JP2002220345A - 脂肪肝改善剤 - Google Patents
脂肪肝改善剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】肝臓における脂肪蓄積を予防もしくは治療する
ことができ、かつ血中脂質を低下させることができる、
ＭＴＰ阻害剤の投与患者に用いられる、脂肪肝の予防お
よび／または治療剤；ならびに高脂血症を治療すること
ができる、高脂血症治療剤を提供すること。 【解決手段】ＭＴＰ阻害剤の投与患者に用いられる、Ｐ
ＰＡＲα活性化剤を有効成分として含有してなる、脂肪
肝の予防および／または治療剤；ならびにＭＴＰ阻害剤
とＰＰＡＲα活性化剤とを有効成分として含有してなる
高脂血症治療剤。
ことができ、かつ血中脂質を低下させることができる、
ＭＴＰ阻害剤の投与患者に用いられる、脂肪肝の予防お
よび／または治療剤；ならびに高脂血症を治療すること
ができる、高脂血症治療剤を提供すること。 【解決手段】ＭＴＰ阻害剤の投与患者に用いられる、Ｐ
ＰＡＲα活性化剤を有効成分として含有してなる、脂肪
肝の予防および／または治療剤；ならびにＭＴＰ阻害剤
とＰＰＡＲα活性化剤とを有効成分として含有してなる
高脂血症治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脂肪肝の予防およ
び／または治療剤、ならびに高脂血症治療剤に関する。
さらに詳しくは、肝臓における脂肪蓄積を予防もしくは
治療することができ、かつ血中脂質を低下させることが
できる脂肪肝の予防および／または治療剤、ならびに高
脂血症の治療が可能であり、肝臓における脂質の蓄積を
抑制することができる高脂血症治療剤に関する。
び／または治療剤、ならびに高脂血症治療剤に関する。
さらに詳しくは、肝臓における脂肪蓄積を予防もしくは
治療することができ、かつ血中脂質を低下させることが
できる脂肪肝の予防および／または治療剤、ならびに高
脂血症の治療が可能であり、肝臓における脂質の蓄積を
抑制することができる高脂血症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、肥満の増加とともに、高脂血症を
罹患した患者が増加している。かかる高脂血症に対する
薬剤としては、血中脂質（コレステロール、トリグリセ
リドなど）濃度を下げるために、ミクロソームトリグリ
セリド輸送タンパク質（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉ
ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ）阻害剤（以下、ＭＴＰ阻害剤という）が適用され
る。
罹患した患者が増加している。かかる高脂血症に対する
薬剤としては、血中脂質（コレステロール、トリグリセ
リドなど）濃度を下げるために、ミクロソームトリグリ
セリド輸送タンパク質（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉ
ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ）阻害剤（以下、ＭＴＰ阻害剤という）が適用され
る。
【０００３】しかしながら、前記ＭＴＰ阻害剤は、血中
脂質の低下作用を発揮するものの、肝臓への脂肪蓄積
（脂肪肝）を惹起する場合がある。
脂質の低下作用を発揮するものの、肝臓への脂肪蓄積
（脂肪肝）を惹起する場合がある。
【０００４】したがって、脂肪肝を惹起することなく、
十分な予防及び治療効果を得ることが可能な医薬品の開
発が望まれている。
十分な予防及び治療効果を得ることが可能な医薬品の開
発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、肝臓におけ
る脂肪蓄積を予防もしくは治療することができ、かつ血
中脂質を低下させることができる、ＭＴＰ阻害剤の投与
患者に用いられる、ＰＰＡＲα活性化剤を有効成分とし
て含有した、脂肪肝の予防および／または治療剤を提供
することを目的とする。また、本発明は、高脂血症を治
療することができる、ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα活性化
剤とを有効成分として含有した高脂血症治療剤を提供す
ることを目的とする。
る脂肪蓄積を予防もしくは治療することができ、かつ血
中脂質を低下させることができる、ＭＴＰ阻害剤の投与
患者に用いられる、ＰＰＡＲα活性化剤を有効成分とし
て含有した、脂肪肝の予防および／または治療剤を提供
することを目的とする。また、本発明は、高脂血症を治
療することができる、ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα活性化
剤とを有効成分として含有した高脂血症治療剤を提供す
ることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
〔１〕 ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タン
パク質；ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉ
ｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の投
与患者に用いられる、ＰＰＡＲα（ペルオキソーム増殖
因子活性化レセプターα；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ α）活性化剤を有効成分として含有してな
る、脂肪肝の予防および／または治療剤、〔２〕 ＭＴ
Ｐ阻害剤が、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９
５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３７５７およびＷＭ
−１１５９からなる群より選択された化合物である、前
記〔１〕記載の予防および／または治療剤、〔３〕 Ｐ
ＰＡＲα活性化剤が、フェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆ
ｉｂｒａｔｅ）、ＷＹ−１４６４３、ベザフィブラート
（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（Ｃｌ
ｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（Ｃｌｉｎｏ
ｆｉｂｒａｔｅ）、８（Ｓ）−ＨＥＴＥ、シプロフィブ
ラート（Ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）およびゲンフィブ
ロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）からなる群より選ば
れた化合物である、前記〔１〕もしくは〔２〕記載の予
防および／または治療剤、〔４〕 ＰＰＡＲα活性化剤
が、クリノフィブラートである、前記〔１〕〜〔３〕い
ずれかに記載の予防および／または治療剤、〔５〕 脂
肪肝が、ＭＴＰ阻害剤の副作用として惹起される脂肪肝
である、前記〔１〕〜〔４〕いずれかに記載の予防およ
び／または治療剤、〔６〕 ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα
活性化剤とを有効成分として含有してなる高脂血症治療
剤、〔７〕 ＭＴＰ阻害剤が、ＢＭＳ−２０１０３８、
ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３
７５７およびＷＭ−１１５９からなる群より選択された
化合物である、前記〔６〕記載の高脂血症治療剤、
〔８〕 ＰＰＡＲα活性化剤が、フェノフィブラート、
ＷＹ−１４６４３、ベザフィブラート、クロフィブラー
ト、クリノフィブラート、８（Ｓ）−ＨＥＴＥ、シプロ
フィブラートおよびゲンフィブロジルからなる群より選
ばれた化合物である、前記〔６〕もしくは〔７〕記載の
高脂血症治療剤、ならびに
〔１〕 ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸送タン
パク質；ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉ
ｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤の投
与患者に用いられる、ＰＰＡＲα（ペルオキソーム増殖
因子活性化レセプターα；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒ
ｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ α）活性化剤を有効成分として含有してな
る、脂肪肝の予防および／または治療剤、〔２〕 ＭＴ
Ｐ阻害剤が、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９
５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３７５７およびＷＭ
−１１５９からなる群より選択された化合物である、前
記〔１〕記載の予防および／または治療剤、〔３〕 Ｐ
ＰＡＲα活性化剤が、フェノフィブラート（Ｆｅｎｏｆ
