MXPA05005393A - Composicion farmaceutica que comprende un antagonista ltb4 y un inhibidor cox-2 o una combinacion del inhibidor cox1/2. - Google Patents

Composicion farmaceutica que comprende un antagonista ltb4 y un inhibidor cox-2 o una combinacion del inhibidor cox1/2.

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MXPA05005393A
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Michael Jennewein Hans
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Abstract

La invencion se refiere a una formulacion farmaceutica que comprende un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, o un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiologicamente funcional del mismo, en particular un compuesto de formula (I) (ver formula (I)) en donde R y A son como se han definido en las reivindicaciones, o un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiologicamente funcional del mismo (1) y por lo menos un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2, un agente inhibidor de cox1/2 combinado, o una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiologicamente funcional del mismo (2), y un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente uno o mas de otros ingredientes terapeuticos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UN ANTAGONISTA LTB4 Y UN INHIBIDOR COX-2 O UNA COMBINACIÓN DEL INHIBIDOR COXl/2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un cierto agente antagonista de LTB4, disponible por vía oral, que contiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (1.) y por lo menos un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o una sal f rmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (20 , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. 2. INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES La patente Norteamericana No. 6,172,096 describe un método de reducir el rechazo agudo o crónico por un organismo receptor de células u órganos que se han trasplantado, y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, reacciones de hipersensibilidad del tipo agudo o retardado, trastornos alérgicos, granulomas, meningitis y choque séptico, por administración de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 y de un agente antagonista del receptor de leucotrieno B4 (LTB4) . Los agentes antagonistas de LTB4, que contienen un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, son compuestos con propiedades f rmacológicamente valiosas. Tales agentes antagonistas de LTB4 pueden proporcionar un gran beneficio terapéutico, por ejemplo, en el tratamiento de artritis, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Alzheimer, choque, daños por reperfusión e isquemia, fibrosis cística, aterosclerosis y esclerosis múltiple. Dichos compuestos son conocidos por ejemplo a partir de los documentos de solicitudes de patente internacionales WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186 y PCT/EP01/00262. Sin embargo, ninguna de estas referencias de la técnica anterior indica que la combinación de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un agente antagonista de LTB4 que contiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, pueda mostrar un efecto sinérgico, en particular para el tratamiento de la artritis reumatoide. Se ha demostrado que el ácido araquidónico producía una inflamación dérmica cuando se aplicaba por vía tópica (Cárter y colaboradores, actividad inhibidora de 5-lipoxigenasa del zileuton. J. Pharmacol . Exp. Ther. 256, 929-937 (1990)). Esta inflamación es rica en neutrófilos, y por consiguiente la mieloperoxidasa (MPO) , que es una enzima marcadora de neutrófilos , se puede usar como un índice cuantitativo para la infiltración en células. La oreja de un ratón es especialmente apropiada para servir como un modelo de inflamación dérmica inducida por diversos agentes, tales como ácido araquidónico, del que se conoce que es metabolizado a varios mediadores inflamatorios, a saber prostagíandinas y LTB4.
Correspondientemente, se supone que ni un antagonista de LTB4 ni un NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroidal) , por sí solo, contrarresta totalmente a esta clase de inflamación-. Por lo tanto, parece ser que este modelo es útil para ensayar la eficacia de una combinación de un NSAID y un agente antagonista de LTB . Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que una formulación farmacéutica que comprende un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi, preferiblemente un grupo hidroxi fenólico, y un grupo benzamidino, muestra un efecto sinérgico, en particular para el tratamiento de la artritis reumatoide.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, preferiblemente un compuesto de fórmula (I) en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -C02-R' , en que R' representa un grupo alquilo de Ci-6, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido, en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre átomos de halógeno, grupos alquilo de ¾_6, alcoxi de Ci.g, ciano, nitro; halo-alquilo de Ca-S y halo-alcoxi de Ca_6; y A es un grupo seleccionado entre las fórmulas (Al) y (A2) : o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (i), y por lo menos un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o un agente inhibidor de coxl/cox2 combinado o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo ( 2 ) , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos . R representa preferiblemente H o -CO2-C2H5. Otro aspecto de la presente invención es un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno, que se selecciona entre el grupo que consiste de artritis, inclusive artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, osteoartritis , lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, asma, fiebre de heno, dermatitis atópica, rinitis, bronquitis, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y fibrosas cística, psoriasis, esclerodermía, la enfermedad de Bechterew, sarcoidosis, metástasis tumoral , la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, IBD (enfermedad de intestinos inflamados), esclerosis múltiple, arterioesclerosis , arteritis, infarto de miocardio, ictus y una enfermedad cardiaca coronaria, cuyo método comprende la administración de