CN111039845A - 一种4-氟-7-溴靛红的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氟‑7‑溴靛红的制备方法，属于医药中间体合成领域。以2‑溴‑5‑氟苯胺为原料，在乙醇‑硫酸钠‑水体系中与水合氯醛和盐酸羟胺缩合；接着在浓硫酸中进行环合，并用乙醇‑水进行重结晶得到4‑氟‑7‑溴靛红。本发明通过对实验条件的改进，开发出乙醇‑水‑硫酸钠混合溶剂体系，与文献方法相比较，产率得到一定提高，并减少了硫酸钠用量，中间体异亚硝基乙酰苯胺不用提纯便可达到下一步环合的纯度要求，产品纯度高达99％以上，易于工业化放大。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氟-7-溴靛红制备的方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
靛红(Isatin/ISA)又名吲哚满二酮或2,3-吲哚醌，是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性物质。研究表明ISA是单胺氧化酶(MAO)-B选择性抑制剂，可提高帕金森病小鼠纹状体中乙酰胆碱和多巴胺水平，改善运动迟缓症状。4-氟-7-溴靛红作为有机合成中间体，其结构式如下：
用于合成依托度酸类药物上，该药物在治疗癌症和消炎镇痛方面有较好应用。现有技术未见有4-氟-7-溴靛红的制备公开报道。
目前，靛红衍生物制备方法主要包括以下几种：
方法一、Claisen合成法，以邻硝基苯甲酰氯为底物，经过三步反应，以高产率得到靛红。
方法二、Martinet合成法，以芳香胺和酮基丙二酸二乙酯为底物，在醋酸溶剂和有氧条件下进行水解和脱羧，最后生成靛红。
方法三、Gassman合成法，采用苯胺及其衍生物与甲硫基乙酸酯作用先闭环生成3-甲硫基-2-羟基吲哚，然后再被氧化成靛红。
方法四、Stoll合成法，采用苯胺与草酰氯反应，在Lewis酸作用下关环从而得到靛红，这种方法主要用于制备含有多环的靛红。
方法五、Sandmeyer合成法，以苯胺作为初始原料，在硫酸钠饱和水溶液中加入水合氯醛和盐酸羟胺，得到异亚硝基乙酰基苯胺，然后再经提纯，加入浓硫酸催化关环就得到靛红。此方法原料易得且产率比较高，具有一定经济价值。
申请人按照Sandmeyer合成法来制取4-氟-7-溴靛红，在实验时发现在制取中间体N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺过程中存在产物含量低，析出固体结块，不好过滤等缺点。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明通过对实验条件的改进，开发出乙醇-水-硫酸钠混合溶剂体系，与文献方法相比较，产率得到一定提高，并减少了硫酸钠用量，中间体异亚硝基乙酰苯胺不用提纯便可达到下一步环合的纯度要求，因而该反应能够满足工业化生产的要求。
本发明所述一种4-氟-7-溴靛红的制备方法，包括以下步骤：2-溴-5-氟苯胺在溶剂/盐混合体系中与水合氯醛和盐酸羟胺缩合得到N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺；接着在浓硫酸中进行环合，得到4-氟-7-溴靛红。反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案中，所述缩合步骤中，2-溴-5-氟苯胺与水合氯醛的摩尔比是1:1.1-1.3，反应物2-溴-5-氟苯胺与盐酸羟胺的摩尔比是1:1.3-1.8。
进一步地，在上述技术方案中，所述缩合步骤，缩合步骤中，溶剂/盐体系为乙醇-硫酸钠-水溶液，质量比例比1:0.2-0.5:1.0-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，缩合反应在溶剂/盐体系中回流进行。
进一步地，在上述技术方案中，环合反应中，N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺与浓硫酸质量比为1:3.5-7.0。
进一步地，在上述技术方案中，环合反应中，反应温度为60-90℃。
进一步地，在上述技术方案中，环合反应结束后，得到的粗品采用无水乙醇和水混合溶剂重结晶，其中混合溶剂按照质量比乙醇/水＝1/1.6-1.8进行配制。
本发明典型最佳操作为：将2-溴-5-氟苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺加入到乙醇-水-硫酸钠混合溶剂中回流搅拌8-12小时，蒸去部分乙醇后过滤，干燥得到N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺；接着控温60-70℃分批加入到浓硫酸中，反应30分钟，将反应液慢慢加入到冰水中，过滤收集4-氟-7-溴靛红粗产物，采用乙醇-水混合溶剂进行重结晶后得到4-氟-7-溴靛红纯品。
发明有益效果
本发明通过对实验条件的改进，开发出乙醇-水-硫酸钠混合溶剂体系，与文献方法相比较，产率得到一定提高，并减少了硫酸钠用量，中间体异亚硝基乙酰苯胺不用提纯便可达到下一步环合的纯度要求。
本发明具有操作简单，反应条件温和，产品质量稳定的优点，按本发明的方法制备得到的4-氟-7-溴靛红重结晶后纯度达到99％以上，适合工业化生产。
具体实施例
实施例1
第一步、缩合反应：
向配有机械搅拌、油浴锅，温度计、回流冷凝器50L反应釜中加入乙醇14.2Kg、水18Kg和无水硫酸钠3.6Kg，搅拌均匀后升温至40-50℃，形成混合液。然后依次加入水合氯醛4.44Kg、盐酸羟胺2.33Kg和2-溴-5-氟苯胺4.25Kg，缓慢升温至85℃，保持回流10小时，中控原料2-溴-5-氟苯胺＜5％，开始蒸馏乙醇，至釜温升到105℃，停止蒸馏，降温过滤，干燥得到4.8Kg淡黄色固体N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺，收率82.3％。
