CN108864081B - Fgfr4抑制剂及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类式II所示的FGFR4抑制剂、其制备方法，含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为肿瘤治疗药物的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的FGFR4抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及所述抑制剂或药物组合物作为肿瘤治疗药物的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用，已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)。这些受体通过与FGFs和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(Heparan-SulfateProteoglycans，HSPGs)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导，参与调节生物体内的多种生理、病理过程。
FGFR家族成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)之间的氨基酸序列是高度保守的，在配体亲和力及组织分布等方面表现不同。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、***癌、***、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是成纤维细胞生长因子受体家族中的成员，由FGFR4基因编码，FGFR4基因组结构含有18个外显子。在用FGFR1抑制剂处理过的大鼠体内观测到异位矿化，显示在软组织中有不当的钙磷沉积(Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol,第449-455页)。这表明选择性的抑制FGFR4来避免某些毒性是可取的。研究发现，FGFR4是FGF19(FGFR4的生理配体)唯一显示有特异性的受体，FGF19过表达可引起FGF19-FGFR4通路激活，从而引起某些肉瘤、肾细胞癌、乳癌及肝癌等癌症。对于具有FGF19基因扩增的肿瘤，FGFR4抑制剂治疗是有效的。在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠体内观测到异位矿化，其特征是在软组织中有不当的钙磷沉积(Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol,第449-455页)。这表明选择性的抑制FGFR4，而不抑制FGFR的其它亚型例如FGFR1可避免药物的某些毒副作用。目前，公开了一系列FGFR4抑制剂，包括WO2015/108992、WO2015/059668、WO2015/061572等中公开的化合物。但仍需开发具有更好药效，毒性更小，选择性更高的化合物。
发明内容
第一方面，本发明提供一种具有通式I的成纤维细胞生长因子受体抑制剂或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，该类化合物表现出良好的FGFR抑制活性，尤其选择性的抑制FGFR4的活性，
其中：
弹头是能与亲核试剂形成共价键的部分；
X、G各自独立地选自CH和N；
R1、R2各自独立地选自H、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基酰基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基酰基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、羧基、羟基烷基、烷氧基的取代基所取代；或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的单杂环基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基，其中所述的单杂环基、螺杂环基、稠杂环基或桥杂环基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代；
R3、R4、R5各自独立地选自卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基酰基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中n选自0、1和2，p选自0、1和2，以及q选自0、1、2、3、4和5；
R6选自H和任选取代的烷基；或者R6和相邻的芳环或芳杂环与它们共同连接的氨基一起形成8-12元杂环基；和
R7选自H和任选取代的烷基。
在本发明的一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1、R2各自独立地H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羟基C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基酰基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基、硝基、氨基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。在本发明的一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1、R2各自独立地选自C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷基。在一个具体的实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1为甲基，R2为二甲基氨基乙基。
在另一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的3-12元单环氮杂环烷基、单环二氮杂环烷基、单环氮氧杂环烷基、氮杂螺环烷基、二氮杂螺环烷基、氮氧杂螺环烷基、氮杂稠环烷基、二氮杂稠环烷基、氮氧杂稠环烷基、氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基和氮氧杂桥环烷基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基和氮氧杂桥环烷基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R6选自H和烷基，其中所述烷基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基取代。
在另一些实施方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R7选自H和烷基，其中所述烷基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基取代。
在本发明的另一些优选方案中，根据通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中通式I具有以下通式II所示的结构，
其中弹头、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q的定义如通式I所述；
环A为氮杂环基，其中所述的氮杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A为3元-8元的氮单杂环基；再优选为5元或6元氮单杂环基；环A的非限制性实例包括取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基或四氢呋喃基。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A为7元至15元氮多环杂环基，更优选为7元至15元氮螺杂环基、氮稠杂环基和氮桥杂环基，再优选为7元至12元氮单螺杂环基和氮桥杂环基，其中所述氮多环杂环基、氮螺杂环基、氮稠杂环基或氮桥杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自7元至15元氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基和氮氧杂桥环烷基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自7元至12元氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基和氮氧杂桥环烷基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自7元至12元氮杂桥环烷基、二氮杂桥环烷基和氮氧杂桥环烷基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。
在本发明的一些实施方案中，根据以上通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自以下桥杂环基：
在本发明的一些实施方案中，根据以上通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环A选自以下桥杂环基：
在本发明的另一些优选实施方案中，根据通式I或通式II的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所示的通式I或通式II具有以下通式III所示的结构：
其中：弹头、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q的定义如通式I所述；
m和d各自独立地选自1、2、3和4；
环B选自环烷基和杂环基，其中所述的环烷基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基、烷基酰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中环B选自3-8元环烷基和杂环基，优选地，环B选自C3-8环烷基、C3-8氮杂环烷基、C3-8氧杂环烷基、C3-8氮氧杂环烷基和C3-8硫杂环烷基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基和C3-8杂环基的取代基所取代。在一些实施方案中，环B的非限制性实例包括环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基或四氢呋喃基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的一些具体实施方案中，根据通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中
基团
选自
其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中弹头选自以下基团：
其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、烷基、环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基烷基的基团取代，Xa选自卤素和三氟甲磺酸酯；优选地，Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的基团取代。
在本发明的另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中弹头选自丙烯酰基、甲基丙烯酰基和炔丙基酰基。
在本发明另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各R3、R4各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基；优选为C1-3烷基、C1-3烷氧基；更优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，其中n选自0、1和2和p选自0、1和2。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R5选自卤素、C1-6烷氧基；优选选自卤素、C1-3烷氧基；R4的非限制性实例包括氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，其中q选自0、1、2、3、4和5；在一些具体的实施方案中，各R5选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，q为4。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R6选自为H和C1-6烷基。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R7选自H和C1-6烷基，优选为C1-3烷基，更优选选自甲基、乙基和异丙基。
在一些实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
G选自CH和N；
X选自CH和N；
R3选自C1-3烷氧基和C1-3烷基，n为1；
p为0；
R5选自卤素和C1-3烷氧基，q为4；
R6选自为H和C1-6烷基；
R7选自为H和C1-6烷基。
在另一些优选的实施方案中，根据通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述的盐优选为磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐、乳酸盐、硝酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐，更优选为甲磺酸盐。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的通式I、通式II或通式III所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的非限制性实例包括：
第二方面，本发明提供通式I的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)、式i化合物与式ii化合物通过钯介导的耦合反应得到式iii化合物；
(2)、将式iii化合物的芳环或芳杂环上的硝基还原为氨基，得到式iv化合物；
(3)、式iv化合物与弹头-LG2通过酰胺偶联反应得到式I化合物；
其中弹头、X、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q具有如通式I中的定义；
LG1、LG2代表离去基团，可以相同也可以不同，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为Cl、Br、I；
M可以为-B(OR11)2、-Sn(烷基)或者-Zn-卤素-，其中R11为H或烷基，优选为甲基。
将硝基化合物还原制成芳香一级胺可采用常规的还原反应，常用的试剂有金属加酸，金属用铁、锌或锡，酸用盐酸、硫酸或醋酸等；
也可用催化氢化法还原硝基，常用催化剂有Ni、Pt、Pd等，反应在中性条件下即可进行。