cantidades efectivas de un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, preferiblemente un compuesto de fórmula (I) (1) y de un agente inhibidor de ciclooxigenasa o un agente inhibidor de coxl/cox2 combinado (2) a un paciente que necesita de ello, en una forma combinada, o por separado, o bien por separado y consecutivamente, en que la administración consecutiva está cercana en el tiempo o alejada en el tiempo. Además, la invención se refiere al uso de un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, preferiblemente un compuesto de fórmula (I) (1) y un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 (2) , en una forma combinada, o por separado, o bien por separado y consecutivamente, en que la administración consecutiva está cercana en el tiempo o alejada en el tiempo, para la producción de una medicamentación destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad o un trastorno, que se selecciona entre el conjunto que consta de artritis, inclusive artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil, asma, bronquitis, COPD y fibrosas cística. Finalmente, la invención se refiere a un estuche farmacéutico que comprende por lo menos dos formas de dosificación unitaria (A) y (B) separado: (A) una de las cuales comprende una composición que contiene un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, preferiblemente un compuesto de fórmula (I) , un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo {!) , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; (B) una de las cuales comprende una composición que contiene uno o más agentes inhibidores de ciclooxigenasa-2 o agentes inhibidores de coxl/2 combinados (2) , y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "agentes antagonistas de LTB que contienen un grupo hidroxi y un grupo benzamidino" abarca compuestos que inhiben selectivamente al receptor de leucotrieno B4, y los correspondientes profármacos de los mismos. Éstos tienen preferiblemente una estructura "a modo de varilla" de hasta 5, preferiblemente 3 ó 4 restos de fenileno, que están conectados unos con otros por grupos engarzadores seleccionados entre enlaces simples, y grupos alquileno Ci_ -diílo, -O-alquileno Ci_4-diílo, alquileno-Ci- -diíl-0- y/o O-alquilen C^-diíl-O- de cadena lineal o ramificados. Uno de dichos restos de fenileno, preferiblemente uno situado en posición terminal, lleva un grupo amidino ( -C (=NH) -NH2) , en que el átomo de hidrógeno de imino puede ser reemplazado también por un grupo rematador que acrecienta la biodisponibílidad del compuesto y es disociado en condiciones fisiológicas. Preferiblemente, uno de los otros restos de fenileno, de modo más preferible el otro situado en posición terminal, lleva un grupo hidroxi fenólico. El término "grupo rematador" representa preferiblemente un grupo de fórmula -C02R' , en que R' tiene los significados dados anteriormente en este texto. El término "alquilo de ¾-6" abarca grupos alquilo de cadena lineal y ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, .n-propilo, i-propilo, n- butilo, 2-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere una composición farmacéutica, en la que el principio activo consta esencialmente de un compuesto de fórmula (I), en particular de fórmula (IA) (1) y un agente inhibidor de ciclooxigenasa o un agente inhibidor de coxl/cox2 combinado. El término "agente inhibidor de ciclooxigenasa-2" abarca compuestos que Inhiben a la ciclooxigenasa-2 selectivamente con respecto a la ciclooxigenasa-1 , o que son agentes inhibidores de ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 combinados. Se prefieren el agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o el agente inhibidor de coxl/coxll combinado, seleccionado entre el conjunto que consiste en celecoxib, Dupont Dup 697, etodolac, etoricoxib, flosulide, meloxicam, nimesulide, parecoxib, rofecoxib, Taisho NS-398 y valdecoxib, en particular meloxicam de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se pretende que la expresión "terapia combinada" o ( "co-terapia" ) , para definir el uso de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 y de un agente antagonista del receptor de leucotrieno B4, abarque la administración de cada uno de loe agentes de una manera consecutiva en un régimen que sea capaz de proporcionar efectos beneficiosos de la combinación de f rmacos. Se pretende que la expresión abarque también la co-administración combinada de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una relación fija de estos agentes activos, o en múltiples cápsulas, separadas para cada uno de los agentes. La expresión "efectiva terapéuticamente" está destinada a calificar la cantidad de cada agente para su uso en la terapia combinada que alcance la meta de un mejoramiento en cuanto a la gravedad y a la frecuencia de incidencia de la enfermedad con respecto al tratamiento con cada uno de los agentes por sí solo, al mismo tiempo que evite efectos colaterales desfavorables asociados típicamente con las terapias alternativas. La sustancia activa de fórmula I puede estar presente en la formulación de acuerdo con la invención en la forma de una sal por adición de ácido fisiológicamente aceptable. Por el concepto de sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables se entienden, de acuerdo con la invención, las sales farmacéuticamente aceptables que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. Se pueden usar también mezclas de los ácidos anteriores para preparar las sales. De acuerdo con la invención, las sales preferidas de fórmula I se seleccionan entre las sales clorhidrato, bromohídrato , sulfato, fosfato, fumarato y metanosulfonato . Las sales seleccionadas entre las sales clorhidrato, bromohídrato y fumarato se prefieren particularmente. La sustancia activa puede estar opcionalmente en la forma de un hidrato. Preferiblemente, de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula I se añade a la tableta en la forma de la base libre y en la forma anhidra. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención es por regla general apropiada para la administración por vía oral, intravascular, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular o tópica, en particular para una administración por vía oral .
