CN108324717B - 特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗***药物中的应用 - Google Patents
特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗***药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂
Description
(一)技术领域
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性,在医药领域有着广泛的应用,尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等,喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib),以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib),它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y. Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang, C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013, 8,136-148;A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L. Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种新型喹唑啉类化合物—特戊酰氨基氯代苯并[d] 氮杂基喹唑啉类化合物的应用,该类化合物在一定剂量下对人***细胞株Siha具有很好的抑制效果;且该类化合物制备方法简便,易于操作,原料易得,且生产成本较低,适于工业化应用。
为实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:
优选地,所述药物为具有抑制人***细胞株Siha活性的药物。
此外,本发明提供一种式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法,所述的方法为:(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ) 所示化合物混合,在有机溶剂A中,于碱性催化剂B的作用下,25~120℃进行反应(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v),优选40~100℃反应0.5~12h),反应完全后,将反应液分离纯化,制得式(Ⅳ)所示化合物;所述有机溶剂A选自下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述的碱性催化剂B选自下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶);
(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中,于还原剂E作用下,在25~100℃反应完全(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选40~80℃反应0.5~12h),反应液过滤,滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥),制得式(Ⅴ)所示的化合物;所述有机溶剂D为下列之一:氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺;所述还原剂E为下列之一:铁粉/浓盐酸,铁粉/醋酸,钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼;所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合,所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合,所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物;
(3)将式(Ⅴ)所示化合物与特戊酰氯或特戊酸酐混合,在碱性催化剂F作用下,于有机溶剂G中,-10~50℃反应完全(TLC跟踪监测,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v),优选-10~50℃反应3~12h),反应液经后处理,制得式 (Ⅰ)所示的化合物;所述的碱性催化剂F为下列之一:吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠;所述有机溶剂G为下列之一:四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、***、乙腈、甲苯或苯。
进一步,步骤(1)中,所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8~1.2﹕1.0~8.0。
进一步,步骤(1)中,所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10~50mL/g。
进一步,本发明步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为:反应完全后,将反应液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂C将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分,优选收集Rf值为0.5的组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅳ)所示的化合物;所述有机溶剂C为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。
进一步,步骤(2)中,当所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕ 1.0~3.0﹕0.2~1.0。本发明中,浓盐酸质量浓度为36%~38%,醋酸采用冰醋酸。
进一步,步骤(2)中,当所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时,式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0 ﹕0.1~0.5﹕1.0~3.0。本发明中适用的钯碳中钯的质量负载量为2~10%,优选5%,水合肼质量浓度为40~80%,优选80%。
进一步,步骤(2)中,所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10~50mL/g。
进一步,步骤(3)中,所述的式(Ⅴ)所示化合物与特戊酰氯或特戊酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0~8.0﹕1.0~3.0。
进一步,步骤(3)中,所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。
进一步,本发明具体推荐步骤(3)按照如下方法进行:于-10~10℃条件下,往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液中或者往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加特戊酰氯或特戊酸酐的有机溶剂G溶液,滴毕, -10~50℃反应3~12小时,所得反应液经后处理得到式(Ⅰ)所示化合物;溶解特戊酰氯或特戊酸酐的有机溶剂体积用量对本发明没影响,所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11~100mL/g。有机溶剂G的总用量是指溶解碱性催化剂F和式(Ⅴ)所示化合物的有机溶剂G与溶解特戊酰氯或特戊酸酐有机溶剂G的总体积。
进一步,本发明步骤(3)所述反应液后处理的方法为:反应完全后,将反应液过滤,滤液蒸除溶剂,取浓缩物用有机溶剂H将其溶解,获得溶解液,然后向溶解液中加入浓缩物1.0~2.0倍重量的柱层析硅胶,混匀后,蒸除溶剂,干燥,获得浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:0.1~10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)为展开剂跟踪检测,收集目标组分),减压浓缩,干燥(优选50℃干燥),获得式(Ⅰ)所示的化合物;所述有机溶剂H为下列之一:乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂H用量以能够溶解残留物即可。
本发明所述有机溶剂A、C、D、G和H均为有机溶剂,为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名,字母本身没有含义;所述催化剂B、还原剂E 和催化剂F均为催化剂,为了便于区分不同步骤所用催化剂不同而命名,字母本身没有含义。
(四)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明,以下的实施例是说明本发明的,而不是以任何方式限制本发明。
化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.et al.J.Med.Chem.,1986,29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Fernandes, C.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(12),3974-3980)的方法制备得到。
本发明实施例使用的钯碳(Pd/C)型号D5H5A,购于陕西瑞科新材料股份有限公司。
