ClN2O2 (M+) m/z = 409. Peso Molecular =408,4787; Masa
Exacta =405,8719 Paso 2: Preparación de acetato de 2-[3,5-dibromo-4-(6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo (39) Este compuesto se preparó mediante un método similar
5 al descrito en el Ejemplo 10, Paso 1 excepto que el 2-[3,5dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38) se utilizó en lugar de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) para proporcionar acetato de 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3
10 iloxi)-fenil]-etilo (39) (92%) como un aceite incoloro; LRMS para C14H12Br2N2O4 (M+H) m/z = 433. Peso Molecular =432,0707; Masa Exacta =429,9164
Paso 3: Preparación de acetato de 2-[3,5-dibromo-4-(1isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo 15 (40)
Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 10, Paso 2 excepto que el yoduro de isopropilo se utilizó en lugar de yoduro de metilo y el acetato de 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3
20 iloxi)-fenil]-etilo (39) se utilizó en lugar de acetato de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin3-iloxi)-fenil]-etilo (34). El método fue similar excepto que la reacción se calentó a 50oC durante 24 h. El producto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando
25 gel de sílice eluído con acetato de etilo al 10% en hexanos hasta acetato de etilo al 100% para proporcionar éster de 2-[3,5-dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin3-iloxi)-fenil]-etilo (40) (79%) como un sólido blanco;
LRMS para C17H18Br2N2O4 (M+CH3CN+H) m/z = 516. Peso Molecular =474,1520; Masa Exacta =471,9633 Paso 4: Preparación de 6-[2,6-Dibromo-4-(2-hidroxietil)-fenoxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41) 5 Una solución de éster de 2-[3,5-dibromo-4-(1isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etilo
(40) (85 mg, 0,18 mmol) en metanol (0,5 mL) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido de potasio (90 µL, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ca10 lentó a 55oC, se agitó durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con cloruro de metileno (5 mL) y se lavó con agua (2 x 3 mL). Las fases acuosas se reextrajeron con cloruro de metileno (5 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con
15 sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-isopropilpiridazin-3-ona (41) (77 mg, 100%) como un sólido blanco que se utilizó sin más purificación; LRMS para C15H16Br2N2O3
20 (M+CH3CN+H) m/z = 474. Peso Molecular =432,1144; Masa Exacta =429,9528 Paso 5: Preparación de ácido [3,5-dibromo-4-(1isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]acético (42)
25 Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 10, Paso 4 excepto que el 6-[2,6dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-2-isopropil-piridazin-3ona (41) se utilizó en lugar de 6-[2,6-dicloro-4-(2hidroxi-etil)-fenoxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36). El producto se purificó mediante cromatografía flash (Biotage) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 50% en hexanos. Las fracciones deseadas se reco
5 gieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (42) como un sólido de color blanco roto (40 mg, 52%); EI(+)-HRMS m/z calc. para
10 C15H14Br2N2O4 (M+H)+ 444,9393, encontrado 444,9392. Peso Molecular = 446,0978; Masa Exacta = 443,9320 Esquema 13 Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48):
15
O
N
O
Cl Cl
K2CO3/DMF
Cl Cl
+
O O O Oimagen58
O
43
N
Cl
Cl THF/ tBuOK 60oC 1h
+
Cl
77%
OO
46 48
47
Ejemplo 12: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)
Paso 1: Preparación de ciano-(2,6-dicloro-4-nitrofenil)-acetato de terc-butilo (43) Una solución de 1,2,3-tricloro-5-nitrobenceno (50,33 g, 222,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (220 mL) a 25oC, se
5 trató con 2-butilcianoacetato (33 mL, 230,72 mmol) y carbonato potásico (61,44 g, 444,54 mmol). El recipiente de reacción se ajustó con un condesador de reflujo. Se calentó entonces a 50oC durante 18 h. En este momento, la reacción se dejó enfriar a 25oC y luego se concentró al vacío. La
10 mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (1,2 L) y agua (300 mL). Esta bicapa se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (250 mL) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N (300 mL). Las fases resultantes se separaron. Los orgánicos se lava
15 ron con agua (3 x 500 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (250 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ciano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acetato de terc-butilo
(43) (78,69 g) como un aceite marrón dorado. El compuesto 20 se utilizó sin más purificación. Masa Exacta = 330,0174; Peso Molecular = 331,16. Paso 2: Preparación de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)acetonitrilo (44): Una solución de ciano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)
25 acetato de terc-butilo (43) (78,69 g, bruto) en etanol (320 mL) a 25oC se trató con ácido clorhídrico concentrado (160 mL). La reacción se ajustó con un condesador de reflujo y luego se calentó a 75oC. En este momento, la solución homo
génea resultante se trató por porciones con cloruro de estaño (II) dihidrato (225,64 g, 1,0 mol). Hasta completar la adición de cloruro de estaño (II) dihidrato, la reacción se calentó a 110-115oC mientras se agitó durante 3 h. En este 5 momento, la reacción se enfrió a 25oC y luego se diluyó con acetato de etilo (1,5 L). La solución resultante se neutralizó cuidadosamente con una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1,0 L). La mezcla densa resultante se filtró a través de un filtro de papel mediante filtración 10 por vacío y se lavó con acetato de etilo hasta que no se detectó material en el filtrado. El filtrado se transfirió entonces a un embudo de separación en el que se separaron las fases resultante. Los orgánicos se lavaron consecutivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 15 250 mL), una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1 x 250 mL), una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 250 mL), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 250 mL). Los orgánicos se secaron entonces con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al va20 cío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (4amino-2,6-dicloro-fenil)-acetonitrilo (44) (25,95 g, 58%) como un sólido amarillo; EI-HRMS m/e calc. para C8H6Cl2N2 (M+) 199,9908, encontrado 199,9906. Masa Exacta = 199,9908;
25 Peso Molecular = 201,06. Paso 3: Preparación de (4-Amino-2,6-dicloro-fenil)-(6cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-acetonitrilo (45): Una solución de 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7)
(5,54 g, 29,0 mmol) en tetrahidrofurano (116 mL) en un recipiente de fondo redondo de 500 mL (cuidado: usar un recipiente extra grande) se trató con (4-amino-2,6-diclorofenil)-acetonitrilo (44) (5,81 g, 28,9 mmol). La mezcla de 5 reacción se equipó con un condensador de agua fría y se calentó a 60oC. El recipiente se retiró del baño de aceite y se añadió terc-butóxido potásico (6,85 g, 57,99 mmol). La mezcla se calentó a 60oC durante 45 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de 10 separación, se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 250 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, y se filtró. Se añadió gel de sílice 60 (malla 70-230) al filtrado y el disolvente se concentró al vacío. 15 La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía flash (Biotage 75L) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 15%-30% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para 20 proporcionar (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-il)-acetonitrilo (45) (7,87 g, 77%) como una espuma naranja; LRMS para C15H13Cl3N4 (M+H) m/z =
355. Este compuesto se utilizó sin más purificación. Peso Molecular = 355,6567; Masa Exacta = 354,0206 25 Paso 4: Preparación de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-bencil)4-isopropil-piridazin-3-ona (46):
Una mezcla de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-il)-acetonitrilo (45) (6,98 g, 19,63
mmol), agua (30 mL), ácido clorhídrico concentrado (120 mL) y ácido acético glacial (30 mL) se calentó a 120oC durante 24 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se vertió en agua (250 mL). El pH se 5 hizo neutral (pH=7) mediante la adición de una solución 4N de hidróxido sódico. La suspensión se colocó en el congelador durante 15 min. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua y éter de petróleo. Los sólidos se recogieron y disolvieron en acetato de etilo caliente. Se aña10 dió gel de sílice 60 (malla 70-230) y el disolvente se concentró al vacío. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía flash (Biotage 75S) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 40% en hexanos hasta acetato de etilo al 50% en hexanos que contiene ácido acético gla15 cial al 0,5%. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6-(4-amino2,6-dicloro-bencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (4,65 g, 76%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para
20 C14H15Cl2N3O (M+H) m/z = 312. Peso Molecular = 312,2012; Masa Exacta = 311,0592 Paso 5: Preparación de (2-Ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (47):
