BR112019025659A2

BR112019025659A2 - composições para o tratamento de fibrose

Info

Publication number: BR112019025659A2
Application number: BR112019025659-8A
Authority: BR
Inventors: Brian Lian; Hiroko Masamune; Geoffrey E. Barker
Original assignee: Viking Therapeutics, Inc.
Priority date: 2017-06-05
Filing date: 2018-06-04
Publication date: 2020-08-25
Also published as: MX2022008451A; AU2021245185A1; KR20200011485A; AU2018280118A1; JP2020522569A; AU2018280118B2; EP3634426A4; EP3634426A1; CN110996966A; JP7168660B2; EA201992703A1; WO2018226604A1; KR102600115B1; US11707472B2; US20200179412A1; CA3064940A1

Abstract

A presente divulgação é direcionada a métodos de tratamento de condições fibróticas por administração de agonistas de TRß. A divulgação provê métodos em que a deposição anormal de componentes da matriz extracelular, tais como, colágeno, queratina ou elastina, é reduzida, por meio da interação de agonistas de TRß com vias inflamatórias dependentes de TGF-ß ou por outros mecanismos, melhorando assim os sintomas fibróticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE FIBROSE”

CAMPO

[001] As composições e os métodos da presente divulgação se referem, em geral, ao campo de tratamentos para doença fibrótica.

ANTECEDENTES

[002] A fibrose é uma marca patogênica de um grande número de condições, implicando uma grande variedade de tecidos, entre eles o fígado (por exemplo, esteato-hepatite não alcoólica, doença de armazenamento de glicogênio tipo IX, cirrose), o pulmão (por exemplo, doença pulmonar intersticial crônica, pneumoconiose, silicose, enfisema, doenças pulmonares fibrosas, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica), o sistema vascular (por exemplo, fibrose intersticial difusa; aterosclerose), o coração (por exemplo, fibrose cardíaca; fibrose atrial; fibrose endomiocárdica), a pele (por exemplo, lesões quelóides, fibrose sistêmica nefrogênica, esclerodermia), as articulações e os tecidos intersticiais (por exemplo, artrofibrose, doença de Dupuytren), o pâncreas (por exemplo, pancreatite), a boca (por exemplo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral), o intestino (por exemplo, estenose fibrosante, como a relacionada à doença de Crohn),

o cérebro (cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea associada a meningite bacteriana). A fibrose também pode resultar de insultos ambientais ou uma variedade de lesões, tal como, por exemplo, exposição à radiação ionizante (tal como durante tratamentos de câncer), como um resultado de ruptura cística na mama (causando lesões palpáveis no tecido mamário), e geralmente como um resultado da superposição de colágeno após um ferimento ou um insulto ao tecido, tal como após lesão ou cirurgia.

[003] Enquanto alguns tipos de fibrose envolvem predisposições genéticas subjacentes (por exemplo, doença de Dupuytren), a maioria dos tipos envolve inflamação prolongada do tecido afetado (por exemplo, fibrose hepática e fibrose de pneumoconiose). Os sintomas podem ser tão pequenos quanto prurido e preocupações estéticas (por exemplo, no caso de lesões quelóides da pele) ou tão significativos quanto insuficiência pulmonar e morte (por exemplo, como sintomas terminais de fibrose pulmonar e fibrose cardíaca). Embora a fibrose seja essencialmente irreversível uma vez estabelecida, existem tratamentos para retardar a progressão de várias condições fibróticas ou para melhorar a fibrose ou condições fibróticas. Os tratamentos antifibróticos atuais incluem compostos anti-inflamatórios, tais como, pirfenidona e antagonista do receptor do fator de crescimento de fibroblastos nintedanib. Para fibrose dérmica e subdérmica, exemplos de terapias atuais incluem cirurgia, fototerapia e injeções de colagenase de Clostridium histolyticum. No entanto, devido à natureza irreversível das várias fibroses, bem como à eficácia limitada das terapias atuais, permanece a necessidade de abordagens terapêuticas adicionais para essa classe de condições.

SUMÁRIO

[004] São divulgados na presente invenção métodos de tratamento de fibrose, condições fibróticas ou sintomas fibróticos em um indivíduo em necessidade dos mesmos, compreendendo administrar ao referido indivíduo pelo menos um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G é selecionado do grupo que consiste em —O—, —S—, — S(═O)—, —S(═O)2—, —Se—, —CH2—, —CF2—, —CHF—, —C(O)—, —CH(OH)— , —CH(alquila C1-C4)-, —CH(alcoxi C1-C4)-, —C(═CH2)—,—NH—, e —N(alquila C1-C4)-; T é selecionado do grupo que consiste em —(CRa2)k—, — CRb═CRb—(CRa2)n—, —(CRa2)n—CRb═CRb—, —(CRa2)—CRb═CRb—(CRa2)—, — O(CRb2)(CRa2)n—, —S(CRb2)(CRa2)n—, N(Rc)(CRb2)(CRa2)n—, N(Rb)C(O)(CRa2)n, —C(O)(CRa2)m—, —(CRa2)mC(O)—, — (CRa2)C(O)(CRa2)n, —(CRa2)nC(O)(CRa2)—, e —C(O)NH(CRb2)(CRa2)p—;

k é um número inteiro de 1 a 4;

m é um número inteiro de 0 a 3;

n é um número inteiro de 0 a 2;

p é um número inteiro de 0 a 1;

cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, halogênio, -OH, —O—alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —OCF3, —S—alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —NRbRc,— alquenila C2-C4 opcionalmente substituído e —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído; com a condição de que quando um Ra é afixado a C através de um átomo de O, S ou N, o outro Ra é afixado ao mesmo C é um hidrogênio, ou afixado por de um átomo de carbono;

cada Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e opcionalmente -alquila C1-C4 substituído;

cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —C(O)—alquila C1-C4 opcionalmente substituído,

e —C(O)H;

cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —S—alquila C1-C3 opcionalmente substituído, —

alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído, —CF3, —OCF3, —O—alquila C1-C3 opcionalmente substituído, e ciano;

cada um de R6, R7, R8, e R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em e é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,

—C—alquila C1-C4 opcionalmente substituído —S—alquila C1-C3 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído, —

CF3, —OCF3, —O—alquila C1-C3 opcionalmente substituído e ciano; ou R6 e T são tomados em conjunto com os carbonos aos quais estão afixados para formar um anel de 5 a 6 átomos,

incluindo 0 a 2 heteroátomo(s) selecionado(s)

independentemente de —NRi—, —O—, e —S—, com a condição de que quando houver são 2 heteroátomos no anel e ambos os heteroátomos são diferentes do nitrogênio, então ambos os heteroátomos devem ser separados por pelo menos um átomo de carbono; e X é afixado a este anel por uma ligação direta a um carbono do anel ou por —(CRa2)— ou —C(O)— ligado a um carbono do anel ou a um nitrogênio do anel;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, —

C(O)alquila C1-C4, — alquila C1-C4, e —arila C1-C4;

R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,—CF3, —OCF3, ciano, —

alquila C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —SRd, —S(═O)Re, —S(═O)2Re, —S(═O)2NRfRg, —

C(O)ORh, —C(O)Re, —N(Rb)C(O)NRfRg, —N(Rb)S(═O)2Re, —

N(Rb)S(═O)2NRfRg, e —NRfRg;

cada Rd é selecionado do grupo que consiste em —alquila

C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —(CRb2)n arila opcionalmente substituído, —

(CRb2)n cicloalquila opcionalmente substituído, —(CRb2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído, e —C(O)NRfRg;

cada Re é selecionado do grupo que consiste em —alquila

C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —(CRa2)n arila opcionalmente substituído, —

(CRa2)n cicloalquila opcionalmente substituído, —(CRa2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído;

cada um de Rf e Rg é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, —alquila C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2—C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —

(CRb2)n arila opcionalmente substituído, —(CRb2)n cicloalquila opcionalmente substituído, e —(CRb2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído, ou Rf e Rg podem em conjunto formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído, que podem conter um segundo heterogrupo selecionado do grupo que consiste em O, NRC e S, em que o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído pode ser substituído com 0-4 substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em -

alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —ORb, oxo, ciano, —

CF3, fenila opcionalmente substituído e —C(O)ORh;

cada Rh é selecionado do grupo que consiste em —alquila

(CRb2)n cicloalquila opcionalmente substituído, e —(CRb2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído,

R5 é selecionado do grupo que consiste em —OH, —O alquila C1-C6 opcionalmente substituído, OC(O)Re, —OC(O)ORh,

—F, —NHC(O)Re, —NHS(═O)Re, —NHS(═O)2Re, —NHC(═S)NH(Rh), e —

NHC(O)NH(Rh);

X é P(O)YR11Y′R11;

cada um de Y e Y′ é independentemente selecionado do grupo que consiste em —O—, e —NRv—; quando Y e Y′ são —O—,

R11 afixado a —O— é selecionado independentemente do grupo que consiste em: —H, alquila, arila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído,

CH2-heterocicloalquila opcionalmente substituído, em que a fração cíclica contém um carbonato ou tiocarbonato, -

alquilarila opcionalmente substituído, —C(Rz)2OC(O)NRz 2, —

NRz—C(O)—Ry, —C(Rz)2—OC(O)Ry, —C(Rz)2—O—C(O)ORy, —

C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S—C(O)Ry, -alquil-S—S-alquil-

hidroxi, e -alquil-S—S—S-alquil-hidroxi;

quando Y e Y′ são —NRv—, então R11 afixado a —NRv— é selecionado independentemente do grupo que consiste em —H,

—[C(Rz)2]q—COORy, —C(Rx)2COORY, —[C(Rz)2]q—C(O)SRy, e -

cicloalquileno-COORy;

quando Y é —O— e Y′ é NRv, então R11 afixado a —O— é selecionado independentemente do grupo que consiste em —H,

alquila, arila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, CH2-heterocicloalquila opcionalmente substituído, em que a porção cíclica - contém um carbonato ou tiocarbonato, alquilarila opcionalmente substituído, —C(Rz)2OC(O)NRz2, —NRz—C(O)—Ry, —C(Rz)2—OC(O)Ry,

—C(Rz)2—O—C(O)ORy, —C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S—C(O)Ry, -

alquil-S—S-alquil-hidroxi, e -alquil-S—S—S-alquil-hidroxi;

e R11 afixado a —NRv— é selecionado independentemente do grupo que consiste em H,—[C(Rz)2]q—COORy, —C(Rx)2COORy, —[C(Rz)2]q—

C(O)SRy, e -cicloalquileno-COORy;

ou quando Y e Y’ são selecionados independentemente de

—O— e NRv, então em conjunto R11 e R11 são -alquil-S-S-alquila-

para formar um grupo cíclico, ou em conjunto R11 e R11 são o grupo:

em que:

V, W e W’ são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila opcionalmente substituído, aralquila opcionalmente substituído,

heterocicloalquila, arila, arila substituído, heteroarila,

heteroarila substituído, 1-alquenila opcionalmente substituído e 1-alquinila opcionalmente substituído;

ou em conjunto, V e Z são conectados via 3-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico contendo 5-7 átomos,

em que 0-1 átomos são heteroátomos e os átomos restantes são carbono, substituídos com hidroxi, aciloxi,

alquiltiocarboniloxi, alcoxicarboniloxi ou arioxicarboniloxi afixado a um átomo de carbono que tem três átomos de ambos os grupos Y afixados ao fósforo;

ou em conjunto, V e Z são conectados via 3-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico, em que 0-1 átomos são heteroátomos e os átomos restantes são carbono, que é fundido a um grupo arila na posição beta e gama na posição

Y afixado ao fósforo;

ou em conjunto V e W são conectados via 3 átomos de carbono adicionais para formar um grupo cíclico opcionalmente substituído contendo 6 átomos de carbono e substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi,

alquiltiocarboniloxi e arioxicarboniloxi, afixados a um dos referidos átomos de carbono que são três átomos de um Y afixado ao fósforo;

ou em conjunto Z e W são conectados via 3-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico, em que 0-1 átomos são heteroátomos e os átomos restantes são carbono, e V deve ser arila, arila substituído, heteroarila ou heteroarila substituído;

ou em conjunto W e W’ são conectados através de 2-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico, em que 0-2 átomos são heteroátomos e os átomos restantes são carbono,

e V deve ser arila, arila substituído, heteroarila ou heteroarila substituído;

Z é selecionado do grupo que consiste em —CHRzOH, —

CHRzOC(O)Ry,—CHRzOC(S)Ry, —CHRzOC(S)ORy, —CHRzOC(O)SRy, —

CHRzOCO2Ry, —ORz, —SRz, —CHRzN3, —CH2-arila, —CH(aryl)OH, —

CH(CH═CRz2)OH, —CH(C≡CRz)OH, —Rz, —NRz2, —OCORy, —OCO2Ry, —

SCORy, —SCO2Ry, —NHCORz, —NHCO2Ry, —CH2NH-arila, —(CH2)q—ORz,

e —(CH2)q—SRz;

q é um número inteiro 2 ou 3;

cada Rz é selecionado do grupo que consiste em Ry e —H; cada Ry é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, heterocicloalquila e aralquila; cada Rx é selecionado independentemente do grupo que consiste em —H, e alquila, ou em conjunto Rx e Rx formam um grupo alquila cíclico; e cada Rv é selecionado do grupo que consiste em —H, alquila inferior, acifoxialquila, alcoxicarboniloxialquila e acila inferior.