在本发明提供的通式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的制备方法的基础上，本领域技术人员选用常规的原料即可得到通式II或通式III化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的通式II的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)、式1化合物与式2化合物通过钯介导的耦合反应得到式3化合物；
(2)、将式3化合物的芳环或芳杂环上的硝基还原为氨基，得到式4化合物；
(3)、式4化合物与弹头-LG2通过酰胺偶联反应得到式II化合物；
其中环A、弹头、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q具有如通式II中的定义；
LG1、LG2代表离去基团，可以相同也可以不同，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为Cl、Br、I；
M可以为-B(OR11)2、-Sn(烷基)或者-Zn-卤素-，其中R11为H或烷基，优选为甲基。
将硝基化合物还原制成芳香一级胺可采用常规的还原反应，常用的试剂有金属加酸，金属用铁、锌或锡，酸用盐酸、硫酸或醋酸等；
也可用催化氢化法还原硝基，常用催化剂有Ni、Pt、Pd等，反应在中性条件下即可进行。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体。
可以将通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体。
第四方面，本发明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明通式I、通式II或通式III所示的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明通式I、通式II或通式III所示化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
本发明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物用于治疗和/或预防由FGFR-4或FGF19介导的疾病或病症的方法以及在制备治疗和/或预防由FGFR-4或FGF19介导的疾病或病症的药物中的应用，其特征在于个体中FGFR-4或FGF19过度表达、FGFR4或FGF19扩增。在一个优选的实施方案中，一种具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤由FGFR4介导。在一个优选的实施方案中，一种具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤选自肝癌、横纹肌肉瘤、恶性肺腺癌、恶性胶质瘤、食管鳞状细胞癌、恶性外周神经鞘膜瘤、乳腺癌、***癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌和肾细胞癌。在一个优选的实施方案中，一种具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤选自在一个优选的实施方案中，一种具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌和肉瘤。在一个具体的实施方案中，所述肝癌为肝细胞癌。FGF19水平的降低可促进胆汁酸合成，因此降低FGF19水平的化合物可用于治疗高脂血症。在一个具体的实施方案中，本发明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防高脂血症的方法和在制备治疗和/或预防高脂血症的药物中的应用。
术语说明：
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的“异构体”包括顺式或反式构型的顺反异构体，也包括手性碳产生的对映异构体和非对映异构体。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲磺酸等。
本发明的“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“弹头”是与亲核试剂形成共价键的部分，所述共价键是在抑制剂的弹头与FGFR4的半胱胺酸残基之间形成。所述弹头包括但不限于，烷基卤化物、磺酸烷酯、杂芳基卤化物、环氧化物、卤基乙酰胺、顺丁烯二酰亚胺、磺酸酯、α-β不饱和酮、α-β不饱和酯、乙烯基砜、炔丙基酰基、丙烯酰基。示例性弹头的结构如下所示：
其中Xa代表离去基团，可以为卤素或经活化的羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、任选的取代或未取代的烷基、任选的取代或未取代的环烷基、氰基等，其中所述取代基选自一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基酰基烷基。
本发明的“环烷基”是指饱和或者部分不饱和单环或多环取代基，其包括3-20个碳原子，优选4-13个碳原子。单环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环戊基、环己基。多环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
本发明的“螺环烷基”是指5-20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，螺环烷基可以含有一个或多个双键，优选为5-14元，更优选为7-10元。根据环与环之间共用的螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基或双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元单螺环烷基。螺环的非限制性实例包括
本发明的“稠环烷基”是指5-20元，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环烷基基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，优选为6-14元，更优选为7-10元，根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例为：
本发明的“桥环烷基”是指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键。优选为6-14元，更优选为7-10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包含
本发明的环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“杂环基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3-20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O和S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。其中杂环基优选包括3-12个环原子，其中含有1-4个杂原子；更优选为杂环基包含5-11个环原子，其中1-2个是杂原子。
本发明的“杂环烷基”是指饱和或不饱和、非芳香族单环、稠环、螺环或桥环，其含有3-20个碳原子且含有杂原子例如N、O或S以替代一个或多个C原子。杂环烷基的实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷和2,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷。
“螺杂环基”是指5-20元，单环之间共用一个原子(螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自N、O和S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，螺杂环烷基可以含有一个或多个双键，优选6-14元，更优选为7-12元。当含有一个或多个氮原子的螺杂环基，简称“氮螺杂环基”。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包含
本发明的“稠杂环基”是指5-20元，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子选自N、O或S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6-14元，更优选为7-12元。当含有一个或多个氮原子的稠杂环基，简称“氮稠杂环基”。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环杂环基的非限制性实例包含
本发明的“桥杂环基”是指5-14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子选自N、O或S(O)e(其中e是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6-14元，更优选为7-12元。当含有一个或多个氮原子的桥杂环基，简称“氮桥杂环基”。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环或四环，桥环杂环基的非限制性实例包含
杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的
是指含有一个或多个氮原子的杂环基，简称“氮杂环基”。所述杂环基也可以含有一个或多个其他杂原子，例如O或S(O)e(其中e是0至2的整数)。当环A为单杂环时，本发明将其称为“氮单杂环基”；当环A为多杂环时，本发明将其称为“氮多杂环基”；依次列推，当环A为单螺杂环基，本发明将其称为“氮单螺杂环基”。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系，其中至少稠合的环的一部分形成共轭的芳香系，其含有5至50个碳原子，优选约6至约14个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“杂芳基”是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基等。
杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“卤素“是指氟、氯、溴或碘。
本发明的“氧代”是指O＝，例如碳原子被氧代基团取代形成
硫原子被一个氧代基团取代形成
硫原子被两个氧代基团取代形成
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-8烷基，更优选C1-6烷基。烷基的非限制性实例包括基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为至少被一个卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为至少被一个卤素取代的C1-3烷氧基，合适的卤代C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本发明的“硝基”是指-NO2。
本发明的“氰基”是指-CN。
本发明的“羟基”是指-OH。
本发明的“羟基烷基”是指OH-烷基-。
本发明的“烷基酰基烷基”是指烷基-C(O)-烷基-
本发明的“氨基”指-NH2、-NH-(烷基)或-N(烷基)(烷基)。
本发明的“氨基烷基”是指NH2-烷基-、(烷基)NH-烷基-或(烷基)(烷基)N-烷基-。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明化合物中的“氢”、“碳”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子，例如氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述、解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：3,5-二甲氧基苯乙酸甲酯的制备
在单颈瓶中加入3,5-二甲氧基苯乙酸(20g，100mmol)、DMF(0.15mL)和甲醇(300mL)，室温下缓慢加入氯化亚砜(22mL,300mmol)，室温搅拌过夜。TLC(EA：PE＝1:1)显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，残留物经碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯(250×3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得黄色油状物23g，收率100％。ESI-MS m/z:211.2[M+H]+.
步骤2：6-氯-4-乙氨基烟酸乙酯的制备
在单颈瓶中加入4,6-二氯烟酸乙酯(25g，100mmol)、DIPEA(25.8g，200mmol)和乙腈(200mL)，室温下加入乙胺醇溶液(5.4g,120mmol)，70℃搅拌过夜。TLC(EA：PE＝1:2)显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，加水300mL，乙酸乙酯(250×3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得黄色油状物20g，收率90％。ESI-MS m/z：229.2[M+H]+.
步骤3：6-氯-4-乙氨基烟醇的制备
在单颈瓶中加入6-氯-4-乙氨基烟酸乙酯(20g，90mmol)和THF(200mL)，室温下缓慢加入LiAlH4(8g,200mmol)，室温搅拌3h。TLC(EA：PE＝1:2)显示反应完全。氢氧化钠水溶液(1N，20mL)淬灭，过滤，滤液中加水300mL，乙酸乙酯(250×3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得黄色油状物20g，收率100％。ESI-MS m/z：187.2[M+H]+.
步骤4：6-氯-4-乙氨基烟醛的制备
在单颈瓶中加入6-氯-4-乙氨基烟醇(15g，80mmol)、二氧化锰(104g，1196mmol)和DCM(300mL)，室温搅拌过夜。TLC(EA：PE＝1:2)显示反应完全。过滤，DCM(100×3mL)洗涤，滤液浓缩，得黄色油状物15g，收率100％。ESI-MS m/z:185.2[M+H]+.
步骤5：7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
在单颈瓶中加入6-氯-4-乙氨基烟醛(10g，54.3mmol)、3,5-二甲氧基苯乙酸甲酯(11.55g，55mmol)、碳酸钾(13.8g，100mmol)和DMF(30mL)，氩气保护，105℃搅拌3小时。LC-MS显示反应完全。过滤，乙酸乙酯(50×3mL)洗涤，滤液中加水100mL，乙酸乙酯(150×3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得棕色油状物12g，直接用于下一步反应，收率64％。ESI-MS m/z:345.1[M+H]+.
步骤6：7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
在单颈瓶中加入7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(10g，28mmol)和乙腈(300mmol)，冰浴下滴加磺酰氯(4.8mL，60mmol)，继续搅拌1小时。LC-MS显示反应完全。过滤，滤饼用乙腈(20×2mL)洗涤，得白色固体10g，直接用于下一步反应，收率84％。ESI-MS m/z:413.1[M+H]+.