25 Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 8, Paso 1 excepto que la 6-(4amino-2,6-dicloro-bencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) se utilizó en lugar de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-iloxi)-fenilamina (25) para proporcionar (2ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (47) como un sólido naranja (3,44 g, 75%); EI(+)-HRMS
5 m/z calc. para C20H20Cl2N6O4 (M+H)1+ 479,0996, encontrado 479,0997. Peso Molecular = 479,3262; Masa Exacta = 478,0923
Paso 6: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)
10 Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 8, Paso 2 excepto que el (2ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (47) se utilizó en lugar de 2-ciano-2-{[3,5-dicloro
15 4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (30) para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48) como un sólido de color
20 blanco roto (1,21 g, 39%); EI(+)-HRMS m/z calc. para C18H14Cl2N6O3 (M+H)1+ 433,0577, encontrado 433,0577. Peso Molecular = 433,2567; Masa Exacta = 432,0504
Esquema 14: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]25 [1,2,4]triazina-3,5-diona (50):
OOO O
48 49 50
Ejemplo 13: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil][1,2,4]triazina-3,5-diona (50)
Paso 1: Preparación de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(55 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
(49) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 9, Paso 1 excepto que el 2-[3,5
10 dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48) se utilizó en lugar de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31). Además, cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con agua y los sólidos resultantes se filtraron y lavaron bien
5 con agua seguido por éter de petróleo. Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
(49) (81%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para 10 C18H15Cl2N5O5 (M+H) m/z = 452. Peso Molecular = 452,2568; Masa Exacta = 451,0450
Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil][1,2,4]triazina-3,5-diona (50):
15 Ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carboxílico (49) (101,5 mg, 0,224 mmol) se trató con ácido mercaptoacético (2,2 mL). La mezcla de reacción se agitó con un agitador magnético y se calentó a
20 155oC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (25 mL). La fase orgánica se separó y lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N (3 x 10 mL). Las fases acuosas se combinaron y acidificaron
25 hasta pH=4. Los sólidos resultantes se filtraron y lavaron bien con agua seguido por éter de petróleo. Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil][1,2,4]triazina-3,5-diona (50) (36 mg, 40%) como un sólido bronceado; EI(+)-HRMS m/z calc. para C17H15Cl2N5O3 (M+H)1+ 408,0625, encontrado 408,0626. Peso Molecular =408,2468; Masa Exacta =407,0552
Esquema 15 Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]
acético (56)
NH Pd(OAc)2 / dppp / Et 3N 1. H2SO4 / HOAc / NaNO 2
NN CH3CN / MeOH / CO
2. CuBr / HBr 100 oC
Cl Cl
Cl Cl
51% 90%
NH2 Br
46 51
52 53 54
55 56
Ejemplo 14: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]acético (56)
Cl
56
Paso 1: Preparación de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)5 4-isopropil-piridazin-3-ona (51)
Una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-bencil)-4isopropil-piridazin-3-ona (46) (0,9 g, 2,88 mmol) en ácido acético glacial (16 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 mL). Una solución de nitrito
10 sódico (480 mg, 6,96 mmol) en agua (5 mL) se añadió bajo la superficie de la reacción lentamente durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 60oC durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y una mezcla de bromuro de cobre (I) (450 mg, 3,14 mmol) y bromuro de hidróge
15 no al 48% en agua (2 mL, 17,68 mmol) se añadió por goteo. La reacción se calentó a 100oC mientras se aplicaba una evolución de gas vigorosa. Tras 1 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con éter (3 x 75 mL). La fase de éter se lavó
20 cuidadosamente con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (150 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía flash utilizando gel de sílice eluído con un gradiente de 4:1 a
5 2:1 acetato de etilo:hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona
(51) (553 mg, 51%) como un sólido de color blanco roto; 10 LRMS-ES(+) para C14H13BrCl2N2O (M+H) m/z = 375. PM = 376,0825, Masa Exacta = 373,9588
Paso 2: Preparación de 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-benzoato de metilo
(52)
15 Una solución de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-4isopropil-piridazin-3-ona (51) (194 mg, 0,516 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y metanol (2 mL) a temperatura ambiente se trató con acetato de paladio (II) (23,7 mg, 0,106 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (45,7 mg, 0,111 mmol) y
20 trietilamina (360 µL, 2,58 mmol). El tubo sellado se presurizó entonces a 45 psi con monóxido de carbono y se calentó a 90oC durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se liberó la presión y se tomó un TLC de la mezcla de reacción que indicó que el material de partida aun esta
25 ba presente. Se añadieron acetato de paladio (II) adicional (10 mg) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (20 mg) a la mezcla de reacción. El tubo sellado se presurizó entonces a 45 psi con monóxido de carbono y se calentó a 90oC durante otra
1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se liberó la presión y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución 1:1 de agua (30 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro só5 dico (30 mL). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash utilizando gel de sílice eluído con un gradiente de 4:1 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y
10 se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 3,5-dicloro-4(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)benzoato de metilo (52) (183 mg, 90%) como un sólido de color blanco roto; LRMS-ES(+) para C16H16Cl2N2O3 (M+H) m/z =
15 355. PM = 355,2235, Masa Exacta = 354,0538 Paso 3: Preparación de 6-(2,6-Dicloro-4-hidroximetilbencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53) Una mezcla de 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-benzoato de metilo (52) (160
20 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 25oC se trató con una solución 1M de hidruro de diisobutilalumino en tetrahidrofurano (2,7 mL, 2,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una TLC de la reacción indicó que el material de partida aun estaba presente. Una
25 cantidad adicional de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (1,0 mL) se añadió a la reacción. Tras agitar 30 min a temperatura ambiente, la reacción se paró cuidadosamente mediante la adición a una
mezcla 1:1 de una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una 5 solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-bencil)-4isopropil-piridazin-3-ona (53) (168 mg) como un sólido ma
10 rrón que se utilizó sin más purificación; LRMS-ES(+) para C15H16Cl2N2O2 (M+H) m/z = 327. PM = 327,2130, Masa Exacta =326,0589
Paso 4: Preparación de 6-(4-Bromometil-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) 15 Una solución de 6-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-bencil)4-isopropil-piridazin-3-ona (53)
(165 mg, teóricamente 0,45 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a 0oC se trató con tetrabromuro de carbono (187 mg, 0,56 mmol) y una solución de trifenilfosfina (178 mg,
20 0,68 mmol) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0oC durante 30 min y luego se paró con agua. La reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron
25 y concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía flash utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 20%-45% en hexanos. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido amarillo que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 6-(4-bromometil-2,6-diclorobencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 36%) como un sólido amarillo; LRMS-ES(+) para C15H15BrCl2N2O (M+H) m/z
5 = 389. PM =390,1096, Masa Exacta =387,9745 Paso 5: Preparación de [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo
(55) Una suspensión de cianuro sódico (270 mg, 5,51 mmol)
10 en dimetil sulfóxido (2 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL, 1,88 mmol) y una solución de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-bencil)-4isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 0,180 mmol) en dimetil sulfóxido (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a tem
15 peratura ambiente durante 30 min y luego a 50oC durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 mL), se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases orgánicas se combinaron y
20 lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (50 mL), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite resultante se secó bajo un vacío elevado para proporcionar [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]
25 acetonitrilo (55) como un aceite naranja (asumir 0,180 mmol) que se utilizó sin más purificación. Paso 6: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]
acético (56)
Una mezcla de [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (55) (asumir 0,180 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4 mL) se
5 calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (20 mL) y agua (10 mL). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (50 mL).
