CN116003469B - 嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法 - Google Patents

嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新颖的嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法。本发明的嘧啶基抗病毒化合物可用于治疗病毒所致疾病的作用，以及在治疗心肌缺血、肿瘤等疾病方面的应用。

Description

嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法
技术领域
本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体涉及一种新颖的嘧啶基抗病毒化合物的制备与使用方法。特别地，本发明的嘧啶基抗病毒化合物可用于预防和/或治疗病毒所致疾病的作用以及在治疗心肌缺血、抗肿瘤所致疾病的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染对全球公众的健康具有极大的威胁，目前全球有超过3亿人感染乙肝病毒，每年死于乙肝病毒感染或者相关的肝硬化疾病的人数达到100万。并且，全球乙肝感染者有3/4以上分布在亚洲，仅在中国就有超过1亿人感染乙型肝炎病毒，严重威胁中国人民的健康。
HBV的复制过程主要经过以下步骤：乙肝病毒先与肝细胞膜的受体结合，脱除外膜进入肝细胞，而后病毒的DNA进入肝细胞核，与肝细胞的DNA在DNA聚合酶(DNB-dependentDNA polymerase,DNAp)作用下形成超螺旋DNA(Supercoiling DNA)，进而合成转录物。其中的前基因组RNA可作逆转录模板，又可作为翻译模板。基于HBV复制过程的特点，可采用以下两种治疗策略：(1)打破免疫耐受，清除细胞内的超螺旋DNA；(2)抑制HBV的合成。目前，***的药物分为免疫调节剂与DNA聚合物酶抑制剂两类，免疫调节剂主要有干扰素-α2b等，DNA聚合物酶抑制剂主要有核苷类药物拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯等，其他作用机制的小分子化合物也取得了一些进展。其中，由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)研发的拉米夫定是第一个有效的DNA聚合酶抑制剂，体内具有快速抑制病毒复制的能力，副作用较小，但是容易产生耐药性，并且不能清除细胞核内的cccDNA(covalently closed circularDNA)，因此停药后病人会出现明显的反弹现象。
虽然近几十年慢性乙肝病的治疗取得了长足进展，比如联合用药使疗效稳定，耐药性减少，但是至今没有根治乙肝病毒的治疗药物与治疗方法，仍需要开发新的安全有效的抗病毒药物。
发明内容
本发明提供了一类新颖的嘧啶基抗病毒化合物及其使用方法，特别地可以用于治疗慢性乙型肝炎疾病。
本发明的另一方面，本发明提供的化合物具有较强抗病毒活性，在体外和体内均能显著抑制病毒DNA的复制，同时对细胞未表现明显的毒性，达到了显著有益技术效果。
本发明的第三方面是本发明的化合物具有较大的水溶性，具有开发为口服制剂或者注射剂的巨大潜力，取得了意想不到的有益技术效果。
本发明的第四方面是本发明的化合物具有较好的稳定性，在体内可以快速达到及最高血药浓度，起效较快，药物作用能力强，同时在体内具有较高的生物利用度，未表现出明显的毒性，具有良好的临床应用前景。
本发明提供一种式I化合物，或其溶剂化物、异构体、药学上可接受的盐：
并且其中：R1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基；
W选自O、或S；
环A1选自C4-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基；
环A2选自C4-C8杂环基；
R2a、R2b分别独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、巯基、巯甲基、巯乙基、羧基、三氟甲基、二氟甲基、乙酰基、氨基取代的C3-C8碳环基、C4-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、或R2a、R2b相连成环；
R3选自
R4、R5分别独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、巯基、巯甲基、巯乙基、羧基、三氟甲基、二氟甲基、乙酰基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C8碳环基、C4-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、或R4、R5相连成环；
R6、R7分别独立地选自氢、C1-C6烷基、或者R6、R7相连成环；
R8、R9分别独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、巯基、巯甲基、巯乙基、羧基、三氟甲基、二氟甲基、乙酰基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C8碳环基、C4-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基、或R8、R9相连成环。
