KR20210020788A - 하이드로퀴논 유도체, 및 오베티콜릭산을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

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KR20210020788A
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trimethylhydroquinone
alcoholic steatohepatitis
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강석모
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Abstract

본 발명은 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트; 및 제2 유효성분으로서 오베티콜릭산을 포함하는 약학조성물로서 간 조직내 지방증 및 간소엽 염증을 억제하여 비알콜성 지방간염을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.

Description

하이드로퀴논 유도체, 및 오베티콜릭산을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물{Pharmaceutical compositions comprising hydroquinone derivatives and obeticholic acid for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis}
본 발명은 하이드로퀴논 유도체, 및 오베티콜릭산을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
최근 들어 비만 인구의 증가에 따른 대사증후군의 유병률 증가와 함께 비알콜성 지방간질환의 유병률도 증가 추세에 있다. 지방간은 비만의 합병증으로 유발되거나, 또는 기타 다양한 원인, 예컨대, 알코올, 당뇨, 영양불량증, 약물의 남용 등에 의해서 유발되는 것으로 보고되고 있는데, 조직검사에서 5% 이상의 간세포에 지방이 침착된 경우로 정의된다. 특히, 유의한 알콜 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환을 ‘비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)’이라고 하는데, 여기에는 단순 지방간(simple steatosis)과 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)이 포함된다. 단순 지방간은 비교적 양호한 예후를 보이는 반면, 비알콜성 지방간염은 NAFLD 환자 중 10~20%에서 발병되는 질환으로서 간 내 지방침착과 함께 간세포 손상을 동반한 염증을 보이며 9~25%의 환자에서 간경변증이 진행되며 이중 30~40%는 간질환의 합병증으로 사망하는 치명적인 질병이다.
비알콜성 지방간염은 비만, 인슐린내성 등 대사증후군과 밀접하게 연관이 되어 있으나, 아직까지 정확한 병리기전과 치료방법이 알려져 있지 않다. 비알콜성 지방간염의 확진은 주로 조직병리학적 검사를 통해 이루어지며, 비알콜성 지방간염 진단의 최소한의 필수 소견으로는 지방증, 간세포의 풍선변성, 간소엽 내 염증이 있다. 이와 같은 비알콜성 지방간염이 효과적으로 치료되기 위해서는 특히, 비알콜성 지방간이 지방간염으로 진행되는 것을 억제하면서 지방간염의 염증을 개선시킴으로써 다음 단계로의 진행을 억제하는 것이 중요하다. 나아가 비알콜성 지방간염과 관련한 인슐린 저항성 및 내장 지방 축적 등을 운동 요법 또는 약물 치료를 통해 감소시키는 것이 치료에 있어 매우 중요한 관리 항목이다.
비알콜성 지방간염에 의한 사회적 비용이 증가함에 따라, 많은 연구자들이 치료제를 개발하려고 노력해왔으나, 현재까지 비알콜성 지방간질환에 대해 임상적 효과가 증명된 약물치료는 없으며 특히 비알콜성 지방간염의 발생이나 진행을 막을 수 있는 치료약제는 개발되지 않았다. 비알콜성 지방간염 치료제로서 전 세계적으로 아직까지 승인된 치료제가 전무하며, 현재 임상 개발 중인 약물이나 환자에게 안전성과 효능을 고려해 차선책으로 선택할 수 있는 오프라벨 약물만 존재한다.