实施例1:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol) 化合物(Ⅱ),3.62克(45.76mmol)吡啶,12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC 跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ) 所示的淡黄色固体产物,收率85.1%,熔点164~166℃。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ:3.32-3.38(m,1H),3.63(dt,J=3.4,15.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.82(s,6H),3.91(dd, J=8.1,14.3Hz,1H),4.03(td,J=4.1,11.7Hz,1H),4.15(d,J=11.5Hz,1H),4.72(dd, J=8.3,14.2Hz,1H),5.14(t,J=8.9Hz,1H),6.60(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H), 7.08(d,J=8.6Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.48(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),8.71(s, 1H),8.96(d,J=2.4Hz,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:2917,2848,1616,1580,1510,1463, 1355,1327,1249,1038,847。
实施例2:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.59克(4.57mmol) 化合物(Ⅱ),1.67克(22.83mmol)二乙胺,60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应2小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ) 所示的淡黄色固体产物,收率72.6%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例3:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.99克(5.72mmol) 化合物(Ⅱ),0.58克(5.73mmol)三乙胺,60毫升乙醇加入100毫升的三口烧瓶中,加热至60℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应8小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC 跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ) 所示的淡黄色固体产物,收率77.2%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例4:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.20克(6.32mmol) 化合物(Ⅱ),1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶,60毫升异丙醇加入100 毫升的三口烧瓶中,室温25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),反应12小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入4.0克柱层析硅胶 (300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC 检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率80.2%,熔点164~166℃。1H NMR 和IR同实施例1。
实施例5:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.79克(5.15mmol) 化合物(Ⅱ),1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺,12毫升N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中,加热至120℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应0.5小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入5.0克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩, 50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物,收率89.6%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例6:6-硝基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克(6.87mmol) 化合物(Ⅱ),3.62克(45.76mmol)吡啶,20毫升丙醇加入50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),搅拌反应10小时,关闭反应,反应液蒸除溶剂,得到的浓缩物中加入20毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入3.5克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC 跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅳ) 所示的淡黄色固体产物,收率78.3%,熔点164~166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例7:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例1方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),0.40 克(6.34mmol)甲酸铵,0.04克5%Pd/C,4.0毫升氯仿加入到反应瓶中,室温 25℃搅拌,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),反应12 小时,过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率98.2%,熔点122~126℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.40-3.48(m,2H), 3.71(s,3H),3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.87-3.98(m,5H),4.45(dd,J=6.3,13.8Hz,1H), 4.95(dd,J=6.5,9.2Hz,1H),6.47(s,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=2.5Hz, 1H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.15(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H), 8.50(s,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:3368,3215,2932,2825,1628,1566,1512,1487,1353, 1248,1036,834。
实施例8:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例2方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),1.20 克(19.18mmol)80wt%水合肼,0.20克5%Pd/C,20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中,加热至100℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1 (v/v)),搅拌反应0.5小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率100.0%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同
实施例7。
实施例9:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例3方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),0.08 克浓盐酸(质量浓度36~38%),0.40克铁粉,20.0毫升甲醇加入到50毫升的反应瓶中,加热至40℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应8小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6- 氨基喹唑啉(Ⅴ),收率94.1%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例10:6-氨基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例4方法制备的0.40克(0.77mmol)6-硝基喹唑啉(Ⅳ),0.40 克醋酸,1.20克铁粉,20.0毫升异丙醇加入到50毫升的反应瓶中,加热至80℃, TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),搅拌反应3小时,冷却过滤,滤液浓缩,25℃真空干燥得到淡黄色固体产物6-氨基喹唑啉(Ⅴ),收率97.5%,熔点122~126℃。1H NMR和IR同实施例7。