10 Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante HPLC (acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones deseadas se recogieron, se concentraron y congelaron en se
15 co. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía flash utilizando gel de sílice eluído con metanol al 10% en cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar ácido 3,5
20 dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3ilmetil)-fenil]-acético (56) (8,6 mg, 13% para los 2 pasos) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/z calc. para C16H16Cl2N2O3 (M+H)+ 355,0611, encontrado 355,0611. PM = 355,2235, Masa Exacta = 354,0538
25 Esquema 16: Síntesis de ácido [3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]acético (64)
Br
Br
DIBAL-H THF
99%
OO OO
NaCN / DMSO
H2SO4
Br Br
Br Br DHP / PPTS
N
CH2Cl2
+
N
65% 85%
O
Cl OH
O
Cl
N
Br
1. NaOAc / AcOH reflujo
2. HCl / AcOH reflujo
67% 36%
61 62
HCl reflujo
Br Br
49%
O
N 63
64
OH
Paso 1: Preparación de 3,5-dibromo-4-bromometilbenzoato de metilo (57) Una solución de 3,5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo (5g, 16,24 mmol) en tetracloruro de carbono (50 mL) se tra
5 tó con N-bromosuccinamida (3,6 g, 20,23 mmol) y 2,2’azobisisobutironitrilo (0,56 g, 3,410 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla resultante se absorbió en sílice y se purificó me
10 diante cromatografía flash utilizando gel de sílice eluído con 3:1 hexanos:acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 3,5-dibromo-4-bromometil-benzoato de metilo (57) (6,22
15 g, 99%) como un sólido amarillo; LRMS para C9H7Br3O2 (M+Na) m/z = 407. PM = 386,8669, Masa Exacta = 383,7996 Paso 2: Preparación de (3,5-dibromo-4-bromometilfenil)-metanol (58)
Una solución de 3,5-dibromo-4-bromometil-benzoato de 20 metilo (57) (5,2 g, 13,44 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0oC se trató con una solución 1M de hidruro en diisobutilaluminio en tetrahidrofurano (30 mL, 30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0oC. El TLC reveló que el material de partida estaba aun presente. Se añadió solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio adicional en tetrahi5 drofurano (16 mL, 16 mmol) a 0oC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0oC. La reacción se paró cuidadosamente vertiéndola en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico concentrado (100 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron, 10 se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar (3,5-dibromo-4bromometil-fenil)-metanol (58) (4,56 g, 94%) como un sólido de color blanco roto; LRMS-EI(+) para C8H7Br3O (M+) m/z =
15 356. PM =358,8564, Masa Exacta =355,8047 Paso 3: Preparación de (2,6-Dibromo-4-hidroximetilfenil)-acetonitrilo (59) Este compuesto se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 14, Paso 5 excepto que el (3,5
20 dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58) se utilizó en lugar de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-bencil)-4-isopropilpiridazin-3-ona (54). El producto se purificó mediante cromatografía flash utilizando gel de sílice eluído con un gradiente de 3:1 a 1:1 de hexanos:acetato de etilo. Las
25 fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar 2,6-dibromo-4-hidroximetilfenil)-acetonitrilo (59) (78%) como un sólido amarillo;
EI(+)-HRMS m/z calc. para C9H7Br2NO (M+) 302,8894, encontrado 302,8881. PM = 304,9702, Masa Exacta = 302,8894 Paso 4: Preparación de [2,6-Dibromo-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60)
5 Una solución de 2,6-dibromo-4-hidroximetil-fenil)acetonitrilo (59) (1,4 g, 4,59 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a temperatura ambiente se trató con 3,4-dihidro-2Hpiran (0,46 mL, 5,04 mmol) y ácido p-toluenosulfónico mono-hidrato (16,10 mg, 0,085 mmol). La mezcla de reacción se
10 agitó durante 45 min y se trató entonces con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (3 mL), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (10 mL) y agua (10 mL). Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con una solu
15 ción saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía flash (columna Isco de 120 g) utilizando gel de sílice eluído con acetato de etilo al 15% en hexanos. Las fraccio
20 nes deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite que se secó bajo un vacío elevado para proporcionar [2,6-dibromo-4-(tetrahidro-piran-2iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) como un aceite amarillo pálido (1,52 g, 85,4%). Utilizado sin más purificación.
25 Peso Molecular =389,0892; Masa Exacta =386,9470 Paso 5: Preparación de [2,6-Dibromo-4-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) Una solución de [2,6-dibromo-4-(tetrahidro-piran-2
iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) (1,52 g, 3,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 mL) a 25oC se trató con hidruro sódico (192,8 mg, 4,82 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó a 25oC durante 10 5 min. En este momento, la reacción se trató con una solución de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (810 mg, 4,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). La reacción se calentó entonces a 90oC durante 1 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC, se diluyó con agua (50 mL), una solución 10 saturada acuosa de cloruro sódico (50 mL) y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (20 mL). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y
15 se concentraron al vacío. La cromatografía Isco (120 g, Sílice, 2:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (6-cloro-5isopropil-piridazin-3-il)-[2,6-dibromo-4-(tetrahidro-piran2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) (964 mg, 65%) como un aceite viscoso naranja; LRMS para C21H22Br2ClN3O2 (M+H) a
20 m/z = 542. Peso Molecular = 543,6894; Masa Exacta = 540,9767 Paso 6: Preparación de 6-(2,6-Dibromo-4-clorometilbencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62) Una mezcla de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)
25 [2,6-dibromo-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-fenil]acetonitrilo (61) (332,8 mg, 0,61 mmol) y acetato sódico (103,8 mg, 1,26 mmol) en ácido acético glacial (2,7 mL) se calentó a reflujo durante 2,5 h. La reacción se trató en
tonces con ácido clorhídrico concentrado (2,0 mL) y se calentó a reflujo durante 18 h. En este momento, la reacción se trató con más ácido clorhídrico concentrado (6,0 mL) y ácido acético glacial adicional (3,0 mL) y se calentó a re5 flujo durante 24 h adicionales. La reacción se enfrió entonces a 25oC y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). Esta solución se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1 x 100 mL), se secaron con sulfato 10 magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite marrón resultante se trató con ácido acético glacial (1,0 mL) y ácido clorhídrico concentrado (6,0 mL) y se calentó a reflujo durante 3 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). 15 Esta solución se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de carbonato sódico (1 x 100 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400,
20 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 6-(2,6-dibromo-4clorometil-bencil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62) (96,3 mg, 36%) como un sólido de color blanco roto; LRMS para C15H15Br2ClN2O (M+H) a m/z = 433. Peso Molecular = 434,5606; Masa Exacta = 431,9240
25 Paso 7: Preparación de [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo
(63) Una suspensión de cianuro sódico (279 mg, 5,69 mmol)
en dimetil sulfóxido (2,0 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,10 mL), 6-(2,6-dibromo-4-clorometil-bencil)4-isopropil-piridazin-3-ona (62) (346 mg, 0,79 mmol) y un lavado adicional de dimetil sulfóxido (3,0 mL). La reacción 5 se agitó a 25oC durante 5 min y a 40 oC durante 1 h. En este momento, la reacción se calentó a 60oC durante 1 h y luego se enfrió a 25oC. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 mL). Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 10 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 1:2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó [3,5
15 dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63) (227 mg, 67%) como un sólido naranja claro; LRMS para C16H15Br2N3O (M+H) a m/z = 424. Peso Molecular = 425,1255; Masa Exacta = 422,9582
Paso 8: Preparación de ácido [3,5-dibromo-4-(520 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]acético (64)
Una mezcla de [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63) (224,2 mg, 0,52 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4,0
25 mL) se calentó a 135oC durante 16 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC y se diluyó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (175 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (30 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía ISCO (columna de 40 g,
9:1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó un sólido
5 bronceado. Este sólido se trituró con acetonitrilo (10 mL) y cloruro de metileno (2,0 mL), se filtró, y se secó a 110oC durante toda la noche bajo un vacío elevado para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64) (114,4 mg, 48,8%)
10 como un sólido de color blanco roto; EI(+)-HRMS m/z calc. para C16H16Br2N2O3 (M+) 240,9964, encontrado 240,9959. Peso Molecular = 444,1255; Masa Exacta = 441,9528
Esquema 17: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,515 dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
(69)
20
1. KOtBu/DMA 90oC
OH Cl imagen3
O
2. anhídrido ftálico
Cl imagen3
tolueno reflujo
Cl Cl Cl
+
reflujo
N
NH2 Cl 68%
O
7 65
Cl Cl
ON
NaOAc 73%
74% Cl Cl
95%
O imagen178
NH2
67 66
ON imagen179
ON Cl Cl Cl Cl
KOAc/DMA
85%
NH N
N
OO O
68 69
Ejemplo 16: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil
1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5
dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (69)
Paso 1: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3diona (65)
Una mezcla de 4-amino-2,6-dicloro-fenol (50 g, 280,8
5 mmol) y terc-butóxido potásico (33,16 g, 280,8 mmol) en N,N-dimetilacetamida (200 mL) se calentó a 90oC. La solución resultante se trató entonces con 3,6-dicloro-4-isopropilpiridazina (55,31 g, 280,8 mmol). La reacción se calentó a 90oC durante 17 h. En este momento, la reacción se diluyó
10 con terc-butil éter de metilo (700 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (800 mL). La fase orgánica se separó, lavó con agua (2 x 400 mL) y se concentró en un volumen de ~ 200 mL. Esta solución se diluyó con tolueno (800 mL) y luego se destiló para eliminar ~300 mL de disolvente.