[005] De acordo com os métodos e as composições aqui descritos, o composto a ser administrado pode compreender um ou mais dos compostos tendo uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[006] De acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, os compostos descritos acima podem ser administrados para tratar, melhorar, prevenir ou curar uma ou mais condição(ões) fibrótica(s) selecionada(s) da doença de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doença de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose, hepatite, esclerodermia, doença hepática gordurosa alcoólica, aterosclerose, asma, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática, cirrose hepática e vesícula biliar, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose intersticial idiopática,

fibrose intersticial difusa, pneumonia intersticial,

pneumonia intersticial descamativa, bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumonia intersticial aguda,

pneumonia por hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica,

pneumonia intersticial linfocítica, pneumoconiose, silicose,

enfisema, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença renal crônica,

diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides,

cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica,

fibrose de injeção, complicações cirúrgicas, vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, fibrose associada à lesão de isquemia-

reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia, fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de

Dupuytren, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosantes, doença de

Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite,

lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária,

mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, psoríase ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que podem ser afetados por intervenções dentro da via de TRβ, ou qualquer combinação dos mesmos. Os métodos e as composições de acordo com a presente divulgação podem compreender uma fibrose primária, ou uma condição na qual a referida fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico é secundária ou sintomática de outra condição.

[007] Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico pode compreender um ou mais esclerodermia, aterosclerose, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgão, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumoconiose, silicose, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose de injeção, complicações fibróticas da cirurgia, vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica, fibrose associada à lesão de isquemia-reperfusão,

artrofibrose, doença de Dupuytren, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosantes, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido a ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva ou qualquer combinação das mesmas.

[008] Em algumas outras formas de realização, a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico pode ser secundária(o) a uma ou mais doença(s) de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doenças de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doenças de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), cirrose, hepatite, esclerodermia, doença hepática gordurosa alcoólica, aterosclerose, asma, cirrose da vesícula biliar, doença pulmonar parenquimal difusa, pneumonia intersticial, pneumonia intersticial descamativa, bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumonia intersticial aguda, pneumonia por hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, enfisema, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, rejeição crônica em órgãos transplantados, síndrome da dor pós-

vasectomia, artrite reumatoide, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, doença de Crohn, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, ou sintomas ou sequelas dos mesmos, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que podem ser afetados por intervenções na via de TRβ, ou qualquer combinação dos mesmos.

[009] Em algumas outras formas de realização, a(o) referida(o) fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico pode compreender um(a) sintoma ou sequela de GSD III, GSD IX, Esteato-hepatite não alcoólica, cirrose do fígado ou pâncreas, doença de Dupuytren, esclerodermia, fibrose pulmonar idiopática, ou doença hepática gordurosa alcoólica ou qualquer combinação das mesmas.

[010] Os métodos e as composições da presente divulgação podem compreender adicionalmente um método de tratamento de uma fibrose, uma condição fibrótica ou um sintoma fibrótico em um indivíduo, compreendendo a administração de um ou mais de a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[011] Os métodos e as composições de acordo com a presente divulgação proporcionam adicionalmente a administração de um ou mais dos compostos listados acima a um indivíduo, em que o referido indivíduo tem uma ou mais condição(ões) selecionada(s) da doença de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doença de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), hepatite, esclerodermia,

aterosclerose, asma, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática,

cirrose da vesícula biliar, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose intersticial idiopática,

fibrose intersticial difusa, pneumonia intersticial,

pneumonia intersticial linfocítica, pneumoconiose, silicose,

enfisema, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença pulmonar crônica,

diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides,

cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica,

fibrose de injeção, complicações cirúrgicas, vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, fibrose associada à lesão isquemia-

reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia, fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite-polimvosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenose intestinal fibrosante, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, ou sintomas ou sequelas das mesmas ou outras doenças ou condições que resultem em deposição excessiva dos componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que pode ser afetado por intervenções na via da TRβ ou qualquer combinação dos mesmos. Os métodos e as composições da presente divulgação contemplam a referida administração em que a condição é uma fibrose primária, uma fibrose secundária ou um sintoma fibrótico de uma condição.

[012] De acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, uma fibrose primária pode compreender uma ou mais de esclerodermia, aterosclerose, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose de medula óssea, fibrose hepática, fibrose de baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumoconiose,

silicose, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose de injeção, complicações da cirurgia fibróticas, vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica, fibrose associada à lesão de isquemia-reperfusão, artrofibrose, doença de Dupuytren, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosantes, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva ou qualquer combinação das mesmas.

[013] De acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, uma fibrose secundária pode compreender uma fibrose associada a uma ou mais de doenças de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doenças de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doenças de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), hepatite, esclerodermia, aterosclerose, asma, cirrose da vesícula biliar, doença pulmonar parenquimatosa difusa, pneumonia intersticial, pneumonia intersticial descamativo, bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumonia intersticial aguda, pneumonia por hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, enfisema, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, rejeição crônica em órgãos transplantados, síndrome da dor pós-vasectomia, artrite reumatoide, dermatomiosite- polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, doença de Crohn, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que podem ser afetados por intervenções dentro da via de TRβ, ou qualquer combinação das mesmas.

[014] De acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, uma fibrose primária pode compreender um(a) sintoma ou sequela de GSD III, GSD IX, cirrose do pâncreas, doença de Dupuytren, esclerodermia, fibrose pulmonar idiopática, ou doença hepática gordurosa alcoólica, ou qualquer combinação das mesmas.

[015] De acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, as composições a serem administradas podem compreender adicionalmente um ou mais de excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser formuladas para administração oral, intravenosa, intra-arterial, intestinal, retal, vaginal, nasal, pulmonar, tópica, intradérmica,

transdérmica, transbucal, translingual, sublingual ou oftálmica ou qualquer combinação das mesmas.

[016] De acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, um indivíduo ao qual as composições listadas acima devem ser administradas pode mostrar deposição anormal ou excessiva de Colágeno Tipo I, Ia ou III. Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, a administração da referida composição resulta na prevenção, melhoria ou cura da referida fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico, e pode resultar adicionalmente na redução da quantidade de proteínas da matriz extracelular presentes em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo. Em algumas formas de realização, a referida redução na quantidade de proteínas da matriz extracelular presentes em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo pode compreender uma redução na quantidade de colágeno presente em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo e pode compreender adicionalmente uma redução na quantidade do Colágeno Tipo I, tipo Ia ou tipo III presente em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[017] A Figura 1 mostra o conteúdo total de hidroxiprolina no fígado em camundongos após 8 semanas de tratamento com veículo, baixa dose do Composto 2 (ver o Exemplo 1), alta dose do Composto 2 (ver o Exemplo 1),

Composto 1 ou elafibranor (controle). Os animais tratados com o composto 2 mostram níveis totais de hidroxiprolina no fígado total mais baixos do que os animais tratados com controle ou tratados com simulação.

[018] A Figura 2 mostra imagens representativas do fígado corado com Vermelho Picro-Sirius (para visualizar a deposição de colágeno I e III, coloração vermelha) no final do período de tratamento após 8 semanas de tratamento com veículo, dose baixa de Composto 2 (ver Exemplo 1), composto 2 de alta dose (ver Exemplo 1), composto 1 ou elafibranor (controle) (ampliação 10x, barra de escala = 200 µm).

[019] A Figura 3 mostra imagens representativas do fígado corado com anti-colágeno do tipo I (col1a1) (Southern Biotech, Cat. 131001) no final do período de tratamento após 8 semanas de tratamento com veículo, dose baixa de Composto 2 (ver Exemplo 1), alta dose do Composto 2 (ver Exemplo 1), Composto 1 ou elafibranor (controle) (ampliação 20x, barra de escala = 100 µm).

[020] A Figura 4 mostra o conteúdo total de ColA1 do fígado após a biópsia após 8 semanas de tratamento com veículo, dose baixa do Composto 2 m (ver o Exemplo 1), alta dose do Composto 2 (ver o Exemplo 1), Composto 1, ou elafibranor (controle). Os animais tratados com o Composto 2 apresentam um conteúdo total de ColA1 no fígado mais baixo do que os animais tratados com controle ou tratados com simulação.

[021] A Figura 5 mostra a coloração hepática com Vermelho Picro-Sirius (PSR), pós-biópsia, como determinado pela avaliação quantitativa histológica após 8 semanas de tratamento com veículo, baixa dose do Composto 2 (ver Exemplo 1), alta dose do Composto 2 (ver Exemplo 1), Composto 1, ou elafibranor (controle). O colágeno total (mg/fígado) do fígado 1 e 3 foi determinado por morfometria após a coloração com Vermelho Picro-Sirius. Seções hepáticas de animais tratados com o Composto 1 mostraram menor coloração com PSR do que as de animais tratados com simulação; seções de fígado de animais tratados com o composto 2 mostraram menor coloração com PSR do que os animais tratados com controle ou tratados com simulação. Dados expressados como média ± EPM (n = 11-12).

[022] A Figura 6 mostra a porcentagem de redução no total de triglicerídeos hepáticos, colesterol e lipídios, bem como a porcentagem de redução no NAS para animais tratados com o Composto 2 versus controles tratados com veículo após 8 semanas de dosagem com o Composto 2 em um modelo de camundongo com NASH induzida por dieta (ver o Exemplo 6).

[023] A Figura 7 mostra a porcentagem de redução na fibrose hepática para animais tratados com o Composto 2 versus controles tratados com veículo após 8 semanas de dosagem com o Composto 2 em um modelo de camundongo com NASH induzida por dieta (ver exemplo 6). A fibrose hepática é avaliada em termos de pontuação de fibrose, o nível de Colágeno Tipo I presente, e o nível de hidroxiprolina presente nas amostras de fígado pós-tratamento.

[024] A Figura 8 mostra a redução percentual na expressão gênica pró-fibrogênica para animais tratados com o composto 2 versus controles tratados com veículo após 8 semanas de dosagem com o Composto 2 em um modelo de camundongo com NASH induzida por dieta (ver exemplo 6). A expressão gênica pró-fibrogênica é avaliada em termos dos níveis de expressão de Cola1, Col3al, aSMA e Galectina 1 em amostras de fígado pós-tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[025] A presente divulgação provê compostos e métodos para o tratamento de fibrose, condições fibróticas ou sintomas fibróticos através da administração de agonistas do receptor β (TRβ) do hormônio da tireoide. Em algumas formas de realização, tais fibrose, condições fibróticas ou condições que dão origem a sintomas fibróticos podem incluir doença de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doença de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose, hepatite, esclerodermia, doença hepática gordurosa alcoólica,

cirrose hepática e de vesícula biliar, fibrose do baço,

esclerodermia, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa,

pneumonia intersticial, pneumonia intersticial descamativa,

bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial,

doença pulmonar intersticial crônica, pneumonia intersticial aguda, pneumonia por hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica,

pneumoconiose, silicose, enfisema, fibrose intersticial,

sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença renal crônica, diabetes Tipo II, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose de injeção, complicações de cirurgia,

vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, fibrose associada à lesão de isquemia-reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia,

fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosantes, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que podem ser afetados por interferências na via TRβ. Tais condições podem estar associadas à inflamação e/ou lesão, e adicionalmente podem envolver respostas mediadas por vias dependentes de TGF-β que podem ser moduladas por hormônios da tireoide (ver, por exemplo, Alfonso-Merino et al., Proc.

Nat. Acad, Sci. 113(24):E3451-60 (2016), que é incorporada na presente invenção para a divulgação da capacidade dos hormônios da tireoide de modular a sinalização de TGF-β e fibrose relacionada em camundongos). Como as vias dependentes de TGF-β estão implicadas na diferenciação de fibroblastos e na estimulação da produção de colágeno, e os hormônios da tireoide, tal como T3 e T4, podem interferir nessas vias através do receptor TRβ, a presente divulgação provê composições e métodos para a prevenção, a melhoria ou a redução da deposição de colágeno em um ou mais tecido(s) de um indivíduo, administrando compostos agonistas de TRβ.

Definições

[026] O termo “mamífero” é usado no seu sentido biológico habitual. Assim, inclui especificamente humanos e mamíferos não humanos, tais como, cães, gatos, cavalos, burros, mulas, vacas, búfalos domésticos, camelos, lhamas, alpacas, bisontes, iaques, cabras, ovelhas, porcos, alces, veados, antílopes domésticos e primatas não humanos, bem como muitas outras espécies.

[027] “Indivíduo”, como usado na presente invenção, significa um mamífero humano ou não humano, incluindo, mas não limitados a, um(a) cão, gato, cavalo, burro, mula, vaca, búfalo doméstico, camelo, lhama, alpaca, bisonte, iaque, cabra, ovelha, porco, alce, veado, antílope doméstico, ou um primata não humano selecionado para tratamento ou terapia.