步骤7：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的制备
在单颈瓶中加入4-氟-1-溴-2-硝基苯(2.2g，10mmol)、甲基哌嗪(1.2g，12mmol)、DIPEA(2.6g，20mmol)和THF(30mmol)，70℃搅拌1h。LC-MS显示反应完全。旋转蒸发浓缩得黄色油状物3g，收率100％。ESI-MS m/z:300.0[M+H]+.
步骤8：1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪的制备
在单颈瓶中加入1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(3g，10mmol)、联硼酸频哪醇酯(5g，20mmol)、醋酸钾(3g，30mmol)、二(三苯基膦)合氯化钯(0.7g，1mmol)和1,4-二氧六环(30mL)，氩气保护，80℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。除去溶剂，残留物经硅胶柱层析，得黄色油状物2g。ESI-MS m/z:348.2[M+H]+.
步骤9：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1g，2.4mmol)、1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(0.84g，2.4mmol)、四(三苯基膦)钯(277mg，0.24mmol)、碳酸钠(5g，4.8mmol)、1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)置于圆底烧瓶中，氩气置换出体系中的空气，80℃反应5h，反应完毕后，蒸除其中的1,4-二氧六环,柱层析得黄色固体440mg，产率46％。ESI-MS m/z:598.1[M+H]+.
步骤10：7-(3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(440mg，0.6mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入氯化铵(168mg，3mmol)、铁粉(200mg，3.6mmol)、H2O(2ml)后，80℃反应1h。反应完成后，过滤除去不溶物，收集滤液，DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥DCM层，无水Na2SO4干燥，旋蒸，得黄色固体400mg，收率89.5％。ESI-MS m/z:568.1[M+H]+.
步骤11：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
在单颈瓶中加入3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(400mg，0.7mmol)、DIPEA(1mL)和无水THF(20mL)，-10℃下搅拌下加入丙烯酰氯(50μl，0.7mmol)，继续搅拌20min。LC-MS显示反应完全。加入0.1mL水粹灭，二氯甲烷萃取，柱层析得淡黄色固体200mg，收率52.4％。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.45(s,3H),2.44(s,3H),2.68(m,4H),3.02(t,4H),3.98(s,6H),4.48(q,2H),5.85(d,1H),6.38(d,1H),6.48(d,1H),6.67(s,1H),7.36(d,1H),7.66(s,1H),7.72(s,1H),7.91(dd,1H),8.69(s,1H),8.88(s,1H),9.16(s,1H).ESI-MS m/z:622.1[M+H]+.
实施例2：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙酯的制备
将4,6-二氯烟酸乙酯(10g,45.45mmol)溶于100mL乙腈中，加入DIPEA(6.2g,47.73mmol)，-5℃下缓慢滴加异丙胺(2.82g,47.73mmol)，70℃搅拌过夜，在反应液中加入大量水，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:243[M+H]+
步骤2：(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇的制备
将6-氯-4-(异丙基氨基)烟酸乙酯(10g,41.32mmol)溶于100ml四氢呋喃中，室温下缓慢加入LiAlH4(3.14g,82.64mmol)，室温搅拌3h，用氢氧化钠水溶液(1N，16mL)淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:201[M+H]+.
步骤3：6-氯-4-(异丙基氨基)烟醛的制备
将(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(8g,40mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温下缓慢加入二氧化锰(34.78g,400mmol)，室温搅拌过夜，过滤，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:199[M+H]+
步骤4：7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将6-氯-4-(异丙基氨基)烟醛(2g,10.1mmol)，2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.24g,20.2mmol)和碳酸钾(4.18g,30.3mmol)溶于10mL DMF中，氩气保护，110℃下反应7h，将反应液用饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:359[M+H]+
步骤5：7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(358mg,1mmol)溶于10mLTHF中，冰浴下滴加磺酰氯(400ul)，室温搅拌30min，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:427[M+H]+
步骤6：1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-乙基哌嗪的制备
将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1.3g)溶于10mL 1-乙基哌嗪中，70℃下搅拌2h，将反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:344[M+H]+.
步骤7：1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪的制备
将1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-乙基哌嗪(1g,2.92mmol)、联硼酸频那醇酯(0.811g,3.21mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.214g,0.292mmol)和醋酸钾(0.858g,8.76mmol)依次加入10mL1,4-二氧六环中，氩气保护，95℃反应2h，将反应液过滤，滤液用饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:391[M+H]+.
步骤8：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(700mg)，7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg)，二(三苯基膦)二氯化钯(25mg)，碳酸钾(290mg)依次加入15mL1,4-二氧六环和8mL水中，氩气保护，回流反应2h，将反应液过滤，滤液用饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:656[M+H]+
步骤9：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤10、11。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(t,3H),1.71(d,6H),2.63(q,2H),2.78(s,4H),3.08-3.14(m,5H),3.91(s,3H),3.98(s,6H),5.79(d,1H),6.28-6.34(m,1H),6.43(d,1H),6.66(s,1H),6.91(s,1H),7.65(s,1H),8.08(s,1H),8.28(s,1H),8.86(s,1H),8.96(s,1H).ESI-MSm/z:680.3[M+H]+.
实施例3：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-
基)-2-(-4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
步骤1：5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(7.8g,46mmol)溶于150mL DMF,加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(9g,51mmol),室温搅拌1小时，加入饱和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取干燥柱层析得标题化合物。ESI-MS m/z:248.0[M+H]+.
步骤2：3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基吡啶的制备
将5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(1.85g,7.5mmol)溶于30mL氟化氢的吡啶溶液，降温至-78℃，分批加入亚硝酸钠(570mg,8.25mmol)，搅拌30min后升至0℃搅拌30min，然后升至60℃搅拌30min，冰水淬灭，1N氢氧化钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取干燥旋干得标题化合物。ESI-MS m/z：250.9[M+H]+.
步骤3：1-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-4-乙基哌嗪的制备
将3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基吡啶(1.6g)溶于5mL N-乙基哌嗪，90℃加热搅拌1小时，加入饱和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，干燥旋干即得标题化合物。ESI-MS m/z：345.1[M+H]+.
步骤4：1-乙基-4-(6-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪的制备
将1-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-4-乙基哌嗪(1.3g)溶于20mL 1,4-二氧六环，加入联硼酸频那醇酯(1.9g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.25g)和醋酸钾(1.11g)，氮气保护，100℃加热搅拌3小时，过滤，旋干，乙酸乙酯溶解，饱和NaCl溶液洗涤，旋干，石油醚洗涤，旋干即得标题化合物。ESI-MS m/z:393.3[M+H]+.
步骤5：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(-4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤9、10、11，不同的是将步骤9中的原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤4所得物1-乙基-4-(6-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.04(t，3H)，1.32(t，3H),2.34(q，2H)，2.46-2.61(m，4H),3.37-3.46(m,4H),3.94(s，6H),4.00(s，3H),4.29(q，2H)，5.77(d，1H),6.25(d，1H)，6.44-6.52(m，1H),7.02(s,1H),8.01(s，1H)，8.18(s，1H),8.50(s，1H)，8.95(s，1H),9.56(s，1H).ESI-MS m/z:667.4[M+H]+.
实施例4：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似实施例1，不同的是将步骤7中的原料甲基哌嗪替换为1-乙基哌嗪。
1H-NMR(400MHZ.CDCl3):δ1.19(t,3H),1.47(t,3H),2.55(q,2H),2.62-2.80(m,4H),3.03(t,4H),3.98(s,6H),4.47(q,2H),5.84(d,1H),6.32-6.38(m,1H),6.45(d,1H),6.67(s,1H),7.35(d,1H),7.66(s,1H),7.71(s,1H),7.90(d,1H),8.71(s,1H),8.88(s,1H),9.16(s,1H).ESI-MSm/z:636.2[M+H]+
实施例5：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：(3S,5R)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪的制备
以实施例1步骤7的方法，以1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯和顺-2,6-二甲基哌嗪为原料，合成标题化合物。ESI-MS m/z:344.0[M+H]+.
步骤2：(3R,5S)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪的制备
将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1g)溶于10mL N-甲基吡咯烷酮，加入顺-2,6-二甲基哌嗪(1.38g)，100℃加热搅拌2小时，将反应液倒入100mL饱和食盐水中,乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥旋干得1.3g标题化合物。ESI-MS m/z:344.0[M+H]+.