15 La solución restante se enfrió a 80oC y se trató con anhídrido ftálico (42,01 g, 280,8 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 h mientras que el agua se destiló azeotrópicamente. En este momento, la reacción se concentró al vacío a ~200 mL, se diluyó con ácido acético glacial
(800 mL) y luego se concentró para eliminar ~300 mL de disolvente. La reacción se trató con acetato sódico (46,06 g, 561,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se 5 diluyó con agua (500 mL). Esta mezcla se calentó a 60oC, se agitó durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con una mezcla 1:1 de ácido acético glacial:agua (300 mL) seguido por agua (150 mL), se secó bajo vacío casero y
10 luego se secó a 55oC en un horno de vacío durante toda la noche para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3diona (84,8 g, 68%) como un sólido de color blanco roto; ES(+)-LRMS para C21H15Cl2N3O4 (M+H)+ a m/z = 444. Masa Exacta
15 = 443,0440; Peso Molecular = 444,28. Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]isoindol-1,3-diona (66) Una suspensión de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo
20 1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona
(65) (84,5 g, 190,2 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (250 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos que resultaron se recogieron por filtración, se la
25 varon con una mezcla 1:1 de terc-butil éter de metilo:heptano (70 mL) seguido por heptano (70 mL) y se secaron al vacío para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol1,3-diona (66) (63,57 g, 73%) como un sólido de color blanco roto; ES(+)-LRMS para C22H17Cl2N3O4 (M+H)+ a m/z = 458. Masa Exacta =457,0596; Peso Molecular = 458,30.
Paso 3: Preparación de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-fenoxi)5 4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67)
Una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3diona (66) (64 g, 139,6 mmol) en metanol (500 mL) se trató con butilamina (34,67 mL, 349 mmol). La mezcla se calentó a
10 reflujo durante 1,5 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató por goteo con agua (384 mL). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con una solución 1:1 de metanol/agua (180 mL) seguido por agua (250 mL) y se secaron al vacío para
15 proporcionar 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4-isopropil-2metil-2H-piridazin-3-ona (67) (34,12 g, 74,4%) como un sólido de color blanco roto; ES(+)-LRMS para C14H15Cl2N3O2 (M+H)+ a m/z = 328. Masa Exacta = 327,0541; Peso Molecular = 328,20.
20 Paso 4: Preparación de (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (68)
Una mezcla de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-4isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (10 g, 30,47 25 mmol) en ácido acético glacial (60 mL) y ácido clorhídrico concentrado (9,06 mL) enfriada a 5-10oC se trató por goteo con una solución de nitrito sódico (2,3 g, 32,3 mmol) en agua (6 mL). La reacción se agitó a 5-10oC durante 30 min.
En este momento, la reacción se trató con Ncianoacetiluretano (5,34 g, 33,52 mmol) seguido por una solución de acetato sódico (7,5 g, 91,41 mmol) en agua (22,5 mL). La reacción se agitó a 5-10oC durante 30 min y luego se 5 diluyó con agua (50 mL). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con una mezcla 1:1 de ácido acético glacial:agua (40 mL) seguido por agua (2 x 60 mL), se secaron bajo vacío casero, y luego se secaron al vacío a 50oC para proporcionar (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4
10 (5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (68) (15,04 g, 95%) como un sólido naranja; ES(+)-LRMS para C20H20Cl2N6O5 (M+H)+ a m/z = 495. Masa Exacta = 494,0872; Peso Molecular = 495,33.
15 Paso 5: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
(69) Una solución de (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5
20 isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (68) (6,5 g, 13,12 mmol) y acetato potásico (1,42 g, 14,43 mmol) en N,Ndimetilacetamida se calentó a 120oC durante 2 h. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
25 trató con ácido acético glacial (1,5 mL) y agua (65 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Los sólidos que resultaron se recogieron por filtración, se lavaron con agua (65 mL) y se secaron al vacío para proporcionar un sólido naranja. El sólido se suspendió en acetonitrilo (36 mL), se calentó a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron entonces por filtración, se lavaron con ace
5 tonitrilo (12 mL) y terc-butil éter de metilo (24 mL) y se secaron al vacío para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6carbonitrilo (69) (5,06 g, 85,8%) como un sólido naranja;
10 ES(+)-HRMS m/e calc. para C18H14Cl2N6O4 (M+H)+ 449,0527, encontrado 449,0527. Masa Exacta = 448,0454; Peso Molecular = 449,26.
Esquema 18: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]15 acético (76)
60%
Cl OOH
SitBu(Ph)2
O
16 70 SitBu(Ph)2
71
EtOH/ 3N KOH
Cl Cl 95oC Cl
Cl 90oC imagen3
S imagen14
N
N
Cl
N 52%
76%
Cl
O OH
SitBu(Ph)2
OH
72
73 7
74
N HOAc/NaOAc NH
Reactivo deJones
SN SN
100oC
acetona 0oC
Cl
Cl
17%
OO
OH OH
75 76
Ejemplo 17: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]
acético (76)
76
Paso 1: Preparación de 4-[2-(terc-Butil-difenilsilaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70) Una solución de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol
(16) (2,0 g, 9,66 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a
5 25oC se trató con trietilamina (1,35 mL, 9,66 mmol) y difenilsililcloruro de terc-butilo (2,48 mL, 9,66 mmol). La reacción se agitó a 25oC durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N,
10 agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95:5 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6
15 dicloro-fenol (70) (2,60 g, 60%) como un aceite amarillo pálido; HRMS m/e calc. para C24H26Cl2O2Si (M+Na)+ 467,0971, encontrado 467,0977. Masa Exacta = 444,1079; Peso Molecular = 445,47.
Paso 2: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de O-{420 [2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-diclorofenilo} (71) Una solución de 4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)
etil]-2,6-dicloro-fenol (70) (289 mg, 0,78 mmol) en N,Ndimetilformamida (4 mL) a 25oC se trató con 1,4diazabiciclo[2,2,2]octano (172 µL, 1,56 mol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (154 mg, 1,25 mmol). La reacción se 5 agitó a 25oC durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó entonces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó con sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía 10 flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95:5 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó dimetil-tiocarbamato de O-{4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6dicloro-fenilo} (71) (376 mg, 90%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/e calc. para C27H31Cl2N2O2Si (M+H)+ 532,1295, en
15 contrado 532,1292. Masa Exacta = 531,1222; Peso Molecular = 532,61 Paso 3: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de S-{4[2-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-diclorofenilo} (72)
20 Dimetil-tiocarbamato de O-{4-[2-(terc-butil-difenilsilaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenilo} (71) (2,98 g, 5,60 mmol) se calentó a 190-200oC durante 24 h. En este momento, el residuo se enfrió a 25oC y se disolvió en cloruro de metileno. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, ma
25 lla 230-400, 95/5 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó dimetil-tiocarbamato de S-{4-[2-(terc-butildifenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenilo} (72) (2,08 g, 70%) como un aceite pálido; EI(+)-HRMS m/e calc. para
C27H31Cl2NO2Si (M+H)+ 532,1295, encontrado 532,1301. Masa Exacta = 531,1222; Peso Molecular = 532,61 Paso 4: Preparación de 2-(3,5-dicloro-4-mercaptofenil)-etanol (73)
5 Una solución de dimetil-tiocarbamato de S-{4-[2-(tercbutil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenilo} (72) (2,0 g, 3,76 mmol) en etanol (6,0 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N (4,4 mL, 13,2 mmol). La reacción se calentó entonces a 95oC durante 18 h.
10 En este momento, la reacción se vertió en agua (200 mL), se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N, y luego se extrajo en cloruro de metileno (3 x 100 mL). Los orgánicos se lavaron con agua (1 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100
15 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80:20 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil)-etanol
(73) (639 mg, 76%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/e 20 calc. para C8H8Cl2OS (M+) 221,9673, encontrado 221,9672. Masa Exacta = 221,9673; Peso Molecular = 223,12 Paso 5: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74) Una solución de 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil)
25 etanol (73) (620 mg, 2,78 mmol) en dimetil sulfóxido (25 mL) se trató con 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (530 mg, 2,78 mmol) y carbonato potásico (1,54 g, 11,12). La mezcla resultante se calentó a 90oC durante 18 h. En este
momento, la reacción se enfrió a 25oC, se vertió en una solución de agua (200 mL) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (25 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los orgánicos se lavaron entonces con 5 agua (1 x 100 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 70:30 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 2-[3,5-dicloro-4-(6
10 cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol
(74) (550 mg, 52%) como un aceite amarillo pálido; EI(+)HRMS m/e calc. para C15H15Cl3N2OS (M+H)+ 377,0044, encontrado 377,0043. Masa Exacta = 375,9971; Peso Molecular = 377,72
Paso 6: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro
15 5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75) Una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74) (100 mg, 0,26 mmol) en acetona (2,0 mL) enfriada a 0oC se trató con una solución de Reactivo de Jones 2,7M (0,21 mL, 0,57 mmol,
20 preparada mediante el método estándar). La reacción se agitó a 0oC durante 1,25 h. En este momento, la reacción se trató con 2-propanol hasta que la solución roja se volvió verde. Esta mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (50 mL) y agua (25 mL). Los orgánicos se separaron, se se
25 caron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(6cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético
(75) (92,5 mg, 89%) como una espuma de color blanco roto.