ｉｂｒａｔｅ）、ＷＹ−１４６４３、ベザフィブラート
（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブラート（Ｃｌ
ｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（Ｃｌｉｎｏ
ｆｉｂｒａｔｅ）、８（Ｓ）−ＨＥＴＥ、シプロフィブ
ラート（Ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）およびゲンフィブ
ロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）からなる群より選ば
れた化合物である、前記〔１〕もしくは〔２〕記載の予
防および／または治療剤、〔４〕 ＰＰＡＲα活性化剤
が、クリノフィブラートである、前記〔１〕〜〔３〕い
ずれかに記載の予防および／または治療剤、〔５〕 脂
肪肝が、ＭＴＰ阻害剤の副作用として惹起される脂肪肝
である、前記〔１〕〜〔４〕いずれかに記載の予防およ
び／または治療剤、〔６〕 ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα
活性化剤とを有効成分として含有してなる高脂血症治療
剤、〔７〕 ＭＴＰ阻害剤が、ＢＭＳ−２０１０３８、
ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３
７５７およびＷＭ−１１５９からなる群より選択された
化合物である、前記〔６〕記載の高脂血症治療剤、
〔８〕 ＰＰＡＲα活性化剤が、フェノフィブラート、
ＷＹ−１４６４３、ベザフィブラート、クロフィブラー
ト、クリノフィブラート、８（Ｓ）−ＨＥＴＥ、シプロ
フィブラートおよびゲンフィブロジルからなる群より選
ばれた化合物である、前記〔６〕もしくは〔７〕記載の
高脂血症治療剤、ならびに
〔９〕 ＰＰＡＲα活性化剤
が、クリノフィブラートである、前記〔６〕〜〔８〕い
ずれかに記載の高脂血症治療剤、に関する。
が、クリノフィブラートである、前記〔６〕〜〔８〕い
ずれかに記載の高脂血症治療剤、に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明者らは、動物および人にお
いて、血中脂質を低下させるが、肝臓への脂肪蓄積を惹
起することが従来知られているＭＴＰ阻害剤であるキナ
ゾリン誘導体と、フィブラート系薬剤とを投与すること
により、予想外にも、肝臓における脂肪蓄積を抑制し、
かつ血中脂質を低下させることができるという驚くべき
知見に基づく。
いて、血中脂質を低下させるが、肝臓への脂肪蓄積を惹
起することが従来知られているＭＴＰ阻害剤であるキナ
ゾリン誘導体と、フィブラート系薬剤とを投与すること
により、予想外にも、肝臓における脂肪蓄積を抑制し、
かつ血中脂質を低下させることができるという驚くべき
知見に基づく。
【０００８】すなわち、本発明の脂肪肝の予防および／
または治療剤(脂肪肝改善剤）は、ミクロソームトリグ
リセライド輸送タンパク質〔ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍ
ａｌｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐ
ｒｏｔｅｉｎ）〕阻害剤の投与患者に用いられ、ＰＰＡ
Ｒα（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏ
ｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α）活性
化剤とを有効成分として含有することに１つの大きな特
徴がある。本発明の予防および／または治療剤は、前記
有効成分を有するため、ＭＴＰ阻害剤投与患者において
副作用として発現する肝臓における脂肪蓄積（脂肪肝発
症）を抑制し、かつ血中脂質を低下させることができる
という優れた性質を発現しうる。
または治療剤(脂肪肝改善剤）は、ミクロソームトリグ
リセライド輸送タンパク質〔ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍ
ａｌｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐ
ｒｏｔｅｉｎ）〕阻害剤の投与患者に用いられ、ＰＰＡ
Ｒα（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏ
ｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α）活性
化剤とを有効成分として含有することに１つの大きな特
徴がある。本発明の予防および／または治療剤は、前記
有効成分を有するため、ＭＴＰ阻害剤投与患者において
副作用として発現する肝臓における脂肪蓄積（脂肪肝発
症）を抑制し、かつ血中脂質を低下させることができる
という優れた性質を発現しうる。
【０００９】脂肪肝とは、肝臓内に脂質、主に、トリグ
リセリド（以下、ＴＧと記載する場合がある）などの中
性脂肪が過剰に蓄積した状態、すなわち、肝細胞のほぼ
半数以上に脂肪空胞が認められる状態をいう。脂肪肝
は、肝臓におけるトリグリセリド合成及びＶＬＤＬ（超
低密度リポタンパク質）合成・分泌のいずれかの過程で
障害が生じた際に発症すると考えられている。
リセリド（以下、ＴＧと記載する場合がある）などの中
性脂肪が過剰に蓄積した状態、すなわち、肝細胞のほぼ
半数以上に脂肪空胞が認められる状態をいう。脂肪肝
は、肝臓におけるトリグリセリド合成及びＶＬＤＬ（超
低密度リポタンパク質）合成・分泌のいずれかの過程で
障害が生じた際に発症すると考えられている。
【００１０】ＭＴＰ阻害剤としては、ＢＭＳ２０１０３
８、ＢＭＳ２１２１２２、ＢＭＳ１９７６３６、ＢＭＳ
２００１５０、ＢＭＳ１９２９５１、ＧＲ３２８７１
３、ＣＰ−１０４４７、ＷＮ−１１５９、ＢＡＹ−１３
−９９５２、Ｒ−１０３７５７、ＪＴＴ−７２２、ある
いは国際公開第２０００−０５２０１号パンフレットに
記載のＮ−ベンゾシクロアミド誘導体、国際公開第９９
−３１０８５号パンフレットに記載の３−ピペリジル−
４−オキソキナゾリン誘導体、国際公開第９８−５４１
３５号パンフレットに記載のＡｐｏＢ分泌阻害剤、特開
平１１−３５５５５号公報に記載のアミノメチル置換環
状アミンなどが挙げられ、具体的には、ＢＭＳ−２０１
０３８、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ
１０３７５７、ＷＭ−１１５９、ＪＴＴ−７２２、Ｇ
Ｒ−３２８７１３などが挙げられる。なかでも、作用効
果の観点から、下記式（１）〜（５）：
８、ＢＭＳ２１２１２２、ＢＭＳ１９７６３６、ＢＭＳ
２００１５０、ＢＭＳ１９２９５１、ＧＲ３２８７１
３、ＣＰ−１０４４７、ＷＮ−１１５９、ＢＡＹ−１３
−９９５２、Ｒ−１０３７５７、ＪＴＴ−７２２、ある
いは国際公開第２０００−０５２０１号パンフレットに
記載のＮ−ベンゾシクロアミド誘導体、国際公開第９９
−３１０８５号パンフレットに記載の３−ピペリジル−
４−オキソキナゾリン誘導体、国際公開第９８−５４１
３５号パンフレットに記載のＡｐｏＢ分泌阻害剤、特開
平１１−３５５５５号公報に記載のアミノメチル置換環
状アミンなどが挙げられ、具体的には、ＢＭＳ−２０１
０３８、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ
１０３７５７、ＷＭ−１１５９、ＪＴＴ−７２２、Ｇ
Ｒ−３２８７１３などが挙げられる。なかでも、作用効
果の観点から、下記式（１）〜（５）：
【００１１】
【化１】
【００１２】
【化２】
【００１３】
【化３】
【００１４】
【化４】
【００１５】
【化５】
【００１６】のそれぞれで示される化合物：ＢＭＳ−２
０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４
７、Ｒ １０３７５７およびＷＭ−１１５９が好まし
い。前記ＭＴＰ阻害剤は、ＭＴＰ阻害作用を発揮しうる
ものであれば、薬理上許容されうる塩であってもよい。
前記薬理上許容されうる塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げ
られる。
０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４
７、Ｒ １０３７５７およびＷＭ−１１５９が好まし
い。前記ＭＴＰ阻害剤は、ＭＴＰ阻害作用を発揮しうる
ものであれば、薬理上許容されうる塩であってもよい。
前記薬理上許容されうる塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩などが挙げ
られる。
【００１７】本発明に用いられるＰＰＡＲα活性化剤
は、β酸化系を亢進させ、血清トリグリセリドを低下さ
せる化合物であればよく、後述の実施例に記載のよう
に、ＰＰＡＲα活性化作用のレポーター遺伝子評価系
（ルシフェラーゼ遺伝子を使用）により、化合物の非添
加および添加時におけるレポーター遺伝子の活性を調べ
ることにより選別できる。
は、β酸化系を亢進させ、血清トリグリセリドを低下さ
せる化合物であればよく、後述の実施例に記載のよう
に、ＰＰＡＲα活性化作用のレポーター遺伝子評価系
（ルシフェラーゼ遺伝子を使用）により、化合物の非添