비알콜성 지방간염 치료제로서 임상 개발 중에 있는 오베티콜릭산은 파네소이드 X 수용체 작용제(Farnesoid X Receptor(FXR) agonist)이다. FXR은 케노데옥시콜릭산(chenodeoxycholic acid, CDCA), 콜릭산(cholic acid, CA)에 대한 핵수용체로 간, 신장, 장관, 결장, 난소, 및 부신을 포함하는 다양한 조직에서 발현된다. FXR에 의해 발현 유도되는 유전자들은 주로 담즙산을 분비하거나, 포스포리피드(phospholipid)를 담즙으로 배출하는 단백(bile salt efflux pump, multidrug-resistance protein 2, 3), 혈액 내 HDL에서 콜레스테롤을 간으로 운반하는 단백(phospholipid transfer protein)의 발현 등에 관여하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 FXR 작용제인 오베티콜릭산을 특정 하이드로퀴논 유도체와 병용 사용하는 경우에 비알콜성 지방간염의 위험 인자에 대한 우수한 개선효과를 나타내는 것은 물론, 조직병리학적으로 간조직 내 지방의 축적 및 간소엽 염증에 대한 개선에 복합적으로 작용함으로써 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에도 상승적인 효능을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
종래 하이드로퀴논 유도체가 사염화탄소(CCl4) 유도 간경변 모델에서 간 섬유화에 대해 억제작용을 나타내며, 아세트아미노펜 및 α-나프틸이소티오시아네이트(ANIT) 유발 급성 간손상 모델에서 간기능 개선 효과를 나타내는 것이 확인된 바 있었다(일본공개특허 제1994-206324호 및 한국등록특허 제10-1042697호). 그러나, 상기 선행문헌에 기재된 하이드로퀴논 유도체가 비알콜성 지방간 또는 비알콜성 지방간염에 대한 직접적인 효능을 나타내는지에 대해서 상기 선행문헌은 물론 어떤 문헌에도 공개된 바 없다.
또한, 한국공개특허 제2018-0124123호에는 비알콜성 지방간염의 치료제로서 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조합 약제에 대해 개시되어 있으며, 상기 FXR 효능제에 오베티콜산, 케노데옥시콜산 등이 포함되며, 상기 ARB에 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄 등이 포함되는 점이 개시되어 있으나, 본 발명과 같이 오베티콜릭산을 하이드로퀴논 유도체와 병용함에 따른 치료 효과에 대해서는 전혀 개시된 바 없다.
일본공개특허 제1994-206324호(간질환 치료용 조성물, 1996.03.12. 공개) 한국등록특허 제10-1042697호(간섬유화 억제제, 2011.06.13. 등록) 한국공개특허 제2018-0124123호(FXR 효능제 및 ARB의 조합에 의해 얻어지는 의약, 2018.11.20. 공개)
본 발명의 목적은 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트, 및 제2 유효성분으로서 오베티콜릭산을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트; 및
제2 유효성분으로서 오베티콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
상기 약학조성물에 있어서, 상기 제1 유효성분 및 제2 유효성분의 중량비가 100:0.1 내지 100:30인 것이 바람직하다.
상기 약학조성물은 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
상기 약학조성물은 산제, 과립제, 정제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 또는 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학조성물은 이중층 정제일 수 있다.
본 발명은, 다른 양태에 따르면, 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트를 포함하는 제1 조성물; 및
제2 유효성분으로서 오베티콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 조성물;
을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 키트에 관한 것이다.
상기 키트에 있어서 상기 제1 유효성분 및 제2 유효성분의 중량비가 100:0.1 내지 100:30인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명은 제1 유효성분으로서 하이드로퀴논 유도체 화합물, 즉, 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르(이하, ‘화합물 1’이라고도 함) 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트(이하, ‘화합물 2’라고도 함); 및 제2 유효성분으로서 오베티콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
오베티콜릭산은 그 화합물명이 3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산(3α,7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid)이다.
오베티콜릭산의 약학적으로 허용가능한 염으로는, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 나트륨, 아연 등과의 금속염, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로 프로카인, 콜린, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인과의 유기염 등의 염기성염이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 간조직 내 지방의 축적 및 간소엽 염증을 억제하고 섬유화를 억제하여, 비알콜성 지방간염을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 효과가 있다. 본 발명은 특히 제1 유효성분과 제2 유효성분을 병용하는 것에 의해 비알콜성 지방간염의 예방, 개선 또는 치료에 상승적 효과가 있는 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명은 제1 유효성분과 제2 유효성분의 복합 구성에 의해 각 유효성분 단독 사용의 경우에 비해 낮은 용량으로 우수한 비알콜성 지방간염 치료 효과를 얻을 수 있어 부작용을 줄이고 환자의 복약순응도를 높일 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명은 비알콜성 지방간염의 조직병리학적 특징, 즉, 지방증, 간세포의 풍선변성 및 간소엽 내 염증 등을 보이는 모든 비알콜성 지방간염의 치료에 적용될 수 있다.