Este material se utilizó sin más purificación; LRMS-APCI para C15H13Cl3N2O2S (M+H)+ a m/z = 390. Masa Exacta = 389,9763; Peso Molecular = 391,71
Paso 7: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(55 isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]acético (76)
Una mezcla de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75) (90 mg, 0,23 mmol) y acetato sódico (66 mg, 0,80 mmol) en ácido
10 acético glacial (2,5 mL) se calentó a 100oC durante 7 h. En este momento, la reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió tres veces en una solución 1:1 de cloruro de metileno:hexanos seguido por concentración al vacío. El sólido resultante se diluyó con agua (100 mL) y se trató en
15 tonces con una solución acuosa de hidróxido sódico 1N para ajustar el pH entre 10-11. Esta solución se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se desecharon. La fase acuosa se acidificó entonces a pH=2-3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Esta solución se extrajo
20 entonces con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 70:30 hexa
25 nos/acetato de etilo con ácido acético glacial al 2%) proporcionó ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76) (41 mg, 17,5%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/e calc. para C15H14Cl2N2O3S (M+H)+ 373,0175, encontrado 373,0175. Masa Exacta = 372,0102; Peso Molecular = 373,26
Esquema 19: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5
isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]
acético (77) y ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6
dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (78)
HCO2H
Cl Cl Cl Cl
+
O O O
27%
41%
OH OH OH
78 76 77
Ejemplo 18: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]acético (78)
10 y Ejemplo 19: Síntesis de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]acético (79)
OH OH
77 78
Paso 1: Preparación de ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]acético (77) y ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (78)
5 Una mezcla de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76) (75 mg, 0,2 mmol) en ácido fórmico (1,0 mL) a 0oC se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (61 µL, 0,6 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0oC durante
10 30 min y luego se agitó a 25oC durante 7 d durante el cual se añadió más solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (322 µL total), ácido fórmico (1,0 mL) y etanol (1,0 mL) a la reacción. En este momento, la reacción se vertió en acetato de etilo/agua y se extrajo con acetato de etilo
15 (2 x 50 mL). Los orgánicos se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El HPLC (20-70 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 30 min) proporcionó ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético (77)
20 (32 mg, 41%) como un sólido blanco ES-HRMS m/e calc. para C15H14Cl2N2O4S (M+H)+ 389,0124, encontrado 389,0124: Masa Exacta = 388,0051; Peso Molecular = 389,26; y ácido [3,5dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3sulfonil)-fenil]-acético (78) (22 mg, 27%) como un sólido
25 blanco; EI(+)-HRMS m/e calc. para C15H14Cl2N2O5S (M+H)+ 377,0044, encontrado 377,0043: Masa Exacta = 404,0000; Peso Molecular = 405,26
Esquema 20: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (88)
Cl Cl Cl Cl Cl
180oC
75%
+ ++
93%
N Cl
Oimagen58
O
Oimagen58
O Oimagen58
O
79 80
Cl
O
O
1. NaNO2/HCl/H2O
NH
2. Cianouretano
NH
100oC
Cl
Cl
99%
58%
O imagen3
NH
NH2
84 85
Cl 30% H2O2 Cl NaOAc/HOAc
Cl Cl
4%
NN
H
Nimagen3
O
NH N
N OOO O N
86 87 88
Ejemplo 20: Síntesis de Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6carbonitrilo (88)
88
Paso 1: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de O-(2,6
dicloro-4-nitro-fenilo) (79)
Una solución de 2,6-dicloro-4-nitro-fenol (3,0 g, 14,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 mL) a 25oC se trató con 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,16 mL, 28,8 mmol) y cloru
5 ro de dimetiltiocarbamoilo (2,85 g, 23,04 mmol). La reacción se agitó a 25oC durante 18 h. En este momento, la reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y se lavó entonces con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (1 x 125 mL), agua (1 x 125 mL), y una solución saturada acuosa
10 de cloruro sódico (1 x 125 mL), se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80:20 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó dimetil-tiocarbamato de O-(2,6-dicloro-4-nitro-fenilo) (79) (3,2 g, 75%) como un
15 sólido blanco; EI-LRMS para C9H8Cl2N2O3S (M-Cl)+ a m/z = 259. Masa Exacta = 293,9633; Peso Molecular = 295,15 Paso 2: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de S-(2,6dicloro-4-nitro-fenilo) (80) Dimetil-tiocarbamato de O-(2,6-dicloro-4-nitro-fenilo)
20 (79) (3,2 g, 10,8 mmol) se calentó a 180oC durante 20 min para proporcionar dimetil-tiocarbamato de S-(2,6-dicloro-4nitro-fenilo) (80) (3,23 g) como un sólido bronceado. El material se utilizó sin más purificación; EI-LRMS para C9H8Cl2N2O3S (M+H)+ a m/z = 295. Masa Exacta = 293,9633; Peso
25 Molecular = 295,15 Paso 3: Preparación de Dimetil-tiocarbamato de S-(4amino-2,6-dicloro-fenilo) (81) Una mezcla de dimetil-tiocarbamato de S-(2,6-dicloro
4-nitro-fenilo) (80) (1,6 g, 5,4 mmol) en ácido acético glacial (24 mL), 2-propanol (48 mL), y agua (24 mL) se calentó a 50oC se trató con polvo de hierro (2,1 g, 37,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 95oC durante 2 h. 5 En este momento, la reacción se filtró en caliente a través de una malla de celite y se lavó con agua y acetato de etilo. Los filtrados se concentraron para eliminar la mayor parte de los orgánicos. La solución restante se diluyó con agua (500 mL) y se llevó entonces a pH=8 con una solución 10 concentrada de hidróxido de amonio. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Los orgánicos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió con dietil éter y se enfrió en el congelador durante 30 min. El sólido 15 que se formó se recogió por filtración y se lavó con dietil éter frío para proporcionar dimetil-tiocarbamato de S-(4amino-2,6-dicloro-fenilo) (81) (1,33 g, 93%) como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/e calc. para C9H10Cl2N2OS (M+H)+ 264,9964, encontrado 264,9964. Masa Exacta = 263,9891; Peso
20 Molecular = 265,16 Paso 4: Preparación de 4-Amino-2,6-dicloro-bencenotiol
(82) Una solución de dimetil-tiocarbamato de S-(4-amino2,6-dicloro-fenilo) (81) (2,0 g, 7,5 mmol) en etanol se
25 trató con una solución acuosa de hidróxido de potasio 3N. La reacción se calentó a 95oC durante 2 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC y luego se acidificó a pH=2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N. Esta solución
se diluyó con agua (500 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL). Los orgánicos se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disolvió en 5 cloroformo, se recogió mediante filtración y se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 85:15 éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar 4-amino-2,6-dicloro-bencenotiol (82) (1,0 g, 69%)
10 como un sólido blanco; EI(+)-HRMS m/e calc. para C6H5Cl2NS (M+) 192,9520, encontrado 192,9519. Masa Exacta = 192,9520; Peso Molecular = 194,08 Paso 5: Preparación de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83)
15 Una solución de 4-amino-2,6-dicloro-bencenotiol (82) (1,0 g, 5,2 mmol) en N,N-dimetilformamida a 25oC se trató con 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (990 mg, 5,2 mmol) y carbonato potásico (2,16 g, 15,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90oC durante 18 h. En este momento,
20 la reacción se enfrió a 25oC, se vertió en una mezcla de agua helada y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (10 mL). La solución resultante se llevó a pH=7 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N adicional y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos se
25 lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 80/20 éter de petróleo/acetato de etilo) proporcionó 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropilpiridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83) (1,29 g, 72%) como una espuma de color blanco roto; ES(+)-HRMS m/e calc. para C13H12Cl3N3S (M+H)+ 347,9891, encontrado 347,9889. Masa Exacta
5 = 346,9817; Peso Molecular = 348,68 Paso 6: Preparación de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida
(84) Una solución de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil
10 piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83) (1,23 g, 3,50 mmol) en ácido acético glacial (35 mL) se trató con acetato sódico (1,0g, 12,25 mmol). Esta mezcla se calentó a 95oC durante 18 h. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a 25oC, se vertió en agua (200 mL) y se neutralizó con una so
15 lución acuosa de hidróxido sódico 3N. Esta solución se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para pro
20 porcionar N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84) (1,3 g, 99%) como un sólido de color blanco roto. Este material se utilizó sin más purificación; ES(+)-HRMS m/e calc. para C15H15Cl2N3O2S (M+H)+ 372,0335, encontrado 372,0335. Masa
25 Exacta = 371,0262; Peso Molecular = 372,28 Paso 7: Preparación de 6-(4-Amino-2,6-diclorofenilsulfanil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) Una mezcla de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6
dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84) (4,0 g, 10,7 mmol) en metanol (15 mL) y agua (15 mL) se trató con hidróxido sódico en polvo (2,14 g, 53,5 mmol). La reacción se calentó entonces a reflujo durante 18 h. En este 5 momento, la reacción se enfrió a 25oC, se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para propor10 cionar 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil)-4-isopropil2H-piridazin-3-ona (85) (3,5 g, 99%) como un sólido de color bronce claro. El material se utilizó sin más purificación; ES(+)-HRMS m/e calc. para C13H13Cl2N3OS (M+H)+ 330,0229, encontrado 330,0229. Masa Exacta = 329,0156; Peso Molecular
15 = 330,24 Paso 8: Preparación de (2-Ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (86) Una mezcla de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil)-4
20 isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3,40 g, 10,4 mmol) en agua (135 mL) y ácido clorhídrico concentrado (68 mL) enfriada a 0oC se trató con una solución de nitrito sódico (853 mg, 12,36 mmol) en agua (7,0 mL) mediante una pipeta Pasteur bajo la superficie de la mezcla de reacción. Tras
25 esto se lavó con agua (1,0 mL) la pipeta Pasteur. La mezcla amarilla resultante se agitó a 0oC durante 30 min. Se añadió más ácido clorhídrico concentrado (7,0 mL). La reacción se agitó a 0oC durante 1,3 h adicionales. Los sólidos se elimi
naron mediante filtración a través de filtro de papel y se lavaron con agua. La solución amarilla clara de sal de diazonio del filtrado se vertió rápidamente en una solución de cianoacetiluretano (1,77 g, 11,33 mmol), piridina (75 mL) y 5 agua (204 mL) enfriada a 0oC. Durante la mezcla, se formaron inmediatamente sólidos naranja-rojizos. Esta mezcla se agitó a 0oC durante 1 h. En este momento, los sólidos se recogieron mediante filtración a través de filtro de papel. Los sólidos se lavaron con agua, se secaron al aire bajo vacío
10 casero durante 2 h, y luego se secaron al vacío para proporcionar (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-hidrazono}acetil)-carbamato de etilo (86) (2,98 g, 58%) como un sólido naranja; ES(+)-HRMS m/e calc. para C19H18Cl2N6O4S (M+H)+
15 497,0560, encontrado 497,0559. Masa Exacta = 496,0487; Peso Molecular = 497,36 Paso 9: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87)
20 Una solución de (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (86) (2,98 g, 5,99 mmol) en ácido acético glacial (60 mL) se trató con acetato sódico (2,46 g, 29,95 mmol). La mezcla resultante se calen
25 tó a 120oC durante 3 h. En este momento, el LCMS indicó la completa consumición del material de partida y la conversión en producto. La reacción se enfrió a 25oC, se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150
mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150 mL), se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido naranja. Este sólido se disolvió en 5 una mezcla 1:1 de cloruro de metileno:hexanos y se concentró in vacuo tres veces. Se disolvió entonces en una mezcla
1:1 de cloruro de metileno:metanol y se concentró al vacío para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5
10 tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87) (2,79 g) como un sólido naranja. El material se utilizó sin más purificación; ES(+)-HRMS m/e calc. para C17H12Cl2N6O3S (M+H)+ 451,0142, encontrado 451,0143. Masa Exacta = 450,0069; Peso Molecular = 451,29
15 Paso 10: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (88) Una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5
20 tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87) (45 mg, 0,09 mmol) en ácido acético glacial (2,5 mL) se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0,28 mL, 0,98 mmol). La reacción se calentó a 80oC durante 3 d. Una cantidad adicional de solución acuosa de peróxido de hidró
25 geno al 30% (0,28 mL, 0,98 mmol) se añadió cada día. Tras 3 d, la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La HPLC (2070 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 30 min) proporcionó 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (88) (2,0
5 mg, 4%) como un sólido blanco; ES(+)-HRMS m/e calc. para C17H12Cl2N6O5S (M+H)+ 483,9940, encontrado 483,0041. Masa Exacta = 481,9967; Peso Molecular = 483,29
Esquema 21: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H10 [1,2,4]triazina-3,5-diona (91)
S
37% imagen3
Cl HCl/HOAc Cl imagen3
Cl
Cl imagen58
Cl imagen3
Cl OH
83%
HS imagen58
NO imagen58
NOO NO
NH HO NH
NH N
OOO O
91
Ejemplo 21: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-
6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H
[1,2,4]triazina-3,5-diona (91)
Cl imagen191
O 91
Paso 1: Preparación de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
5 (89)
Una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87) (1,35 g, 2,99 mmol) en ácido acético glacial (30 mL) y áci
10 do clorhídrico concentrado (6,7 mL) se calentó a 120oC durante 3 d. En este momento, la reacción se enfrió a 0oC, se diluyó con agua (50 mL) y se agitó a 0oC durante 15 min. El producto que precipitó se recogió por filtración, se lavó con agua y éter de petróleo, se secó al aire bajo vacío ca
15 sero durante 15 min, y luego se secó al vacío para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (89) (1,17 g, 83%) como un sólido marrón claro; ES(+)-HRMS m/e calc. para C17H13Cl2N5O5S (M+H)+ 470,0087, encontrado 470,0088. Masa Exacta = 469,0014; Peso Molecular = 470,29
Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil5 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H[1,2,4]triazina-3,5-diona (90)
Una mezcla de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (89) (1,0
10 g, 2,13 mmol) y ácido tioglicólico (21,3 mL, 2,13 mmol) se calentó a 170oC durante 3,5 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC y se diluyó con agua (500 mL). La fase acuosa se llevó a pH=4 mediante la adición de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. Los sólidos que pre
15 cipitaron se recogieron por filtración, se lavaron consecutivamente con agua, éter de petróleo, un tampón de pH=5 y agua. Los sólidos se secaron al aire bajo vacío casero durante 15 min y luego se secó al vacío para proporcionar un sólido marrón claro. Este sólido se disolvió en una solu
20 ción acuosa de hidróxido sódico 1N (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 120 mL). La fase acuosa se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (15 mL). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua (200 mL) y éter de
25 petróleo (100 mL), se secaron al aire bajo vacío casero y luego se secaron al vacío para proporcionar 2-[3,5-dicloro4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (90) (338 mg, 37%) como un sólido bronceado; ES(+)-HRMS m/e calc. para C16H13Cl2N5O3S (M+H)+ 426,0189, encontrado 426,0189. Masa Exacta = 425,0116; Peso Molecular = 426,28
Paso 3: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil5 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H[1,2,4]triazina-3,5-diona (91)
Una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina3,5-diona (90) (165 mg, 0,38 mmol) en ácido acético glacial
10 (10 mL) se trató con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (0,93 mL, 3,87 mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces a 90oC durante 3 d. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC y se vertió en agua (100 mL). Esta solución se extrajo con acetato de etilo (1 x 125
15 mL). Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. La HPLC (20-80-30 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 30 min) proporcionó 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]
20 2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (91) (48,5 mg, 27%) como un sólido blanco; ES(+)-HRMS m/e calc. para C16H13Cl2N5O5S (M+H)+ 458,0087, encontrado 458,0090. Masa Exacta = 457,0014; Peso Molecular = 458,28
Esquema 22: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil25 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
(96)
O
NH
N
Cl Cl
100oC
N
Cl
Cl
52%
61%
N
O
NH2
46 imagen196
92 imagen3
93
O
N N Cl 44%
NH2 HN NO HNNO
NH
N OO
N O
94 95 96
Ejemplo 22: Síntesis de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
(96)
O
96
Paso 1: Preparación de [2,6-Dicloro-4-(1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-il)-fenil]-acetonitrilo (92) Una solución de 6-(4-amino-2,6-dicloro-bencil)-4isopropil-2H-piridazin-3-ona (910 mg, 2,90 mmol) en ácido
5 acético glacial (12 mL) se trató con anhídrido ftálico (430 mg, 2,9 mmol). La reacción se calentó entonces a 130oC durante 3,5 h. En este momento, la reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo en acetato de etilo (300 mL). Los orgánicos se lavaron entonces con agua, se secaron con sulfa
10 to magnésico, se filtraron y concentraron al vacío. El sólido naranja resultante se disolvió en acetonitrilo frío, se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó al vacío para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]
15 isoindol-1,3-diona (92) (780 mg, 61%) como un sólido de color bronce claro; ES(+)-LRMS para C22H17Cl2N3O3 (M+H)+ a m/z =
442. Masa Exacta = 441,0647; Peso Molecular = 442,3051 Paso 2: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]20 isoindol-1,3-diona (93)
Una mezcla de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (92) (570 mg, 1,29 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (12 mL) se calentó a 105oC durante 4,5 h. En este momento,
25 la reacción se enfrió a 25oC y se diluyó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con agua (1 x 50 mL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 mL), se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400, 95:5 cloruro de metileno/metanol) proporcionó 2[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93) (310
5 mg, 52%) como un sólido de color blanco roto; ES-HRMS m/e calc. para C23H19Cl2N3O3 (M+H)+ 456,0876, encontrado 456,0876. Masa Exacta = 455,0803; Peso Molecular = 456,3322.