加および添加時におけるレポーター遺伝子の活性を調べ
ることにより選別できる。
【００１８】本発明に用いられるＰＰＡＲα活性化剤と
しては、フィブラート系化合物、ＰＰＡＲαおよびＰＰ
ＡＲγのアゴニストなどが挙げられ、具体的には、例え
ば、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィ
ブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ク
リノフィブラート等のフィブラート系化合物、例えば、
ＭＣＣ−５５５、ＫＲＰ−２９７等のＰＰＡＲαおよび
ＰＰＡＲγのアゴニストなどが挙げられる。また、前記
ＰＰＡＲα活性化剤は、ＰＰＡＲα活性化作用を発揮す
る化合物であれば、薬理上許容されうる塩であってもよ
い。前記薬理上許容されうる塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩など
が挙げられる。
しては、フィブラート系化合物、ＰＰＡＲαおよびＰＰ
ＡＲγのアゴニストなどが挙げられ、具体的には、例え
ば、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィ
ブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ク
リノフィブラート等のフィブラート系化合物、例えば、
ＭＣＣ−５５５、ＫＲＰ−２９７等のＰＰＡＲαおよび
ＰＰＡＲγのアゴニストなどが挙げられる。また、前記
ＰＰＡＲα活性化剤は、ＰＰＡＲα活性化作用を発揮す
る化合物であれば、薬理上許容されうる塩であってもよ
い。前記薬理上許容されうる塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩など
が挙げられる。
【００１９】本発明の予防および／または治療剤中にお
けるＰＰＡＲα活性化剤の含有量は、患者の年齢、体
重、疾患の状態などにより適宜設定され得、成人１日あ
たり、約１０〜約６０００ｍｇ／日であり、好ましく
は、約１００〜約１５００ｍｇ／日となるように設定さ
れることが望ましい。
けるＰＰＡＲα活性化剤の含有量は、患者の年齢、体
重、疾患の状態などにより適宜設定され得、成人１日あ
たり、約１０〜約６０００ｍｇ／日であり、好ましく
は、約１００〜約１５００ｍｇ／日となるように設定さ
れることが望ましい。
【００２０】本発明の予防および／または治療剤の薬理
作用は、例えば、（１）ＰＰＡＲα活性化作用の評価系
により、ＰＰＡＲα活性化作用を決定すること；（２）
評価用のモデル動物における血中脂質の濃度の変化、肝
臓における脂質の蓄積を決定することなどにより、評価
しうる。
作用は、例えば、（１）ＰＰＡＲα活性化作用の評価系
により、ＰＰＡＲα活性化作用を決定すること；（２）
評価用のモデル動物における血中脂質の濃度の変化、肝
臓における脂質の蓄積を決定することなどにより、評価
しうる。
【００２１】（１）ＰＰＡＲα活性化作用の評価系 ＰＰＡＲαの活性化をレポーター遺伝子の発現により調
べることが可能な細胞系を用い、レポーター遺伝子の発
現により評価することができる。例えば、実施例に記載
のように、ＣＯＳ−１細胞に、ＧＡＬ４−Ｌｕｃ〔プ
ラスミドｐＧＬ３−ｂａｓｉｃ由来；ホタルルシフェラ
ーゼ、コンセンサスＧＡＬ４結合配列、ウサギβグロビ
ンプロモーターを有する〕、ｈＰＰＡＲａＬＢＤ／ｐＭ
〔ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ、ＧＡＬ４結合領域を有す
る〕、ｐＲＬ−ＣＭＷ、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔを導入
し、得られた形質導入細胞に、予防および／または治
療剤を供して培養し、ルシフェラーゼ活性を測定する
ことにより、評価することができる。
べることが可能な細胞系を用い、レポーター遺伝子の発
現により評価することができる。例えば、実施例に記載
のように、ＣＯＳ−１細胞に、ＧＡＬ４−Ｌｕｃ〔プ
ラスミドｐＧＬ３−ｂａｓｉｃ由来；ホタルルシフェラ
ーゼ、コンセンサスＧＡＬ４結合配列、ウサギβグロビ
ンプロモーターを有する〕、ｈＰＰＡＲａＬＢＤ／ｐＭ
〔ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ、ＧＡＬ４結合領域を有す
る〕、ｐＲＬ−ＣＭＷ、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔを導入
し、得られた形質導入細胞に、予防および／または治
療剤を供して培養し、ルシフェラーゼ活性を測定する
ことにより、評価することができる。
【００２２】（２）評価用のモデル動物における血中脂
質の濃度の変化、肝臓における脂質の蓄積の評価 評価用のモデル動物として、例えば、高脂血症を再現し
うる動物モデル、具体的には、スクロース負荷動物モデ
ルなどを用いる。なお、前記モデル動物に用いられる動
物としては、ラット、マウスなどが挙げられる。前記ス
クロース負荷動物モデル、特にスクロース負荷ラットモ
デルは、例えば、雄性、５週齢のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ〕を約２週間高
スクロース食自由摂食条件にて負荷することにより得る
ことができる。なお、評価に使用するスクロース負荷ラ
ットモデルを、好ましくは、血清トリグリセリド量をバ
ラツキのないように群分けして用いることが望ましい。
また、対照として用いられる正脂血動物モデル、特に正
脂血ラットモデルは、雄性、６週齢のＳｐｒａｑｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チ
ャールス・リバー〕を通常食（ＣＥ−２）自由摂食条件
にて、１週間飼育することにより得ることができる。薬
理評価は、より具体的には、予防および／または治療
剤を、設定した投与量で１日１回明期（８：００〜２
０：００）後半に前記スクロース負荷ラットモデルおよ
び正脂血ラットモデルのそれぞれに強制経口投与し、
投与開始後、一定の日数経過後（例えば、４日目、７日
目の明期前半）に眼窩静脈叢より採血し、血清パラメー
ターを測定し、投与最終日（例えば、７日目）に肝臓
を摘出し、脂質を抽出して肝臓中脂質を測定すること、
により行なわれうる。ここで、化合物非添加時に比べて
添加時において、血中脂質の濃度を減少させ、かつ肝臓
における脂質の蓄積を抑制もしくは低減する化合物が、
本発明の範囲に含まれる。
質の濃度の変化、肝臓における脂質の蓄積の評価 評価用のモデル動物として、例えば、高脂血症を再現し
うる動物モデル、具体的には、スクロース負荷動物モデ
ルなどを用いる。なお、前記モデル動物に用いられる動
物としては、ラット、マウスなどが挙げられる。前記ス
クロース負荷動物モデル、特にスクロース負荷ラットモ
デルは、例えば、雄性、５週齢のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ〕を約２週間高
スクロース食自由摂食条件にて負荷することにより得る
ことができる。なお、評価に使用するスクロース負荷ラ
ットモデルを、好ましくは、血清トリグリセリド量をバ
ラツキのないように群分けして用いることが望ましい。
また、対照として用いられる正脂血動物モデル、特に正
脂血ラットモデルは、雄性、６週齢のＳｐｒａｑｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チ
ャールス・リバー〕を通常食（ＣＥ−２）自由摂食条件
にて、１週間飼育することにより得ることができる。薬
理評価は、より具体的には、予防および／または治療
剤を、設定した投与量で１日１回明期（８：００〜２
０：００）後半に前記スクロース負荷ラットモデルおよ
び正脂血ラットモデルのそれぞれに強制経口投与し、
投与開始後、一定の日数経過後（例えば、４日目、７日
目の明期前半）に眼窩静脈叢より採血し、血清パラメー
ターを測定し、投与最終日（例えば、７日目）に肝臓
を摘出し、脂質を抽出して肝臓中脂質を測定すること、
により行なわれうる。ここで、化合物非添加時に比べて
添加時において、血中脂質の濃度を減少させ、かつ肝臓
における脂質の蓄積を抑制もしくは低減する化合物が、
本発明の範囲に含まれる。
【００２３】本発明の予防および／または治療剤の投与
形態は、その製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じて決定され、経口投与及び非経
口投与のいずれでもよい。患者における利便性の観点か
ら、経口投与が好ましい。
形態は、その製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じて決定され、経口投与及び非経
口投与のいずれでもよい。患者における利便性の観点か
ら、経口投与が好ましい。
【００２４】経口投与のためには、本発明の予防および
／または治療剤を、例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピ
ル、カプセル剤、液剤及びシロップ剤の単位投与形態と
して用いることができる。
／または治療剤を、例えば、粉末、顆粒剤、錠剤、ピ
ル、カプセル剤、液剤及びシロップ剤の単位投与形態と
して用いることができる。
【００２５】また、非経口投与のためには、本発明の予