步骤3：(2S,6R)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-1-乙基-2,6-二甲基哌嗪的制备
在100mL单颈瓶中加入(3S,5R)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪(1g，3mmol)、碘乙烷(1g，6mmol)、碳酸钾(1.2g，9mmol)和DMF(10mL)。氩气保护，室温搅拌3h。LC-MS显示反应完全。DCM萃取，饱和NaCl溶液洗涤，干燥DCM层，无水Na2SO4干燥，旋蒸，得黄色油状物800mg，收率89.5％。ESI-MS m/z:372.0[M+H]+.
步骤4：(2S,6R)-1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌嗪的制备
制备方法同实施例1步骤8，不同的是将原料1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪替换成上述步骤3所得物(2S,6R)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-1-乙基-2,6-二甲基哌嗪，合成标题化合物。ESI-MS m/z:350.2[M+H]+.
步骤5：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似实施例1步骤9、10、11，不同的是将原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤4所得物(2S,6R)-1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌嗪。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.03(t,3H),1.19(d,6H),1.44(t,3H),2.70(m,2H),2.87-2.94(m,4H),3.03(dd,2H),3.90(s,3H),3.98(s,6H),4.42(q,2H),5.79(d,1H),6.38(d,1H),6.44(d,1H),6.67(s,1H),6.86(s,1H),7.71(s,1H),7.84(s,1H),8.33(s,1H),8.89(s,1H),8.96(s,1H).ESI-MS m/z:694.2[M+H]+.
实施例6：N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:1-(4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的制备
制备方法类似于实施例2步骤6、7，将步骤6中的1-乙基哌嗪替换为1-乙酰基哌嗪。
步骤2：N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤9、10、11，不同的是将原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤1所得物1-(4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H),2.07(s,3H),2.95(m,4H),3.67(t,4H),3.96(s,9H),4.31(dd,2H),5.76(d,1H),6.26(d,1H),6.68(m,1H),6.91(s,1H,ArH),7.02(s,1H),8.02(s,1H),8.04(s,1H),8.45(s,1H),8.98(s,1H),9.22(s,1H).ESI-MS m/z:680.2[M+H]+.
实施例7：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：3-氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷的制备
制备方法类似于实施例2步骤6、7，不同的是将步骤6中的1-乙基哌嗪替换为3-氟吡咯烷。ESI-MSm/z:366[M+H]+
步骤2：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤9、10、11，不同的是将原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤1所得物3-氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.42(t,3H),2.26-2.31(m,2H),3.23-3.35(m,1H),3.48-3.55(m,4H),3.91(s,3H),3.95(s,6H),4.40(q,2H),5.74(d,1H),6.28(d,1H),6.38-6.43(m,1H),6.61(s,1H),6.64(s,1H),7.63(s,1H),7.66(s,1H),7.87(s,1H),8.40(s,1H),8.83(s,1H).ESI-MSm/z:641.2[M+H]+
实施例8：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤9、10、11，不同的是将原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为实施例2步骤7所得物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),8.97(s,1H),8.35(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),6.66-6.60(m,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),4.32-4.31(m,2H),3.98(s,6H),3.94(s,3H),2.99(m,4H),2.61(m,4H),2.44-2.42(m,2H),1.30(t,3H),1.05(t,3H).ESI-MS m/z:666.2[M+H]+
实施例9：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将8-氧杂-2-氮杂螺[4.5](1.07g)以及1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1mg)溶于14mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(2.78g)，100℃搅拌2.5h，LCMS检测反应完成后，加入大量水洗去N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯萃取，分液、干燥、旋干乙酸乙酯层，得标题化合物。ESI-MS m/z:371[M+H]+
步骤2：2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将步骤1制得的2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(1.38g)、联硼酸频那醇酯(2.37g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(273.6mg)和醋酸钾(1.10g)依次加入15mL1,4-二氧六环中，氩气环境下90℃反应12h，将反应液过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:418[M+H]+
步骤3：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤9、10、11，不同的是将原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤3所得物2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,3H),1.48-1.61(m,4H),1.81(t,2H,),3.29(s,2H),3.44(t,2H),3.52-3.69(m,4H),3.98(s,9H),4.29(q,2H),5.71(d,1H),6.23(d,1H),6.43-6.48(m,2H),7.01(s,1H),7.85(s,1H),7.96(s,1H),8.07(s,1H),8.89(s,1H),9.50(s,1H).ESI-MS m/z：693.2[M+H]+.
实施例10：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：7-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的制备
将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(700mg)溶于8mLN-甲基吡咯烷酮，加入2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(765mg)，100℃加热搅拌2小时，将反应液倒入100mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥旋干得1.1g标题化合物。ESI-MS m/z:456.1[M+H]+
步骤2：(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备
将7-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.1g)溶于20mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(11g)，室温搅拌2小时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干得800mg标题化合物。ESI-MS m/z:356.1[M+H]+
步骤3：2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备
将(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷(600mg)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，-10℃搅拌下加入60％NaH(82mg),继续搅拌1小时后滴加碘乙烷(176微升)，30min后加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取干燥旋干得550mg标题化合物。ESI-MS m/z:384.1[M+H]+
步骤4：2-乙基-7-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷的制备
将2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷(500mg)溶于20mL 1,4-二氧六环，加入联硼酸频那醇酯(440mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(100mg)和醋酸钾(400mg)，氮气保护，100℃加热搅拌过夜，柱层析得380mg标题化合物。ESI-MS m/z:432.3[M+H]+
步骤5：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(181mg)溶于10mL 1,4-二氧六环，3mL水，加入上述步骤4所得化合物2-乙基-7-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷(380mg)，四三苯基磷钯(102mg)，碳酸钠(140mg)，氮气保护，100℃加热搅拌1小时，过滤，旋干，柱层析得190mg标题化合物。ESI-MS m/z:682.2[M+H]+
步骤6：7-(5-氨基-4-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(190mg)溶于20mL甲醇，加入10％钯碳(30mg)，通氢气，30℃加热搅拌3小时，过滤除去钯碳，旋干得120mg标题化合物。ESI-MSm/z:652.3[M+H]+.
步骤7：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将7-(5-氨基-4-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(120mg)溶于10mL二氯甲烷,加入二异丙基乙基胺(96mg),-5℃搅拌下滴入丙烯酰氯(22μL)，搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干制备分离得标题化合物。1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ1.00(t,3H),1.28(t,3H),1.72-1.88(m,4H),2.35-2.67(m,4H),3.26-3.45(m,4H),3.27(q,2H),3.96-3.97(m,9H),4.27(q,2H),5.72(dd,1H),6.21(dd,1H),6.40-6.48(m,2H),7.01(s,1H),7.84(s,1H),7.97(s,1H),8.07(s,1H),8.89(s,1H),9.51(s,1H).ESI-MS m/z:706.3[M+H]+
实施例11：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
步骤1：(3R,5S)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪的制备
将1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1g)溶于10mL N-甲基吡咯烷酮，加入顺-2,6-二甲基哌嗪(1.38g),100℃加热搅拌2小时，将反应液倒入100mL饱和食盐水中,乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥旋干得1.3g标题化合物。ESI-MS m/z:344.1[M+H]+.
步骤2：(2R，6S)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将(3R,5S)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基哌嗪(600mg)溶于20mL二氯甲烷，加入1N NaOH(3.5mL)，室温搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(420mg)，搅拌过夜，用二氯甲烷萃取,干燥,旋干,柱层析得800mg标题化合物。ESI-MS m/z:444.1[M+H]+.
步骤3：(2R,6S)-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2R,6S)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg)溶于20mL 1,4-二氧六环，加入联硼酸频那醇酯(471mg)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg)，醋酸钾(496mg)，氮气保护，100℃加热搅拌过夜，柱层析得531mg标题化合物。ESI-MS m/z:492.2[M+H]+.
步骤4：(2R,6S)-4-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-7-基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(531mg)溶于10mL 1,4-二氧六环和3mL水中，加入上述步骤3所得化合物(2R,6S)-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(950mg)、四三苯基磷钯(300mg)和碳酸钠(410mg)，氮气保护，100℃加热搅拌1小时，过滤、旋干、柱层析，得500mg标题化合物。ESI-MS m/z:742.2[M+H]+.