Paso 3: Preparación de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-bencil)4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94)
10 Una solución de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3diona (93) (300 mg, 0,66 mmol) en ácido acético glacial se calentó a 110oC durante 3 h. En este momento, la reacción se enfrió a 25oC y se vertió en agua (100 mL). Esta mezcla se
15 extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los orgánicos se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un aceite marrón. La recristalización a partir de dietil éter y hexanos seguido por
20 cromatografía flash (Merck gel de sílice 60, malla 230-400,
30:70 acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó 6-(4amino-2,6-dicloro-bencil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin3-ona (94) (148 mg, 69%) como un sólido de color blanco roto; ES-HRMS m/e calc. para C15H17Cl2N3O (M+H)+ 326,0822, en
25 contrado 326,0822. Masa Exacta = 325,0749; Peso Molecular = 326,2282. Paso 4: Preparación de (2-Ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)
fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (95)
Una mezcla de 6-(4-amino-2,6-dicloro-bencil)-4isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg, 0,45 mmol) en agua (6 mL) y ácido clorhídrico concentrado (3 mL)
5 enfriada a 0oC se trató con una solución de nitrito sódico (37,3 mg, 0,54 mmol) en agua (0,5 mL) mediante una pipeta Pasteur bajo la superficie de la mezcla de reacción. Esto fue seguido del lavado con agua (0,5 mL) de la pipeta Pasteur. La solución amarilla pálida resultante se agitó a 0oC
10 durante 45 min. En este momento, la reacción se filtró a través de un filtro de algodón y se drenó directamente en una solución de cianoacetiluretano (77,3 mg, 0,49 mmol), piridina (3 mL) y agua (9 mL) enfriada a 0oC. Mientras se mezclaba, se formaron inmediatamente unos sólidos naranja
15 rojizos. Esta mezcla se agitó a 0oC durante 30 min. En este momento, los sólidos se recogieron mediante filtración a través de un filtro de papel. Los sólidos se lavaron con agua y éter de petróleo, se secaron al aire bajo vacío casero, y luego se secaron al vacío para proporcionar (2
20 ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)carbamato de etilo (95) (192 mg, 86%) como un sólido naranja; ES-HRMS m/e calc. para C21H22Cl2N6O4 (M+H)+ 493,1153, encontrado 493,1155. Masa Exacta = 492,1080; Peso Molecular =
25 493,3533. Paso 5: Preparación de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
(96)
Una solución de (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)fenil]-hidrazono}-acetil)-carbamato de etilo (95) (190 mg,
5 0,38 mmol) en ácido acético glacial (4 mL) se trató con acetato sódico (158 mg, 1,15 mmol). La mezcla resultante se calentó a 120oC durante 3,5 h. La reacción se enfrió a 25oC y luego se vertió en agua (125 mL). La mezcla naranja resultante se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Los or
10 gánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron con sulfato magnésico, se trataron con carbono decolorante neutral Norite, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante
15 HPLC (10-90 acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1% durante 30 min) proporcionó 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6carbonitrilo (96) (87,2 mg, 44%) como un sólido de color
20 blanco roto; ES-HRMS m/e calc. para C19H16Cl2N6O3 (M+H)+ 447,0734, encontrado 447,0735. Masa Exacta =446,0661; Peso Molecular = 447,2838. Ejemplo 23: Ensayo TR/RXR/GRIP En este Ejemplo, se utilizó un ensayo TR/RXR/GRIP para
25 probar los compuestos representativos de fórmula (I). Abreviaturas utilizadas: H6-TRβ, dominio de unión a ligando del receptor de la hormona tiroidea β con etiqueta hexa His; H6-TRα dominio de unión a ligando del receptor de la hormona tiroidea α, con etiqueta hexa His; EE-RxRα, dominio de unión a ligando del receptor retinoide X con etiqueta EE; APC, aloficocianina; BSA, albúmina de suero bovino; DMSO, dimetil sulfóxido.
5 Materiales
El dominio de unión a ligando (aminoácidos 148-410) del receptor de la hormona tiroidea β (H6-TRβ) y el dominio de unión a ligando (aminoácidos 202-461) del receptor de la hormona tiroidea α (H6-TRα) se clonaron en un vector de ex
10 presión de E.coli, pET28a (Novagen, Milwaukee, WI) que contiene una secuencia N-terminal hexaHis. Las proteínas recombinantes resultantes marcadas hexaHis, se produjeron en células de E.coli BL21(DE3). Las células se cultivaron en Medio Terrific (preparación casera del medio con triptona
15 Bacto (3,3 %, p/v), extracto de levadura Difco (2,0 %, p/v) y NaCl (0,5 %, p/v)) utilizando recipientes en agitación con una inducción de 24 horas en IPTG 0,2mM a 25o C, recuperadas y lisadas con cinco volúmenes de Tampón A (Tris 0,05M, NaCl 0,3M, Betaína 1% p/v, imidazol 0,01M, b
20 mercapto etanol 0,02M, pH 8,0). Se añadieron a la mezcla Lisozima (1,0mg/ml, Sigma) y un Cocktail Completo de Inhibidor de Proteasas (Roche Diagnostics Gmbh) y se sonicó la solución durante 1 min cinco veces a 4o C. La suspensión se centrifugó en un rotor Beckmann Ti45 durante dos horas a
25 127,300 RCF y el sobrenadante se cargó en una columna NI_ NTA de Agarosa (Quigen 30210). Tras lavar con el Tampón A, H6-TRβ o H6-TRα se eluyeron con Tampón A que contiene Imidazol 0,25M.
El dominio de unión a ligando del receptor humano del retinoide X (aminoácidos 225-462) (RxRα) se diseñó con etiquetas His6 y EE en el N-terminal (EFMPME), un sitio de escisión de trombina entre las secuencias His6 y EE, y se
5 clonó en el vector pACYC. La proteína resultante etiquetada con His6-EE se produjo en células de E. coli. Las células se cultivaron utilizando recipientes en agitación con una inducción de 18 horas en 0,1mM a 18o C, recuperadas y resuspendidas en cinco volúmenes de Tampón B (Tris 0,025M, NaCl
10 0,3M, imidazol 0,02 M, β-mercaptoetanol 0,01M, pH 8,0). Se añadió Lisozima (0,2 mg/ml, Sigma) y un Cocktail Completo de Inhibidor de Proteasas (Roche Diagnostics Gmbh) y se agitó durante 30 min. a 4°C. La suspensión se sonicó durante 30 segundos, cinco veces, a 4oC. La suspensión se centri
15 fugó durante 20 min. a 12,000 RCF. El sobrenadante se filtró en una membrana con tamaño de poro de 0,45 µm y se añadió NP-40 0,5%. La proteína etiquetada con His6 se unió a y se eluyó de la resina de afinidad a metales NiNTA (QIAGEN, Valencia, CA). La proteína se concentró y se dializó.
20 La etiqueta His6 se eliminó de EE-RxRα mediante digestión con trombina, utilizando 10 unidades de trombina (Pharmacia, Piscataway, NJ) por mg de proteína y se incubó durante 2 horas a 25oC. La eliminación de la trombina se hizo por lotes utilizando Benzamidina-Sefarosa 6B (Pharma
25 cia, Piscataway, NJ). La proteína se concentró y se dializó. Esta proteína se utilizó en el ensayo de reclutamiento de péptido coactivator. El anticuerpo anti-hexa His conjugado a Europio y la
estreptavidina conjugada a APC se obtuvieron de PerkinElmer Life and Analytical Sciences.
Ensayo de reclutamiento de péptido coactivador TRimagen198
/RXR/GRIP.