所述的化合物，其具有如下结构：
式II中各取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有如下结构：
式III中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其选自：
所述的化合物在制备抗病毒药物方面的应用。
所述的化合物可通过抑制病毒复制具有治疗和/或预防病毒所致疾病的作用。
一种药物组合物，具体包含有效治疗量的所述的化合物与药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物可用作AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)抗病毒剂、抗乙型肝炎病毒(Hepatitis B)剂、抗丙型肝炎病毒(Hepatitis C)剂、抗疱疹病毒剂、抗人***瘤病毒剂、或局部晚期或转移性实体瘤治疗用途治疗用途。
治疗HIV感染、HBV感染、HCV(Hepatitis C Virus)等病毒感染的方法包含给予人或其他哺乳动物有效治疗量的所述的化合物。
所述内容仅概述了本发明的某些方面，但本发明并不限于以上这些方面。
本发明的详细说明书
本发明所使用的冠词“一种”和“所述”旨在包括“至少一种”或“一种或多种”。
术语“药学上可接受的盐”是指无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、氢溴酸盐等，或者有机酸盐如乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐等，以及衍生自合适的碱的盐如碱金属(锂、钠、钾)盐、碱土(镁、钙)盐、铵盐和NM4 +(其中M是C1-C6烷基)盐。
术语“异构体”是指分子中含有一个或多个手性中心，并且互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体，或者由于多个手性中心产生的非对应异构体。
术语“溶剂化物”是指在合理的医学判断范围之内，与生物体接触无过度毒性、刺激性、***反应等风险的溶剂与母核化合物形成的共同体，比如水、乙醇、乙酸、丙酸等。
术语“非对映异构体”是指分子中含有一个或多个手性中心，但不互为镜像关系的立体异构体。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)、氮(N)、硼(B)、磷(P)、或硅(Si)，同时包含N、S和P被氧化为氧化物的状态。
对于治疗用途，本发明提供化合物的活性组分不是药学上可接受的酸或碱的盐也属于本发明的范围。
术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链、或者环状烃基，例子是甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-戊基等。
术语“C1-C6烷氧基”是指碳原子数为指定数字1-6范围内任何数字的直链、支链、或者环状烷基氧基，例子是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、3-甲氧基丙基、丙二醇***基、四氢吡喃基、异丁氧基、2-乙醇基-乙基、(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙基、(S)-(-)-1,2-环氧丁基等。
术语“C1-C6烷胺基”是指碳原子数为1-6范围内任何数字的直链、支链、或者环状烷基胺基，例子是乙基胺基、叔丁基胺基、N,N-二甲基丁基、高哌嗪基、哌嗪基、二正丙胺基、N-乙基异丙基胺基、N,N-二甲基胺基等。
术语“C3-C8碳环基”是指碳原子数为指定数字3-8范围内的饱和、不饱和环状烃基，例子是环丙基、环己基、1-环己-1-烯基、环己烯基等。
术语“C4-C8杂环基”是指环中至少含有一个氧(O)、硫(S)、氮(N)、硼(B)、磷(P)、或硅(Si)与4-8个碳原子的饱和或不饱和环***，该基团可以是稠合或者不稠合的，并且稠合的环可以是芳香环、不饱和杂环、饱和杂环或者饱和或不饱和的脂肪族环状基团，例子是吡咯基、吗啉基、1,2-二甲基哌嗪基、1,2-环氧环戊烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、吲哚啉基等。
术语“C6-C12芳基”是指通过从芳香环***的一个碳原子上取代掉一个氢原子得到具有6-12个碳原子的芳烃基团，该基团可以是稠合或者不稠合的，并且稠合的环是芳香的或者是饱和或不饱和的脂肪族环状基团，例子是苯基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘基、吲哚基等。
术语“稠合”是指两个环状***共用两个碳原子的基团。
术语“C3-C12杂芳基”是指环中至少含有一个氧(O)、硫(S)、氮(N)、磷(P)、或硅(Si)与3-12个碳原子的不饱和芳香环***，该基团可以是稠合或者不稠合的，并且稠合的环可以是芳香环、不饱和杂环、饱和杂环或者饱和或不饱和的脂肪族环状基团，例子是呋喃基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲唑基、2,3-苯并呋喃基、哒嗪、萘啶基、5-羟基异喹啉基、喹喔啉、苯并呋喃基等。
术语“独立地”指具有超过1个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