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.13 克(1.64mmol)吡啶,3毫升四氢呋喃加入到反应瓶中,-10℃搅拌条件下滴加 0.531克(4.40mmol)特戊酰氯,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),-10℃条件下反应12小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入10 毫升乙酸乙酯将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.60克柱层析硅胶 (300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据 TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率 64.2%,熔点131~133℃。1H NMR(500MHz,[D6]DMSO)δ:1.29(s,9H), 3.22-3.28(m,1H),3.38-3.42(m,1H),3.68(s,3H),3.69(s,3H),3.73(s,3H), 3.78-3.84(m,1H),3.87-3.96(m,2H),4.49(dd,J=8.2,14.7,1H),5.26(t,J=8.6Hz,1H), 6.85(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=9.0,1H),7.88 (dd,J=2.2,9.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.66(s,1H),9.55(s,1H)。HRMS-ESI m/z: 575.2417[M+H]+。IR(KBr,cm-1)ν:2966,2921,2868,1665,1557,1522,1510,1490, 1163,1349,1248,1036,847。
依次将实施例8方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.04 克(0.55mmol)二乙胺,10.0毫升氯仿加入到50毫升的反应瓶中,10℃搅拌条件下滴加0.066克(0.55mmol)特戊酰氯和5.0毫升氯仿混合溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),10℃条件下反应8小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.26克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率74.7%,熔点131~133℃。1H NMR和IR同实施例11。
依次将实施例9方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.111 克(1.10mmol)三乙胺,10.0毫升乙酸乙酯加入到50毫升的反应瓶中,0℃搅拌条件下滴加0.133克(1.10mmol)特戊酰氯和5.0毫升乙酸乙酯溶液,滴毕,TLC 跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),25℃条件下反应6小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升氯仿将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.30克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1: 1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率50.5%,熔点131~133℃。1H NMR和IR同实施例11。
依次将实施例10方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.067 克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶,20.0毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中,5℃搅拌条件下滴加0.410克(2.20mmol)特戊酸酐和7.0毫升甲苯的溶液,滴毕,加热至50℃,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),反应3小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/ 石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf 值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率57.4%熔点131~133℃。1H NMR和IR同实施例11。
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.213 克(1.65mmol)喹啉,15.0毫升苯加入到50毫升的反应瓶中,-10℃搅拌条件下滴加0.265克(2.20mmol)特戊酰氯和5.0毫升苯的溶液,滴毕,TLC跟踪检测 (展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),-10℃条件下反应12小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入 0.40克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1 (v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率70.9%,熔点131~133℃。1H NMR和IR同实施例11。
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)6-氨基喹唑啉(Ⅴ),0.164 克(1.10mmol)4-吡咯烷基吡啶,15.0毫升二氯甲烷加入到50毫升的反应瓶中, 10℃搅拌条件下滴加0.133克(1.10mmol)特戊酰氯和5.0毫升二氯甲烷溶液,滴毕,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1),10℃条件下反应8 小时,过滤,滤液蒸除溶剂,浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解,获得溶解液,向溶解液中加入0.50克柱层析硅胶(300~400目柱层析硅胶),混匀后,蒸除溶剂,得干燥的浓缩物与硅胶的混合物,将混合物装柱,然后以体积比为10:1 的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂,洗脱,TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:1(v/v)),根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液 (Rf值为0.5),收集液浓缩,50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的特戊酰氨基氯代苯并 [d]氮杂基喹唑啉灰白色固体,收率68.6%,熔点131~133℃。1H NMR和IR 同实施例11。
实施例17:抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)进行了人***细胞株Siha生物活性测试。
测试方法:四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株:人***细胞株Siha。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下:
(a)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用40μL DMSO溶解,取2μL用1000 μL培养基稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素, 1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
②细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5%CO2培养箱中培养,3~5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第2代细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×106/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃,5%CO2培养箱中培养。接种24h后,分别加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5%CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL 的MTT,每孔10μL,置37℃孵育3h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件下不含样品,含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的 IC50。测试的结果如表1所示:
表1.化合物(Ⅰ)对癌细胞株Siha生长的抑制作用
(2)根据实施例11,将特戊酰氯分别用3-甲氧基苯甲酰氯或肉桂酰氯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(b)和(c),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(b)和(c)进行了人***细胞株Siha 生物活性测试,测试结果表明喹唑啉类化合物(b)和(c)对人***细胞株Siha抑制效果均不明显,化合物(b)和(c)对人***细胞株Siha的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表2所示:
表2.化合物(b)和(c)对癌细胞株Siha生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明:其它2个结构类似的化合物(b)和(c)对人***细胞株Siha生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人***细胞株Siha 生长的抑制作用显著,明显优于化合物(b)和(c)。
(3)根据实施例11,将特戊酰氯分别用丁酰氯或环己基甲基氯甲酸酯代替,其他操作同实施例11,分别合成了喹唑啉类化合物(f)和(k),结构如下所示:
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(f)和(k)进行了人***细胞株Siha 生物活性测试,测试结果表明化合物(f)和(k)对人***细胞株Siha的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表3所示:
表3.化合物(f)和(k)对癌细胞株Siha生长的抑制作用
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