5 Treinta microlitros de H6-TRβ (50 nM) en Hepes 50 mM, pH 7,0, DTT 1mM, NP40 0,05% y 0,2 mg/ml de BSA (Tampón de Unión) se mezclaron con el mismo volumen de EE-RxRα (50 nM) en Tampón de Unión. Seis microlitros de T3 (0-14,8 uM) o compuesto prueba (0-1,2 mM) en DMSO se añadieron entonces y
10 la solución se incubó a 37o C durante 30 min. Treinta microlitros de péptido biotina-GRIP (Biotina-AcaHGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-CONH2) (100 nM) en 30 ul de Tampón de Unión más DMSO al 5% se añadieron entonces y la solución se incubó a 37o C durante 30 min. Se añadieron trein
15 ta microlitros de solución que contiene anticuerpo antihexa His conjugado a Europio 12 nM y estreptavidina conjugada a APC 160 nM en Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM y 0,2 mg/ml de BSA y la solución se incubó a 4o C durante toda la noche. Se transfirió una alícuota (35 ul/muestra) a placas
20 microtituladas negras de 384 pocillos. La señal HTRF se leyó en el lector Victor 5 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Ensayo de reclutamiento de péptido coactivador TRimagen199
/RXR/GRIP
25 El protocolo del ensayo es esencialmente idéntico al del ensayo de reclutamiento de péptido coactivador TRβ/RXR/GRIP tal como se ha descrito antes excepto que se utilizaron H6-TRα 125 nM, EE-RxRα 125 nM y biotina-GRIP 250 nM.
Tal como se muestra en la siguiente Tabla, los compuestos prueba son agonistas del receptor de la hormona tiroidea, con valores de EC50 del ensayo de reclutamiento THRbeta/RXR/GRIP:
- Ejemplo
- Ensayo de reclutamiento THR-beta/RXR /GRIP EC50 (µM) Nombre sistemático
- Ejemplo 1
- 7,745 Ácido [4-(5-isopropil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-3,5-dimetil-fenil]acético
- Ejemplo 2
- 7,31 Ácido [3-cloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-5-metilfenil]-acético (10b)
- Ejemplo 3
- 0,51875 Ácido [3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]acético
- Ejemplo 4
- 2,33425 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]acético
- Ejemplo 5
- 0,699 Ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]propiónico
- Ejemplo 6
- 0,666 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)fenilamino]-acético
- Ejemplo 7
- 0,117 Ácido N-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]oxalámico
- Ejemplo 8
- 0,1918 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro
- Ejemplo
- Ensayo de reclutamiento THR-beta/RXR /GRIP EC50 (µM) Nombre sistemático
- [1,2,4]triazina-6carbonitrilo
- Ejemplo 9
- 0,115 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
- Ejemplo 10
- 0,767 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-acético
- Ejemplo 11
- 1,2 Síntesis de ácido [3,5dibromo-4-(1-isopropil-6oxo-1,6-dihidro-piridazin-3iloxi)-fenil]-acético
- Ejemplo 12
- 0,133 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6carbonitrilo
- Ejemplo 13
- 0,092 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil][1,2,4]triazina-3,5-diona
- Ejemplo 14
- 2,99 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]acético
- Ejemplo 15
- 0,601 Ácido [3,5-dibromo-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]acético
- Ejemplo 16
- 0,066 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro[1,2,4]triazina-6carbonitrilo
- Ejemplo
- Ensayo de reclutamiento THR-beta/RXR /GRIP EC50 (µM) Nombre sistemático
- Ejemplo 17
- 2,04 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilsulfanil)fenil]-acético
- Ejemplo 18
- 9,178 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfinil)fenil]-acético
- Ejemplo 19
- 6,98 Ácido [3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)fenil]-acético
- Ejemplo 20
- 7,04 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-[1,2,4]triazina6-carbonitrilo
- Ejemplo 21
- 3,21 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)fenil]-2H-[1,2,4]triazina3,5-diona
- Ejemplo 22
- 0,136 2-[3,5-dicloro-4-(5isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6carbonitrilo
Ejemplo A
Comprimidos recubiertos de película que contienen los
siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma conven
cional:
Ingredientes Por comprimido
Núcleo:
El compuesto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg Celulosa Microcristalina 23,5 mg 43,5 mg Lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Polivinilpirrolidona K30 12,5 mg 15,0 mg glicolato de almidón sódico 12,5 mg 17,0 mg Estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg (Peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg
Película:
Hidroxipropil metil celulosa 3,5 mg 7,0 mg Polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg Dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico y
5 se comprimen para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución acuosa / suspensión de la película mencionada antes.
Ejemplo B
Las cápsulas que contiene los siguientes ingredientes
10 pueden elaborarse de forma convencional: Ingredientes Por cápsula El compuesto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactosa 150,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Los componentes se tamizan y se mezclan y se rellenan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente
5 composición: El compuesto de fórmula (I) 3,0 mg Polietilenglicol 400 150,0 mg Ácido acético c.s. hasta pH
5,0 Agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml
El ingrediente activo se disolvió en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). El pH se ajustó a 5,0 mediante ácido acético. El volumen se ajustó a 1,0 ml mediante la adición de cantidad residual de agua. La
10 solución se filtró, se rellenó en viales utilizando un exceso adecuado y se esterilizó.
Ejemplo D
Las cápsulas blandas de gelatina que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencio15 nal:
Contenido de la cápsula
El compuesto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarilla 8,0 mg
Aceite de soja hidrogenado 8,0 mg
Aceites vegetales parcialmente hidroge-34,0 mg
nados
Aceite de soja 110,0 mg
Peso del contenido de la cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg Glicerol 85% 32,0 mg Karion 83 8,0 mg (materia
seca)
Dióxido de titanio 0,4 mg
Óxido de hierro amarillo 1,1 mg
El ingrediente activo se disolvió en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se rellenó en cápsulas blandas de gelatina de tamaño adecuado. Las cápsulas blandas de gelatina rellenadas se trataron de acuerdo
5 con los procedimientos normales.
Ejemplo E
Los sachets que contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma convencional: El compuesto de fórmula (I) 50,0 mg Lactosa, polvo fino 1015,0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 1400,0 mg 102) Carboximetilcelulosa sódica 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg Estearato magnésico 10,0 mg Aditivos saborizantes 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcló con lactosa, celulosa 10 microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granuló con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasó en saquitos.
-.
Claims (22)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos de la fórmula (I):R3
imagen1 (I)en los que: A es O, CH2, S, SO o SO2; 5 X y Y se seleccionan cada uno de forma independientede entre el grupo que consiste en Br, Cl y –CH3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH; -OCH2COOH;10 -NHC(=O)COOH; -NHCH2COOH;imagen2 ONimagen3 imagen3 imagen4 N NNO, y ; Z es H, o -C≡N; R2 es alquilo inferior;15 R3 es H o alquilo inferior; n es 1, 2 o 3; p es 1 o 2;o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;en donde "alquilo inferior" es un grupo hidrocarbilo rami20 ficado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado en donde el grupo de alquilo inferior cíclico es C5, C6 o C7 y en donde el grupo de alquilo inferior acíclico es C1, C2, C3, C4, C5 o C6. - 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en 5 los que X y Y son cada uno Br.
-
- 3.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X y Y son cada uno Cl.
-
- 4.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X y Y son cada uno –CH3.
10 5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X es Cl, e Y es –CH3. - 6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en: -(CH2)nCOOH;15 -OCH2COOH; -NHC(=O)COOH; y -NHCH2COOH; y sus ésteres.
- 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en 20 los que R1 es –(CH2)nCOOH.
-
- 8.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 7, en los que n es 1.
-
- 9.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R1 es –NHC(=O)COOH.
25 10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es:imagen2 ONimagen3 imagen3 imagen4 N NNO; o -
- 11.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, en los que R1 es
-
- 12.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los que Z es CN.
imagen5 5 13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 es alquilo inferior con 1 a 3 átomos de C. - 14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11, en los que R2 es alquilo inferior con 3 átomos de C.
- 15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en 10 los que R3 es CH3.
- 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que eso una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 15 que es
imagen6 imagen7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
imagen8 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. - 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es
imagen9 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. - 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 10 que es
imagen10 OH HClimagen3 imagen11 ON N OO CH3 Clo una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. - 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es
imagen12 OH HClimagen3 imagen11 ON N OO CH3 Clo una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. - 22. Un éster de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, que posea un grupo éster correspondiente a R15 que es –NHC(=O)COOR, en el que el grupo éster correspondiente a dicho “R” es NH2.
- 23. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste de ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-310 iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético, ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 15 ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-propiónico, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro20 piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético, ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalámico, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro25 [1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro5 piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro10 piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético, 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,515 tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético, ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético, 20 ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético,2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,25 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, y 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 24.Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23 y un transportador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
- 25.Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para utilizar como sustancias terapéuticas activas.10 26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para utilizar como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están moduladas por análogos de la hormona tiroidea.15 27. La utilización de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades metabólicas, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, NASH (esteatohepatitis20 no alcohólica), aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, hipotiroidismo, cáncer de tiroides y trastornos y enfermedades relacionadas.
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