[028] “Indivíduo suspeito de ter” significa um indivíduo que exibe um ou mais indicador(es) clínico(s) de uma doença ou condição. Em certas formas de realização, a doença ou condição é uma ou mais de fibroses, condições fibróticas ou sintomas fibróticos. Em certas formas de realização, a doença ou condição é esclerodermia. Em certas formas de realização, a doença ou condição é esteato-hepatite não alcoólica. Em certas formas de realização, a doença ou condição é cirrose. Em certas formas de realização, a doença ou condição é uma doença hepática gordurosa não alcoólica.

Em certas formas de realização, a doença ou condição é fibrose pulmonar idiopática.

Em certas formas de realização,

a doença ou condição é aterosclerose.

Em certas formas de realização, a doença ou condição é hepatite, doença hepática gordurosa alcoólica, asma, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática,

cirrose do fígado e da vesícula biliar, fibrose do baço,

esclerodermia, fibrose pulmonar, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose intersticial idiopática,

fibrose intersticial difusa; pneumonia intersticial,

pneumonia intersticial linfocítica, pneumoconiose, silicose,

diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides,

cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica,

reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia, fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosantes, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular.

[029] Como aqui usado, “fibrose” refere-se à deposição anormal de proteínas da matriz extracelular. Tais proteínas incluem, mas não estão limitadas a, colágeno, elastina, fibronectina, laminina, queratina, queratina, sulfato de queratina, fibrina, perlecano, agrina ou agrecana. Como usado na presente invenção, “colágeno” refere-se a qualquer um dos subtipos de colágeno, incluindo, entre outros, os Tipos 1, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII ou XVIII. Exemplos de tipos e subtipos de colágeno incluem especialmente Tipo I, Tipo Ia, Tipo II, Tipo III, Tipo TV e Tipo V. Conforme usado na presente invenção, a fibrose pode ocorrer por si só ou como sintoma ou sequela de outra condição. Como usado na presente invenção, a fibrose pode resultar de uma condição genética,

uma predisposição genética, um insulto ambiental, uma lesão, uma cicatrização de uma lesão, uma condição autoimune, ou uma inflamação crônica, uma condição inflamatória crônica, ou outra condição que leve à deposição anormal ou excessiva de componentes da matriz extracelular. A fibrose como referida na presente invenção pode ser avaliada analisando ou determinando a presença ou o nível de um ou mais biomarcadores. Os biomarcadores para a presença de fibrose incluem, mas não estão limitados à, expressão dos genes Cola1, Col3a1, aSMA e/ou Galectina 1 ou qualquer combinação ou produto dos mesmos. O diagnóstico ou a avaliação da fibrose pode adicionalmente ser feito(a) pela determinação da presença ou do nível de Colágeno Tipo I e/ou hidroxiprolina ou qualquer combinação ou produto dos mesmos.

O diagnóstico ou a avaliação da fibrose pode adicionalmente ser feito(a) por análise histológica, histoquímica ou imuno- histoquímica de uma ou mais amostra(s) de um indivíduo.

[030] “Doença de armazenamento de glicogênio” significa qualquer um ou mais de um grupo de distúrbios marcados por disfunção na síntese, no transporte ou n utilização de glicogênio, geralmente devido à perda de uma atividade enzimática necessária. As doenças de armazenamento de glicogênio são geralmente classificadas por tipo, de acordo com seus sintomas e etiologias. Tipos conhecidos incluem GSD tipo 0 (um glicogênese aguda, deficiência de glicogênio sintase); GSD tipo 1 (doença de von Gierke,

deficiência de transportador/glicose-6-fosfatase translocase, GSD I); GSD tipo 2 (doença de Pompe, deficiência de alfa-1-4-glucosidase, GSD II); GSD tipo 3 (doença de Cori,

doença de Forbes, dextrinose limite, doença enzimática de desfibramento; deficiência de amilo-1-6-glucosidase devido à perda de glucosidase, e/ou atividade de transferase, GSD

III); GSD tipo 4 (doença de Andersen, deficiência de glicogênio fosforilase, deficiência de ramificação,

amilopectinose, deficiência de enzima ramificada de glicogênio; deficiência de amilo-1,4 a 1,6 transglucosidase,

GSD IV); GSD tipo 5 (doença de McArdle; deficiência de glicogênio fosforilase (tipo muscular), GSD V); GSD tipo 6

(doença de Hers; deficiência de glicogênio fosforilase E

(tipo hepático), GSD VI); GSD tipo 7 (doença de Tarui;

deficiência de fosfofructoquinase, GSD VII); GSD tipo 8, 9

(GSD com defeitos no sistema de ativação da fosforilase;

deficiência de fosforilase quinase (isoformas hepáticas ou musculares), GSD VIII e GSD IX); GSD tipo 10 (deficiência de quinase dependente de AMP cíclico, GSD X); GSD tipo 11

(síndrome de Fancom-Bickel; transportador de glicose tipo 2

(GLUT2), GSD XI); e GSD tipo 12 (deficiência de aldolase A,

GSD XII). Também são conhecidos subtipos de doenças de armazenamento de glicogênio, em particular a GSD la, que resulta de mutações no gene para glicose-6-fosfatase (G6PC)

e leva a, entre outros sintomas, acúmulo excessivo de glicogênio e lipídios no tecido hepático, hepatomegalia, adenomas hepáticos e carcinoma hepatocelular. Os sintomas de doenças de armazenamento de glicogênio podem incluir açúcar no sangue elevado ou reduzido, insensibilidade à insulina, miopatias, bem como sintomas hepáticos, tais como, esteatose, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, cardiomegalia, hepatomegalia, fibrose, cirrose, adenoma hepatocelular e carcinoma hepatocelular. Os sintomas também podem incluir insensibilidade à insulina, glicemia elevada ou reduzida, disfunção renal e/ou fibrose.

[031] “Indivíduo em necessidade do mesmo” significa um indivíduo identificado como em necessidade de um(a) terapia ou tratamento.

[032] Um efeito terapêutico alivia, em certa medida, um ou mais dos sintomas de uma doença ou um distúrbio e inclui a cura da doença ou do distúrbio. “Curar” significa que os sintomas da doença ativa são eliminados. No entanto, certos efeitos permanentes ou a longo prazo da doença podem existir mesmo após a obtenção da cura (como danos extensos no tecido).

[033] “Tratar", “tratamento” ou “tratando”, como usado na presente invenção, refere-se à administração de uma composição farmacêutica para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo “tratamento profilático” refere-se ao tratamento de um paciente que ainda não tem a doença ou o distúrbio relevante, mas que é suscetível a, ou de outra forma corre o risco de, uma doença ou um distúrbio específica(o), pelo(a) qual o tratamento reduz a probabilidade de o paciente desenvolver a doença ou o distúrbio. O termo “tratamento terapêutico” refere-se à administração de tratamento a um paciente que já tem uma doença ou um distúrbio.

[034] “Prevenir” ou “prevenção” refere-se a atrasar ou impedir o início, o desenvolvimento ou a progressão de uma condição ou doença por um período de tempo, incluindo semanas, meses ou anos.

[035] “Melhoria” significa uma diminuição da gravidade de pelo menos um indicador de uma condição ou doença. Em certas formas de realização, a melhoria inclui um atraso ou uma lentidão na progressão de um ou mais indicador(es) de uma condição ou doença. A severidade dos indicadores pode ser determinada por medidas subjetivas ou objetivas que são conhecidas pelos habilitados na técnica.

[036] “Modulação” significa uma perturbação da função ou atividade. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento na expressão gênica. Em certas formas de realização, modulação significa uma diminuição na expressão gênica. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento ou uma diminuição dos níveis séricos totais de uma proteína específica. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento ou uma diminuição nos níveis séricos livres de uma proteína específica. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento ou uma diminuição dos níveis séricos totais de um fator não proteico específico. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento ou uma diminuição nos níveis séricos livres de um fator não proteico específico. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento ou uma diminuição da biodisponibilidade total de uma proteína específica. Em certas formas de realização, modulação significa um aumento ou uma diminuição da biodisponibilidade total de um fator não proteico específico.

[037] “Administração” significa prover um agente ou uma composição farmacêutica a um indivíduo e inclui, mas não está limitado à, administração por um profissional médico e autoadministração.

[038] A administração dos compostos divulgados na presente invenção ou dos sais aceitáveis farmaceuticamente dos mesmos pode ser via qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades semelhantes, incluindo, mas não se limitando a, por via oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. Administrações orais e parentéricas são habituais no tratamento das indicações que são objeto das formas de realização preferidas.

[039] “Administração parenteral” significa administração por injeção ou infusão. A administração parentérica inclui, mas não está limitada às, administração subcutânea, administração intravenosa, administração intramuscular, administração intra-arterial e administração intracraniana.

[040] “Administração subcutânea” significa administração logo abaixo da pele.

[041] “Administração intravenosa” significa administração na veia.

[042] “Administração intra-arterial” significa administração em uma artéria.

[043] O termo “agente” inclui qualquer substância, molécula, elemento, composto, entidade ou uma combinação dos mesmos. Inclui, mas não está limitado a, por exemplo, proteína, polipeptídeo, peptídeo ou mimético, pequena molécula orgânica, polissacarídeo, polinucleotídeo e semelhantes. Pode ser um produto natural, um composto sintético ou químico, ou uma combinação de duas ou mais substâncias.

[044] “Agente farmacêutico” significa uma substância que provê um efeito terapêutico quando administrada a um indivíduo.

[045] “Composição farmacêutica” significa uma mistura de substâncias adequadas para administração a um indivíduo que inclui um agente farmacêutico. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender um oligonucleotídeo modificado e uma solução aquosa estéril.

[046] “Ingrediente farmacêutico ativo” significa a substância em uma composição farmacêutica que provê um efeito desejado.

[047] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos aos quais estão associados, e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Em muitos casos, os compostos descritos na presente invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos fenol e/ou fosfonato ou grupos semelhantes aos mesmos. Um habilitado na técnica estará ciente de que o estado de protonação de qualquer um ou de todos esses compostos pode variar com o pH e o caráter iônico da solução circundante e, portanto, a presente divulgação contempla múltiplos estados de carga de cada composto. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e semelhantes, especificamente, tais como, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tnpropilamina e etanolamina. Muitos desses sais são conhecidos na técnica, como descrito em WO 87/05297, Johnston et al., publicado em 1 de setembro de 1987 (incorporado por referência aqui na sua totalidade).

[048] “Solvato” refere-se ao composto formado pela interação de um solvente e um EPI, um metabólito ou sal do mesmo. Solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos.

[049] O termo “aterosclerose” refere-se a uma condição caracterizada por depósitos lipídicos distribuídos irregularmente dentro de artérias grandes e médias, em que esses depósitos provocam fibrose e calcificação. A aterosclerose aumenta o risco de angina, derrame, ataque cardíaco ou outras condições cardíacas ou cardiovasculares.

Compostos

[050] Em algumas formas de realização, os agonistas TRβ para uso como descrito na presente invenção incluem compostos de acordo com a Fórmula I: em que: G é selecionado do grupo que consiste em —O—, —S—, — S(═O)—, —S(═O)2—, —Se—, —CH2—, —CF2—, —CHF—, —C(O)—, —CH(OH)— , —CH(alquila C1-C4)-, —CH(alcoxi C1-C4)-, —C(═CH2)—,—NH—, e —N(alquila C1-C4)-; T é selecionado do grupo que consiste em —(CRa2)k—, — CRb═CRb—(CRa2)n—, —(CRa2)n—CRb═CRb—, —(CRa2)—CRb═CRb—(CRa2)—, — O(CRb2)(CRa2)n—, —S(CRb2)(CRa2)n—, N(Rc)(CRb2)(CRa2)n—,

N(Rb)C(O)(CRa2)n, —C(O)(CRa2)m—, —(CRa2)mC(O)—, —

(CRa2)C(O)(CRa2)n, —(CRa2)nC(O)(CRa2)—, e —C(O)NH(CRb2)(CRa2)p—;

k é um número inteiro de 1 a 4;

m é um número inteiro de 0 a 3;

n é um número inteiro de 0 a 2;

p é um número inteiro de 0 a 1;

cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, halogênio, —OH, —O—alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —OCF3, —S—alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —NRbRc, —alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, e —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído;

com a condição de que quando um Ra é afixado a C através de um átomo de O, S ou N, o outro Ra afixados ao mesmo C é um hidrogênio, ou afixado via um átomo de carbono;

cada Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e —alquila C1-C4 opcionalmente substituído;

cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —C(O)—alquila C1-C4 opcionalmente substituído e

—C(O)H;

alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído, —CF3, —OCF3, —O—alquinila C1-C3 opcionalmente substituído, e ciano;

cada um de R6, R7, R8, e R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,

—C alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —S—alquila C1-C3 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído, —

incluindo 0 a 2 heteroátomo(s) selecionado(s)

independentemente de —NRi—, —O—, e —S—, com a condição de que quando houver são 2 heteroátomos no anel e ambos os heteroátomos são diferentes do nitrogênio, então ambos os heteroátomos devem ser separados por pelo menos um átomo de carbono; e X é afixado a este anel por uma ligação direta a um carbono do anel, ou por —(CRa2)— ou —C(O)— ligado a um carbono do anel ou a um nitrogênio do anel;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, —