La presente invención se refiere preferiblemente a una tableta que contiene un compuesto de fórmula I y un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o un agente inhibidor de coxl/cox2 combinado, que contiene por lo menos un excipiente f rmacológicamente aceptable, y opcionalmente por lo menos un agente humectante. El término "agente humectante" como se usa a uí con anterioridad y con posterioridad, designa a un excipiente que disminuye la tensión superficial del agua o de otros líquidos, de manera tal que éstos puedan penetrar en las superficies de las tabletas de acuerdo con la invención y empaparlas a fondo, desplazando al aire, y con ello humedeciéndolas. Las sustancias utilizadas como agentes humectantes son usualmente agentes tensioactivos activos interfacialmente . Estos agentes tensioactivos son compuestos anfifílieos (bifuncionales) que tienen por lo menos una parte hidrófoba y una parte hidrófila de la molécula. El grupo hidrófobo es usualmente una cadena de hidrocarburo, si fuese posible una cadena lineal, con ocho a 22 átomos de carbono. Los agentes tensioactivos particulares pueden tener también cadenas de (dimetil) -siloxano o cadenas de hidrocarburos perfluorados como la parte hidrófoba de la molécula. El grupo hidrófilo es o bien un grupo cargado negativa o positivamente (hidratable) o un grupo de cabeza polar neutro. De los agentes tensioactivos, se prefieren los agentes tensioactivos aniónicos, particularmente los alquilsulfatos de cadena larga, especialmente el laurilsulfato de sodio, y los alguilbencenosulfonatos . Dentro del alcance de la presente invención, los hidratos de carbono tales como lactosa o mañosa, particularmente lactosa finamente dividida, o azúcar-alcoholes tales como manitol, sorbitol o xilitol, particularmente manitol, presentan una importancia particular como excipientes.
Estos excipientes han probado ser particularmente ventajosos en la formulación de acuerdo con la invención. En un aspecto preferido, por lo tanto, la presente invención se refiere a una tableta con un contenido de por lo menos un compuesto de fórmula I, que contiene, además de la sustancia activa y del agente humectante, lactosa, particularmente lactosa finamente dividida, más preferiblemente monohidrato de lactosa o manitol como excipiente. La tableta de acuerdo con la invención puede contener también compuestos capaces de actuar como agentes aglutinantes . El término "agentes aglutinantes" , usado aquí con anterioridad y con posterioridad, designa a excipientes que son apropiados para aglutinar otros componentes entre ellos. Los agentes aglutinantes preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan entre : celulosa pulverulenta, celulosa microcristalina, sorbitol, almidón, poli (vinilpirrolidona) (povidona) , copolímeros de vinilpirrolidona con otros derivados vinílicos (copovidona) , derivados de celulosa, particularmente metilhidroxipropilcelulosa, p.ej. Methocel A 15 LV, y mezclas de estos compuestos. Los agentes aglutinantes preferidos son celulosa pulverulenta, particul rmente celulosa microcristalina y/o copovidona. Es sumamente preferida una mezcla de celulosa microcristalina y de un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, concretamente copovidona VA 64, siendo de aproximadamente 3:2 (m/m) la relación entre vinil irrol dona y acetato de vinilo. Por regla general, la tableta de acuerdo con la invención tiene una relación en peso de celulosa microcristalina a copovidona VA 64 de 20:1 a 1:1, preferiblemente de 15:1 a 2:1, particularmente de alrededor de 10:1 a 3:1. Gracias a esta combinación particularmente preferida de agentes aglutinantes, celulosa microcristalina y copovidona, se obtienen tabletas que tienen