术语“药物组合物”是指包括活性成分和药学可接受的载体的惰性成分的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集而直接或间接得到的产物。
术语“抗病毒”指的是本发明的化合物可以通过抑制病毒DNA、RNA复制的方法，达到缓解或治疗具有病毒感染治疗需求的个体，该方法同时包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明提供的化合物及其组合物。该类病毒如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒、登革病毒、鼻病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、黄热病毒、疱疹病毒、人***瘤病毒等。
术语“给予”指的是向有治疗和/或预防需要的个体提供有效量的本发明的化合物。
术语“药学上可接受的”指的是所用的载体、调味剂、稀释剂、防腐剂、着色剂、赋形剂等对接受者个体无伤害。
在实际情况下，由结构式I的化合物与药学上可接受的载体制备的组合物可以采用多种形式给药，比如制备成混悬液、酏剂、粉末、片剂、胶囊剂、注射剂、膏剂、喷剂。
术语“有效治疗量”指的是给予人或其他哺乳动物的给药控制在0.01-1000mg/kg体重范围之内用以调节被给药个体的症状。
在实际情况下，对人或其他哺乳动物的给药剂量可以随着所用具体化合物、给药方式、治疗病症的严重程度而发生变化，已达到最佳的治疗效果。
术语“治疗”指的是在一个实施方案中，调节至少一种身体参数，包括人或其他哺乳动物的可能无法识别的身体参数。
本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行更详细的阐述，但本发明并不仅限于以下实施例。如无特殊说明，本发明采用的方法均为常规方法。所使用的物料如无特殊说明，均可从公开的商业途径获得。
实施例1：制备化合物NT-01
B-3：将(R)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.01g，100mmol)与(-)鹰爪豆碱(28.12g，120mmol)在甲基叔丁基醚(350mL)中的溶液冷却至-78℃，向体系中逐滴加入丁基锂(100mL，120mmol，1.2M环己烷溶液)。-78℃下搅拌3小时，控制内温＜-65℃之下滴加氯化锌(80mL，80mmol，1.0M甲基叔丁基醚溶液)溶液，同时快速搅拌。在-78℃下，将悬浮液搅拌30分钟，随后升至室温。2-溴-5-甲氧基吡啶(20.68g，110mmol)加入所得混合物中，之后一次性添加醋酸钯(1.13g，5mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(1.74g，6mmol)。室温搅拌过夜后，添加10mL氨水并继续搅拌1小时。加入用500mL 1.0M盐酸继续搅拌12小时，所得浆液经硅藻土过滤，1L甲基叔丁基醚洗涤，500mL饱和食盐水洗涤滤液。过滤并浓缩有机层，经制备液相分离纯化，得到黄色油状物B-3(4.33g，21％收率)。MS(ESI)m/z＝207.1(M+H)。
B-5：向压力反应器中添加B-3(6.19g，30mmol)、B-4(5.39g，32mmol)、150mL无水正丁醇和20mL二异丙基乙胺。将悬浮液密封并加热至160℃反应过夜。将反应冷却至室温，浓缩，加入200mL乙酸乙酯，过滤，用50mL乙酸乙酯淋洗滤饼。用150mL水、150mL食盐水分别洗涤滤液，有机层浓缩后经柱层析纯化，得B-5(4.26g，42％收率)。MS(ESI)m/z＝339.1(M+H)。
B-7：将B-5(6.77g，20mmol)和三乙胺(6.07g，60mmol)加入150mL四氢呋喃中，加入CDI(3.24g，20mmol)后60℃反应5小时后，加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.47g，20mmol),60℃继续反应5小时，冷却，抽滤，减压浓缩滤液，所得固体用乙腈/水重结晶，得B-7(3.16g，35％收率)。MS(ESI)m/z＝452.2(M+H)。
NT-01：搅拌下向反应器中加入B-7(0.45g，1mmol)、60％的钠氢(0.08g，2mmol)、和10mL溶剂DMF，室温搅拌1h，控温0-10℃下加入氯化磷酸二苄酯(0.30g，1mmol)，滴毕，室温反应16小时，冰浴下缓慢滴加60mL水，有固体析出，过滤，滤饼柱层析分离纯化，所得固体加入和20mL溶剂甲醇中，加入10％的钯碳(0.02g)，氢气氛围下室温反应16小时，过滤，浓缩，所得固体制备柱分离纯化，得NT-01(0.05g，10％)。MS(ESI)m/z＝532.3(M+H)。(M+H)。1HNMR(DMSO)δ：8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.33(d,1H),7.18-7.17(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.42(s,1H),4.30-4.29(m,1H),3.82(s,3H),4.00-3.99(m,1H),3.60-3.52(m,3H),3.38-3.36(m,2H),3.10-3.08(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.55-1.52(m,2H),1.41-1.39(m,2H),0.92(d,J＝12.1Hz,3H)。