C(O)alquila C1-C4, —alquila C1-C4, e —arila C1-C4;

cada um de R3 e R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, —CF3, —OCF3,

ciano, —alquila C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila

C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —SRd, —S(═O)Re, —S(═O)2Re, —

S(═O)2NRfRg, —C(O)ORh, —C(O)Re, —N(Rb)C(O)NRfRg, —

N(Rb)S(═O)2Re, —N(Rb)S(═O)2NRfRg, e —NRfRg;

cada Rd é selecionado do grupo que consiste em —alquila

C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —(CRb2)n arila, —(CRb2)n cicloalquila opcionalmente substituído, —(CRb2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído, e —C(O)NRfRg;

cada Re é selecionado do grupo que consiste em —alquila

C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —(CRa2)n arila, —(CRa2)n cicloalquila opcionalmente substituído, e —(CRa2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído;

(CRb2)n arila opcionalmente substituído, —(CRb2)n cicloalquila opcionalmente substituído, —(CRb2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído, ou Rf e Rg podem em conjunto formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído, que pode conter um segundo heterogrupo selecionado do grupo que consiste em O, NRC, e S, em que o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído pode ser substituído com 0-4 substituinte(s) selecionado(s) do grupo que consiste em —

alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —ORb, oxo, ciano, —

CF3, fenila opcionalmente substituído, e —C(O)ORh;

cada Rh é selecionado do grupo que consiste em —alquila

(CRb2)n cicloalquila opcionalmente substituído, e —(CRb2)n heterocicloalquila opcionalmente substituído;

—F, —NHC(O)Re, —NHS(═O)Re, —NHS(═O)2Re, —NHC(═S)NH(Rh), e —

NHC(O)NH(Rh);

X é P(O)YR11Y′R11;

cada um de Y e Y′ é um independentemente selecionado do grupo que consiste em —O—, e —NRv—; quando Y e Y′ são —O—,

R11 afixado a —O— é selecionado independentemente do grupo que consiste em —H, alquila, arila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído,

CH2-heterocicloalquila opcionalmente substituído, em que a porção cíclica contém um carbonato ou tiocarbonato, -

alquilarila opcionalmente substituído, —C(Rz)2OC(O)NRz 2, —

NRz—C(O)—Ry, —C(Rz)2—OC(O)Ry, —C(Rz)2—O—C(O)ORy, —

C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S—C(O)Ry, -alquil-S—S-alquil-

hidroxi, e -alquil-S—S—S-alquil-hidroxi;

quando Y e Y′ são —NRv—, então R11 afixados a —NRv— é selecionado independentemente do grupo que consiste em —H,

—[C(Rz)2]q—COORy, —C(Rx)2COORY, —[C(Rz)2]q—C(O)SRy, e -

cicloalquileno-COORy;

alquila, arila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, CH2-heterocicloaquila opcionalmente substituído, em que o a porção cíclica contém um carbonato ou tiocarbonato, -alquilarila opcionalmente substituído, —C(Rz)2OC(O)NRz2, —NRz—C(O)—Ry, —C(Rz)2—OC(O)Ry,

—C(Rz)2—O—C(O)ORy, —C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S—C(O)Ry, -alquil-

S—S-alquil-hidroxi, e -alquil-S—S—S-alquil-hidroxi; e R11 anexado a —NRv— é selecionado independentemente do grupo consistindo em H, —[C(Rz)2]q—COORy, —C(Rx)2COORy, —[C(Rz)2]q—

C(O)SRy, e -cicloalquileno-COORy;

ou quando Y e Y’ são selecionados independentemente de

—O— e NRv, então juntos R11 e R11 são -alquil-S—S-alquila-

para formar um grupo cíclico, ou em conjunto R11 e R11 são o grupo:

em que:

heterocicloalquila, arila, arila substituído, heteroarila,

em que 0-1 átomo(s) é(são) heteroátomo(s) e os átomos restantes são carbono, substituído(s) com hidroxi, aciloxi,

alquiltiocarboniloxi, alcoxicarboniloxi ou ariloxicarboniloxi afixado a um átomo de carbono que consiste em três átomos de ambos os grupos Y afixados ao fósforo;

ou em conjunto, V e Z são conectados via 3-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico, em que 0-1 átomo(s)

é(são) heteroátomo(s) e os átomos restantes são carbono, que é(são) fundido(s) a um grupo arila na posição beta e gama na posição Y afixados ao fósforo;

alquiltiocarboniloxi e ariloxicarboniloxi, afixados a um dos referidos átomos de carbono que são três átomos de um Y afixado ao fósforo;

Z é selecionado do grupo que consiste em —CHRzOH, —

CHRzOC(O)Ry,—CHRzOC(S)Ry, —CHRzOC(S)ORy, —CHRzOC(O)SRy, —

CHRzOCO2Ry, —ORz, —SRz, —CHRzN3, —CH2-arila, —CH(aryl)OH, —

CH(CH═CRz2)OH, —CH(C≡CRz)OH, —Rz, —NRz2, —OCORy, —OCO2Ry, —

SCORy, —SCO2Ry, —NHCORz, —NHCO2Ry, —CH2NH-arila, —(CH2)q—ORz,

e —(CH2)q—SRz;

q é um número inteiro 2 ou 3;

cada Rz é selecionado do grupo que consiste em Ry e —H;

cada Ry é selecionado do grupo que consiste em alquila, arila, heterocicloalquila e aralquila; cada Rx é independentemente selecionado do grupo que consiste em —H, alquila, ou em conjunto Rx e Rx formam um grupo alquila cíclico; cada Rv é selecionado do grupo que consiste em —H, alquila inferior, aciloxialquila, alcoxicarbononiloxialquila e acila inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[051] Em algumas formas de realização, o composto de Fórmula I tem as seguintes condições: a) quando G é —O—, T é —CH2—, cada um de R1 e R2 é bromo, R3 é iso-propila, R4 é hidrogênio, e R5 é —OH, então X não é P(O)(OH)2 ou P(O)(OCH2CH3)2; b) V, Z, W, W’ não são todos —H; e c) quando Z é —Rz, pelo menos um de V, W e W’ não é —H, alquila, aralquila ou heterocicloalquila; d) quando G é —O—, T é —(CH2)1-4—, R1 e R2 são independentemente halogênio, alquila e cicloalquila, R3 é alquila, R4 é hidrogênio, e R5 é —OH, então X não é —P(O)(OH)2 ou —P(O)(O-alquil inferior)2; e e) quando G é —O—, R5 é —NHC(O)Re, —NHS(═O)1-2Re, — NHC(S)NH(Rb), ou —NHC(O)NH(Rh), T é —(CH2)m-, —CH═CH—, — O(CH2)1-2—, ou —NH(CH2)1-2—, então X não é —P(O)(OH)2 ou —

P(O)(OH)NH2.

[052] Em algumas formas de realização, o composto é selecionado de um ou mais dos seguintes: ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[053] Em outras formas de realização, o composto é selecionado de:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[054] Os compostos descritos acima podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, incluindo os descritos na Patente U.S. N° 7.829.552, que é incorporada na presente invenção por referência na sua totalidade.

Agonistas de TRβ adicionais são descritos na Patente U.S. N°

7.514.419; Publicação de pedido dos U.S. N° 2009/002895; Publicação de pedido U.S. N° 2010/0081634; Publicação do pedido U.S. N° 2012/0046364; e a Publicação do Pedido PCT N° WO 2011/038207, todos os quais são incorporados na presente invenção por referência em sua totalidade.

Composições Farmacêuticas

[055] Os compostos úteis como descritos acima podem ser formulados em composições farmacêuticas para uso no tratamento das condições descritas na presente invenção.

Utilizam-se técnicas de formulação farmacêutica padrão, tais como as divulgadas em Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkms (2005), incorporadas na presente invenção por referência na sua totalidade. Por conseguinte, algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas compreendendo: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficaz de um composto descrito na presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e (b) um carreador, diluente, excipiente ou combinação farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[056] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui todos os solventes, diluentes, emulsificantes, aglutinantes, tampões, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e similares, ou qualquer outro componente que seja conhecido pelos habilitados na técnica pode ser útil na preparação de formulações farmacêuticas. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado.

Os ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Além disso, vários adjuvantes, tais como os que são comumente usados na técnica, podem ser incluídos. Estes e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman e Oilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª Ed., Pergamon Press.

[057] Alguns exemplos de substâncias, que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou componentes dos mesmos, são açúcares, tais como, lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose, etil celulose e metil celulose sódica; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de Calcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de theobroma; polióis, tais como, propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, tais como TWEENS; agentes umectantes, tal como lauril sulfato de sódio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formação de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e soluções tampão de fosfato.

[058] A escolha de um carreador farmaceuticamente aceitável a ser usados em conjunto com o composto em questão é determinada pela maneira como o composto deve ser administrado.

[059] As composições descritas na presente invenção são preferencialmente providas na forma de dosagem unitária.

Como usado na presente invenção, uma “forma de dosagem unitária” é uma composição que contém uma quantidade de um composto que é adequado para administração a um indivíduo, em uma dose única, de acordo com as boas práticas médicas.

A preparação de uma forma de dosagem única ou unitária, no entanto, não implica que a forma de dosagem seja administrada uma vez por dia ou uma vez por curso de terapia. Uma forma de dosagem unitária pode compreender uma dose diária única ou uma subdose fracionária, em que várias formas de dosagem unitária devem ser administradas ao longo de um dia, a fim de completar uma dose diária. De acordo com a presente divulgação, uma forma de dosagem unitária pode ser dada mais ou menos frequentemente que uma vez ao dia e pode ser administrada mais de uma vez durante um curso de terapia.

Tais formas de dosagem podem ser administradas de qualquer maneira consistente com sua formulação, incluindo oralmente, parenteralmente e podem ser administradas como uma infusão durante um período de tempo (por exemplo, de cerca de 30 minutos a cerca de 2-6 horas). Enquanto administrações únicas são especificamente contempladas, as composições administradas de acordo com os métodos aqui descritos também podem ser administradas como uma infusão contínua ou através de uma bomba de infusão implantável.

[060] Os métodos como descritos na presente invenção podem utilizar qualquer uma de uma variedade de formas adequadas para uma variedade de vias para administração, por exemplo, para administração oral, nasal, retal, tópica (incluindo transdérmica), ocular, intracerebral, intracraniana, intratecal, intra-arterial, intravenosa, intramuscular ou outras vias parentais. O habilitado na técnica apreciará que as composições orais e nasais incluem composições que são administradas por inalação, e feitas usando metodologias disponíveis. Dependendo da via de administração específica desejada, pode ser usada uma variedade de carreadores farmaceuticamente aceitáveis, bem conhecidos na técnica. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, cargas sólidas ou líquidas, diluentes, hidrótropos, agentes tensoativos e substâncias encapsulantes. Podem ser incluídos materiais farmaceuticamente ativos opcionais, que não interferem substancialmente com a atividade do composto. A quantidade de carreador empregado em conjunto com o composto é suficiente para prover uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto. As técnicas e composições para tornar as formas de dosagem úteis nos métodos descritos na presente invenção são descritas nas seguintes referências, todas aqui incorporadas por referência: Modern Pharmaceutics, 4ª Ed., Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8ª Edição (2004).

[061] Podem ser usadas várias formas de dosagem oral, incluindo tais formas sólidas como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Os comprimidos podem ser comprimidos, triturados, com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com película ou com múltiplas prensagens, contendo aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes indutores de fluxo e agentes de fusão adequados. As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes, e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes, contendo solventes, conservantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, agentes colorantes e agentes aromatizantes adequados.

[062] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem unitárias para administração peroral são bem conhecidos na técnica.

Os comprimidos compreendem tipicamente adjuvantes convencionais farmaceuticamente compatíveis como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol,

lactose e celulose; aglutinantes, tais como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, celulose microcristalina,

carboximetilcelulose e talco.

Os comprimidos também podem compreender solubilizadores ou emulsificantes, tais como poloxâmeros, cremophor/Kolliphor®/Lutrol®, metilcelulose,

hidroxipropilmetilcelulose, ou outros, como são conhecidos na técnica.

Deslizantes, tal como dióxido de silício, podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura em pó.

Agentes de coloração, tais como corantes FD&C,

podem ser adicionados para a aparência.

Adoçantes e agentes aromatizantes, tais como, aspartame, sacarina, mentol,

hortelã-pimenta e aromas de frutas, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis.

As cápsulas compreendem tipicamente um ou mais diluente(s) sólido(s) divulgado(s)

acima.

A seleção dos componentes carreadores depende de considerações secundárias, tais como sabor, custo e estabilidade da prateleira, que podem ser prontamente feitas por um habilitado na técnica.

[063] As composições orais (PO) também incluem soluções, emulsões, suspensões líquidas e similares. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica.

Os componentes típicos de carreadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, carboximetilcelulose sódica, AVICEL RC-591, tragacanto e alginato sódico; agentes umectantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio. As composições líquidas perorais também podem conter um ou mais componente(s), tais como, adoçantes, agentes aromatizantes e colorantes divulgados acima.