una alta biodisponibilidad de los compuestos de fórmula I . La tableta de acuerdo con la invención puede contener también agentes desintegrantes, además de los ingredientes antes mencionados. Dentro del alcance de la presente invención, estos agentes desintegrantes pueden ser también opcionalmente conocidos como agentes de descomposición. Éstos se seleccionan preferiblemente, de acuerdo con la invención, entre almidón glicolato de sodio, poli (vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona) , la sal sódica de croscarmelosa (sal sódica del éter carboximetílico de celulosa, reticulada) , carboxime ilcelulosa de sodio, almidón de maíz secado y sus mezclas. Dentro del alcance de la presente invención, se prefiere particularmente usar almidón glicolato de sodio, crospovidona y, de modo preferible, la sal sódica de crospovidona o croscarmelosa . La tableta de acuerdo con la invención puede contener también agentes de fluidez o agentes reguladores de la fluidez y también lubricantes, como ingredientes adicionales. Éstos incluyen, dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, estearato de magnesio y tribehenato de glicerol. De acuerdo con la invención, se usa preferiblemente estearato de magnesio. Además, la tableta de acuerdo con la invención puede contener uno o más tintes o colorantes sintéticos o naturales, farmacéuticamente aceptables, preferiblemente carmín índigo. Si se usan los colorantes antes mencionados, la cantidad en peso de los mismos, basada en la masa total de la tableta de acuerdo con la invención, es de 0.01 a 0.5 % en peso. Los ingredientes activos (1) y (2) son aplicados por regla general en una relación en la que la combinación resultante exhibe un efecto sinérgico. El término "efecto sinérgico" , como se usa en el presente contexto, se relaciona con un efecto que es mayor que el que se hubiera podido esperar a partir de los efectos aditivos de cada uno de los ingredientes activos individuales. Correspondientemente, la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención exhibe por regla general los ingredientes (1) y ( 2 ) en cantidades efectivas sinérgicamente de, preferiblemente, una relación en peso de (1) a ( 2 ) que fluctúa entre 50:1 y 1:300, preferiblemente entre 8:1 y 1:80, en particular entre 1:1 y 1:40, lo más preferiblemente entre 1:5 y 1:30. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención se administra preferiblemente en una única dosis de aplicación que contiene de 1 a 10,000 miligramos, preferiblemente de 5 a 1000 mg de los ingredientes activos (1) y { 2 ) combinados . Es sumamente preferida una formulación que comprende aproximadamente 10 mg de meloxicam y hasta 300 mg de la fórmula IA. Los Ejemplos dados seguidamente sirven para ilustrar algunas formulaciones de acuerdo con la invención. Éstos se entienden solamente como posibles procesos descritos por vía de ejemplo, sin restringir la invención a su contenido.
Ejemplo 1 Ingredientes mg/tableta Compuesto ??,. triturado por molino de 1, 000 01) chorros 02) Meloxicam 10, 000 03) Celulosa microcristalina 15, 000 04) Manitol 52 ,250 05) Croscarmelosa de sodio 1,500 06) Lauril-sulfato de sodio 0.050 07) Carmín índigo (11-14 %) 0.075 08) Estearato de magnesio 1,125 81, 000 La compresión directa produce una mezcla previa de los ingredientes (01) , (02) , (06) ,. (07) y algo de (04) con un mezclador intensivo. La mezcla previa se tamiza y se mezcla con los ingredientes (03) , (05) y con el resto de (04) en un mezclador por gravedad. Después de que la mezcla ha sido tamizada de nuevo, se añade el ingrediente (08) .
Ejemplo 2 2.1 Animales Se usaron ratones albinos hembras (Han: NMRI) obtenidos de Interfauna y que pesan aproximadamente 20-25 g.