实施例2：制备化合物NT-02
NT-02：搅拌下向反应器中加入NT-01(0.53g，1mmol)、氯化亚砜(0.24g，2mmol)、和10mL溶剂四氢呋喃，氮气氛围下室温搅拌1h，冰浴条件下缓慢加入甲醇1mL和三乙胺(0.30g，3mmol)，继续搅拌2小时，过滤，浓缩，制备液相分离纯化，得NT-02(0.05g，9％)。MS(ESI)m/z＝560.0(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：8.63(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.35(d,1H),7.19-7.18(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.47(s,1H),4.36-4.34(m,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),4.03-4.02(m,1H),3.64-3.56(m,3H),3.39-3.36(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.04-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.59-1.56(m,2H),1.45-1.40(m,2H),0.96(d,J＝12.3Hz,3H)。
实施例3：制备化合物NT-03
NT-03：搅拌下向反应器中加入NT-01(0.53g，1mmol)、氢氧化钠(0.20g，5mmol)、和10mL溶剂丙酮，室温搅拌15h，过滤，所得固体用丙酮/水重结晶纯化，得NT-03(0.03g，6％)。MS(ESI)m/z＝598.4(M+Na)。1H NMR(DMSO)δ：8.59(s,1H)，8.02(s,1H)，7.80(s,1H)，7.30(d,1H)，7.15-7.14(m,1H)，7.12-7.11(m,1H)，6.43(s,1H)，4.36-4.34(m,1H)，3.81(s,3H)，4.01-4.00(m,1H)，3.62-3.57(m,3H)，3.36-3.34(m,2H)，3.16-3.11(m,2H)，2.01-1.96(m,2H)，1.82-1.79(m,1H)，1.53-1.50(m,2H)，1.43-1.40(m,2H)，0.94(d,J＝12.5Hz,3H)。
实施例4：制备化合物NT-04
NT-04：搅拌下向反应器中加入NT-01(0.53g，1mmol)、氯化亚砜(0.24g，2mmol)、和10mL溶剂四氢呋喃，氮气氛围下室温搅拌1h，冰浴条件下缓慢加入乙二醇1mL和三乙胺(0.30g，3mmol)，继续搅拌2小时，过滤，浓缩，制备液相分离纯化，得NT-04(0.04g，8％)。MS(ESI)m/z＝558.1(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：8.66(s,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.34(d,1H),7.18-7.17(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.46(s,1H),4.39-4.35(m,5H),3.87(s,3H),4.04-4.01(m,1H),3.65-3.59(m,3H),3.33-3.31(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.06-1.99(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.56-1.52(m,2H),1.46-1.42(m,2H),0.97(d,J＝12.0Hz,3H)。
实施例5：制备化合物NT-05
B-10：将B-8(22.00g，100mmol)与B-9(19.83g，100mmol)在THF(450mL)中的溶液冷却至0℃，向体系中缓慢加入三乙胺(30.30g，300mmol)，加入完毕后升至室温。于50℃下反应4小时，降温至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，所得残留物加入400mL二氯甲烷，用300mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，柱层析纯化得到黄色固体B-10(11.38g，33％收率)。MS(ESI)m/z＝346.1(M+H)。
B-11：将B-10(3.45g，10mmol)加入200mL甲醇中，加入铁粉(5.60g，50mmol)和氯化铵(5.85g，50mmol)，升温至回流反应4小时，降温至室温，硅藻土过滤，用甲醇100mL淋洗滤饼，滤液合并后浓缩，所得残留物加入200mL二氯甲烷，用100mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，柱层析纯化得到黄色固体B-11(0.69g，22％收率)。MS(ESI)m/z＝316.1(M+H)。