步骤5：(2R,6S)-4-(2-氨基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2R,6S)-4-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-7-基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg)溶于20mL甲醇，加入10％钯碳(70mg)，通氢气，30℃加热搅拌3小时，过滤除去钯碳，旋干得340mg标题化合物。ESI-MS m/z:712.2[M+H]+.
步骤6：(2R,6S)-4-(2-丙烯酰胺基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将(2R,6S)-4-(2-氨基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg)溶于10mL二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺(213mg)，-5℃搅拌下滴入烯丙基酰氯(47微升)，搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干制备分离得300mg标题化合物。ESI-MS m/z:766.3[M+H]+.
步骤7：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将(2R,6S)-4-(2-丙烯酰胺基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg)溶于20mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(1.4g),室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥，旋干制备得20mg。1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6):0.97(d,6H),1.28(t,3H),2.25-2.33(m,2H),3.00(d,4H),3.92(s,3H),3.95(s,6H),4.30(q,2H),5.75(d,1H),6.25(d,1H,),6.51-6.59(m,1H),6.8(s,1H),6.98(s,1H),7.99(s,1H),8.02(s,1H),8.27(s,1H),8.96(s,1H),9.12(s,1H).ESI-MS m/z:666.1[M+H]+.
实施例12：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧-1,2-二羟基-1,6-(萘基吡啶-7-烯基)-2(4-乙基哌嗪-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-丁基-2-炔酰胺
步骤1：7-(5-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶2(1H)-酮的制备
制备方法类似于实施例1步骤9、10，不同的是将原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替换为实施2中步骤7所得物。ESI-MSm/z:642.2[M+H]+.
步骤2：2-炔基丁酰氯的制备
将2-丁炔酸(100g，1.20mol)加入3000mL三颈瓶中，加入1.98L二氯甲烷，30mL N,N-二甲基甲酰胺，-5℃搅拌10min后滴加草酰氯(151.2g，1.20mol)，继续-5℃搅拌20min后，移至室温反应1.5h后备用。
步骤3：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)-丁基-2-炔酰胺的制备
将步骤1制备的7-(5-氨基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg)溶于N-甲基吡咯烷酮，冰浴下缓慢滴加2-炔基丁酰氯(0.8mL)，搅拌2h，加入饱和碳酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，旋干，制备分离。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(t,3H)，1.29(t,3H)，2.06(s,3H)，2.39(q,2H)，2.57(t,4H),2.99(t,4H)，3.93(s,3H)，3.98(s,6H)，4.30(q,2H)，6.86(s,1H)，7.02(s,1H)，8.01(s,1H)，8.02(s,1H)，8.12(s,1H)，8.97(s,1H)，9.41(s,1H).ESI-MS m/z：678.3[M+H]+.
实施例13：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丁-2-炔酰胺的制备
制备方法类似于实施例12，不同的是将原料1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替换成上述实施例9步骤2所得物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H),1.56(t,4H),1.84(t,2H),2.03(s,3H),3.31(s,2H),3.48(t,2H),3.58-3.68(m,4H),3.95(s,9H),4.30(q,2H),6.36(s,1H,),7.01(s,1H),7.74(s,1H),7.97(s,1H),8.04(s,1H),8.89(s,1H),8.93(s,1H).ESI-MS m/z:705.3[M+H]+.
实施例14：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：4-乙氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
在500ml单颈瓶中加入4-氯-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(23.2g，100mmol)、乙胺甲醇溶液(30g，200mmol)和四氢呋喃(200mL)。室温搅拌1小时。TLC(PE：EA＝20:1)显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，残留物中加入饱和碳酸氢纳水溶液至PH＝7。乙酸乙酯(200×3ml)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物25g。收率100％。ESI-MS m/z：242.1[M+H]+.
步骤2：4-乙氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-乙醇的制备
在500ml单颈瓶中加入4-乙氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(25g，100mmol)和四氢呋喃(200mL)。室温下缓慢加入LAH(7.6g，200mmol)。室温下继续搅拌1小时。TLC(PE：EA＝2:1)显示反应完全。反应体系中缓慢、依次加入水(7.6g)、15％氢氧化钠水溶液(23g)、水(7.6g)和无水硫酸钠(100g)。室温下搅拌0.5小时后，过滤。滤饼经乙酸乙酯(100×3ml)洗涤，滤液浓缩得黄色固体14g。收率：75％。ESI-MS m/z：200.1[M+H]+.
步骤3：4-乙氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的制备
在500ml单颈瓶中加入4-乙氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙醇(14g，70mmol)、二氧化锰(33g，375mmol)和二氯甲烷(300mL)。室温搅拌过夜。TLC(PE：EA＝2:1)显示反应完全。过滤，滤饼经二氯甲烷(100×3mL)洗涤，滤液浓缩得黄色固体12.5g。收率：90％。ESI-MS m/z:198.1[M+H]+.
步骤4：6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在250mL单颈瓶中加入4-乙氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(12g，60mmol)、3,5-二甲氧基苯乙酸乙酯(12.6g，60mmol)、碳酸钾(16.5g，120mmol)和DMF(40mL)。加热至110℃反应3小时。TLC(PE：EA＝2:1)显示反应完全。反应体系冷却至室温后，加水500mL，乙酸乙酯(200×3mL)萃取，水(200×3mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩得黄色固体16g，收率:74.5％。ESI-MS m/z:358.1[M+H]+.
步骤5：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在250mL单颈瓶中加入6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(7g，20mmol)和四氢呋喃(200mL)。冰浴下缓慢滴加磺酰氯(4.85mL，60mmol)。5分钟后滴毕，继续搅拌1小时。LC-MS显示反应完全。加水1mL粹灭反应，减压旋蒸除去溶剂。残留物中加入乙腈(100mL)，过滤，乙腈(10×3mL)洗涤，得黄色固体5.5g，收率：64.7％。ESI-MS m/z:426.0[M+H]+.
步骤6：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲砜基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在250mL单颈瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5g，11.7mmol)和二氯甲烷(150mL)，室温下加入间氯过氧苯甲酸(4g，23.4mmol)，室温搅拌1小时。TLC(PE：EA＝1:2)显示反应完全。反应体系中加入饱和碳酸氢纳水溶液200mL，加水100mL，二氯甲烷(200×3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体3.2g，收率：69.8％。ESI-MS m/z:458.0[M+H]+.
步骤7：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在100mL单颈瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲砜基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.5g，5.46mmol)和四氢呋喃(20mL)，室温下加入氢氧化钾水溶液(1.5g，27mmol，溶于20mL水中)，室温下搅拌3小时。TLC(EA：PE＝2:1)显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，反应体系中加入浓盐酸调节PH至2，过滤，乙腈(2×2mL)洗涤，得黄色固体1.8g，收率：83.2％。ESI-MS m/z:396.0[M+H]+.
步骤8：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-氯吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在100mL单颈瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-羟基吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.8g，4.5mmol)和乙腈(10mL)，室温下加入三氯氧磷(10mL)，加热至90℃，反应3小时。TLC(EA：PE＝1:1)显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，残留物中加入水(5mL)，抽滤，乙腈(1×2mL)洗涤两次，得黄色固体2.0g，收率：100％。ESI-MS m/z:414.0[M+H]+.
步骤9：N1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙基-1,2-二胺的制备
制备方法类似于实施例2中的步骤6、7，不同的是将原料中的1-乙基哌嗪替换为N,N,N’-三甲基乙二胺。ESI-MS m/z:380.2[M+H]+.
步骤10：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在100mL单颈瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-氯吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg，1.2mmol)，碳酸钾(414mg，3.0mmol)、双三苯基膦二氯化钯(35.6mg，0.05mmol)、N1-(5-甲氧基-2-硝基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(570mg，1.5mmol)、水(5mL)和二氧六环(20mL)，氩气保护，80℃反应2小时。LC-MS显示反应完全。待反应体系冷却至室温后，反应体系中加入水100mL，乙酸乙酯(200×3mL)萃取，有机相经饱和食盐水(100×3mL)洗涤、浓缩，得黄色固体400mg，收率：52.8％。ESI-MS m/z:631.1[M+H]+.