防および／または治療剤を、例えば、注射剤、坐剤等の
単位投与形態として用いることができる。前記注射剤
は、単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補助剤と
混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与されうる。坐剤は、
直腸内投与されうる。
防および／または治療剤を、例えば、注射剤、坐剤等の
単位投与形態として用いることができる。前記注射剤
は、単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補助剤と
混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与されうる。坐剤は、
直腸内投与されうる。
【００２６】皮下注射、筋肉注射、局所注入、腹腔内投
与のためには、本発明の予防および／または治療剤を、
水性担体（慣用の注射用水など）又は非水性担体（慣用
の油性溶剤、親水性溶剤など）の中に溶解又は懸濁させ
た形態として用いることができる。
与のためには、本発明の予防および／または治療剤を、
水性担体（慣用の注射用水など）又は非水性担体（慣用
の油性溶剤、親水性溶剤など）の中に溶解又は懸濁させ
た形態として用いることができる。
【００２７】さらに、本発明の予防および／または治療
剤は、コラーゲン等の生体親和性の材料を用いて、徐放
性製剤として投与されうる。
剤は、コラーゲン等の生体親和性の材料を用いて、徐放
性製剤として投与されうる。
【００２８】静脈投与のためには、本発明の予防および
／または治療剤は、薬理上許容されうる担体、好ましく
は水性担体の中に溶解又は懸濁させた形態として用いる
ことができる。前記水性担体としては、例えば、水、緩
衝化水、生理的食塩水などを使用することができる。こ
のようにして作製された水溶液については、そのまま包
装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥
した調製物については、投与前に無菌の水溶液に溶解さ
せて使用することできる。
／または治療剤は、薬理上許容されうる担体、好ましく
は水性担体の中に溶解又は懸濁させた形態として用いる
ことができる。前記水性担体としては、例えば、水、緩
衝化水、生理的食塩水などを使用することができる。こ
のようにして作製された水溶液については、そのまま包
装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥
した調製物については、投与前に無菌の水溶液に溶解さ
せて使用することできる。
【００２９】本発明の予防および／または治療剤は、薬
理上許容される補助剤をさらに含有してもよい。前記補
助剤としては、例えば、賦形剤、緩衝化剤、張度調節
剤、浸潤剤、結合剤、充填剤、安定剤、矯味矯臭剤など
が挙げられる。より具体的には、本発明の予防および／
または治療剤は、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
オレエート、単シロップ、ゼラチン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、アラビアゴム、アルギン酸ナト
リウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどを含有して
もよい。
理上許容される補助剤をさらに含有してもよい。前記補
助剤としては、例えば、賦形剤、緩衝化剤、張度調節
剤、浸潤剤、結合剤、充填剤、安定剤、矯味矯臭剤など
が挙げられる。より具体的には、本発明の予防および／
または治療剤は、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
オレエート、単シロップ、ゼラチン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、アラビアゴム、アルギン酸ナト
リウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどを含有して
もよい。
【００３０】例えば、本発明の予防および／または治療
剤は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤として、前記の
ような投与量の投与用の単位投与剤として提供される。
かかる単位投与剤は、前記有効成分に、結合剤、充填
剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯
臭剤、湿潤剤などの補助剤を添加して製造することがで
きる。錠剤は、例えば、慣用のコーティング剤を用いて
コーティングすることができ、例えば、セルロース、マ
ンニトール、ラクトースなどの充填剤；デンプン誘導
体、ポリビニルポリピロリドンなどの崩壊剤；ステアリ
ン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの湿潤剤などを用いて、混合、充填、又は打錠な
どにより製造することができる。
剤は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤として、前記の
ような投与量の投与用の単位投与剤として提供される。
かかる単位投与剤は、前記有効成分に、結合剤、充填
剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯
臭剤、湿潤剤などの補助剤を添加して製造することがで
きる。錠剤は、例えば、慣用のコーティング剤を用いて
コーティングすることができ、例えば、セルロース、マ
ンニトール、ラクトースなどの充填剤；デンプン誘導
体、ポリビニルポリピロリドンなどの崩壊剤；ステアリ
ン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの湿潤剤などを用いて、混合、充填、又は打錠な
どにより製造することができる。
【００３１】本発明の予防および／または治療剤を経口
投与用の液剤として用いる場合、かかる液剤は、例え
ば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プ剤など、あるいは投与前に、水（滅菌・蒸留水など）
又は適当な媒体により再溶解されうる乾燥製剤として提
供される。かかる液剤には、通常の添加剤、例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルなどの沈澱防止剤；
レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムなど
の乳化剤；オリーブ油、エチルアルコールなどの油性又
は非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステ
ル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、ソルビ
ン酸などの保存剤；着色剤；矯味矯臭剤などを配合して
もよい。
投与用の液剤として用いる場合、かかる液剤は、例え
ば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ
プ剤など、あるいは投与前に、水（滅菌・蒸留水など）
又は適当な媒体により再溶解されうる乾燥製剤として提
供される。かかる液剤には、通常の添加剤、例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルなどの沈澱防止剤；
レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムなど
の乳化剤；オリーブ油、エチルアルコールなどの油性又
は非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステ
ル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、ソルビ
ン酸などの保存剤；着色剤；矯味矯臭剤などを配合して
もよい。
【００３２】また、本発明の予防および／または治療剤
においては、薬物送達用素材も適宜用いてもよい。
においては、薬物送達用素材も適宜用いてもよい。
【００３３】また、ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα活性化剤
とを有効成分とすることにより、血液中の脂質濃度を減
少させ、かつ肝臓における脂質の蓄積を抑制することが
できる。したがって、かかる有効成分を含有した薬剤
は、高脂血症治療剤として有用である。かかる高脂血症
治療剤も本発明の範囲に含まれる。
とを有効成分とすることにより、血液中の脂質濃度を減
少させ、かつ肝臓における脂質の蓄積を抑制することが
できる。したがって、かかる有効成分を含有した薬剤
は、高脂血症治療剤として有用である。かかる高脂血症
治療剤も本発明の範囲に含まれる。
【００３４】本発明に用いられるＭＴＰ阻害剤として
は、トリグリセリドを低下させる活性を有する化合物で
あればよい。かかる化合物の活性は、後述の実施例にお
けるＭＴＰ阻害作用の評価系に記載するように、人工膜
間トリグリセリド輸送活性と、ＡｐｏＢ分泌阻害活性
〔例えば、Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．，３７，１４９８
（１９９６）〕で評価できる。