B-12：将B-11(3.15g，10mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)加入100mL四氢呋喃中，加入CDI(3.24g，20mmol)后60℃反应5小时后，加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1.24g，10mmol)，60℃继续反应5小时，冷却，抽滤，减压浓缩滤液，所得固体用乙腈/水重结晶，得B-12(2.35g，55％收率)。MS(ESI)m/z＝429.0(M+H)。
NT-05：搅拌下向反应器中加入B-12(0.43g，1mmol)、氮气保护下加入60％的钠氢(0.08g，2mmol)、和10mL溶剂DMF，室温搅拌1h，控温0-10℃下加入氯化磷酸二苄酯(0.30g，1mmol)，滴毕，室温反应16小时，冰浴下缓慢滴加60mL水，有固体析出，过滤，滤饼柱层析分离纯化，所得固体加入和20mL溶剂甲醇中，加入10％的钯碳(0.02g)，氢气氛围下回流反应16小时，过滤，浓缩，所得固体制备柱分离纯化，得NT-05(0.06g，12％)。MS(ESI)m/z＝509.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ：8.46(s,1H),7.83(s,1H),7.33(s,1H),7.14(s,1H),6.89(s,1H),5.36(s,1H),4.88(s,1H),3.97(s,1H),3.83-3.25(m,8H),2.18-1.82(m,5H)。
实施例6：制备化合物NT-07
NT-07：搅拌下向反应器中加入NT-05(0.51g，1mmol)、氢氧化钠(0.20g，5mmol)、和10mL溶剂丙酮，室温搅拌15h，过滤，所得固体用丙酮/水重结晶纯化，得NT-07(0.04g，8％)。MS(ESI)m/z＝575.0(M+Na)。1H NMR(DMSO)δ：8.41(s,1H)，7.81(s,1H)，7.30(s,1H)，7.11(s,1H)，6.85(s,1H)，5.33(s,1H)，4.82(s,1H)，3.93(s,1H)，3.80-3.22(m,8H)，2.14-1.80(m,5H)。
实施例7：制备化合物NT-08
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NT-08：搅拌下向反应器中加入NT-05(0.51g，1mmol)、氯化亚砜(0.24g，2mmol)、和10mL溶剂四氢呋喃，氮气氛围下室温搅拌1h，冰浴条件下缓慢加入乙二醇1mL和三乙胺(0.30g，3mmol)，继续搅拌2小时，过滤，浓缩，制备液相分离纯化，得NT-08(0.05g，10％)。MS(ESI)m/z＝535.1(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：1H NMR(DMSO)δ：8.45(s,1H)，7.84(s,1H)，7.35(s,1H)，7.13(s,1H)，6.8(s,1H)，5.36(s,1H)，4.86(s,1H)，4.47-4.43(m,4H)，3.97(s,1H)，3.85-3.27(m,8H)，2.16-1.88(m,5H)。
实施例8：制备化合物NT-09
B-14：将B-2(20.01g，100mmol)与(-)鹰爪豆碱(28.12g，120mmol)在甲基叔丁基醚(350mL)中的溶液冷却至-78℃，向体系中逐滴加入丁基锂(100mL，120mmol，1.2M环己烷溶液)。-78℃下搅拌3小时，控制内温＜-65℃之下滴加氯化锌(80mL，80mmol，1.0M甲基叔丁基醚溶液)溶液，同时快速搅拌。在-78℃下，将悬浮液搅拌30分钟，随后升至室温。B-13(22.60g，100mmol)加入所得混合物中，之后一次性添加醋酸钯(1.13g，5mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(1.74g，6mmol)。室温搅拌过夜后，添加10mL氨水并继续搅拌1小时。加入用500mL 1.0M盐酸继续搅拌12小时，所得浆液经硅藻土过滤，1L甲基叔丁基醚洗涤，500mL饱和食盐水洗涤滤液。过滤并浓缩有机层，经制备液相分离纯化，得到黄色油状物B-14(4.40g，18％收率)。MS(ESI)m/z＝245.3(M+H)。
B-15：向压力反应器中添加B-14(7.33g，30mmol)、B-4(5.39g，32mmol)、150mL无水正丁醇和20mL二异丙基乙胺。将悬浮液密封并加热至160℃反应过夜。将反应冷却至室温，浓缩，加入200mL乙酸乙酯，过滤，用50mL乙酸乙酯淋洗滤饼。用150mL水、150mL食盐水分别洗涤滤液，有机层浓缩后经柱层析纯化，得B-15(3.95g，35％收率)。MS(ESI)m/z＝377.2(M+H)。
B-16：将B-15(7.52g，20mmol)和三乙胺(6.07g，60mmol)加入150mL四氢呋喃中，加入CDI(3.24g，20mmol)后60℃反应5小时后，加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.47g，20mmol)，60℃继续反应5小时，冷却，抽滤，减压浓缩滤液，所得固体用乙腈/水重结晶，得B-16(2.94g，30％收率)。MS(ESI)m/z＝490.0(M+H)。