상기 약학조성물에 있어서, 제1 유효성분 및 제2 유효성분이 특정 중량비의 범위내에서 배합되는 경우, 지방증, 간세포의 풍선변성 및 간소엽 내 염증 억제 효과에 있어 최대의 상승 작용이 발휘될 수 있고 각 유효성분 단독 사용시와 대비하여 보다 더 낮은 용량이 사용될 수 있어 바람직하다. 이러한 측면에서 상기 제1 유효성분 및 제2 유효성분의 중량비가 100:0.1 내지 100:30인 것이 바람직하고, 100:0.1 내지 100:20인 것이 보다 바람직하고, 100:0.5 내지 100:15인 것이 가장 바람직하다.
제1 유효성분의 하이드로퀴논 유도체는 매우 안전성이 높은 화합물인 것으로 확인되었다. 특히 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르의 경우는 임상시험에서 단회 투여시 성인 1인당 2000mg 까지도 이상반응을 일으키지 않았다. 14일간 반복 투여를 하였을 경우에도 성인 1인당 1일 1000mg 용량에도 이상반응을 일으키지 않는 매우 안전성이 높은 화합물로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 만성적이고 장기간의 치료가 요구되는 비알콜성 지방간염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 이점이 있다.
본 발명의 약학조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 방식으로 적용된다.
본 발명의 약학조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
상기 약학조성물에 있어서 제1 유효성분의 1일 경구 투여량은, 하이드로퀴논 유도체로서(화합물 1 또는 화합물 2) 0.1~500mg/kg체중이며, 바람직하게는 약 0.5~200mg/kg체중이다.
제2 유효성분의 1일 경구 투여량은, 오베티콜릭산 유리 형태 기준으로 0.01~50mg/kg체중, 바람직하게는 0.05~40mg/kg체중, 보다 바람직하게는 0.1~30mg/kg체중이다.
투여 간격으로서 위에 언급된 투여량이 1일 1회 또는 1일 2회 내지 수회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
상기 제1 유효성분과 제2 유효성분은 단일 제형으로 함께 투여되거나, 분리된 제형으로 각각 제제화된 후 사용시에 혼합 또는 동시에 투여되거나, 적절한 시간 간격을 두고 별개로 투여될 수 있다.
일양태에 따르면, 본 발명은, 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트를 포함하는 제1 조성물; 및 제2 유효성분으로서 오베티콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 조성물;을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 키트로 제공될 수 있다.
상기 키트는 그 종류가 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 형태의 키트를 사용할 수 있다. 상기 제1 조성물 및 제2 조성물이 각각 개별 용기에 담긴 형태, 또는 하나 이상의 구획으로 나누어진 한 개의 용기 내에 담긴 형태로 포장되어 있을 수 있으며, 각각 1회 투여 용량의 단위 용량 형태로 포장되어 있을 수 있다.
상기 키트 내의 각 조성물은 투여 대상 개체의 건강 상태 등에 따라 적절한 시기에 개별적으로 병용 투여될 수 있고, 제1 유효성분 및 제2 유효성분의 1일 경구 투여 용량은 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 키트에 포함된 제1 유효성분과 제2 유효성분의 중량비는 100:0.1 내지 100:30인 것이 바람직하고, 100:0.1 내지 100:20인 것이 보다 바람직하고, 100:0.5 내지 100:15인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 약학조성물, 제1 조성물 및 제2 조성물은 종래 관용되고 있는 방법에 의해 다양한 형태로 조제할 수 있다. 이 경우, 통상 제제용의 담체나 부형제 등 의약품의 첨가제로서 허용되고 있는 첨가제를 이용하여 제제화할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 셀룰로오스류, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 결합제로는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 젤라틴, 프로필렌글리콜, 알긴산 나트륨 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제로는 전분, 셀룰로스, 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로오스 나트륨, 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제로는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴베헤네이트 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 생체이용률이나 안정성을 향상시키기 위하여, 마이크로 캡슐, 미분말화, 시클로덱스트린 등을 이용한 포접화 등의 제제 기술을 포함한 약물 전달 시스템을 이용할 수 있다.