は、トリグリセリドを低下させる活性を有する化合物で
あればよい。かかる化合物の活性は、後述の実施例にお
けるＭＴＰ阻害作用の評価系に記載するように、人工膜
間トリグリセリド輸送活性と、ＡｐｏＢ分泌阻害活性
〔例えば、Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．，３７，１４９８
（１９９６）〕で評価できる。
【００３５】本発明において、ＭＴＰ阻害剤としては、
人工膜間トリグリセリド輸送活性のＩＣ50が、数ｎＭ〜
数μＭであり、好ましくは１ｎＭ〜２μＭであり、ま
た、ＨｅｐＧ２のＡｐｏＢ分泌阻害活性のＩＣ50が、数
ｎＭ〜数μＭであり、好ましくは１ｎＭ〜５μＭである
ことが望ましい。
人工膜間トリグリセリド輸送活性のＩＣ50が、数ｎＭ〜
数μＭであり、好ましくは１ｎＭ〜２μＭであり、ま
た、ＨｅｐＧ２のＡｐｏＢ分泌阻害活性のＩＣ50が、数
ｎＭ〜数μＭであり、好ましくは１ｎＭ〜５μＭである
ことが望ましい。
【００３６】かかるＭＴＰ阻害剤としては、前記と同様
の化合物（ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５
２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３７５７、ＷＭ−１１
５９、これらの薬理上許容されうる塩など）が挙げられ
る。
の化合物（ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５
２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３７５７、ＷＭ−１１
５９、これらの薬理上許容されうる塩など）が挙げられ
る。
【００３７】本発明の高脂血症治療剤中におけるＭＴＰ
阻害剤の含有量は、患者の年齢、体重、疾患の状態など
により適宜設定され得、成人体重１ｋｇあたり、好まし
くは、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ま
しくは、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの投与量とな
るように設定されることが望ましい。
阻害剤の含有量は、患者の年齢、体重、疾患の状態など
により適宜設定され得、成人体重１ｋｇあたり、好まし
くは、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ま
しくは、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの投与量とな
るように設定されることが望ましい。
【００３８】本発明に用いられるＰＰＡＲα活性化剤と
しては、前記と同様の化合物（フェノフィブラート、ゲ
ンフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラー
ト、シプロフィブラート、クリノフィブラート、これら
の薬理上許容されうる塩など）が挙げられる。
しては、前記と同様の化合物（フェノフィブラート、ゲ
ンフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラー
ト、シプロフィブラート、クリノフィブラート、これら
の薬理上許容されうる塩など）が挙げられる。
【００３９】本発明の高脂血症治療剤中におけるＰＰＡ
Ｒα活性化剤の含有量は、患者の年齢、体重、疾患の状
態などにより適宜設定され得、成人１日あたり約１０〜
約６０００ｍｇ／日であり、好ましくは、約１００〜約
１５００ｍｇ／日となるように設定されることが望まし
い。
Ｒα活性化剤の含有量は、患者の年齢、体重、疾患の状
態などにより適宜設定され得、成人１日あたり約１０〜
約６０００ｍｇ／日であり、好ましくは、約１００〜約
１５００ｍｇ／日となるように設定されることが望まし
い。
【００４０】また、本発明の高脂血症治療剤中における
ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα活性化剤との存在比〔ＭＴＰ
阻害剤／ＰＰＡＲα活性化剤（モル比）〕は、適宜患者
の病症に対応して選択することができる。例えば、存在
比１以下を選択することができる。
ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα活性化剤との存在比〔ＭＴＰ
阻害剤／ＰＰＡＲα活性化剤（モル比）〕は、適宜患者
の病症に対応して選択することができる。例えば、存在
比１以下を選択することができる。
【００４１】本発明の高脂血症治療剤の投与形態、剤形
などは、患者の年齢、体重、疾患の状態などにより適宜
設定することができ、例えば、前記脂肪肝の予防および
／または治療剤と同様のものが挙げられる。
などは、患者の年齢、体重、疾患の状態などにより適宜
設定することができ、例えば、前記脂肪肝の予防および
／または治療剤と同様のものが挙げられる。
【００４２】本発明の高脂血症治療剤の薬理作用は、例
えば、前記（１）ＰＰＡＲα活性化作用の評価系と
（３）ＭＴＰ阻害作用の評価系とにより、ＭＴＰ阻害作
用およびＰＰＡＲα活性化作用を決定すること；前記
（２）評価用のモデル動物における血中脂質の濃度の変
化、肝臓における脂質の蓄積を決定することなどによ
り、評価しうる。前記（１）と（２）の評価法は、前記
脂肪肝の予防および／または治療剤における薬理評価の
記載が参照される。前記（３）の評価系としては、例え
ば、下記の評価系が挙げられる。
えば、前記（１）ＰＰＡＲα活性化作用の評価系と
（３）ＭＴＰ阻害作用の評価系とにより、ＭＴＰ阻害作
用およびＰＰＡＲα活性化作用を決定すること；前記
（２）評価用のモデル動物における血中脂質の濃度の変
化、肝臓における脂質の蓄積を決定することなどによ
り、評価しうる。前記（１）と（２）の評価法は、前記
脂肪肝の予防および／または治療剤における薬理評価の
記載が参照される。前記（３）の評価系としては、例え
ば、下記の評価系が挙げられる。
【００４３】（３）ＭＴＰ阻害作用の評価系 Ｔｒｉｔｏｎ誘発高グリセリド血症（高脂血症）動物モ
デルを用い、適当な期間絶食させた動物に、予防およ
び／または治療剤を投与し、ついで、Ｔｒｉｔｏｎを
静脈内投与し、経時的に採血して血清トリグリセリド
を測定して、投与前および／または非投与の場合に比
べ、投与した場合にトリグリセリド値を低下させること
を指標とする。
デルを用い、適当な期間絶食させた動物に、予防およ
び／または治療剤を投与し、ついで、Ｔｒｉｔｏｎを
静脈内投与し、経時的に採血して血清トリグリセリド
を測定して、投与前および／または非投与の場合に比
べ、投与した場合にトリグリセリド値を低下させること
を指標とする。
【００４４】前記Ｔｒｉｔｏｎ誘発高グリセリド血症モ
デルとは、Ｔｒｉｔｏｎを静脈内に投与することにより
トリグリセリドの代謝を抑制し、それにより高トリグリ
セリド血症を誘発するモデル動物をいう。かかるモデル
動物ついては、例えば、イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）
ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，２０，２５４−２６４
（１９７９）を参照することができる。
デルとは、Ｔｒｉｔｏｎを静脈内に投与することにより
トリグリセリドの代謝を抑制し、それにより高トリグリ
セリド血症を誘発するモデル動物をいう。かかるモデル
動物ついては、例えば、イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）
ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，２０，２５４−２６４
（１９７９）を参照することができる。
【００４５】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はかかる実施例により何ら限定されるもの
ではない。
るが、本発明はかかる実施例により何ら限定されるもの
ではない。
【００４６】実施例１ ＭＴＰ活性阻害作用およびＰＰ
ＡＲα活性化作用の評価 （１）ＭＴＰ活性阻害作用の評価 ＭＴＰ活性阻害作用に基づくＶＬＤＬ分泌抑制作用を、
Ｔｒｉｔｏｎ誘発高トリグリセリド血症モデルラットを
用いて評価した。前記モデルラットに関して、〔イシカ
ワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．
２０，２５４−２６４，（１９７９）〕を参照した。具
体的には、以下の通りである。
ＡＲα活性化作用の評価 （１）ＭＴＰ活性阻害作用の評価 ＭＴＰ活性阻害作用に基づくＶＬＤＬ分泌抑制作用を、
Ｔｒｉｔｏｎ誘発高トリグリセリド血症モデルラットを
用いて評価した。前記モデルラットに関して、〔イシカ
ワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．
２０，２５４−２６４，（１９７９）〕を参照した。具
体的には、以下の通りである。
【００４７】雄性、５週齢のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス
リバー社製〕を１週間予備飼育した。飼育期間中、前記
ラットに、ＣＥ−２固形試料（日本クレア社製）を自由
摂食させた。
ｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス
リバー社製〕を１週間予備飼育した。飼育期間中、前記
ラットに、ＣＥ−２固形試料（日本クレア社製）を自由
摂食させた。
【００４８】ついで、予備飼育後のラットについて、１
８時間以上絶食させ、ついで、被検化合物としてＭＴＰ
阻害剤（ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５
２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３７５７およびＷＭ−
１１５９）を経口投与する。投与適時（例えば１時間
後）に、各ラットにＴｒｉｔｏｎ ＷＲ−１３３９（ナ
カライテスク社製）３００ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与
し、経時的に眼窩静脈叢より採血する。なお、対照とし
て、ビヒクル単独を投与する。
８時間以上絶食させ、ついで、被検化合物としてＭＴＰ
阻害剤（ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５
２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １０３７５７およびＷＭ−
１１５９）を経口投与する。投与適時（例えば１時間
後）に、各ラットにＴｒｉｔｏｎ ＷＲ−１３３９（ナ
カライテスク社製）３００ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与
し、経時的に眼窩静脈叢より採血する。なお、対照とし
て、ビヒクル単独を投与する。
【００４９】その後、採血された血液について、遠心分
離し、血清を分離する。得られた血清について、測定キ
ット〔商品名：トリグリセライド Ｅ−テスト、和光純
薬（株）社製〕を用いて血清トリグリセリド値を測定す
る。
離し、血清を分離する。得られた血清について、測定キ
ット〔商品名：トリグリセライド Ｅ−テスト、和光純
薬（株）社製〕を用いて血清トリグリセリド値を測定す
る。
【００５０】その結果、対照に比べて、被検化合物投与
時における血清トリグリセリド値が低下していることに
より、該被検化合物が、ＭＴＰ活性阻害作用に基づくＶ
ＬＤＬ分泌抑制作用を有することがわかる。
時における血清トリグリセリド値が低下していることに
より、該被検化合物が、ＭＴＰ活性阻害作用に基づくＶ
ＬＤＬ分泌抑制作用を有することがわかる。
【００５１】（２）ＰＰＡＲα活性化作用の評価 ＣＯＳ−１細胞を、２４ウェルプレートに１．２５×１
０4 細胞／５００μｌ／ウェル（＝〜３×１０5 細胞／
プレート）で播き、翌日リポフェクション法により遺伝
子導入した。遺伝子導入は、ＴｒａｎｓＩＴ（商標登
録）−ＬＴ１（ＰＡＮＶＥＲＡ）を用い、製造者の添付
のプロトコールに従った。培地として、無血清ＲＰＭＩ
１６４０培地を用いた。
０4 細胞／５００μｌ／ウェル（＝〜３×１０5 細胞／
プレート）で播き、翌日リポフェクション法により遺伝
子導入した。遺伝子導入は、ＴｒａｎｓＩＴ（商標登
録）−ＬＴ１（ＰＡＮＶＥＲＡ）を用い、製造者の添付
のプロトコールに従った。培地として、無血清ＲＰＭＩ
１６４０培地を用いた。
【００５２】評価系の遺伝子導入処理時のプラスミド添
加量は、１ウェルあたりＧＡＬ４−Ｌｕｃ〔プラスミド
ｐＧＬ３−ｂａｓｉｃ由来；ホタルルシフェラーゼ、コ
ンセンサスＧＡＬ４結合配列、ウサギβグロビンプロモ
ーターを有する；０．０５μｇ〕、ｈＰＰＡＲａＬＢＤ
／ｐＭ〔ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ、ＧＡＬ４結合領域を有
する；０．００５μｇ〕、ｐＲＬ−ＣＭＷ（０．００２
５μｇ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（０．４４２５μ
ｇ）とした。
加量は、１ウェルあたりＧＡＬ４−Ｌｕｃ〔プラスミド
ｐＧＬ３−ｂａｓｉｃ由来；ホタルルシフェラーゼ、コ
ンセンサスＧＡＬ４結合配列、ウサギβグロビンプロモ
ーターを有する；０．０５μｇ〕、ｈＰＰＡＲａＬＢＤ
／ｐＭ〔ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ、ＧＡＬ４結合領域を有
する；０．００５μｇ〕、ｐＲＬ−ＣＭＷ（０．００２
５μｇ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（０．４４２５μ
ｇ）とした。
【００５３】遺伝子導入処理４時間後に細胞を洗浄し、
５重量％活性炭処理ウシ血清−１０−８Ｍ インスリン
含有ＤＭＥＭ（フェノールレッド無し) に置換した。さ
らに、被験化合物：クリノフィブラート、ＷＹ−１４６
４３（Ｃａｙｍａｎ社製）、ベザフィブラート（ＳＩＧ
ＭＡ社製）、フェノフィブラート（ＳＩＧＭＡ社製、カ
ルボン酸型に分解後使用）もしくはクロフィブラート
（ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を溶解したＤＭＳＯ溶液または
８（Ｓ）−ＨＥＴＥ（Ｃａｙｍａｎ社製）を溶解したエ
タノール溶液を細胞に添加し、２４時間培養を行なっ
た。
５重量％活性炭処理ウシ血清−１０−８Ｍ インスリン
含有ＤＭＥＭ（フェノールレッド無し) に置換した。さ
らに、被験化合物：クリノフィブラート、ＷＹ−１４６
４３（Ｃａｙｍａｎ社製）、ベザフィブラート（ＳＩＧ
ＭＡ社製）、フェノフィブラート（ＳＩＧＭＡ社製、カ
ルボン酸型に分解後使用）もしくはクロフィブラート
（ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を溶解したＤＭＳＯ溶液または
８（Ｓ）−ＨＥＴＥ（Ｃａｙｍａｎ社製）を溶解したエ
タノール溶液を細胞に添加し、２４時間培養を行なっ
た。
【００５４】以下、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ
Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（プロメ
ガ社製）の標準プロトコールに従い、１００μｌの細胞
融解液で処理した後にルシフェラーゼ活性を測定した。
ホタルルシフェラーゼ活性／ウミシイタケ ルシフェラ
ーゼ活性を算出し、被験化合物未処置細胞の値に対する
倍率を算出した。
Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（プロメ
ガ社製）の標準プロトコールに従い、１００μｌの細胞
融解液で処理した後にルシフェラーゼ活性を測定した。
ホタルルシフェラーゼ活性／ウミシイタケ ルシフェラ
ーゼ活性を算出し、被験化合物未処置細胞の値に対する
倍率を算出した。
【００５５】ＰＰＡＲα活性化作用評価の陽性対照とし
て、種々のフィブラート系化合物の他、生体内リガンド
の一つと考えられている脂質である８（Ｓ）−ＨＥＴＥ
を用いて、ＰＰＡＲα活性化作用の評価系の検討を行な
った。なお、化合物のＰＰＡＲα活性化作用は、陽性対
照として用いたＷＹ−１４６４３の３０μＭ処置時のル
シフェラーゼ活性上昇幅を１００とし、各化合物処置時
の活性上昇分を数値化した。クリノフィブラート、ＷＹ
−１４６４３（Ｃａｙｍａｎ社製）、ベザフィブラート
（ＳＩＧＭＡ社製）、フェノフィブラート（ＳＩＧＭ
Ａ、カルボン酸型に分解後使用）およびクロフィブラー
ト（ＡＬＤＲＩＣＨ）のＰＰＡＲα活性化作用につい
て、同様に数値化した評価結果を表１および表２に示
す。
て、種々のフィブラート系化合物の他、生体内リガンド
の一つと考えられている脂質である８（Ｓ）−ＨＥＴＥ
を用いて、ＰＰＡＲα活性化作用の評価系の検討を行な
った。なお、化合物のＰＰＡＲα活性化作用は、陽性対
照として用いたＷＹ−１４６４３の３０μＭ処置時のル
シフェラーゼ活性上昇幅を１００とし、各化合物処置時
の活性上昇分を数値化した。クリノフィブラート、ＷＹ
−１４６４３（Ｃａｙｍａｎ社製）、ベザフィブラート
（ＳＩＧＭＡ社製）、フェノフィブラート（ＳＩＧＭ
Ａ、カルボン酸型に分解後使用）およびクロフィブラー
ト（ＡＬＤＲＩＣＨ）のＰＰＡＲα活性化作用につい
て、同様に数値化した評価結果を表１および表２に示
す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】表１および表２の結果から、かかる評価系
によりＰＰＡＲα活性化作用を評価できることがわか
る。
によりＰＰＡＲα活性化作用を評価できることがわか
る。
【００５９】実施例２ 雄性、５週齢のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット
〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールスリバー社製〕
を約２週間高スクロース食〔ＨＩＧＨ ＳＵＣＲＯＳＥ
ＡＩＮ−７６Ａ ＤＩＥＴ、ＰＵＲＩＮＡ ＭＩＬＬ
Ｓ，ＩＮＣ．（日本ＳＬＣ取り扱い）〕自由摂食条件に
て前負荷した。得られたラットを、スクロース負荷ラッ
トモデルとして用いた。
〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールスリバー社製〕
を約２週間高スクロース食〔ＨＩＧＨ ＳＵＣＲＯＳＥ
ＡＩＮ−７６Ａ ＤＩＥＴ、ＰＵＲＩＮＡ ＭＩＬＬ