NT-09：搅拌下向反应器中加入B-16(0.49g，1mmol)、氮气保护下加入60％的钠氢(0.08g，2mmol)、和10mL溶剂DMF，室温搅拌1h，控温0-10℃下加入氯化磷酸二苄酯(0.30g，1mmol)，滴毕，室温反应15小时，冰浴下缓慢滴加60mL水，有固体析出，过滤，滤饼柱层析分离纯化，所得固体加入和20mL溶剂甲醇中，加入10％的钯碳(0.02g)，氢气氛围下回流反应20小时，过滤，浓缩，所得固体制备柱分离纯化，得NT-09(0.05g，9％)。MS(ESI)m/z＝570.1(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.32(d,1H),7.13-7.12(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.43(s,1H),4.28-4.26(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.57-3.50(m,3H),3.34-3.31(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.83-1.80(m,1H),1.52-1.50(m,2H),1.39-1.37(m,2H),0.93(d,J＝12.2Hz,3H)。
实施例9：制备化合物NT-25
B-17：将B-5(6.77g，20mmol)和三乙胺(6.07g，60mmol)加入150mL四氢呋喃中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(3.56g，20mmol)后60℃反应5小时后，加入(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(2.47g，20mmol),60℃继续反应5小时，冷却，抽滤，减压浓缩滤液，所得固体用乙腈/水重结晶，得B-17(2.90g，31％收率)。MS(ESI)m/z＝468.2(M+H)。
NT-25：搅拌下向反应器中加入B-17(0.47g，1mmol)、60％的钠氢(0.08g，2mmol)、和10mL溶剂DMF，室温搅拌1h，控温0-10℃下加入氯化磷酸二苄酯(0.30g，1mmol)，滴毕，室温反应16小时，冰浴下缓慢滴加60mL水，有固体析出，过滤，滤饼柱层析分离纯化，所得固体加入和20mL溶剂甲醇中，加入10％的钯碳(0.02g)，氢气氛围下室温反应10小时，过滤，浓缩，所得固体制备柱分离纯化，得NT-25(0.04g，8％)。MS(ESI)m/z＝548.2(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：8.62(s,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.37(d,1H),7.19-7.18(m,1H),7.13-7.12(m,1H),6.45(s,1H),4.33-4.31(m,1H),3.84(s,3H),4.03-4.00(m,1H),3.65-3.59(m,3H),3.39-3.37(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.86-1.84(m,1H),1.57-1.53(m,2H),1.46-1.44(m,2H),0.98(d,J＝12.0Hz,3H)。
实施例10：制备化合物NT-31
NT-31：搅拌下向反应器中加入B-7(0.45g，1mmol)、碳酸钾(0.27g，2mmol)和10mL溶剂DMF，氮气保护下缓慢加入四(正丁基)碘化铵(0.37g，1mmol)，室温搅拌30分钟后加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(0.52g，2mmol)，室温搅拌24小时，然后加入甲苯20mL和水10mL，分层后有机相用饱和食盐水10mL洗涤，然后用10mL柠檬酸溶液(0.1M)洗涤，再用10mL碳酸氢钠溶液(15％)溶液洗涤，浓缩，然后将残留物加入正己烷(2mL)和MTBE(3mL)，置于冰浴下静置24小时，将沉淀的固体过滤，所得固体加入5mL四氢呋喃中，加入2mL三氟乙酸，氮气保护下室温反应16小时，冰浴下用碳酸氢钠溶液(15％)中和，中和完毕后浓缩，所得残留物用制备液相分离得NT-31(0.04g，7％)。MS(ESI)m/z＝562.0(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：8.55(s,1H),8.01(s,1H),7.77(s,1H),7.28(d,1H),7.13-7.12(m,1H),7.10-7.09(m,1H),6.40(s,1H),6.19(s,2H),4.32-4.30(m,1H),3.78(s,3H),4.00-3.98(m,1H),3.60-3.54(m,3H),3.33-3.30(m,2H),3.13-3.10(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.84-1.81(m,1H),1.57-1.55(m,2H),1.46-1.44(m,2H),0.96(d,J＝12.4Hz,3H)。
实施例11：制备化合物NT-34