상기 조성물을 경구 투여 제제로서 이용하는 경우에는, 정제, 과립제, 산제, 경질캡슐제, 연질캡슐제 또는 내복용 액제 등의 형태로 이용할 수 있지만, 소화관에서의 흡수에 적합한 형태로 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 정제의 경우 제1 유효성분과 제2 유효성분이 분리된 이중층 형태의 단일 투여 제형으로로 제조될 수 있다. 아울러, 유통성, 보존성 등의 이유에 의해 원하는 형태로의 제제를 제공하는 경우에도 종래의 제제 기술을 이용할 수 있다.
또한, 비경구 투여제로서 이용하는 경우에는 주사제, 좌제 및 테이프, 파프(습포제) 등의 경피 흡수제 등의 형태로 할 수 있지만, 유통성, 보존성 등의 이유에 의해 고형 제제를 사용 시에 적당한 용제로 용해하여 사용하는 것도 가능하며, 액제 및 반고형제의 형태로 제공하는 것도 종래의 제제 기술에 의해 가능하다.
본 발명의 약학조성물 또는 키트는 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트, 및 제2 유효성분으로서 오베티콜릭산을 복합적으로 포함함으로써, 간 조직내 지방증, 간소엽 염증 및 간 섬유증을 효과적으로 억제하여 비알콜성 지방간 또는 비알콜성 지방간염의 예방, 개선 또는 치료 효과를 상승시킬 수 있다.
도 1은 MCD 식이 12주 급이 모델에서의 ALT 및 AST 수치를 나타내는 도면이다.
도 2는 MCD 식이 12주 급이 모델에서의 콜라겐 수치를 나타내는 도면이다.
도 3은 MCD 식이 12주 급이 모델에서의 간소엽 염증 관련 시험결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 MCD 식이 12주 급이 모델에서의 지방증 관련 시험결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 MCD 식이 12주 급이 모델에서의 비알콜성 지방간질환 활성 지수를 나타내는 도면이다.
도 6은 HFD(High fat diet) 급이 모델에서의 ALT 및 AST 수치를 나타내는 도면이다.
도 7은 HFD 식이 급이 모델에서의 간소엽 염증 관련 시험결과를 나타내는 도면이다.
도 8은 HFD 식이 급이 모델에서의 지방증 관련 시험결과를 나타내는 도면이다.
도 9는 HFD 식이 급이 모델에서의 비알콜성 지방간질환 활성 지수를 나타내는 도면이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 하지만 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않으며, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지며, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
[ 시험예 1] MCD 식이( Methionine and choline deficient diet) 12주 급이 비알콜성 지방간염 모델에서의 효능 평가
MCD 식이(메티오닌-콜린 결핍 식이, Methionine and choline deficient diet) 모델은 베타-산화와 VLDL(Very low-density lipoprotein, 초저밀도 지질단백)합성에 중요한 역할을 하는 메티오닌 및 콜린이 없는 식이를 공급함으로써 지방간을 유발하는 시험 모델로서, 조직병리학적으로 간소엽 내 염증이 심하게 유발되기 때문에 비알콜성 지방간염의 개선 효과를 관찰하기 위한 모델로 널리 사용되고 있다.
(1) 시험방법
① MCD 식이 12주 급이시험
7 주령의 수컷 C57BL/6 마우스에 MCD 식이(RESEARCH DIETS, Product No: A02082002B)를 4주간 급이하여 비알콜성 지방간을 유발한 후, 8주간 더 MCD 식이를 급이해서 총 12주 동안 하기 표 1의 G5 및 G6 시험군 구성에서와 같이, 본 발명의 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르(화합물 1 또는 Compound 1) 및 오베티콜릭산(Obeticholic acid, OCA)의 병용투여군(G5 및 G6)에 대해, 각 약물의 단독투여군 및 대조군과 함께 특정 투여용량으로 4주간 반복 경구 투여하여 비알콜성 지방간염에 대한 개선효능을 임상병리학적 검사 및 조직병리학적 검사를 통해 평가하였다.