步骤11：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-胺基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
在100mL单颈瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg，0.63mmol)，氯化亚锡(414mg，3.0mmol)和乙醇(20mL)，80℃反应2小时。LC-MS显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，残留物中加入饱和碳酸氢纳水溶液100mL，乙酸乙酯(200×3mL)萃取，有机相经浓缩，得黄色固体300mg，收率：79.3％。
ESI-MS m/z:601.1[M+H]+.
步骤12：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
在100mL单颈瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-胺基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg，0.5mmol)、DIPEA(129mg，1.0mmol)和无水四氢呋喃(20mL)。-10℃下缓慢滴加丙烯酰氯(40μl，0.5mmol，溶于0.5mL四氢呋喃中)，滴毕，继续搅拌10min。LC-MS显示反应完全。减压旋蒸除去溶剂，prep-HPLC(CH3CN/H2O，0.1％TEA)，得黄色固体30mg，收率：9.2％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.08(s,1H),9.13(s,1H),8.96(s,1H),7.63(s,1H),6.91(s,1H),6.65(s,1H),6.46-6.42(d,1H),6.37-6.30(m,1H),5.71-5.69(d,1H),4.68-4.62(m,2H),3.96(s,6H),3.90(s,3H),2.95(m,2H),2.80(s,3H),2.48(m,2H),2.32(s,6H),1.45-1.38(m,3H).ESI-MSm/z:655.2[M+H]+
实施例15：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
将2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(10g)溶于100mLTHF中，加入N,N-二异丙基乙胺(11.76g)，-5℃下缓慢滴加乙胺醇溶液(8.2g)，室温搅拌过夜，将反应液中加入大量水，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:230[M+H]+
步骤2：(2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇的制备
将2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2g)溶于20mL四氢呋喃中，室温下缓慢加入LiAlH4(0.736g)，室温搅拌3h，用水(1mL)和氢氧化钠水溶液(2N，1mL)淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:188[M+H]+
步骤3：2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛的制备
将(2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(1g)溶于20mL二氯甲烷中，室温下缓慢加入二氧化锰(7g)，室温搅拌过夜，过滤，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:186[M+H]+
步骤4：2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
将2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛(0.5g)和2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.681g)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，100℃下反应2h，将反应液用饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:346[M+H]+
步骤5：6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
将实施例2步骤7所得化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(476mg)、上述步骤4所得物2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(350mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(74mg)和醋酸钾(298mg)依次加入15mL1,4-二氧六环和8mL水中，回流反应2h，将反应液过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MSm/z:575[M+H]+
步骤6：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
将6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(220mg)溶于10mL乙腈中，冰浴下滴加磺酰氯(62ul)，室温搅拌30min，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:643[M+H]+
步骤7：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(70mg)，套上氢气，室温搅拌1h，将反应液过滤，滤液旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:613[M+H]+
步骤8：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg)溶于10mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(212mg)，冰浴下滴加丙烯酰氯(39ul)，室温搅拌30min，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，制备得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(t,3H),1.29(t,3H),2.42(q,2H),2.59(s,4H),3.00(s,4H),3.89(s,3H),3.98(s,6H),4.44(q,2H),5.73(d,1H),6.24(d,1H),6.63(q,1H),6.86(s,1H),7.03(s,1H),8.04(s,1H),8.29(s,1H),9.18(s,1H),9.17(s,1H).ESI-MSm/z:667.2[M+H]+
实施例16：N-[5-[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例14步骤5、6、7、8，不同的是将实施例14步骤5中原料的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替换为实施例1步骤8所得物1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪。1H-NMR(400MHZ,CDCl3):δ1.46(t,3H),1.62(s,4H),2.41(s,3H),2.65(s,4H),3.96(s,6H),4.70(q,2H),5.82(dd,1H),6.33(dd,1H),6.47(dd,1H),6.65(s,1H),7.31(d,1H),7.60(dd,1H),8.31(m,1H),8.56(d,1H),8.94(d,1H),9.63(s,1H).ESI-MS m/z:623.3[M+H]+
实施例17：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哌嗪-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯基]丙烯酰胺的制备
步骤1：1-乙基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪的制备
制备方法类似于实施例1步骤7、8，不同的是将实施例1步骤7中的原料甲基哌嗪替换为1-乙基哌嗪。ESI-MS m/z:360.2[M+H]+
步骤2：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哌嗪-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯基]丙烯酰胺
制备方法类似于实施例15，不同的是将实施例15步骤5中原料的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替换成上述步骤1制得的化合物1-乙基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪。1H-NMR(400MHZ,CDCl3):δ1.11-1.21(m,3H),1.47(s,3H),2.54(q,2H),2.62(s,2H),2.73(d,2H),3.03(t,4H),3.96(s,6H),4.70(q,2H),5.79-5.87(m,1H),6.33(dd,1H),6.47(d,1H),6.65(s,1H),7.32(d,1H),7.62(s,1H),8.31(dd,1H),8.56(d,1H),8.94(d,1H),9.63(s,1H).ESI-MS m/z:637.2[M+H]+
实施例18：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)甲基丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例15，不同的是将实施例15步骤8中的原料丙烯酰氯替换成甲基丙烯酰氯。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.11(t,3H),1.35(t,3H),2.05(s,3H),2.48(m,2H),2.54-2.80(m,4H),2.93-3.05(s,4H),3.81(s,3H),3.89(s,6H),4.56(q,2H),5.41(d,1H),5.84(d,1H),6.57(s,1H),6.85(s,1H),7.56(s,1H),8.64(s,1H),8.89(s,1H),8.96(s,1H).ESI-MSm/z:681.3[M+H]+
实施例19：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-((3S，5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例5，不同的是将步骤4中的原料化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮替换为实施例14步骤8所得化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-氯吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,3H),1.03(d,6H),1.29(t,3H),2.48-2.53(m,2H,),2.84-2.87(m,4H),3.08-3.11(m,2H),3.89(s,3H),3.98(s,6H),4.45(q,2H),5.79(d,1H),6.38(d,1H),6.59-6.66(m,1H),6.79(s,1H),7.03(s,1H),8.03(s,1H),8.27(s,1H),9.17(s,2H).ESI-MSm/z:695.3[M+H]+
实施例20：N-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：5-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
在50mL单颈瓶中加入1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(800mg，3.23mmol)、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的盐酸盐(658mg,4.84mm),碳酸钾(1.4g,9.69mmol),20mL N,N-二甲基甲酰胺，90℃搅拌2h。TLC(EA：PE＝1:2)显示反应完全。加水100mL，乙酸乙酯(50×3mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、浓缩，得标题化合物。ESI-MS m/z:329.09[M+H]+.
步骤2：5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
在100mL单颈瓶中加入5-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(1.1g,3.35mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.69g,6.7mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.22g,0.34mmol)、醋酸钾(0.99g，10mmol)和20mL 1,4-二氧六环，氮气保护，100℃加热搅拌过夜，过滤，旋干，乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得标题化合物。ESI-MS m/z:377.14[M+H]+.