Los animales fueron provistos de una dieta normalizada de gránulos (Altromin 8013) y tenían libremente disponible el agua corriente . Los animales se acomodaron en una habitación climatizada con un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas y se mantuvieron en grupos . 2.2 Sustancias químicas Compuesto de fórmula JA: Etiléster del ácido [ [4- [ [3- [ [4- [1- (4-hidroxifenil) - 1-metiletil] fenoxi] metil] fenil] -metoxi] fenil] iminometil] -carbámico se preparó como se describe en el documento Norteamericano No. 6,417,382. El meloxicam fue proporcionado por Boehringer Ingelheim Pharma KG El ácido araquidónico se adquirió de Sigma (A9798) y se disolvió a 1:10 en acetona. 2.3 Diseño del estudio El compuesto de fórmula IA y el meloxicam se administraron por vía oral (0.2 ml/10 g de peso corporal) 30 minutos antes de la estimulación con ácido araquidónico. El meloxicam se administró dos veces: una dosis a las 16 horas y la segunda dosis a los 30 minutos antes de la estimulación. Para cada día hubo un testigo concurrente. Entonces el número de animales por grupos fue de 7. Los compuestos en estudio se suspendieron en metilcelulosa al 1 % (Tylose MH 300, Fluka, CH-9470 Buchs) . El experimento se realizó en cinco grupos. Los detalles se dan en la Tabla 1. Cada grupo contenia un testigo, dos dosis de meloxicam, dos dosis de (IA) , y una dosis de la combinación de los dos compuestos.
Tabla 1 2.4 Proceso experimental Los ratones se anestesiaron ligeramente con éter, y se aplicó 1 mg de ácido araquidónico (10 µ?) a cada lado de la oreja izquierda. La oreja derecha permaneció sin tratar, la acetona a solas no causa ninguna respuesta tardía. Los animales se sacrificaron mediante éter 6 horas más tarde, y se extrajo por punzonamiento una biopsia (con un diámetro de 8 mm) de ambas orejas, para comprobar un aumento de los neutrofilos en la oreja izquierda en comparación con la orej derecha. Las muestras de tejidos se homogéneazaron en 1 mi de HTAB al 0.5 % (bromuro de hexadecil-trimetil-amonio; Sigma H-5882; disuelto en un tampón de fosfato 0.05 M, de pH 6.0), usando un homogéneazador de tejidos (???-Ultraturrax T5 ; Janke & Kunkel , Staufen/Breisgau) a 30,000 rpm durante 15 segundos. Después de la centrifugación (16,000 G, 5 min) los materiales sobrenadantes se congelaron hasta su tratamiento para determinar la existencia de mieloperoxidasa (MPO) . La determinación en los materiales sobrenadantes para encontrar MPO, que es una enzima marcadora de neutrofilos, servia como un Indice cuantitativo para la acumulación de neutrofilos. La MPO se determinó por espectrofotometría a 450 nm usando una versión en microplacas del método de Bradley (1982) y un lector de microplacas (Vmax; Molecular Devices, Palo Alto) , apropiado para mediciones cinéticas y se expresó como densidad óptica media por minuto. 2.5. Evaluación estadística Para cada individuo, se midió la respuesta a la actividad de mieloperoxidasa (MPO) en forma de densidad óptica por minuto (oD/min. ) . Basándose en estos resultados, se realizaron los siguientes análisis estadísticos. • Comparación de grupos testigo • Comparación de un Testigo con los Tratamientos, por separado para cada grupo • Comparación de una dosis alta con una dosis baja para ambos tratamientos, por separado para cada grupo • Comparación de un tratamiento combinado con dosis por separado para cada grupo • Comparación de un tratamiento combinado con otros tratamientos en el Grupo 5. Para las comparaciones se han usado los métodos estadísticos no paramétricos de Kruskal- allis-One Way-ANOVA y el ensayo de dos muestras de Wilcoxon (de 2 lados) . Para las comparaciones primera y última se han calculado también los valores de p ajustados según Bonferroni -Holm. Los cálculos y los análisis estadísticos se realizaron con el procedimiento NPAR1WAY del programa lógico Sotf are SAS (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte) versión 8.2. (IA) y la inflamación de oreja se inhibió por meloxicam ? se indujo por ácido araquidónico en ratones. Los detalles de los análisis estadísticos se muestran en las Tablas 2 a 4.