[064] Tais composições também podem ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de modo que o composto em questão seja liberado no trato gastrointestinal nas proximidades da aplicação tópica desejada, ou em vários momentos para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem incluem tipicamente, mas não estão limitadas a, um ou mais de acetato ftalato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-laca.

[065] As composições descritas na presente invenção podem opcionalmente incluir outros ativos de fármacos.

[066] Outras composições úteis para alcançar a dispensação sistêmica dos compostos em questão incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições compreendem tipicamente uma ou mais substância(s) de enchimento solúvel(eis), tais como sacarose, sorbitol e manitol; e aglutinantes, tais como acácia, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e hidroxipropil metil celulose. Os agentes deslizantes, lubrificantes, adoçantes, colorantes, antioxidantes e aromatizantes divulgados acima também podem ser incluídos.

[067] Uma composição líquida, que é formulada para uso oftálmico tópico, é formulada de modo que possa ser administrada topicamente no olho. O conforto pode ser maximizado o máximo possível, embora, algumas vezes, considerações sobre a formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam exigir menos do que o conforto ideal. No caso de o conforto não poder ser maximizado, o líquido pode ser formulado de modo que o líquido seja tolerável para o paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmologicamente aceitável pode ser acondicionado para uso único ou conter um conservante para evitar a contaminação por vários usos.

[068] Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são frequentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como veículo principal. As soluções oftálmicas podem de preferência ser mantidas a um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulações também podem conter conservantes, estabilizadores e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.

[069] Os conservantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas aqui divulgadas incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fenilmercúrico, acetato e nitrato fenilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, o Tween

80. Da mesma forma, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas divulgadas na presente invenção.

Estes veículos incluem, mas não estão limitados a, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose e água purificada.

[070] Os ajustadores de tonicidade podem ser adicionados como necessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftamologicamente aceitável adequado.

[071] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados desde que a preparação resultante seja oftamologicamente aceitável. Para muitas composições, o pH estará entre 4 e 9. Consequentemente, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações, como necessário.

[072] Antioxidantes oftamologicamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

[073] Outros componentes do excipiente, que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas, são agentes quelantes.

Um agente quelante útil é o edetato dissódico, embora outros agentes quelantes também possam ser usados no local ou em conjunto com ele.

[074] Para uso tópico, incluindo para administração transdérmica, são empegados cremes, unguentos, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto divulgado na presente invenção. As formulações tópicas podem geralmente ser compreendidas por um carreador, co-solvente, emulsificante, intensificador de penetração, sistema conservante e emoliente farmacêutico.

[075] Para administração intravenosa, os compostos e as composições aqui descrito(a)s podem ser dissolvido(a)s ou dispersado(a)s em um diluente farmaceuticamente aceitável,

tal como uma solução salina ou dextrose. Excipientes adequados podem ser incluídos para atingir o pH desejado, incluindo mas não limitado a, NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HCl e ácido cítrico. Em várias formas de realização, o pH da composição final varia de 2 a 8, ou de preferência de 4 a 7. Os excipientes antioxidantes podem incluir bissulfito de sódio, bissulfito de sódio e acetona, formaldeído de sódio, sulfoxilato, tioureia e EDTA. Outros exemplos não limitativos de excipientes adequados encontrados na composição intravenosa final podem incluir fosfatos de sódio ou potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos, tais como dextrose, manitol e dextrano. Excipientes aceitáveis adicionais são descritos em Powell et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 e Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. Sci. Tech. 2011, 65 287-332, ambos que são incorporados na presente invenção por referência na sua totalidade. Os agentes antimicrobianos também podem ser incluídos para obter uma solução bacteriostática ou fungistática, incluindo, mas não limitados a, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio, fenol, cresol e clorobutanol.

[076] As composições para administração intravenosa podem ser providas aos cuidadores na forma de mais um sólido que são reconstituídos com um diluente adequado, tal como água estéril, solução salina ou dextrose em água, pouco antes da administração. Em outras formas de realização, as composições são providas em solução pronta para administrar parenteralmente. Ainda em outras formas de realização, as composições são providas em uma solução que é diluída adicionalmente antes da administração. Nas formas de realização que incluem a administração de uma combinação de um composto descrito na presente invenção e de outro agente, a combinação pode ser provida aos cuidadores como uma mistura, ou os cuidadores podem misturar os dois agentes antes da administração, ou os dois agentes podem ser administrados separadamente.

[077] A dose unitária real dos compostos ativos descritos na presente invenção depende do composto específico e da condição a ser tratada. Em algumas formas de realização, a dose pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 120 mg/kg ou mais de peso corporal, de cerca de 0,05 mg/kg ou menos a cerca de 70 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, de cerca de 5,0 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, ou de cerca de 10,0 mg/kg a cerca de 20,0 mg/kg de peso corporal. Em algumas formas de realização, a dose pode ser menor que 100 mg/kg, 90 mg/kg,

80 mg/kg, 70 mg/kg, 60 mg/kg, 50 mg/kg, 40 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2,5 mg/kg, 1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg ou 0,005 mg/kg de peso corporal. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 0,05; 0,07; 0,1; 0,3; 1,0; 3,0; 5,0; 10,0 ou 25,0 mg/kg de peso corporal.

Assim, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,1 mg a 70 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 2,5 mg a cerca de 30 mg, de cerca de 35 mg ou menos a cerca de 700 mg ou mais, de cerca de 7 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 20 mg a cerca de 300 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 2000 mg. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 5 mg. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 10 mg. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 25 mg. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 250 mg ou menos. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 100 mg ou menos. Em algumas formas de realização, a dose unitária real é de 70 mg ou menos.

[078] Os referidos compostos também podem ser incorporados em formulações para dispensação fora da circulação sistêmica. Tais formulações podem incluir cápsulas com revestimento entérico, comprimidos, géis macios, pós secos por pulverização, matrizes poliméricas, hidrogéis, sólidos com revestimento entérico, sólidos cristalinos, sólidos amorfos, sólidos vítreos, partículas micronizadas revestidas, líquidos, líquidos nebulizados, aerossóis ou microcápsulas.

Métodos de Administração

[079] As composições descritas acima podem ser administradas através de qualquer via de administração adequada, por exemplo, por injeção, tal como subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou intra- arterial; topicamente, tal como creme, loção ou adesivo; por via oral, tais como, pílula, líquido dissolvido, suspensão oral, película bucal ou enxaguatório bucal; nasalmente, tal como por aerossol nasal, pó ou spray; ocularmente, tal como por um colírio). Em algumas formas de realização, a composição pode ser administrada uma, duas, três vezes, ou quatro vezes por dia. Em outras formas de realização, a composição pode ser administrada uma vez, duas ou três vezes por semana. Em outras formas de realização, a composição é administrada a cada dois dias, a cada três dias ou a cada quatro dias. Em outras formas de realização, a composição a cada duas semanas, a cada três semanas ou a cada quatro semanas. Em outras formas de realização, a composição é administrada uma vez por mês ou duas vezes por mês.

[080] Em algumas formas de realização, uma dose de carga inicial é administrada que é maior que as doses subsequentes (doses de manutenção). A forma de dosagem ou o modo de administração de uma dose de manutenção pode ser diferente da usada para a dose de carga. Em qualquer uma das formas de realização divulgadas na presente invenção, uma dose de manutenção pode compreender a administração da forma de dosagem unitária em qualquer esquema de dosagem contemplado na presente invenção, incluindo, mas não limitados a, mensalmente ou várias vezes por mês, quinzenalmente ou várias vezes a cada duas semanas, semanalmente ou várias vezes por semana, diariamente ou várias vezes por dia. É contemplado na presente divulgação que as férias de dosagem podem ser incorporadas no período de dosagem da dose de manutenção. Essas férias de dosagem podem ocorrer imediatamente após a administração da dose de carga ou a qualquer momento durante o período de administração da dose de manutenção. Em algumas formas de realização, a dose de carga é de 300 mg ou menos; 250 mg ou menos, 200 mg ou menos, 150 mg ou menos ou 100 mg ou menos.

Em algumas formas de realização, a dose de manutenção é de 300 mg ou menos; 200 mg ou menos, 100 mg ou menos, 50 mg ou menos, 25 mg ou menos, 10 mg ou menos, 5 mg ou menos ou 1 mg ou menos.

Métodos de tratamento

[081] Algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições da presente divulgação referem-se a um método para a redução ou prevenção da deposição de proteínas da matriz extracelular, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito na presente invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

Em algumas formas de realização, a referida deposição de proteínas da matriz extracelular pode compreender deposição anormal ou excessiva das referidas proteínas.

Em algumas formas de realização, as referidas proteínas da matriz extracelular podem compreender um ou mais de colágeno, queratina, elastina ou fibrina.

Em algumas formas de realização, as referidas proteínas da matriz extracelular podem compreender colágeno.

Em algumas formas de realização, as referidas proteínas da matriz extracelular podem compreender colágeno Tipo I.

Em algumas formas de realização, as referidas proteínas da matriz extracelular podem compreender o Colágeno Tipo Ia.

Em algumas formas de realização, as referidas proteínas da matriz extracelular podem compreender colágeno Tipo III.

Algumas formas de realização de acordo com as composições e os métodos da presente divulgação referem-se a um método para o tratamento de uma fibrose ou seus sintomas ou sequelas, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto descrito na presente invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[082] Em algumas formas de realização, os compostos e as composições compreendendo os compostos descritos na presente invenção podem ser usados para tratar uma variedade de condições decorrentes de fibrose ou inflamação, e incluindo especificamente aquelas associadas à deposição anormal de colágeno.

Exemplos de condições incluem doença de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doença de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), esteato-

hepatite não alcoólica (NASH), cirrose, hepatite,

esclerodermia, doença de fígado gorduroso alcoólico,

cirrose hepática e vesícula biliar, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doenças pulmonares parenquimatosas difusas, fibrose intersticial idiopática,

fibrose intersticial difusa, pneumonia intersticial,

pneumonia intersticial linfocítica, pneumoconiose, silicose,

enfisema, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose de injeção, complicações da cirurgia, vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, fibrose associada à lesão de isquemia-reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia, fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosas, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido a ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, ou sintomas ou sequelas das mesmas ou outras doenças ou condições resultando na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno.

[083] Em algumas formas de realização, os métodos da presente divulgação compreendem métodos para o tratamento, a melhoria ou a prevenção de uma condição fibrótica. Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode ser secundária a outra condição. Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica ou condição primária pode compreender adicionalmente inflamação crônica de um órgão, um tecido, uma região espacial ou uma área conectada a fluidos do corpo de um indivíduo.

Em algumas formas de realização, a referida inflamação pode compreender a ativação de uma ou mais via(s) de sinalização dependente(s)

de TGF-beta.

Em algumas formas de realização, as referidas vias de sinalização dependentes de TGF-β podem compreender um ou mais elementos responsivos a T3 ou T4. Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender deposição anormal ou excessiva de um ou mais de colágeno, queratina ou elastina.

Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender deposição anormal ou excessiva de colágeno.

Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender deposição anormal ou excessiva de colágeno Tipo

I.

Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender deposição anormal ou excessiva do

Colágeno Tipo Ia.

Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender deposição anormal ou excessiva de colágeno Tipo III.

Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender uma ou mais de doenças de armazenamento de glicogênio tipo

III (GSD III), armazenamento de glicogênio doença tipo VI

(GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD

IX), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose,

hepatite, esclerodermia, doença hepática gordurosa alcoólica, aterosclerose, asma, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática,

cirrose do fígado e da vesícula biliar, fibrose do baço,

esclerodermia, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar parenquimal difusa, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa,

pneumonia intersticial, pneumonia intersticial descamativa,

bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial,

pneumoconiose, silicose, enfisema, fibrose intersticial,

sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose de injeção, complicações cirúrgicas,

vasculopatia do aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, fibrose associada à lesão de isquemia- reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia,

fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões fibrosas proliferativas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosantes, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva. Em algumas formas de realização, a referida condição fibrótica pode compreender uma ou mais de GSD III, GSD IX, Esteato-hepatite não alcoólica, cirrose do fígado e/ou pâncreas, esclerodermia, fibrose pulmonar idiopática, psoríase, doença hepática gordurosa alcoólica, doença de Dupuytren e/ou qualquer combinação dos mesmos.

[084] De acordo com os métodos e as composições da presente divulgação, agonistas do receptor da tireoide, como os divulgados na presente invenção, e especialmente incluindo os Compostos 1-4, podem ser administrados a um indivíduo para o tratamento, a melhoria, a prevenção ou a cura de uma condição fibrótica, ou uma condição para a qual a fibrose é um(a) sintoma ou sequela. De acordo com os métodos e a composição divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como uma sequela pode compreender adicionalmente inflamação crônica. De acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como uma sequela pode compreender adicionalmente a ativação de uma ou mais via(s) de sinalização dependente(s) de TGF-β.

De acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como sequela pode adicionalmente compreender a ativação e/ou repressão de uma ou mais via(s) de sinalização dependente(s) do Receptor de Tireóide Beta (TRβ). De acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como sequela pode compreender adicionalmente o envolvimento de vias de sinalização responsivas à triiodotironina (T3), tiroxina

(T4), qualquer combinação das mesmas, ou simulações das mesmas.

De acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como sequela pode compreender adicionalmente o envolvimento de receptores responsivos a

T3, T4, qualquer combinação dos mesmos, ou miméticos dos mesmos.

Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como sequela pode compreender o envolvimento de TRβ.

Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como sequela pode compreender uma ou mais condição(ões) que é(são)

prevenida(s), melhorada(s) ou curada(s) pela administração de um ou mais agonista(s) de TRβ. Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida condição fibrótica ou condição tendo fibrose como sequela pode compreender uma ou mais condição(ões) que é(são) prevenida(s), melhorada(s) ou curada(s) pela administração de um ou mais dos Compostos 1-4. Em algumas formas de realização, o(s) referido(s) um ou mais agonista(s) de TRβ, ou os referidos um ou mais dos Compostos 1-4, pode(m) ser coadministrado(s) com um ou mais compostos de fármacos ativos e/ou um ou mais excipientes. Em algumas formas de realização, o(s) referido(s) um ou mais agonista(s) de TRβ, ou o(s) referido(s) um ou mais dos compostos 1-4, pode(m) ser administrado(s) antes, durante ou após uma intervenção cirúrgica, fototerapia ou terapia de ultrassom. Em algumas formas de realização, o(s) referido(s) um ou mais agonista(s) de TRβ, ou os referidos de um ou mais dos compostos 1-4, podem ser coadministrados com um ou mais pirfenidona, nintedanib e/ou um antagonista do receptor do fator de crescimento de fibroblastos e/ou uma colagenase, tal como colagenase de Clostridium histolyticum.

[085] Em algumas formas de realização, as composições e os métodos descritos na presente invenção provêm composições e métodos para o tratamento, a melhoria, a prevenção ou a cura da deposição de colágeno. Em algumas formas de realização, a referida deposição de colágeno compreende uma deposição anormal ou excessiva de colágeno.

Em algumas formas de realização, a referida deposição de colágeno pode compreender deposição anormal ou excessiva de Colágeno Tipo I. Em algumas formas de realização, a referida deposição de colágeno pode compreender deposição anormal ou excessiva do Colágeno Tipo Ia. Em algumas formas de realização, a referida deposição de colágeno pode compreender deposição anormal ou excessiva de colágeno Tipo III. De acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida deposição de colágeno pode compreender adicionalmente o envolvimento de receptores responsivos a T3, T4, qualquer combinação dos mesmos, ou miméticos dos mesmos. Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida deposição de colágeno pode compreender o envolvimento de TRβ. Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida deposição de colágeno pode ser evitada, melhorada ou curada pela administração de um ou mais agonista(s) de TRβ. Em algumas formas de realização de acordo com os métodos e as composições divulgados na presente invenção, a referida deposição de colágeno pode ser evitada, melhorada ou curada pela administração de um ou mais dos compostos 1-4. Em algumas formas de realização, o(s) referido(s) um ou mais agonista(s) de TRβ, ou o(s) referido(s) um ou mais dos compostos 1-4, pode(m) ser coadministrado(s) com um ou mais compostos de fármacos ativos e/ou um ou mais excipientes. Em algumas formas de realização, o(s) referido(s) um ou mais agonista(s) de TRβ, ou o(s) referido(s) um ou mais dos compostos 1-4, pode(m) ser administrado(s) antes, durante ou após uma intervenção cirúrgica, fototerapia ou terapia de ultrassom. Em algumas formas de realização, o(s) referido(s) um ou mais agonista(s) de TRβ, ou o(s) referido(s) um ou mais dos compostos 1-4, pode(m) ser coadministrado(s) com um ou mais pirfenidona, nintedanib e/ou um antagonista do receptor do fator de crescimento de fibroblastos e/ou uma colagenase, tal como colagenase de Clostridium histolyticum.

[086] Em algumas formas de realização, a administração dos compostos 1-4, do composto 2 ou de qualquer um dos compostos ou composições divulgados na presente invenção resulta em uma redução na expressão dos genes Cola1, Col3al, aSMA e/ou Galectina-l ou qualquer combinação ou produto do mesmo no sujeito ao qual o referido composto ou a referido composição é administrado(a). Em algumas formas de realização, a administração dos compostos 1-4, do composto 2 ou de qualquer um dos compostos ou das composições divulgado(a)s na presente invenção resulta em uma redução no grau de fibrose observável por histologia, histoquímica, imuno-histoquímica ou semelhante, e/ou redução na quantidade, no acúmulo ou na distribuição de Colágeno Tipo 1 e/ou hidroxiprolina ou qualquer combinação dos mesmos no indivíduo ao qual o referido composto ou a referido composição é administrado(a). Em algumas formas de realização, a administração dos compostos 1-4, do composto 2 ou de qualquer um dos compostos ou das composições divulgado(a)s na presente invenção resulta em uma redução no total de lipídios séricos, colesterol total sérico, triglicerídeos séricos totais, lipídios hepáticos totais, lipídios hepáticos totais, colesterol hepático total, triglicerídeos do fígado totais ou qualquer combinação dos mesmos.

[087] Os métodos descritos na presente invenção são ainda ilustrados pelos seguintes exemplos.

Exemplo 1:

[088] Os camundongos DIO-NASH foram aclimatados por 3 semanas, com amostras de biópsia do fígado de pré-tratamento coletadas antes da aclimatação. Os camundongos foram aleatoriamente designados para um dos cinco grupos de dosagem, com 12 camundongos por grupo. As dosagens atribuídas foram: Composto 2 (baixo conteúdo): 3 mg/kg; Composto 2 (alto conteúdo): 10 mg/kg; Composto 1: 10 mg/kg; e Elafibranor (30 mg.kg). Um grupo foi simulado tratado com veículo apenas como controle. As formas de dosagem foram administradas por via oral uma vez por dia. Após 8 semanas, os animais foram sacrificados e as amostras de fígado foram coletadas. As amostras de fígado foram analisadas quanto à hidroxiprolina total do fígado, e submetidas à observação imuno- histoquímica para o estágio de fibrose, bem como a extensão da coloração de Cola1 (Colágeno Tipo Ia). Como mostrado na Figura 1, os animais tratados com o composto 2 mostram níveis mais baixos de hidroxiprolina no fígado total do que os animais tratados com controle ou tratados com simulação.

Como a hidroxiprolina é um componente significativo do colágeno, e o colágeno é a fonte mais significativa de hidroxiprolina nos tecidos animais, os níveis de hidroxiprolina provêm uma alternativa confiável para a presença de colágeno em uma amostra.

[089] As amostras de biópsia do fígado terminais também foram submetidas à coloração histoquímica e imuno- histoquímica. Imagens representativas do fígado coradas com Vermelho Picro-Sirius (para visualizar a deposição de colágeno I e III, coloração vermelha) no final do período de tratamento após 8 semanas de tratamento com veículo, baixa dose do Composto 2, alta dose do Composto 2, Composto 1, ou elafibranor são mostrados na Figura 2. Como mostrado na Figura 5, o colágeno total do fígado (mg/fígado) 1 e 3 foi determinado por morfometria após a coloração Vermelho Picro-

Sirius. Seções hepáticas de animais tratados com o composto 1 mostraram menor coloração com PSR do que as de animais tratados com simulação; seções de fígado de animais tratados com o composto 2 mostraram menor coloração com PSR do que os animais tratados com controle ou tratados com simulação.

Imagens representativas do fígado coradas com anti-colágeno do tipo I (colesterol) (Southern Biotech, Cat. 131001) no final do período de tratamento após 8 semanas de tratamento com veículo, baixa dose do Composto 2, alta dose do Composto 2, composto 1, ou elafibranor são mostrados na Figura 3. A extensão do conteúdo de ColA1 foi calculada como a coloração total de ColA1 no fígado em amostras de biópsia do fígado terminais. Como mostrado na Figura 4, os animais tratados com o Composto 2 mostram menor conteúdo total de ColA1 no fígado do que os animais tratados com controle ou tratados com simulação.

[090] As pontuações de fibrose também foram calculadas com base na observação de amostras de biópsia do fígado terminais. Adicionalmente, uma proporção maior de animais tratados com o Composto 1 ou Composto 2 mostrou uma redução na pontuação de fibrose após o tratamento do que os animais tratados com simulação. Nenhum animal tratado com o Composto 2 apresentou aumentos na pontuação da fibrose após o tratamento.

Exemplo 2:

[091] A fibrose pulmonar é induzida em porquinhos-da- índia Dunkin-Hartley machos saudáveis, administrando bleomicina intratraquealmente. Os indivíduos de controle são desenvolvidos por administração intratraqueal de solução salina. Após o estabelecimento da fibrose pulmonar nos animais tratados com bleomicina, os artigos de teste compreendendo qualquer um dos compostos 1-4 ou qualquer outro composto divulgado na presente invenção são administrados a cada indivíduo como apropriado para sua formulação, diariamente ou como apropriado, por 6-10 semanas. As biópsias pulmonares unilaterais são realizadas antes da primeira administração dos artigos de teste e novamente após o sacrifício após a última administração dos artigos de teste.

As amostras de biópsia são analisadas como descrito no Exemplo I, com a adição de coloração imuno-histoquímica para Colágeno Tipo III. Os pulmões de animais tratados com os compostos divulgados na presente invenção, especialmente os animais tratados com o Composto 2, mostram níveis reduzidos de hidroxiprolina, diminuição da coloração de Colágeno III, e diminuição da pontuação da fibrose em relação aos níveis mostrados antes da administração dos artigos de teste. Os animais tratados com simulação mostram pouca ou nenhuma redução de fibrose, no conteúdo de hidroxiproiina ou conteúdo de Colágeno III.

Exemplo 2:

[092] A fibrose palmar da fáscia é induzida em camundongos nus pela introdução de fibroblastos de cordões fibróticos de pacientes com doença de Dupuvtren, como descrito em Stish, L. et al., BMC Musculoskelet. Desord. 16: 138-148 (2015), que é aqui incorporado por referência em relação à sua descrição do estabelecimento de um sistema de modelo animal para o estudo da fibrose da fáscia palmar.

Após o estabelecimento da fibrose da fáscia palmar nos animais tratados com fibroblasto, os artigos de teste compreendendo qualquer um dos compostos 1-4, ou qualquer outro composto divulgado na presente invenção, são administrados a cada indivíduo como apropriado para sua formulação, diariamente ou como apropriado, para 6-10 semanas. As biópsias unilaterais da pata anterior são realizadas antes da primeira administração dos artigos de teste e novamente após o sacrifício após a última administração dos artigos de teste. As amostras de biópsia são analisadas como descrito no Exemplo 1, com a adição de coloração imuno-histoquímica para Colágeno Tipo III. A fáscia palmar de animais tratados com os compostos divulgados na presente invenção, especialmente aqueles tratados com o Composto 2, mostra níveis reduzidos de hidroxiproiina, diminuição da coloração de colágeno III, e diminuição da pontuação da fibrose em relação aos níveis mostrados antes da administração dos artigos de teste. Os animais tratados com simulação mostram pouca ou nenhuma redução no conteúdo de fibrose, conteúdo de hidroxiprolina, ou conteúdo de Colágeno III.

Exemplo 3:

[093] As lesões cutâneas hipertróficas são induzidas em ratos Sprague-Dawley por injeção subcutânea de capsaicina, como descrito em Wallengren, J. et al., Skin Pharm. Appl. Skin Physiol. 15(3):154-165 (2002), que é incorporado na presente invenção por referência no que se refere à sua descrição da indução de lesões cutâneas hipertróficas em ratos; ou em C57BL ou outros camundongos de cepa apropriados por administração subcutânea de CC14 e/ou bleomicina, como descrito em Alonso-Merino et al., Proc.

Nat. Acad. Sci. 113(24):E3451-60 (2016), que é incorporado na presente invenção para a divulgação da indução de lesões de pele fibrótica em camundongos. Após o estabelecimento de lesões cutâneas hipertróficas nos animais tratados com capsaicina, CCl4 e/ou bleomicina, os artigos de teste compreendendo qualquer um dos compostos 1-4, ou qualquer outro composto divulgado na presente invenção, são administrados a cada animal em questão, como apropriado para sua formulação, diariamente ou como apropriado, por 6 a 10 semanas. As biópsias de pele do local da injeção são realizadas antes da primeira administração dos artigos de teste e novamente após o sacrifício após a última administração dos artigos de teste. As amostras de biópsia são analisadas como descrito no Exemplo I, com a adição de coloração imuno-histoquímica para Colágeno Tipo III. As amostras de pele no local da injeção de animais tratados com os compostos divulgados na presente invenção, especialmente os animais tratados com o Composto 2, mostram níveis reduzidos de hidroxiproiina, diminuição da coloração de Colágeno III, e diminuição da pontuação da fibrose em relação aos níveis mostrados antes da administração dos artigos de teste. Os animais tratados com simulação mostram pouca ou nenhuma redução no conteúdo de fibrose, conteúdo de hidroxiproiina ou conteúdo de Colágeno III.