步骤3：N-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例15，不同的是将步骤5中的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤2制得的化合物5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24(t,3H),1.83-1.95(m,2H),2.97-2.99(m,1H),3.57-3.59(m,1H),3.79-3.84(m,2H),3.93(s,3H),4.01(s,6H),4.41(q,2H),4.56(d,2H),5.61(s,1H),5.73(d,1H),6.20(d,1H),6.39(t,1H),6.94(s,1H),7.74(s,1H),7.92(s,1H),9.06(s,1H),9.59(s,1H).ESI-MS m/z:652.2[M+H]+
实施例21：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1：3,3-二氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷的制备
合成方法同实施例20步骤1、2，不同的是将步骤1中的原料2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的盐酸盐替换成3,3-二氟吡咯烷的盐酸盐。ESI-MS m/z:385.2[M+H]+
步骤2：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例15，不同的是将步骤5中的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替换为上述步骤1所得物3,3-二氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,3H),2.00(t,2H),3.63(t,2H),3.79(t,2H),3.92(s,3H),3.98(s,6H),4.45(q,2H),5.74(d,1H),6.24(d,1H),6.49(t,1H),7.03(s,1H),7.74(s,1H),7.86(s,1H),7.99(s,1H),9.12(s,1H),9.60(s,1H),ESI-MS m/z:660.19[M+H]+
实施例22：N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例15，不同的是将步骤5中的原料化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪替换为实施例6步骤1所得物1-(4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮制备得到标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(s,3H),2.07(s,3H),2.95-2.98(m,4H),3.67(t,4H),3.75(s,3H),3.90(s,6H),4.44(q,2H),5.76(d,1H),6.26(d,1H),6.64-6.71(m,1H),6.89(s,1H),7.04(s,1H),8.04(s,1H),8.40(s,1H),9.19(s,1H),9.23(s,1H),ESI-MS m/z:681.1[M+H]+
实施例23：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)丙烯酰胺的制备
合成方法同实施例20步骤1、2，不同的是将步骤1中的原料2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的盐酸盐替换成2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的草酸盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28(t,3H),2.01(t,4H),2.87(t,4H),3.87(s,3H),3.98(s,6H),4.39(s,4H),4.44(q,2H),5.74(d,1H),6.24(d,1H),6.62(t,1H),6.84(s,1H),7.04(s,1H),8.03(s,1H),8.35(s,1H),9.11(s,1H),9.18(s,1H),ESI-MS m/z:680.2[M+H]+
实施例24：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备
合成方法同实施例20步骤1、2，不同的是将步骤1中的原料2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的盐酸盐替换成7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷的乙二酸盐.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,3H),1.74(t,4H),3.55(t,4H),3.79(s,4H),3.88(s,3H),3.98(s,6H),4.44(q,2H),5.72(d,1H),6.15(s,1H),6.24(d,1H),6.41-6.47(m,1H),7.02(s,1H),7.80(s,1H),7.96(s,1H),9.08(s,1H),9.40(s,1H),ESI-MS m/z:680.2[M+H]+
实施例25：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
合成方法同实施例20步骤1、2，不同的是将步骤1中的原料2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的盐酸盐替换成3-甲氧基-吡咯烷的盐酸盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,3H),1.93-2.03(m,2H),3.25(s,3H),3.39(d,2H),3.48-3.61(m,2H),3.90(s,3H),3.97(s,6H),4.02-4.05(m,1H),4.46(m,2H),5.74(d,1H),6.24(m,1H),6.38(m,1H),6.44(s,1H),7.02(s,1H),7.83(s,1H),7.96(s,1H),9.08(s,1H),9.57(s,1H).ESI-MS m/z:654.2[M+H]+
实施例26:N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)丙烯酰胺的制备
合成方法同实施例20步骤1、2，不同的是将步骤1中的原料2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的盐酸盐替换成1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(t,3H),1.43(t,4H),1.78-1.88(m,4H),2.87-2.91(m,2H),3.08-3.13(m,2H),3.89(s,3H),3.93(m,2H),3.96(s,6H),4.63(q,2H),5.75(d,1H),6.30(d,1H),6.37-6.41(m,1H),6.65(s,1H),6.90(s,1H),7.63(s,1H),8.31(s,1H),8.96(s,1H),9.00(s,1H).ESI-MSm/z:694.2[M+H]+.
实施例27:N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丁-2-炔酰胺的制备
步骤1：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
制备方法类似实施例14步骤1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，不同的是将步骤10中的原料N1-(5-甲氧基-2-硝基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺替换为实施例9步骤2制备得到的化合物2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷。ESI-MS m/z:670.2[M+H]+
步骤2：2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
将步骤1制得的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(140mg)溶于乙醇(9mL)和水(3mL)，加入还原铁粉(90.9mg)，氯化铵(86.8mg)，LCMS检测反应完成后，旋蒸除去乙醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，EA萃取，干燥，旋干得标题化合物。ESI-MSm/z:640.2[M+H]+
步骤3：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丁-2-炔酰胺的制备
将步骤2制得的2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(70mg)溶于2mLN-甲基吡咯烷酮中，加入N,N-二异丙基乙基胺(54.6mg)，0℃搅拌下加入2-炔基丁酰氯(0.3mol/mL,1mL)，继续反应0.5小时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，制备分离得标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(m,3H),1.41(m,4H),1.92(t,2H),2.02(s,3H),3.25(s,2H),3.47(t,2H),3.72(m,4H),3.94(s,3H),3.96(s,6H),4.61(q,2H),6.48(s,1H),6.64(s,1H),7.32(s,1H),7.59(s,1H),8.22(s,1H),8.91(s,1H).ESI-MS m/z:706.2[M+H]+
实施例28：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例14，不同的是将步骤10中的原料化合物N1-(5-甲氧基-2-硝基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1,2-二胺为实施例10步骤4所得物2-乙基-7-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.03(t,3H),1.29(t,3H),1.74-1.90(m,4H),2.50-2.67(m,4H),3.26-3.45(m,4H),3.44(q,2H),3.89(s,3H),3.97(s,6H),4.46(q,2H),5.70(d,1H),6.19(d,1H),6.22(m,1H),6.23-6.47(m,1H),7.02(s,1H),7.82(s,1H),7.96(s,1H),9.07(s,1H),9.52(s,1H).
ESI-MS m/z:707.2[M+H]+
实施例29：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶基-7-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法同实施例1，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为N,N,N'-三甲基乙二胺制得标题化合物。1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6):δ1.46(s,3H),1.73(s,6H),2.41(t,2H),2.80(s,3H),2.94(t,2H),3.98(s,6H),4.49(dd,2H),5.79(d,1H),6.46(m,1H),6.52(d,1H),6.67(s,1H,ArH),7.39(d,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.72(s,1H,ArH),7.87(d,1H,ArH),8.88(s,1H,ArH),9.27(s,1H,ArH),10.34(s,1H,NH).ESI-MS m/z:624.2[M+H]+.
实施例30：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法同实施例6，不同的是将原料乙酰基哌嗪替换成N,N,N’-三甲基乙二胺。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.13(s,1H),9.00(s,1H),8.87(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),6.90(s,1H),6.65(s,1H),6.42-6.42(m,1H),6.35-6.28(m,1H),5.71-5.68(m,1H),4.42-4.14(m,2H),3.96(s,6H),3.91(s,3H),2.94(s,2H),2.79(s,3H),2.39(s,2H),2.79(s,6H),1.42(t,3H).ESI-MS m/z:654.2[M+H]+.
利用不同的原料按照本发明实施例1-30的合成方法合成实施例31-53，实施例31-53的表征参数如表1所示：
表1：
实施例49：N-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-7-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔酰胺的制备
步骤1：7-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(170mg，0.41mmol)溶于3.4mL 1,4-二氧六环和0.85mL水中，加入5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(170mg，0.45mmol)，四三苯基磷钯(47.7mg，0.04mmol)，碳酸钠(143mg，1.36mmol)，氩气保护，100℃加热搅拌2小时后，反应完成。冷却放置过夜，次日过滤得到黄色固体，并溶于二氯甲烷后，水洗，旋干后加入乙酸乙酯打浆后过滤，得标题化合物。ESI-MS m/z:627.26[M+H]+.
步骤2：7-(5-氨基-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备
将7-(4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(124.2mg，0.198mmol)溶于2.48mL乙醇和0.62mL水中，加入铁粉(111mg，1.98mmol)和氯化铵(105mg，1.98mmol)，100℃下回流反应2h。反应完成后，放置室温冷却，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后加入20ml二氯甲烷，过滤，取有机层干燥旋干后加入乙酸乙酯打浆后过滤得标题化合物。ESI-MSm/z:597.20[M+H]+.
步骤3：N-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-二氮杂萘-7-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔酰胺的制备
将7-(5-氨基-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(94.5mg，0.158mmol)溶于1.6mL二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺(61.5mg，0.476mmol)，-5℃搅拌下滴入2-炔基丁酰氯0.4mL(0.6mol/L，0.238mmol)，搅拌15分钟，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干柱层析得标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H),1.87(s,2H),2.02(s,3H),3.05(d,1H),3.65(d,1H),3.80(d,1H),3.91(d,1H),3.95(s,3H),3.97(s,6H),4.30(q,2H),4.61(s,1H),4.65(s,1H),6.42(s,1H),7.01(s,1H),7.74(s,1H),7.97(s,1H),8.04(s,1H),8.91(s,1H),9.86(s,1H).ESI-MS m/z:663.2[M+H]+.