第二步、关环反应：
向配有机械搅拌、油浴锅，温度计、回流冷凝器的50L反应釜中加入浓硫酸21Kg，升温到70℃分批投入第一步反应干燥后的缩合产物，温度保持在90℃以下，投料完毕后90℃保温30分钟，降温后倒入冰水中，析出暗红色固体。过滤水洗，滤饼干燥后加入9.1Kg乙醇和15.2Kg水升温至回流重结晶，过滤干燥后得到红色固体4-氟-7-溴靛红3.47Kg，收率77.0％，HPLC纯度99.3％。
实施例2
第一步、缩合反应：
向配有机械搅拌、油浴锅，温度计、回流冷凝器的1L反应釜中加入乙醇200g、水210g和无水硫酸钠45g，搅拌下升温至40-50℃，形成混合液。然后依次加入水合氯醛56.3g、盐酸羟胺29.5g和2-溴-5-氟苯胺55.0g，缓慢升温至85℃，保持回流10小时，中控原料2-溴-5-氟苯胺＜5％，开始蒸馏乙醇，至釜温升到105℃，停止蒸馏降温，过滤干燥，得到57.9g淡黄色固体N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺，收率78.0％。
第二步、关环反应：
向配有机械搅拌、油浴锅，温度计、回流冷凝器500mL反应釜中加入浓硫酸420g，升温到70℃分批投入第一步反应干燥后的缩合产物，温度保持在90℃以下，投料完毕后90℃保温30分钟，降温后倒入冰水中，析出暗红色固体。过滤水洗，滤饼干燥后加入107.0g乙醇和178.7g水升温至回流重结晶，过滤干燥后得到红色固体4-氟-7-溴靛红40.8g，收率75.4％，HPLC纯度99.7％。
实施例3
第一步、缩合反应：
向配有机械搅拌、油浴锅，温度计、回流冷凝器1L反应釜中加入乙醇200g、水300g和无水硫酸钠80g，搅拌下升温至40-50℃，形成混合液。然后依次加入水合氯醛62.5g、盐酸羟胺32.8g和2-溴-5-氟苯胺57.0g，缓慢升温至85℃，保持回流10小时，中控原料2-溴-5-氟苯胺＜5％，开始蒸馏乙醇，至釜温升到105℃，停止蒸馏降温，过滤干燥，得到58.2g淡黄色固体N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺，收率74.3％。
第二步、关环反应：
向配有机械搅拌、油浴锅，温度计、回流冷凝器500mL反应釜中加入浓硫酸250g，升温到70℃分批投入第一步反应干燥后缩合产物，温度保持在90℃以下，投料完毕后90℃保温30分钟，降温后倒入冰水中，析出暗红色固体。过滤水洗，滤饼干燥后加入107.0g乙醇和178.7g水升温至回流重结晶，过滤干燥后得到红色固体4-氟-7-溴靛红38.9g，收率71.5％，HPLC纯度99.0％。
对比例1
按照Sandmeyer反应的通常做法，水合氯醛、盐酸羟胺和2-溴-5-氟苯胺盐酸盐加入至大量硫酸钠水溶液中，升温回流，随着反应的进行，开始析出棕色固体，此固体比较粘稠容易缠绕至搅拌桨上，降温过滤后得到的中间体N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺含量低，需要进行碱溶酸化提纯后才能进行下一步关环反应。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2-溴-5-氟苯胺在溶剂/盐混合体系中与水合氯醛和盐酸羟胺缩合得到N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺；接着在浓硫酸中进行环合，得到4-氟-7-溴靛红。
2.根据权利要求1所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：缩合步骤中，2-溴-5-氟苯胺、水合氯醛与盐酸羟胺摩尔比为1:1.1-1.3:1.3-1.8。
3.根据权利要求2所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：缩合步骤中，溶剂/盐体系为乙醇-硫酸钠-水溶液，质量比例比1:0.2-0.5:1.0-1.5。
4.根据权利要求3所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：缩合反应在溶剂/盐体系中回流进行。
5.根据权利要求1所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：环合反应中，N-(2-溴-5-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺与浓硫酸质量比为1:3.5-7.0。
6.根据权利要求5所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：环合反应温度为60-90℃。
7.根据权利要求1-6任意一项所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：环合反应后，采用乙醇-水重结晶得到4-氟-7-溴靛红。
8.根据权利要求7所述4-氟-7-溴靛红的制备方法，其特征在于：乙醇-水按照两者质量比为1:1.6-1.8进行配制。
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| CN115260079A (zh) * | 2022-08-08 | 2022-11-01 | 湖北可赛化工有限公司 | 一种靛红及其衍生物的合成方法 |
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| WO2018206539A1 (en) * | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins |
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