Exemplo 4:

[094] Camundongos deficientes em glicose-6-fosfatase- a que manifestam sintomas hepáticos do tipo GSD-3, incluindo hipercolesterolemia e hiperlipidemia (Agl–/–, ver, por exemplo, Liu, K.M. et al., Mol. Genet. Metabol. 111(4):467- 76 (2014)) são tratados com artigos de teste compreendendo qualquer um dos compostos 1-4, ou qualquer outro composto divulgado na presente invenção, administrado a cada indivíduo como apropriado para sua formulação, diariamente ou como apropriado, por 6 a 10 semanas. As biópsias de fígado são realizadas antes da primeira administração dos artigos de teste e novamente após o sacrifício após a última administração dos artigos de teste. As amostras de biópsia são analisadas como descrito no Exemplo I. As amostras de fígado de animais tratados com os compostos divulgados na presente invenção, especialmente aqueles animais tratados com o Composto 2, mostram níveis reduzidos de hidroxiprolina, diminuição da coloração de Colágeno I, e diminuição da pontuação da fibrose em relação aos níveis mostrados anteriormente à administração dos artigos de teste. Os animais tratados com simulação mostram pouca ou nenhuma redução no conteúdo de fibrose, hidroxiprolina ou conteúdo de Colágeno I.

Exemplo 5:

[095] Camundongos deficientes em fosforilase quinase que manifestam sintomas hepáticos semelhantes a GSD-8/9, incluindo hipercolesterolemia e hiperlipidemia (PhKc–/–, ver, por exemplo, Varsanyi, M. et al., Biochem. Genet. 18(3- 4):247-61 (1980)), são tratados com artigos de teste compreendendo qualquer um dos compostos 1-4, ou qualquer outro composto divulgado na presente invenção, administrado a cada indivíduo como apropriado para sua formulação, diariamente ou como apropriado, por 6-10 semanas. As biópsias de fígado são realizadas antes da primeira administração dos artigos de teste e novamente após o sacrifício após a última administração dos artigos de teste. As amostras de biópsia são analisadas como descrito no Exemplo I. As amostras de fígado de animais tratados com os compostos divulgados na presente invenção, especialmente aqueles animais tratados com o Composto 2, mostram níveis reduzidos de hidroxiprolina, diminuição da coloração de Colágeno I, e diminuição da pontuação da fibrose em relação aos níveis mostrados anteriormente à administração dos artigos de teste. Os animais tratados com simulação mostram pouca ou nenhuma redução no conteúdo de fibrose, conteúdo de hidroxiprolina ou conteúdo de Colágeno I.

Exemplo 6:

[096] O composto 2 foi avaliado em um modelo de camundongo com NASH induzida por dieta (ver, por exemplo, Hansen, H. et al., Drug Discovery Today 22(17):1701-1718 (2017), que é incorporado na presente invenção por referência em relação a sua divulgação de modelos de camundongos com NASH induzida com dieta, genéticos, químicos e outros). A NASH orientada por dieta neste modelo não depende de toxinas/efeitos químicos para gerar esteato- hepatite/fibrose. Os animais foram biopsiados antes do estudo, e apenas animais com NASH e fibrose foram selecionados para estudo. Os animais selecionados foram aclimatados e randomizados, com grupos experimentais de 1 a 12 animais por coorte recebendo dosagem oral do Composto 2 de acordo com os seguintes esquemas: Dosagem diária por 8 semanas; ou dosagem diária para a semana 0-1, seguida por dosagem semanal para as semanas 2-8. Na semana 8, os animais foram sacrificados e os tecidos analisados. As enzimas plasmáticas (P-ALT (alanina aminotransferase) e P-AST (aspartato aminotransferase)), triglicerídeos plasmáticos totais, e colesterol plasmático total foram medidos, e foi realizada a necropsia terminal de cada fígado, avaliando a bioquímica hepática total, incluindo triglicerídeos totais do fígado, e colesterol total do fígado, bem como avaliação histológica do pontuação de atividade da DHGNA (pré e pós- tratamento), estágio da fibrose (também pré e pós- tratamento), esteatose, nível de cola1 e galactina-3. As amostras de tecido foram preservadas para caracterização usando RNAseq; O RNAseq foi usado para determinar os níveis de expressão gênica que mostram expressão diferencial em animais tratados com composto 2 versus animais tratados com veículo e/ou genes que se sabe estarem implicados em fibrose.

Reduções significativas nos triglicerídeos hepáticos e colesterol foram observadas nos grupos de tratamento em relação aos controles não tratados. Como mostrado na figura 6, o conteúdo lipídico total no fígado foi reduzido em aproximadamente 80%, com reduções semelhantes nos lipídios plasmáticos e melhorias significativas nas pontuações do NAS. Nenhuma toxicidade significativa foi observada.

[097] Como mostrado na figura 7, também foram observadas reduções significativas na fibrose, deposição de Colágeno Tipo 1 e hidroxiprolina (50,2%, 60,2% e 46,3%,

respectivamente) em relação às amostras de pré-tratamento.

Após tratamento, a expressão dos genes pró-fibróticos Col1a1, Col3al, aSMA e Galectina 1 foi reduzida em 36,3%, 27,1%, 37% e 64,7%, respectivamente (Figura 8), confirmando os resultados observados por histologia. Assim, a dosagem de 8 semanas com o Composto 2 resultou em melhorias marcadas nos marcadores histológicos, bioquímicos e genéticos relacionados à esteatose, fibrose e esteato-hepatite não alcoólica em um modelo com NASH induzida por dieta.

[098] No que se refere ao uso substancial de quaisquer termos plurais e/ou singulares contidos neste documento, aqueles habilitados na técnica podem traduzir do plural para o singular e/ou do singular para o plural, como apropriado ao contexto e/ou ao pedido. As várias permutações singulares/plurais podem ser expressamente estabelecidas na presente invenção por uma questão de clareza.

[099] Será entendido por aqueles dentro da técnica que, em geral, os termos usados na presente invenção, e especialmente nas reivindicações anexas (por exemplo, corpos das reivindicações anexas), geralmente são destinados a termos “abertos” (por exemplo, o termo “incluindo” deve ser interpretado como “incluindo, mas não limitado a”, o termo “tendo” deve ser interpretado como “tendo pelo menos”, o termo “inclui” deve ser interpretado como “inclui, mas não está limitado a” etc.). Será entendido adicionalmente por aqueles que estão dentro da técnica que, se um número específico de uma recitação de reivindicação introduzida for pretendido, tal intenção será explicitamente recitada na reivindicação e, na ausência de tal recitação, essa intenção não está presente. Por exemplo, como um auxílio ao entendimento, as seguintes reivindicações anexas podem conter o uso das expressões introdutórias “pelo menos uma” e “uma ou mais” para introduzir recitações de reivindicações.

No entanto, o uso de tais expressões não deve ser interpretado como implicando que a introdução de uma recitação de reivindicação pelos artigos indefinidos “um” ou “uma” limita qualquer reivindicação em particular que contenha tal recitação de reivindicação introduzida a formas de realização que contenham apenas uma recitação, mesmo quando a mesma reivindicação inclui as expressões introdutórias “um ou mais” ou “pelo menos um” e artigos indefinidos tais como “um” ou “uma” (por exemplo, “uma” e/ou “uma” devem ser interpretados como significando “pelo menos um” ou “um ou mais”); o mesmo vale para o uso de artigos definidos usados para introduzir recitações de reivindicações. Adicionalmente, mesmo que um número específico de uma recitação de reivindicação introduzida seja explicitamente recitada, os habilitados na técnica reconhecerão que essa recitação deve ser interpretada como significando pelo menos o número recitado (por exemplo, a recitação simples de “duas recitações”) sem outros modificadores, significa pelo menos duas recitações, ou duas ou mais recitações). Além disso, nos casos em que uma convenção análoga a “pelo menos um de A, B e C, etc.” é usado, em geral, tal construção é planejada no sentido em que um habilitado na técnica entenderia a convenção (por exemplo, “um sistema tendo pelo menos um de A, B e C”

incluiria, mas não se limitaria a, sistemas que têm apenas

A, apenas B, apenas C, A e B juntos, A e C juntos, B e C juntos e/ou A, B e C juntos, etc.). Nos casos em que uma convenção análoga a “pelo menos um de A, B ou C, etc.” é usado, em geral, tal construção é planejada no sentido em que um habilitado na técnica entenderia a convenção (por exemplo, “um sistema tendo pelo menos um de A, B ou C”

incluiria, mas não se limitaria a, sistemas que têm apenas

A, apenas B, apenas C, A e B juntos, A e C juntos, B e C juntos e/ou A, B e C juntos, etc.). Será entendido adicionalmente por aqueles que estão dentro da técnica que virtualmente qualquer palavra e/ou expressão disjuntiva apresentando dois ou mais termos alternativos, seja na descrição, reivindicações ou desenhos, deve ser entendida como contemplando as possibilidades de incluir um dos termos,

um dos termos ou ambos.

Por exemplo, a expressão “A ou B”

será entendida como incluindo as possibilidades de “A” ou

“B” ou “A e B”.

[100] Além disso, onde características ou aspectos da divulgação são descritos em termos de grupos Markush, os habilitados na técnica reconhecerão que a divulgação também é descrita em termos de qualquer membro ou subgrupo individual de membros do grupo Markush.

[101] Como será entendido por um habilitado na técnica, para todo e qualquer objetivo, como em termos de prover uma descrição escrita, todos as faixas divulgadas na presente invenção também abrangem todo e qualquer subfaixas e combinações possíveis de subfaixas das mesmas. Uma faixa listada pode ser facilmente reconhecida como descrevendo suficientemente e permitindo que a mesma faixa seja dividida em pelo menos iguais metades, um terço, um quarto, um quinto, um décimo, etc. Como exemplo não limitativo, cada faixa discutida na presente invenção pode ser facilmente quebrada para um terço inferior, terço médio e terço superior, etc.

Como também será entendido por um habilitado na técnica toda a linguagem, tais como “até", “pelo menos", “maior que", “menor que” e os semelhantes incluem o número recitado e referem-se a faixas que podem ser subsequentemente divididas em subfaixas como discutido acima. Finalmente, como será entendido por um habilitado na técnica, uma faixa inclui cada membro individual. Assim, por exemplo, um grupo tendo 1 a 3 artigos refere-se a grupos tendo 1, 2 ou 3 artigos. De modo similar, um grupo tendo 1 a 5 artigos refere-se a grupos tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 artigos, e assim por diante.

[102] Embora vários aspectos e formas de realização tenham sido divulgados na presente invenção, outro(a)s aspectos e formas de realização serão evidentes para os habilitados na técnica. Os vários aspectos e formas de realização divulgado(a)s na presente invenção são para fins ilustrativos e não pretendem ser limitativos, com o verdadeiro escopo e espírito sendo indicados pelas reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar fibrose, uma condição fibrótica ou um sintoma fibrótico em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido indivíduo em necessidade do mesmo de pelo menos um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G é selecionado do grupo que consiste em —O—, —S—, — S(═O)—, —S(═O)2—, —Se—, —CH2—, —CF2—, —CHF—, —C(O)—, —CH(OH)— , —CH(alquila C1-C4)-, —CH(alcoxi C1-C4)-, —C(═CH2)—,—NH—, e —N(alquila C1-C4)-; T é selecionado do grupo que consiste em —(CRa2)k—, — CRb═CRb—(CRa2)n—, —(CRa2)n—CRb═CRb—, —(CRa2)—CRb═CRb—(CRa2)—, — O(CRb2)(CRa2)n—, —S(CRb2)(CRa2)n—, N(Rc)(CRb2)(CRa2)n—, N(Rb)C(O)(CRa2)n, —C(O)(CRa2)m—, —(CRa2)mC(O)—, — (CRa2)C(O)(CRa2)n, —(CRa2)nC(O)(CRa2)—, e —C(O)NH(CRb2)(CRa2)p—; k é um número inteiro de 1 a 4; m é um número inteiro de 0 a 3; n é um número inteiro de 0-2; p é um número inteiro de 0-1; cada Ra é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, halogênio, —OH, —O—alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —OCF3, —S—alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —NRbRc, -alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, e alquinila C2-C4 opcionalmente substituído; com a condição de que quando um Ra é afixado a C através de um átomo de O, S ou N, o outro Ra afixado ao mesmo C é um hidrogênio, ou afixado via um átomo de carbono;

cada Rc é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —C(O)—alquila C1-C4 opcionalmente substituído,

e —C(O)H;

cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, —alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —S-alquila C1-C3 opcionalmente substituído, —

alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído, —CF3, —OCF3, —O-alquila C1-C3 opcionalmente substituído e ciano;

cada um de R6, R7, R8 e R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em, cada um,

independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, —C-alquila C1-C4 opcionalmente substituído, —S—alquila C1-C3 opcionalmente substituído, —

alquenila C2-C4 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C4 opcionalmente substituído, —CF3, —OCF3, —O-alquila C1-C3 opcionalmente substituído e ciano; ou R6 e T são tomados juntamente com os carbonos aos quais estão ligados para formar um anel de 5 a 6 átomos, incluindo 0 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de —NRi—, —O—, e —S—, com a condição de que quando houver 2 heteroátomos no anel e ambos os heteroátomos forem diferentes do nitrogênio, então ambos os heteroátomos devem ser separados por pelo menos um átomo de carbono; e X é afixado a este anel por uma ligação direta a um carbono do anel, ou por —(CRa2)— ou —C(O)— ligado a um carbono do anel ou a um nitrogênio do anel;