比较例1和比较例2
参照专利申请WO2015/4108992中关于Compound Numbers 19和27描述的方法制备比较例1(化合物A)和比较例2(化合物B)的化合物，并通过氢谱和质谱鉴定。
比较例3
化合物名称为N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide(BLU-554)，参照WO2015/061572中Compound 40化合物的合成方法制备，并通过氢谱和质谱鉴定。
使用以下实验例1、2和3的方法测试了化合物A、化合物B和化合物C对FGFR4激酶和FGFR1激酶的抑制活性，对人肝癌细胞株Hep3B细胞和HUH-7细胞的抑制活性，以及在小鼠中的药代动力学特征。实验结果显示，化合物A、化合物B、化合物C对FGFR4激酶和FGFR1激酶的选择性明显低于本发明的化合物，对人肝癌细胞株Hep3B细胞和HUH-7细胞的抑制活性明显弱于本发明的化合物，以及半衰期和AUC也差于本发明的化合物。
实验例1体外激酶活性评价
1实验材料
FGFR1，购自Carna，商品目录号08-133；
FGFR4，购自Carna，商品目录号08-136；
P22peptide，购自GL Biochem，商品目录号112393；
Staurosporine9，购自Sigma，商品目录号S4400-1MG；
2实验方法
1)准备1×激酶基础缓冲液和终止缓冲液
A.1×激酶基础缓冲液：20mM HEPES、pH 7.5，0.01％Triton X-100，10mM MgCl2，2mM DTT。
B.终止缓冲液：100mM HEPES、pH7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2)准备化合物
A.配制本发明实施例的化合物以及参照化合物A、化合物B、化合物C的10mM储备液。
B.准备50×化合物溶液：以上本发明实施例的化合物和参照化合物从500μM开始，用DMSO依次3倍稀释，共10个浓度。
C.在同一块96孔板的2个空的孔中各加入100μL 100％DMSO作为无化合物和无激酶对照。标记此96孔板为来源板。
D.准备中间板：从来源板中转移10μL化合物到新的96孔板中，作为中间板；在中间板每孔中加入90μL 1×激酶缓冲液；振荡混匀10min。
3)准备实验板：从96孔中间板中，每孔转移5μL到384孔板中，2复孔。
4)激酶反应
A.准备2.5×激酶溶液：将激酶分别加入到1×基础缓冲液中。
B.准备2.5×多肽溶液：将FAM标记的多肽和ATP加到1×基础缓冲液中。
C.实验板中已含5μL化合物(10％DMSO)。
D.转移2.5×激酶溶液到实验板中：加10μL 2.5×激酶溶液到384孔实验板的各孔中。
E.室温孵育10min。
F.转移2.5×多肽溶液到实验板中：加10μL 2.5×多肽溶液到384孔实验板的各孔中。
G.激酶反应和终止：在28℃条件下孵育一定的时间；加入25μL终止缓冲液终止反应。
5)Caliper仪器读数：在Caliper仪器上读取数据。
6)拟合曲线
A.从Caliper程序中获得转化值数据。
B.将转化值转换成抑制率。
抑制率％＝(最大转化值–实际转化值)/(最大转化值–最小转化值)×100，其中“最大转化值”代表有激酶无化合物的DMSO溶媒对照，“最小转化值”代表无激酶无化合物对照。
C.采用Xlfit excel add-in 4.3.1数据处理软件计算IC50值。计算公式：Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+LogIC50/X)×HillSlope)，结果见表2：
表2
实验结果表明，本发明的化合物对FGFR4激酶具有强的抑制活性，对FGFR1激酶的抑制活性低，对FGFR4激酶和FGFR1激酶的选择性明显优于参照化合物。因此，本发明的化合物是选择性针对FGFR4的有活性优势的激酶抑制剂，可用于治疗与FGFR4激酶相关的疾病，并可能降低因对FGFR1激酶的抑制而导致的副作用。
实验例2细胞增殖抑制实验
1实验材料
1.1化合物：使用本发明实施例的化合物、化合物A、化合物C进行该实验。
1.2细胞：Hep3B细胞、HUH-7细胞，由上海药明康德新药开发有限公司提供。
1.3试剂：FBS、DMEM，培养基购于GIBCO公司；CellTiter Glo，购于Promega公司。
1.4仪器Tecan D300e快速移液器；Biotek荧光检测仪
2实验方法
所有化合物溶于DMSO后储存于-20℃冰箱中。
Day-1：按3X103个细胞/孔的密度将细胞加入96孔内，每孔100μl；
空白对照加入每孔100μl的培养基；其余不测试的边缘孔加入100μl的PBS；
Day 0：设置化合物加样程序，并使用Tecan D300e自动加样；测试化合物的起始浓度为10μM，3倍稀释，9浓度，复孔；阳性参照Staurosporine起始浓度为1μM，3倍稀释，9个浓度，复孔；
Day 3:将实验96孔板室温平衡30分钟；在加入CTG前观察化合物溶解性和细胞状态；每孔加入50μl CellTiter Glo试剂，10分钟后用BioTec(Luminescence)检测信号。
3数据分析：
XL-fit软件分析数据(供应商：ID Business Solution Ltd.,版本：XL fit 5.0)
计算公式：R(％)＝{1-RLU化合物-RLU空白}/{RLU对照-RLU空白}×100％
结果见表3：
表3
“-”表示未测
实验结果显示，本发明的化合物对FGFR4DNA扩增的人肝癌细胞株HePB和HuH-7细胞的增殖具有非常好的抑制活性，部分化合物的活性远优于参照化合物，是有效的FGFR4选择性抑制剂。
实验例3药物代谢实验
1实验材料
1.1化合物
使用本发明实施例的化合物以及参照化合物A、化合物B和化合物C进行该实验。口服药物配方为10％乙醇，10％solutol，80％生理盐水溶解，制成0.5mg/ml澄清溶液，静脉药物配方为2％乙醇，2％solutol，96％生理盐水，制成0.1mg/ml澄清溶液。
1.2动物
雄性BALB/c小鼠，每组各3只，体重18-22，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。受试小鼠实验前给予2～4天的环境适应期，给药前禁食8-12h，给药2h后给水，4h后给食。
1.3试剂
甲醇(色谱纯)：Spectrum公司生产；乙腈(色谱纯)：Spectrum公司生产；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4仪器
美国AB公司API4500型三重四级杆液质联用仪，配有电喷雾离子源(ESI)，LC-30AD双泵；SIL-30AC自动进样器；CTO-30AC柱温箱；DGU-20A3R脱气机；AnalystQSA01.01色谱工作站；Milli-Q超纯水器(Millipore Inc)；QilinbeierVortex-5振荡器；HITACHI CF16RⅩⅡ台式高速冷冻离心机。
2实验方法
1)小鼠禁食但可自由饮水12小时后，采取0时刻空白血浆；
2)取步骤1)中的小鼠3只，灌胃(intragastric administration,I.G.)给予本发明实施例的化合物以及参照化合物10mg/kg；静脉(I.V.)给予本发明实施例的化合物以及参照化合物1mg/kg；
3)于灌胃后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，10h，24h，从眼底静脉丛连续取血置于分布有肝素的EP管中，8000rpm/min离心5min后取上层血浆，-20℃冻存，待LC-MS/MS分析；
4)根据步骤3)所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件求算药代动力学参数，结果见表4。
表4
实验表明，小鼠对本发明化合物的口服吸收暴露量明显高于参照化合物，半衰期长于参照化合物，可保证化合物在小鼠体内存在着更长时间的有效血药浓度。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (6)
1.一种通式III所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
m和d各自独立地选自1和2；
环B选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢呋喃基，其中这些基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的取代基所取代；
弹头选自以下基团：
其中Ra、Rb、Rc各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基，其中所述烷基或环烷基任选被一个多个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基酰基C1-6烷基的基团取代；Xa选自卤素和三氟甲磺酸酯；
X、G各自独立地选自CH和N；
R3选自C1-3烷氧基和C1-3烷基，n为1；
p为0；
R5选自卤素和C1-3烷氧基，q为4；
R6选自为H和C1-6烷基；和
R7选自为H和C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
3.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于预防和/或***药物中的应用。
5.根据权利要求4的应用，其中所述肿瘤由FGFR4激酶介导。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其中所述的肿瘤选自肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和肉瘤。
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