NT-34：搅拌下向反应器中加入B-12(0.43g，1mmol)、碳酸钾(0.27g，2mmol)和10mL溶剂DMF，氮气保护下缓慢加入四(正丁基)碘化铵(0.37g，1mmol)，室温搅拌30分钟后加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(0.52g，2mmol)，室温搅拌24小时，然后加入甲苯20mL和水10mL，分层后有机相用饱和食盐水10mL洗涤，然后用10mL柠檬酸溶液(0.1M)洗涤，再用10mL碳酸氢钠溶液(15％)溶液洗涤，浓缩，然后将残留物加入正己烷(2mL)和MTBE(3mL)，置于冰浴下静置24小时，将沉淀的固体过滤，所得固体加入5mL四氢呋喃中，加入2mL三氟乙酸，氮气保护下室温反应16小时，冰浴下用碳酸氢钠溶液(15％)中和，中和完毕后浓缩，所得残留物用制备液相分离得NT-34(0.05g，10％)。MS(ESI)m/z＝539.2(M+H)。1H NMR(DMSO)δ：8.44(s,1H)，7.84(s,1H)，7.32(s,1H)，7.15(s,1H)，6.87(s,1H)，6.27(s,2H)，5.36(s,1H)，4.84(s,1H)，3.97(s,1H)，3.83-3.29(m,8H)，2.17-1.88(m,5H)。
实施例12：制备化合物NT-35
NT-35：搅拌下向反应器中加入NT-31(0.54g，1mmol)、氢氧化钠(0.20g，5mmol)、和10mL溶剂丙酮，室温搅拌10h，过滤，所得固体用丙酮/水重结晶纯化，得NT-35(0.04g，7％)。MS(ESI)m/z＝605.3(M+Na)。1H NMR(DMSO)δ：8.42(s,1H)，7.81(s,1H)，7.30(s,1H)，7.12(s,1H)，6.86(s,1H)，6.17(s,2H)，5.32(s,1H)，4.81(s,1H)，3.94(s,1H)，3.80-3.23(m,8H)，2.16-1.85(m,5H)。
类似的方法，可以合成如下化合物：
/>
/>
实施例13：化合物的细胞毒性
将HepG 2.2.15细胞在Eagle’s MEM培养液(含10％胎牛血清、1％谷氨酰胺)中于37℃/5％CO2培养箱培养24小时，以1×105个/mL的密度种植于96孔板中，继续培养24小时，更换为用Eagle’s MEM培养液配制的化合物和阳性对照溶液(含0.02％DMSO)，每个化合物及阳性对照(拉米夫定)均设置6个浓度：0.5μM、2.5μM、12.5μM、62.5μM、125.0μM、312.5μM，每个浓度设置三个复孔。细胞对照孔不加化合物和阳性对照溶液，仅加入相应体积的Eagle’s MEM培养液。加入完毕后，继续培养96小时，期间每隔48小时弃去培养液，更换为新鲜Eagle’s MEM培养液稀释的相应浓度的化合物溶液或阳性对照溶液或Eagle’s MEM培养液。96小时后使用显微镜观察细胞病变程度，按照Reed&Muench法计算对细胞的半数毒性浓度(TC50)，计算结果如表1：
表1：化合物对HepG 2.2.15细胞的毒性
数据表明，本发明的化合物在HepG 2.2.15细胞中没有明显的毒性，TC50值均在95.0μM以上，尤其是化合物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32的TC50值更大，远高于拉米夫定在HepG 2.2.15细胞中的TC50值，预期本发明的化合物具有较高的安全性。
实施例14：化合物体外对HBV-DNA抑制作用
采用乙型肝炎病毒(HBV)DNA克隆转染人肝癌细胞(HepG2)的2.2.15细胞系测试活性，细胞复苏后加入Eagle's MEM培养基中(含10％胎牛血清)，于37℃培养箱中(5％CO2)培养8天。母液按照105个/孔种植于96孔板中，每个实验组设置三个复孔，于37℃培养箱中(5％CO2)培养1天，加入NT-02、NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32、拉米夫定药液(含0.02％DMSO助溶)，并补加培养基，控制最终浓度为30mg/mL，对照孔只加培养基，加入完毕后于37℃培养箱中(5％CO2)培养8天，第4天更换一次药液与培养基。培养完毕后，采用分子克隆实验技术将各组细胞上清液培养液经沉淀、裂解，反复抽提HBV-DNA，以Taqman荧光定量PCR测定各样品的HBV-DNA拷贝数，按照下式计算化合物对HBV-DNA的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(对照孔拷贝数-给药孔拷贝数)/对照孔拷贝数×100％
计算结果如表2：
表2：化合物体外对HBV-DNA抑制作用
数据表明，合成的嘧啶基衍生物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32在HepG2细胞中可以显著抑制HBV-DNA的合成，相比于拉米夫定，合成的嘧啶基衍生物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32在HepG2细胞中对HBV-DNA具有更强的抑制作用。
实施例15：化合物在水中的溶解度测试
根据中国药典2020版凡例溶解度测定方法测试化合物在水中的溶解度：
试验法：称取研成细粉的供试品0.1000g，于15℃±2℃下加入一定容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。测试结果如表3中：
表3：化合物在水中的溶解度
化合物 溶解度(mg/mL) 化合物 溶解度(mg/mL)
NT-03 989.6 NT-30 1020.5
NT-05 1249.3 NT-32 1100.7
NT-22 977.9