Ri é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, —

C(O)alquila C1-C4, —alquila C1-C4, e —arila C1-C4;

R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, —CF3, —OCF3, ciano, —

C(O)ORh, —C(O)Re, —N(Rb)C(O)NRfRg, —N(Rb)S(═O)2Re, —

N(Rb)S(═O)2NRfRg, e —NRfRg;

cada Rd é selecionado do grupo que consiste em —alquila

C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído, —arila (CRb2)n opcionalmente substituído, —

cicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído, —

heterocicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído e —

C(O)NRfRg;

cada Re é selecionado do grupo que consiste em —alquila

cicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído, e —

heterocicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído;

cada um de Rf e Rg é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, —alquila C1-C12 opcionalmente substituído, —alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, —alquinila C2-C12 opcionalmente substituído,

arila (CRb2)n opcionalmente substituído, —cicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído, e —heterocicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído, ou Rf e Rg podem em conjunto formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído, que pode conter um segundo heterogrupo selecionado do grupo que consiste em O, NRC e S, em que o referido o anel heterocíclico opcionalmente substituído pode ser substituído com 0-4 substituintes selecionados do grupo que consiste em —alquila

C1-C4 opcionalmente substituído, —ORb, oxo, ciano, —CF3,

fenila opcionalmente substituído, e —C(O)ORh;

cada Rh é selecionado do grupo que consiste em —alquila

cicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído, e —

heterocicloalquila (CRb2)n opcionalmente substituído;

R5 é selecionado do grupo que consiste em —OH, alquila

—OC1-C6 opcionalmente substituído, OC(O)Re, —OC(O)ORh, —F, —

NHC(O)Re, —NHS(═O)Re, —NHS(═O)2Re, —NHC(═S)NH(Rh), e —

NHC(O)NH(Rh);

X é P(O)YR11Y′R11;

cada um de Y e Y’ é independentemente selecionado do grupo que consiste em —O—, e —NRv—; quando Y e Y′ são —O—,

alquilarila opcionalmente substituído, —C(Rz)2OC(O)NRz2, —

NRz—C(O)—Ry, —C(Rz)2—OC(O)Ry, —C(Rz)2—O—C(O)ORy, —

C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S—C(O)Ry, -alquil-S—S-alquil-

hidroxi, e -alquil-S—S—S-alquil-hidroxi;

quando Y e Y’ são —NRv—, então R11 afixado a —NRv— é independentemente selecionado do grupo que consiste em —H,

—[C(Rz)2]q—COORy, —C(Rx)2COORY, —[C(Rz)2]q—C(O)SRy, e -

cicloalquileno-COORy;

quando Y é —O— e Y′ é NRv, então R11 afixado a —O— é independentemente selecionado do grupo que consiste em —H,

alquila, arila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, CH2-heterocicloalquila opcionalmente substituído, em que a porção cíclica contém um carbonato ou tiocarbonato, alquilarila opcionalmente substituído, —C(Rz)2OC(O)NRz2, —NRz—C(O)—Ry, —C(Rz)2—OC(O)Ry,

—C(Rz)2—O—C(O)ORy, —C(Rz)2OC(O)SRy, -alquil-S—C(O)Ry, -alquil-

S—S-alquil-hidroxi, e -alquil-S—S—S-alquil-hidroxi; e R11 afixado a —NRv— é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, —[C(Rz)2]q—COORy, —C(Rx)2COORy, —[C(Rz)2]q—

C(O)SRy, e -cicloalquileno-COORy;

ou quando Y e Y’ são selecionados independentemente de

—O— e NRv, então em conjunto R11 e R11 são -alquil-S-S-alquil-

para formar um grupo cíclico, ou em conjunto R11 e R11 são o grupo:

em que:

heterocicloalquila, arila, arila substituído, heteroarila,

ou em conjunto V e Z são conectados via 3-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico, em que 0-1 átomos são heteroátomos e os átomos restantes são carbono, que é fundido a um grupo arila na posição beta e gama na posição

Y afixado ao fósforo;

ou em conjunto V e W são conectados via 3 átomos de carbono adicionais para formar um grupo cíclico opcionalmente substituído contendo 6 átomos de carbono e substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi,

alquiltiocarboniloxi e ariloxicarboniloxi, afixados a um dos referidos átomos de carbono, que são três átomos de um Y afixado ao fósforo;

ou em conjunto W e W’ são conectados via 2-5 átomos adicionais para formar um grupo cíclico, em que 0-2 átomos são heteroátomos e os átomos restantes são carbono, e V deve ser arila, arila substituído, heteroarila ou heteroarila substituído;

Z é selecionado do grupo que consiste em —CHRzOH, —

CHRzOC(O)Ry,—CHRzOC(S)Ry, —CHRzOC(S)ORy, —CHRzOC(O)SRy, —

CHRzOCO2Ry, —ORz, —SRz, —CHRzN3, —CH2-arila, —CH(arila)OH, —

CH(CH═CRz2)OH, —CH(C≡CRz)OH, —Rz, —NRz2, —OCORy, —OCO2Ry, —

SCORy, —SCO2Ry, —NHCORz, —NHCO2Ry, —CH2NH-arila, —(CH2)q—ORz,

e —(CH2)q—SRz;

q é um número inteiro 2 ou 3;

cada Rz é selecionado do grupo que consiste em Ry e —H;

cada Ry é selecionado do grupo que consiste em alquila,

arila, heterocicloalquila e aralquila;

cada Rx é selecionado independentemente do grupo que consiste em —H, e alquila, ou em conjunto Rx e Rx formam um grupo alquila cíclico; e cada Rv é selecionado do grupo que consiste em —H,

alquila inferior, aciloxialquila, alcoxicarboniloxialquila e acila inferior.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto a ser administrado compreende um ou mais dos compostos com uma estrutura selecionada do grupo que consiste em: ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo tem uma ou mais condição(ões)

fibrótica(s) selecionada(s) da doença de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doença de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), esteato-hepatite não alcoólica

(NASH), cirrose, hepatite, esclerodermia, doença hepática gordurosa alcoólica, aterosclerose, asma, fibrose cardíaca,

fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática,

cirrose hepática e de vesícula biliar, fibrose do baço,

fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa, pneumonite intersticial, pneumonia intersticial descamativa,

bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial,

doença pulmonar intersticial crônica, pneumonia intersticial aguda, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica,

pneumoconiose, silicose, enfisema, fibrose intersticial,

sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose por injeção, complicações cirúrgicas,

vasculopatia a aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, fibrose associada a lesão por isquemia-reperfusão, síndrome da dor pós-vasectomia, fibrose associada à artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosas, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística da mama, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como o colágeno, que podem ser afetados por intervenções na via TRβ ou qualquer combinação dos mesmos.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico é uma fibrose primária.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico é secundária(o) a uma outra condição.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico compreende uma ou mais de esclerodermia, aterosclerose, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumoconiose, silicose, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose por injeção, complicações fibróticas da cirurgia, vasculopatia a aloenxerto crônica fibrótica, fibrose associada a lesão de isquemia-reperfusão, artrofibrose, doença de Dupuytren, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosas, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido a ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva ou qualquer combinação das mesmas.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico é secundária(o) a um ou mais de doenças de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doenças de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose, hepatite, esclerodermia, doença hepática gordurosa alcoólica, aterosclerose, asma, cirrose da vesícula biliar, doença pulmonar parenquimosa difusa, pneumonite intersticial, pneumonia intersticial descamativa, bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumonite intersticial aguda, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, enfisema, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, rejeição crônica em órgãos transplantados, síndrome da dor pós-vasectomia, artrite reumatoide, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, doença de Crohn, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que podem ser afetados por intervenções na via TRβ ou qualquer outra combinação dos mesmos.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a referida fibrose, a condição fibrótica ou o sintoma fibrótico é um sintoma ou sequela de GSD III, GSD VI, GSD IX, esteato- hepatite não alcoólica, cirrose do fígado ou de pâncreas, doença de Dupuytren, esclerodermia, fibrose pulmonar idiopática, ou doença hepática gordurosa alcoólica ou qualquer combinação das mesmas.

9. Método para tratar uma fibrose, uma condição fibrótica ou um sintoma fibrótico em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um ou mais composto(s) tendo uma estrutura selecionada a partir do grupo que consiste em:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo tem uma ou mais condição(ões) selecionada(s) de doença de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doença de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doença de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), hepatite, esclerodermia, aterosclerose, asma, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática, cirrose da vesícula biliar, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar parenquimatosa difusa, fibrose intersticial difusa, pneumonite intersticial, pneumonia intersticial descamativa, bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumonite intersticial aguda, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonia intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, pneumoconiose, silicose, efisema, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose cardíaca, fibrose atrial, fibrose endomiocárdica, fibrose renal, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, lesões quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose por injeção, complicações cirúrgicas, vasculopatia a aloenxerto crônica fibrótica e/ou rejeição crônica a órgãos transplantados, fibrose associada à lesão de isquemia-reperfusão, síndrome da dor pós- vasectomia, fibrose associada a artrite reumatoide, artrofibrose, doença de Dupuytren, dermatomiosite- polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosas, doença de Crohn, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, ou sintomas ou sequelas das mesmas, ou outras doenças ou condições que resultem em a deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que pode ser afetada por intervenções dentro da via TRβ, ou qualquer combinação dos mesmos.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracterizado pelo fato de que a referida condição é uma fibrose primária.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que a referida condição tem fibrose como um sintoma.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que a(o) referida(o) fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico compreende uma ou mais de esclerodermia, aterosclerose, fibrose cardíaca, fibrose de transplante de órgãos, fibrose muscular, fibrose pancreática, fibrose da medula óssea, fibrose hepática, fibrose do baço, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial idiopática, fibrose intersticial difusa, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumoconiose, silicose, fibrose intersticial, sarcoidose, fibrose mediastinal, fibrose atrial, fibrose endomiocardial, fibrose renal, degeneração macular, lesões de quelóides, cicatriz hipertrófica, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose por injeção, complicações fibróticas da cirurgia, vasculopatia a aloenxerto crônica fibrótica, fibrose associada a lesão de isquemia-reperfusão, artrofibrose, doença de Dupuytren, lesões proliferativas fibrosas da cavidade oral, estenoses intestinais fibrosas, cicatrizes gliais, fibrose leptomeníngea, fibrose devido à exposição à radiação, fibrose devido à ruptura cística mamária, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva ou qualquer combinação das mesmas.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que a(o) referida(o) fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico compreende uma ou mais de doenças de armazenamento de glicogênio tipo III (GSD III), doenças de armazenamento de glicogênio tipo VI (GSD VI), doenças de armazenamento de glicogênio tipo IX (GSD IX), hepatite, esclerodermia, aterosclerose, asma, cirrose da vesícula biliar, doença pulmonar parenquimatosa difusa, pneumonite intersticial, pneumonia intersticial descamativa, bronquiolite respiratória, doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial crônica, pneumonite intersticial aguda, pneumonite por hipersensibilidade, pneumonite intersticial inespecífica, pneumonia em organização criptogênica, pneumonia intersticial linfocítica, enfisema, doença renal crônica, diabetes tipo II, degeneração macular, rejeição crônica em órgãos transplantados, síndrome da dor pós- vasectomia, artrite reumatoide, dermatomiosite-polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, doença de Crohn, meningite, lúpus eritematoso sistêmico, ou sintomas ou sequelas, ou outras doenças ou condições que resultem na deposição excessiva de componentes da matriz extracelular, tal como colágeno, que podem ser afetados por intervenções dentro da via TRβ, ou qualquer combinação dos mesmos.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 14, caracterizado pelo fato de que a(o) referida(o) fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico é um sintoma ou sequela de GSD III, GSD VI, GSD IX, cirrose do pâncreas, doença de Dupuytren, esclerodermia, fibrose pulmonar idiopática, ou doença hepática gordurosa alcoólica, ou qualquer combinação das mesmas.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição compreendendo o referido composto e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a referida composição é formulada para administração oral, intravenosa, intra-arterial, intestinal, retal, vaginal, nasal, pulmonar, tópica, intradérmica, transdérmica, transbucal, translingual, sublingual ou oftálmica, ou qualquer combinação das mesmas.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo mostra deposição anormal ou excessiva de colágeno.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo mostra deposição anormal ou excessiva de colágeno tipo 1.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo mostra deposição anormal ou excessiva do colágeno tipo 1a.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo mostra deposição anormal ou excessiva de colágeno tipo III.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a referida administração do referido composto resulta na prevenção, melhoria ou cura da(o) referida fibrose, condição fibrótica ou sintoma fibrótico.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que a referida administração do referido composto resulta na redução da quantidade de proteínas da matriz extracelular presentes em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a referida administração do referido composto resulta na redução da quantidade de colágeno presente em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a referida administração do referido composto resulta na redução da quantidade de colágeno Tipo I, Tipo Ia ou Tipo

III presente em um ou mais tecido(s) do referido indivíduo.