Ｓ，ＩＮＣ．（日本ＳＬＣ取り扱い）〕自由摂食条件に
て前負荷した。得られたラットを、スクロース負荷ラッ
トモデルとして用いた。
【００６０】スクロース負荷ラットモデルを、各群６匹
で血清トリグリセリド量にバラツキの無いように群分け
した。ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５２ま
たはクリノフィブレートを、表５および表６に示される
投与量で１日１回明期（８：００〜２０：００）後半に
強制経口投与した。なお、溶媒は、０．５重量％メチル
セルロースとし、５ｍｌ／ｋｇとなるように投与した。
で血清トリグリセリド量にバラツキの無いように群分け
した。ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＡＹ１３−９９５２ま
たはクリノフィブレートを、表５および表６に示される
投与量で１日１回明期（８：００〜２０：００）後半に
強制経口投与した。なお、溶媒は、０．５重量％メチル
セルロースとし、５ｍｌ／ｋｇとなるように投与した。
【００６１】投与開始後４日目、７日目の明期前半に眼
窩静脈叢より採血し、血清パラメーターを測定した。ま
た、最終日７日目に肝臓を摘出し、脂質を抽出して肝臓
中脂質を測定した。
窩静脈叢より採血し、血清パラメーターを測定した。ま
た、最終日７日目に肝臓を摘出し、脂質を抽出して肝臓
中脂質を測定した。
【００６２】一方、雄性、６週齢のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャ
ールスリバー社製〕を通常食（ＣＥ−２）自由摂食条件
にて、１週間飼育した。得られたラットを正脂血ラット
モデルとして用いた。
ａｗｌｅｙ系ラット〔Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャ
ールスリバー社製〕を通常食（ＣＥ−２）自由摂食条件
にて、１週間飼育した。得られたラットを正脂血ラット
モデルとして用いた。
【００６３】ＢＭＳ−２０１０３８およびＢＡＹ１３−
９９５２ともに、薬効評価モデルでの薬効発現用量の１
０倍用量から設定した。溶媒は、０．５重量％メチルセ
ルロースとし、５ｍｌ／ｋｇで投与した。
９９５２ともに、薬効評価モデルでの薬効発現用量の１
０倍用量から設定した。溶媒は、０．５重量％メチルセ
ルロースとし、５ｍｌ／ｋｇで投与した。
【００６４】前記正脂血ラットモデルを、各群４匹で血
清トリグリセリドにバラツキの無いように群分けし、投
与時週齢が一致する条件下で、ＢＭＳ−２０１０３８ま
たはＢＡＹ１３−９９５２を１日１回、明期（８：００
〜２０：００）後半に強制経口投与した。投与開始後４
日目、７日目の明期前半に眼窩静脈叢より採血し、血清
パラメーターを測定した。また、最終日７日目に肝臓を
摘出し、脂質を抽出して肝臓中脂質を測定した。
清トリグリセリドにバラツキの無いように群分けし、投
与時週齢が一致する条件下で、ＢＭＳ−２０１０３８ま
たはＢＡＹ１３−９９５２を１日１回、明期（８：００
〜２０：００）後半に強制経口投与した。投与開始後４
日目、７日目の明期前半に眼窩静脈叢より採血し、血清
パラメーターを測定した。また、最終日７日目に肝臓を
摘出し、脂質を抽出して肝臓中脂質を測定した。
【００６５】正脂血ラットモデルでの血清脂質低下作用
と肝脂肪蓄積との関連を表３および表４に示す。さら
に、スクロース負荷ラットモデルでのフィブラート系薬
剤との併用効果について、同様に表５および表６に示
す。表３および表５には、群毎の血清トリグリセライド
値およびコレステロール値と、対照群に対する抑制率と
を、表４および表６には群毎の肝トリグリセライド含量
およびコレステロール含量と、対照群に対するその倍率
とを示す。なお、表中、「ビヒクル単独」は、それぞれ
ビヒクル単独で投与したモデルを示し、かかるモデルを
対照群とした。また「ＴＧ抑制率」は、トリグリセリド
抑制率を示し、「ＴＣ抑制率」は、コレステロール抑制
率を示す。
と肝脂肪蓄積との関連を表３および表４に示す。さら
に、スクロース負荷ラットモデルでのフィブラート系薬
剤との併用効果について、同様に表５および表６に示
す。表３および表５には、群毎の血清トリグリセライド
値およびコレステロール値と、対照群に対する抑制率と
を、表４および表６には群毎の肝トリグリセライド含量
およびコレステロール含量と、対照群に対するその倍率
とを示す。なお、表中、「ビヒクル単独」は、それぞれ
ビヒクル単独で投与したモデルを示し、かかるモデルを
対照群とした。また「ＴＧ抑制率」は、トリグリセリド
抑制率を示し、「ＴＣ抑制率」は、コレステロール抑制
率を示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】表３および表４に示すように、正脂血ラッ
トモデルにおいて、スクロース負荷ラットモデルにおけ
る薬効発現用量の１０倍量の薬剤を用いた場合、血清ト
リグリセリド量は低下するが、肝臓においてトリグリセ
リドが蓄積することがわかる。
トモデルにおいて、スクロース負荷ラットモデルにおけ
る薬効発現用量の１０倍量の薬剤を用いた場合、血清ト
リグリセリド量は低下するが、肝臓においてトリグリセ
リドが蓄積することがわかる。
【００７１】一方、表５および表６に示すように、肝臓
においてβ酸化を亢進し、かつＰＰＡＲα活性化作用を
有するとされるフィブラート系薬剤との併用は、単独投
与に比べてより強力な血清脂質低下作用を示すととも
に、肝脂肪蓄積を顕著に軽減し、肝トリグリセリドにつ
いては正常レベルとなっている。ＰＰＡＲα活性化作用
のような、積極的にβ酸化を亢進する作用を付加する方
向性の有効性が示唆された。
においてβ酸化を亢進し、かつＰＰＡＲα活性化作用を
有するとされるフィブラート系薬剤との併用は、単独投
与に比べてより強力な血清脂質低下作用を示すととも
に、肝脂肪蓄積を顕著に軽減し、肝トリグリセリドにつ
いては正常レベルとなっている。ＰＰＡＲα活性化作用
のような、積極的にβ酸化を亢進する作用を付加する方
向性の有効性が示唆された。
【００７２】正常の代謝レベルである正脂血ラットモデ
ルにおいても、スクロース負荷ラットモデルでの薬効発
現用量の１０倍用量から、ある程度の差はあるもののＢ
ＡＹ、ＢＭＳ両薬剤でやはり明確な蓄積傾向を認め、ラ
ットに関しては少なくとも肝脂肪蓄積発現と薬効発現と
の乖離が１０倍以下であると考えられた。スクロース負
荷モデルに比べると肝脂肪含量は少ないものの、肝脂肪
蓄積の可能性は否定しきれない。
ルにおいても、スクロース負荷ラットモデルでの薬効発
現用量の１０倍用量から、ある程度の差はあるもののＢ
ＡＹ、ＢＭＳ両薬剤でやはり明確な蓄積傾向を認め、ラ
ットに関しては少なくとも肝脂肪蓄積発現と薬効発現と
の乖離が１０倍以下であると考えられた。スクロース負
荷モデルに比べると肝脂肪含量は少ないものの、肝脂肪
蓄積の可能性は否定しきれない。
【００７３】以上より、ＭＴＰ阻害剤と、ＰＰＡＲα活
性化作用に基づくβ酸化亢進作用を有するとされるフィ
ブレート系薬剤との併用により、より強力な血清脂質低
下作用を示し、かつ肝脂肪蓄積が著減することが示され
る。
性化作用に基づくβ酸化亢進作用を有するとされるフィ
ブレート系薬剤との併用により、より強力な血清脂質低
下作用を示し、かつ肝脂肪蓄積が著減することが示され
る。
【００７４】
【発明の効果】本発明の脂肪肝の予防および／または治
療剤によれば、肝臓における脂肪蓄積を予防もしくは治
療することができ、かつ血中脂質を低下させることがで
きるという優れた効果を奏する。また、本発明の高脂血
症治療剤によれば、肝臓への脂肪の蓄積（脂肪肝発症）
を抑制しつつ、血中脂質の濃度を低下させることがで
き、それにより高脂血症を治療することができるという
優れた効果を奏する。
療剤によれば、肝臓における脂肪蓄積を予防もしくは治
療することができ、かつ血中脂質を低下させることがで
きるという優れた効果を奏する。また、本発明の高脂血
症治療剤によれば、肝臓への脂肪の蓄積（脂肪肝発症）
を抑制しつつ、血中脂質の濃度を低下させることがで
き、それにより高脂血症を治療することができるという
優れた効果を奏する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/513 31/513 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/06 3/06 (72)発明者 田中 正史 大阪市此花区春日出中３−１−98 住友製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA20 MA02 NA06 NA14 ZA751 ZA752 ZC331 ZC332 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC21 BC42 BC60 CB05 GA02 GA07 GA12 MA01 MA02 MA04 MA09 NA06 NA07 NA14 ZA75 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA28 DB25 DB43 GA09 GA28 KA01 MA01 MA02 MA04 NA06 NA07 ZA75 ZC33 ZC75
Claims (9)
- 【請求項１】 ＭＴＰ（ミクロソームトリグリセリド輸