结果显示，合成的嘧啶基衍生物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32在水中的溶解度较大。众所周知，溶解性是影响药物利用度的一个关键因素，同时溶解性的提高更有助于药物分子在胃肠道中溶出，因此，本发明的嘧啶基衍生物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32具有开发为口服制剂或者注射剂的巨大潜力。同时由于溶解性显著提高，适用于真溶液性制剂的开发。
实施例16：化合物体内抗HBV活性
取10周龄大鼠70只，雌雄各半，体重在200g±10g，随机分为7组，空白对照组、NT-03组、NT-05组、NT-22组、NT-30组、NT-32组、拉米夫定组(阳性对照组)，适应性饲养15天后采用足静脉注射DHBV阳性血清，注射量为0.1mL，饲养15天后按照30mg/kg的剂量对相应各给药组大鼠灌胃给药，空白对照组仅灌胃相应剂量的生理盐水，连续给药30天，静脉收集血液，置于37℃温水中静置，分离上层血清，采用标准TaqMan实时荧光PCR方法对血清中HBV-DNA进行检测，由实验室标定的内标作为参比，测定各实验组的HBV-DNA定量结果，实验数据结果如表4：
表4：大鼠血清中HBV-DNA含量测定结果
数据表明，连续给药30天后，给药组大鼠血清中的HBV-DNA含量相对于空白对照组明显较少，与拉米夫定组相比，本发明的化合物NT-03组、NT-05组、NT-22组、NT-30组、NT-32组大鼠血清中的HBV-DNA含量显著降低，说明化合物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32在大鼠体内具有比拉米夫定更显著的抗HBV作用。
实施例17：化合物在溶液中的稳定性
溶液A配制：称取20gHS 15，溶解于50mL温水(去离子水)中，震荡完全溶解后，用去离子水稀释至100mL，备用。
称取10.0mg化合物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32各10.0mg，分别加入1.0mL溶液A中，震荡全溶后，置于40℃/75％RH稳定性箱中放置，分别在第0天、第3天、第10天使用高效液相测试化合物在溶液A中的稳定性，色谱条件如下：
色谱柱：Inert sustainTM C18-AQ 4.6×250mm,5μm；
流动相：0.1％磷酸水溶液-甲醇(35：65)；
波长：280nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；
进样体积：10μL；
测试结果如表5：
表5：化合物在溶液A中的稳定性
数据表明本发明的化合物NT-03、NT-05、NT-22、NT-30、NT-32稳定性较好，稳定性放置过程中没有明显产生杂质，适合作为先导药物分子继续后续开发。
实施例18：化合物灌胃给药方式在大鼠体内药代动力学实验
化合物溶液配制：称取20g HS 15，溶解于50mL温水(去离子水)中，震荡完全溶解后，用去离子水稀释至100mL，将化合物NT-18、NT-20、NT-30溶解于上述HS 15溶液中，配制成浓度为5.0mg/mL的化合物溶液备用。
18只雄性SD大鼠，适应性饲养3天，期间自由摄食饮水，实验温度控制在20～26℃，实验室湿度控制在40-70％，光照明：暗＝12h：12h。3天后取体重在180g-220g的雄性SD大鼠9只，分为三组，每组3只，分别为：NT-05组、NT-22组、NT-30组，禁食16小时(不禁水)后给各组小鼠灌胃给药，给药剂量为36mg/kg。给药后自由进食和饮水，分别在给药后：0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、8h、24h经大鼠眼球取静脉血，每次取血体积约300μL，加入冰水预冷的带有肝素钠离心管中，并于冰浴条件下静置1小时，离心(4000rpm)处理10分钟后，取上层血清，置于无菌EP管内，-80℃保存备用。实验过程中对实验动物进行一般状态观察，内容包括：大鼠进食、进水变化情况，毛色有无异常，行为和精神状态，眼、耳、口鼻是否有异常分泌物，大小便是否异常。如出现则进行详细记录。大鼠全部取血完毕后，尽快测定血浆中待测化合物的浓度，计算结果如表6：
表6：化合物灌胃给药在大鼠体内PK参数
数据表明，本发明的化合物NT-05、NT-22、NT-30在灌胃给药后在大鼠体内可以在0.5h达到最高血药浓度，起效较快，体内的暴露量较高，药物作用较强。计算结果表明化合物通过灌胃给药在体内生物利用度均在66％以上，尤其是化合物NT-05在大鼠体内的生物利用度在70％以上。同时在实验过程中观察各组大鼠的一般生理情况，各组大鼠均行动自如、毛色有光泽、食欲良好、大小便正常，无其他明显不良反应反应表现。上述数据综合表明，本发明的化合物具有良好的开发为临床药物的前景。
通过以上具体对本专利的具体说明，本领域技术人员可以透彻地理解本本发明的特征，同时，对本发明的改良性结果也落在本申请所附权利要求范围内。

Claims (5)

1.一种如下所述的化合物，其选自：
。
2.权利要求1所述的化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物方面的应用。
3.根据权利要求2的应用，所述的药物通过抑制病毒复制治疗和/或预防病毒所致疾病。
4.一种药物组合物，具体包含有效治疗量的权利要求1的化合物与药学上可接受的辅料。
5.权利要求4所述的药物组合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。
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