MCD 식이 급이 비알콜성 지방간염 모델에서의 시험군 구성 및 투여 용량
시험군 1일 투여용량
(mg/kg)
G1 정상대조군(Normal) 0
G2 음성대조군(MCD control) 0
G3 단일투여군 화합물 1
(2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르, Compound 1)		 200
G4 오베티콜릭산(Obeticholic acid, OCA) 30
G5 병용투여군 화합물 1, OCA 200, 30
G6 100, 10
정상대조군은 MCD 식이가 아닌 정상 식이를 급이(RESEARCH DIETS, Product No: A02082003B) 한 경우이며, 음성대조군은 MCD 식이를 급이한 후 부형제인 0.5% MC(Methyl cellulose) 수용액만을 투여한 경우이다. 표 1에서와 같이 단일투여군으로서, 화합물 1 및 오베티콜릭산(OCA)을 각각 단독으로 사용하여 효능 대비 실험을 하였다. 이때, 오베티콜릭산의 1일 투여 용량은 FDA 및 EMA 제출 허가자료를 통해 보고된 독성 용량과, 논문 등에 보고된 유효 용량 및 부작용 용량을 참고하여 각각 30 및 10 mg/kg/day로 위 표 1과 같이 설정하였다.
오베티콜릭산의 경우, CD-1(ICR) 마우스를 이용한 7일 반복투여 독성시험 (3, 50, 175, 300 mg/kg 농도)시, 175 mg/kg 농도에서 동물의 사망과 같은 심각한 부작용이 나타난다고 보고된 바가 있다(FDA obeticholic acid (INT-747) NDA package pharmacology reviews; Application number:207999Orig1s000). 또한 western diet NASH 마우스 모델에서의 효능 시험시, 40mg/kg 이상의 용량에서는 오히려 비알콜성 지방간질환의 경과를 악화(간섬유화 심화, ALT 수치 상승)시키는 것으로 보고된 바가 있다(Front Pharmacol. 2018 May 1;9:410). 따라서 많은 마우스 비알콜성 지방간 연구 논문에서 사용된 20~30mg/kg 용량 범위 중, 최고 용량인 30 mg/kg로 시험용량을 설정하였다.
(2) 조직병리학적 검사 방법
조직병리학적 검사를 위해, 마우스를 희생하여, 간조직을 분리하여 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin, H&E) 염색 슬라이드를 제작하였다. 즉, 분리된 간조직을, 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 4℃에서 24시간 고정시킨 후, 유수에 수세하고 파라핀으로 포매하여 조직을 3~4μm 두께로 박절하였다. 박절한 조직을 코팅 슬라이드 위에 붙인 후, 자일렌(xylene)으로 파라핀을 제거하고, 계열 알코올 순(99%, 95%, 90%, 80% 및 70% 에탄올(EtOH))으로 함수 과정을 거친 후 조직학적 염색을 수행하였다. 박절한 조직을 헤마톡실린 염색액으로 5분간 염색 후, 유수에 5분간 수세하고 1% HCl 알코올 및 암모니아로 탈염색하였다. 이후 유수에 10분간 수세한 후, 다시 에오신 염색액으로 1분간 대조염색하고, 함수의 역방향으로 탈수 과정을 거친 후 봉입하였다.
H&E 염색된 슬라이드를 현미경 하에서 검경하여 조직병리학적 평가를 진행하고, 표 2의 기준에 근거하여 비알콜성 지방간질환 활성 지수(NAFLD activity score: NAS)를 수치화하여 기록하였다. 비알콜성 지방간질환 활성지수는 1) 지방증(steatosis), 2) 간소엽 내 염증 등의 병변(lobular inflammation), 3) 간세포의 풍선변성(ballooning)의 변화에 대한 평가 점수를 합산하여 산출되며, 비알콜성 지방간염의 중증도 평가에 널리 이용되고 있다.
Figure pat00001
(3) 조직병리학적 및 임상병리학적 평가 결과
간기능 임상병리수치인 ALT 및 AST 수치에 대한, 병용투여군, 단독투여군 및 대조군의 시험결과를 도 1에 나타내었다. 병용투여군의 경우 ALT 및 AST 수치가 단독 약물 대조군에 비해 정상 수준으로 현저히 감소하였다.
도 2는 MCD 식이 12주 급이 모델에서의 콜라겐(collagen) 수치를 나타내었다. 간 섬유증이 진행되면서 콜라겐이 침착되는데, 병용투여군에서의 콜라겐 농도가 단독투여군에 비해서 현저히 감소하는 것으로 확인되었다.
MCD 식이 12주 급이시험한 마우스 간조직의 간소엽 염증성 세포 침윤, 지방증에 대한 개선 효과, 및 비알콜성 지방간질환 활성 지수는 도 3 내지 도 5에 나타내었다.