送タンパク質；ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃ
ｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害
剤の投与患者に用いられる、ＰＰＡＲα（ペルオキソー
ム増殖因子活性化レセプターα；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ α）活性化剤を有効成分として含有し
てなる、脂肪肝の予防および／または治療剤。 - 【請求項２】 ＭＴＰ阻害剤が、ＢＭＳ−２０１０３
８、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １
０３７５７およびＷＭ−１１５９からなる群より選択さ
れた化合物である、請求項１記載の予防および／または
治療剤。 - 【請求項３】 ＰＰＡＲα活性化剤が、フェノフィブラ
ート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ＷＹ−１４６４３、
ベザフィブラート（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、クロフ
ィブラート（Ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラ
ート（Ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、８（Ｓ）−ＨＥＴ
Ｅ、シプロフィブラート（Ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）
およびゲンフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）か
らなる群より選ばれた化合物である、請求項１もしくは
２記載の予防および／または治療剤。 - 【請求項４】 ＰＰＡＲα活性化剤が、クリノフィブラ
ートである、請求項１〜３いずれかに記載の予防および
／または治療剤。 - 【請求項５】 脂肪肝が、ＭＴＰ阻害剤の副作用として
惹起される脂肪肝である、請求項１〜４いずれかに記載
の予防および／または治療剤。 - 【請求項６】 ＭＴＰ阻害剤とＰＰＡＲα活性化剤とを
有効成分として含有してなる高脂血症治療剤。 - 【請求項７】 ＭＴＰ阻害剤が、ＢＭＳ−２０１０３
８、ＢＡＹ１３−９９５２、ＣＰ−１０４４７、Ｒ １
０３７５７およびＷＭ−１１５９からなる群より選択さ
れた化合物である、請求項６記載の高脂血症治療剤。 - 【請求項８】 ＰＰＡＲα活性化剤が、フェノフィブラ
ート（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ＷＹ−１４６４３、
ベザフィブラート（Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、クロフ
ィブラート（Ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラ
ート（Ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、８（Ｓ）−ＨＥＴ
Ｅ、シプロフィブラート（Ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）
およびゲンフィブロジル（Ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）か
らなる群より選ばれた化合物である、請求項６もしくは
７記載の高脂血症治療剤。 - 【請求項９】 ＰＰＡＲα活性化剤が、クリノフィブラ
ートである、請求項６〜８いずれかに記載の高脂血症治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001015602A JP2002220345A (ja) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 脂肪肝改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001015602A JP2002220345A (ja) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 脂肪肝改善剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002220345A true JP2002220345A (ja) | 2002-08-09 |
Family
ID=18882127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001015602A Pending JP2002220345A (ja) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 脂肪肝改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002220345A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| WO2009096455A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Astellas Pharma Inc. | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 |
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| US7932268B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
-
2001
- 2001-01-24 JP JP2001015602A patent/JP2002220345A/ja active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7625948B2 (en) | 2002-02-28 | 2009-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Ester compound and medicinal use thereof |
| US7432392B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-07 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medical use thereof |
| US8618135B2 (en) | 2004-03-05 | 2013-12-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects |
| US7932268B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects |
| US9265758B2 (en) | 2004-03-05 | 2016-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| US9364470B2 (en) | 2004-03-05 | 2016-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| US9433617B1 (en) | 2004-03-05 | 2016-09-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| US9861622B2 (en) | 2004-03-05 | 2018-01-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| US10016404B2 (en) | 2004-03-05 | 2018-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects |
| US10555938B2 (en) | 2004-03-05 | 2020-02-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects |
| US11554113B2 (en) | 2004-03-05 | 2023-01-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| JP5302900B2 (ja) * | 2008-01-31 | 2013-10-02 | アステラス製薬株式会社 | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 |
| WO2009096455A1 (ja) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Astellas Pharma Inc. | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Effective date: 20051026 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 |