Tabla 2 Diferencia entre un tratamiento y el testigo Tabla 3 Comparaciones entre los tratamientos con dosis alta y baja y entre el tratamiento con dosis alta y el tratamiento combinado Grupo Dosis alta [mg/ks;] Combinación [mg/kg] Valor de P 1 Meloxicam/ 2 Meloxicam/ 1 + (IA) / 0.05 0.1792 (1AWÜ.1 Meloxicam / 1 + (IA) / 0.05 0.8983 1 Meloxicam / 4 Meloxicam /2 + (IA)/ 0.1 0.0033 (ÍA)/0.2 Meloxicam ¡2 + (IA) / 0.1 0.034S Meloxicam"/ S Meloxicam /4 + (IA)/ 0.2 " ~ 1.0000 (TA) 70.4 Meloxicam / 4 + (IA)/0.2 0.3067 4 Meloxicam / 16 Meloxicam/ 8 + (JA)/ 0.4 0.0033 (lA)/0.8 Meloxicam /8 +(IA)/0.4 0.0215 5 Meloxicam / 32 Meloxicam / 16 ÷ (1 A) / 0.8 0.0026 (IA) / 1.6. Meloxicam /16 + (IA) / 0.8 0.0086 Tabla 4 Comparaciones entre el tratamiento combinado con otros tratamientos para el Grupo 5 El ensayo de inflamación de oreja de ratón inducida por ácido araguidónico es indicativa de procesos patológicos en los que están implicados neutrófilos (véase también la introducción) . Este ensayo arrojó luz especialmente sobre la parte quimioatrayente de la activación de neutrófilos, inducida por la cascada de ácido araquidónico . Los resultados indican que el (IA) y el Meloxicam son eficaces por vía oral y consiguientemente pueden dirigirse hacia la diana de partes importantes de esta inflamación. Con respecto a la combinación de ambos compuestos, hay dos criterios que deben ser cumplidos para probar una eficacia superior a la aditiva (potenciación) . i . ) el máximo, efecto conseguible de la combinación debe ser mayor que el máximo efecto que se puede conseguir del compuesto individual ii . ) el efecto de la combinación deberá ser mayor que el efecto que se puede esperar de la curva de dosis y respuesta de los compuestos individuales. El primero de los criterios se ensaya experimentalmente usando unas dosis supra-máximas de los compuestos individuales y comparando éstas con el máximo efecto que se puede conseguir de la combinación. Esto puede resultar difícil cuando los compuestos sometidos a investigación producen por s.í solos una inhibición de 100%. Por lo tanto se escogió el modelo de la inflamación de . una oreja de ratón inducida por ácido araquidónico, puesto que los NSAIDs y los agentes antagonistas de LTB demuestran unas curvas muy aplanadas de respuestas a las dosis, y apenas es posible un efecto inhibidor de 100%. Como se muestra en los presentes experimentos del grupo 5, las dosis supra-máximas de meloxicam (16 y 32 mg/kg p.o.) y de (IA) (0.8 y 1.6 mg/kg p.o.) consiguieron unos efectos inhibidores máximos de 37% -y 66% respectivamente mientras que la combinación (de meloxicam 16 mg/kg p.o., y (IA) 0.8 mg/kg p.o.) consiguió una inhibición máxima de 96%. Esta diferencia era estadísticamente significativa, y consiguientemente prueba la existencia de un efecto superior al aditivo de acuerdo con el criterio i . ) . El segundo criterio se puede ensayar duplicando las dosis de los compuestos individuales y comparando el efecto de las dosis más altas de los compuestos individuales con el efecto de la combinación de las dosis más bajas de los compuestos individuales. En el grupo 1 todas las dosis eran demasiado bajas para conseguir cualquier efecto y consiguientemente los resultados de este experimento no se pueden usar ni para aceptar ni para rechazar la hipótesis de la potenciación. Lo mismo sucede para los experimentos en el grupo 3. Aunque la combinación consiguió la más alta inhibición, no eran estadísticamente significativas las diferencias con la inhibición alcanzada con las dosis más altas de los compuestos individuales, puesto que los compuestos individuales por sí solos ya causaban altos valores de inhibición. No obstante, los experimentos realizados en los grupos 2, 4 y 5 muestran con claridad que la combinación era significativamente más eficaz que las dosis más altas de los compuestos individuales, probando de esta manera una eficacia superior a la aditiva, de acuerdo con el criterio i. i.) Se saca la conclusión de que la combinación del fármaco anti-ínflamatorio no esteroidal meloxicam con el agente antagonista de LTB4 (IA) inhibe en gran manera la inflamación de oreja de ratón inducida por ácido araquidónico después de la administración por vía oral, de una manera superior a la aditiva .