도 3 내지 도 5에 나타난 바와 같이 병용투여군의 경우 음성대조군(MCD control), 및 단독투여군에 비해 간소엽 염증성 세포 침윤 및 지방증에 대한 개선 효과가 우수하였고, 비알콜성 지방간질환 활성 지수가 낮아졌다.
또한, MCD 식이 12주 급이 모델에서 간 섬유증의 진행단계를 stage 0에서 stage 4로 구분하여 평가한 결과는 다음과 같다.
Figure pat00002
위 표에서와 같이, 화합물 1과 오베티콜릭산의 병용투여군에서 간 섬유증에 대한 억제효과가 우수한 것으로 확인되었다.
[ 시험예 2] 고지방 식이(High-fat diet, HFD ) 급이 비알콜성 지방간염 모델에서의 효능 평가
(1) 시험 방법
60 kcal% 고지방 식이(RESEARCH DIETS, Product No: D12492)를 7주령의 수컷 C57BL/6 마우스에 16주간 식이하여 비알콜성 지방간을 유발하고, 고지방식이 17주차부터 25주차까지 시험물질을 9주간 반복 경구 투여하여 비알콜성 지방간염에 대한 개선효능을 임상병리학적 검사 및 조직병리학적 검사를 통해 평가하였다.
시험군으로서 HFD 식이가 아닌 정상 식이(10 kcal% 지방 식이, RESEARCH DIETS, Product No: D12450B)를 급이한 정상대조군과, HFD 식이를 급이한 후 부형제인 0.5% MC(Methyl cellulose) 수용액만을 투여한 음성대조군, 병용투여군 및 단독투여군을 다음과 같이 설정하였다.
HFD 식이 급이 비알콜성 지방간염 모델에서의 시험군 구성 및 투여 용량
시험군 1일 투여용량
(mg/kg)
G1 정상대조군(Normal) 0
G2 음성대조군(HFD control) 0
G3 단일투여군 화합물 1
(2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르, Compound 1)		 200
G4 오베티콜릭산(Obeticholic acid, OCA) 30
G5 병용투여군 화합물 1, OCA 200, 30
G6 100, 10
(2) 조직병리학적 및 임상병리학적 평가 결과
임상병리학적인 평가에서 병용투여군의 경우 간기능 및 간손상 지표인 ALT 및 AST 수치가 정상 수준으로 회복 되었다는 것을 확인하였다. 특히 단독 약물 대조군에 비해 ALT 및 AST 수치가 현저히 감소하였다(도 6).
시험예 1의 조직병리학적 검사 방법과 마찬가지로 조직병리학적 변화를 분석하고 평가 점수를 합산하여 비알콜성 지방간질환 활성 지수를 산출하였으며, 이를 통해 비알콜성 지방간염의 치료 효과를 평가하였다.
병용투여군은, 도 7 및 8에서와 같이 단독투여군에 비해 현저한 간소엽 염증성 세포 침윤 및 지방증 개선 효과를 나타냈고, 도 9에서와 같이 비알콜성 지방간질환 활성 지수가 감소하였다.
또한, HFD 식이 급이 모델에서 간 섬유증의 진행단계를 stage 0에서 stage 4로 구분하여 평가한 결과는 다음과 같다.
Figure pat00003
위 표에서와 같이, 화합물 1과 오베티콜릭산의 병용투여군 모두에서 간 섬유증에 대한 억제효과가 단독투여군 대비 우수한 점이 확인되었다.

Claims (7)

  1. 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트; 및
    제2 유효성분으로서 오베티콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 유효성분 및 제2 유효성분의 중량비가 100:0.1 내지 100:30인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학조성물이 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학조성물이 정제, 과립제, 산제, 경질 캡슐제, 또는 연질 캡슐제의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 약학조성물은 이중층 정제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  6. 제1 유효성분으로서 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트를 포함하는 제1 조성물; 및
    제2 유효성분으로서 오베티콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 조성물;
    을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 키트.
  7. 제6항에 있어서,
    제1 유효성분 및 제2 유효성분의 중량비가 100:0.1 내지 100:30인 것을 특징으로 하는 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101042697B1 (ko) 2008-04-14 2011-06-28 니폰 하이폭스 라보레토리즈 인코포레이티드 간섬유화 억제제
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