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (1) y por lo menos un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o un agente inhibidor de coxl/cox2 combinado, o una sal farmacéu icamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo ( 2 ) , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente antagonista de LTB es un compuesto de fórmula (I) en donde R representa un átomo de hidrógeno o uri grupo de fórmula -C02-R' , en donde R' representa un grupo alquilo de Ca_s, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido, en los que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre átomos de halógeno y grupos alquilo de €--6 , alcoxi de Ci-e, ciano, nitro; halo-alquilo de C1-6 y halo-alcoxi de ¾-6, y A es un grupo seleccionado entre las fórmulas (Al) y
  2. (A2) : o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (1) ·
  3. 3. na composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que consta esencialmente del compuesto de fórmula (IA) (1) y un agente inhibidor de cíclooxigenasa-2 o un agente inhibidor de coxl/cox2 seleccionado entre el grupo que consta de celexicob, Dupont Dup 697, etodolac, etoricoxib, flosulide, raeloxicam, nimesulide, parecoxib, rofecoxib, Taisho NS-398 y valdecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo ( 2 ) , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende el compuesto de la fórmula (IA) (1) y meloxicam de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ( 2 ) , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que es apropiada para una administración por vía oral., intravascular , íntraperitoneal , subcutánea, intramuscular o tópica.
  6. 6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la relación en peso de (1) a (2) fluctúa entre 50:1 y 1:300, preferiblemente entre 8:1 y 1 : 80.
  7. 7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que una única dosis de aplicación contiene de 1 a 10,000 miligramos, preferiblemente de 10 a 2,000 mg de los ingredientes activos (1) y (2) combinados.
  8. 8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable es un hidrato de carbono .
  9. 9. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno, que se selecciona entre el conjunto que consta de artritis, inclusive artritis reumatoide, espondiloartropatías , artritis gotosa, oesteoartritis , lupus eritematoso sístémico y artritis juvenil, asma, fiebre de heno, dermatitis atópica, rinitis, bronquitis, COPD y fibrosis cística, psoriasis, esclerodermia, la enfermedad de Bechterew, sarcoidosis, metástasis tumoral , la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, IBD, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, arteritis, infarto de miocardio, ictus y una enfermedad cardiaca coronaria, _cuyo método comprende la administración de cantidades eficaces de un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, o de un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (1) y de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o de coxl/cox2 combinado (2) , a un paciente que necesita de ello, en una forma combinada, o por separado, o bien por separado y consecutivamente en que la administración consecutiva está próxima en el tiempo o alejada del tiempo.
  10. 10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, para la prevención o el tratamiento de artritis reumatoide, dermatitis atópica y una enfermedad cardiaca coronaria.
  11. 11. Uso de un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo idroxi y un grupo benzamidino, o de un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (1) y de un agente inhibidor de ciclooxigenasa-2 o de un agente inhibidor de coxl/cox2 combinado (2) , en una forma combinada, o por separado, o bien por separado y consecutivamente en que la administración consecutiva está próxima en el tiempo o alejada en el tiempo, para la producción de una medicamentación destinada a la prevención o al tratamiento de una enfermedad o un trastorno, que se selecciona entre el grupo que consta de artritis, inclusive artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis , lupus eritematoso sistémico y-, artritis juvenil, asma, bronquitis, COPD y fibrosis cística.
  12. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, para la producción de una medicamentación destinada a la prevención o al tratamiento de artritis reumatoide, dermatitis atópica y una enfermedad cardiaca coronaria.
  13. 13. Un estuche farmacéutico que comprende por lo menos dos formas de dosificación unitaria (A) y (B) separadas: (A) una de las cuales comprende una composición que contiene un agente antagonista de LTB4 que tiene un grupo hidroxi y un grupo benzamidino, o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (1) , y opcionalmente un vehículo f rmacéuticamente aceptable; (B) otra de los cuales comprende una composición que contiene uno o más agentes inhibidores de ciclooxigenasa-2 o un agente inhibidor de coxl/2 combinado y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
MXPA05005393A 2002-11-26 2003-11-18 Composicion farmaceutica que comprende un antagonista ltb4 y un inhibidor cox-2 o una combinacion del inhibidor cox1/2. MXPA05005393A (es)

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