CN109160930A - 一种一水曲克芦丁化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一水曲克芦丁化合物及其制法,每摩尔曲克芦丁含1摩尔水。本发明以芦丁和环氧乙烷为原料,使用碱催化剂,同时在反应体系中加入金属离子络合剂和抗氧剂,合成一水曲克芦丁化合物。本发明的一水曲克芦丁化合物引湿性低,杂质含量低,热力学稳定性好,具有更广泛地应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域,涉及一种一水曲克芦丁化合物及其制法。
背景技术
曲克芦丁(troxerutin),是一类抗凝血药及溶栓药,化学名为3′,4′,7-三-[O-(2-羟乙基)]卢丁,别名托克芦丁、维脑路通、维生素P4、羟乙基卢丁。
曲克芦丁是芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物,具有活血化瘀作用,能抑制血小板的凝集,有防止血栓形成,同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤,增加毛细血管抵抗力,降低毛细血管通透性,可防止血管通透性升高引起的水肿;对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用;曲克芦丁还可以用来治疗静脉曲张,脑梗塞及中风后遗症等多种病症;有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。具有临床疗效确切,安全性好,价格低等特点,目前广泛使用。
曲克芦丁的制备方法通常有以下几种:以芦丁和氯乙基氯甲酸酯为原料;1966年专利GB833174报道水介质中氯乙醇法:以芦丁和氯乙醇为原料,氢氧化钠为催化剂;1997年American Chemical Society报道的有机介质中环氧乙烷法:用芦丁、环氧乙烷为原料,甲醇为溶剂、吡啶为催化剂,在高压釜中70℃保压反应2h;2008年《应用化工》报道的水介质中环氧乙烷法:在NaOH的水溶液中,80℃左右环氧乙烷与芦丁反应。氯乙基氯甲酸酯法需要两步反应;氯乙醇法反应收率低,且有大量NaCl不易除去;环氧乙烷法反应简便,收率高,故应用最为广泛。上述报道的曲克芦丁,存在易引湿性低,杂质含量高,热力学稳定性差等问题。
目前,在国内外文献中,对曲克芦丁水合物的研究几乎没有报道。因此,有必要发明一种稳定性好、不易吸湿、热分解温度高的曲克芦丁化合物。
发明内容
本发明公开了曲克芦丁的一种新的溶剂化物,更具体的为一水曲克芦丁化合物,即每摩尔曲克芦丁化合物含1摩尔水,分子式为C33H42O19·H2O,分子量为760.69,结构式如下:
本发明所述的一水曲克芦丁化合物,制备包括以下步骤:
(1)将碳酸钠、乙二胺四乙酸二钠和亚硫酸钠加入水中使其溶解,搅拌下加入一半量的芦丁,升温,缓慢通入环氧乙烷,待溶液由粘稠变稀,再加入剩余的芦丁,保温反应,观察溶液的颜色变化,并测溶液pH值,加入磷酸二氢钾调节溶液pH值;
(2)用HPLC监测,直至合适的二羟乙基芦丁、三羟乙基芦丁和四羟乙基芦丁的相对比例(面积归一法),停止通环氧乙烷,使反应结束;
(3)稀盐酸调pH值,减压浓缩,干燥,加入甲醇水溶液,升温搅拌溶解,降温结晶,干燥,得一水曲克芦丁化合物。
优选地,上述制备方法中,步骤(1)中所述碳酸钠的用量为卢丁的2%~4%,所述的乙二胺四乙酸二钠的用量为卢丁的1%~2%,所述的亚硫酸钠的用量为卢丁的2%~4%。
优选地,上述制备方法中,步骤(1)中所述的升高温度至70℃~80℃。
优选地,上述制备方法中,步骤(1)中所述的反应溶液的颜色应由浅绿变成深黄,最后成棕色。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(1)中控制pH值不超过9。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(2)中二羟乙基芦丁的相对比例<2.5%、三羟乙基芦丁的相对比例>80%和四羟乙基芦丁的相对比例<5%。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(3)中稀盐酸调节pH值至4.7~5.3。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(3)中甲醇水中甲醇的浓度为85%~90%。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(3)中升温至60℃~65℃。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(3)中降温至-10℃~0℃。
优选地,上述制备方法中,所述步骤(3)中干燥条件为30~40℃减压干燥40~60分钟。
卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一,已被列为许多物质中水分测定的基本方法,尤其是对有机化合物,结果准确可靠。本发明公开的曲克芦丁化合物用卡尔费休法测定水分含量在2.28%~2.43%之间,理论水分含量为2.37%,可确定本发明曲克芦丁化合物含有1个水。
本发明所述的一水曲克芦丁化合物,其TG分析结果显示,曲克芦丁化合物的失重百分率计算结果可知,失重约2.35%,1水曲克芦丁化合物分子中水的理论百分含量是2.37%,参照费休氏法测得曲克芦丁水分含量为2.28%~2.43%,而实验测得TG失重为2.35%,与理论水含量基本相符。因此可推断曲克芦丁TG失重是脱除水所致,且每摩尔曲克芦丁化合物含1摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品分解温度约为266.6℃。
本发明所述的一水曲克芦丁化合物,其红外光谱在波数为3402.1±2cm-1,2922.7±2cm-1,1654.9±2cm-1,1598.5±2cm-1,1496.5±2cm-1,1433.5±2cm-1,1322.8±2cm-1,1274.6±2cm-1,1172.9±2cm-1,1063.7±2cm-1,902.4±2cm-1,805.8±2cm-1处有特征吸收峰,如附图2所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的一水曲克芦丁化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为8.06±0.2°,9.36±0.2°,13.43±0.2°,16.19±0.2°,17.34±0.2°,19.48±0.2°,24.03±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,11.19,8.65,15.24,9.82,9.53,9.51。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
本发明所述的一水曲克芦丁化合物,其DSC分析结果显示,在约181.1℃有吸热峰,在约259.0℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明的另一目的,提供了一种含一水曲克芦丁化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含一水曲克芦丁化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1一水曲克芦丁化合物的TG分析图;
图2一水曲克芦丁化合物的傅里叶红外光谱图;
图3一水曲克芦丁化合物的粉末X射线衍射图谱;
图4一水曲克芦丁化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1一水曲克芦丁化合物的制备
(1)将16g碳酸钠、8g乙二胺四乙酸二钠和16g亚硫酸钠加入1.5L水中使其溶解,搅拌下加入400g的芦丁,升温至70℃,缓慢通入环氧乙烷,待溶液由粘稠变稀,再加入400g芦丁,保温反应,溶液的颜色应由浅绿变成深黄,最后成棕色,测定溶液pH值,加入磷酸二氢钾调节溶液pH值,使溶液pH值不超过9;
(2)用HPLC监测,至二羟乙基芦丁的相对比例为2.1%、三羟乙基芦丁的相对比例为83.3%和四羟乙基芦丁的相对比例为3.1%(面积归一法),停止通环氧乙烷,使反应结束;
(3)稀盐酸调pH值至4.7,减压浓缩,40℃减压干燥40min,加入1L 85%的甲醇水溶液,升温至60℃搅拌溶解,降温至0℃结晶,40℃减压干燥50min,得一水曲克芦丁783g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.06°,9.36°,13.43°,16.19°,17.34°,19.48°,24.03°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,11.19,8.65,15.24,9.82,9.53,9.51。
傅里叶红外光谱在波数为3402.1cm-1,2922.7cm-1,1654.9cm-1,1598.5cm-1,1496.5cm-1,1433.5cm-1,1322.8cm-1,1274.6cm-1,1172.9cm-1,1063.7cm-1,902.4cm-1,805.8cm-1处有特征峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为98.56%;卡尔费休法测定水分为2.39%,热重分析失重为2.35%,这样与含有的1个水的结果(理论值2.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:52.10%,H:5.83%,O:42.07%;实测值为:C:52.22%,H:5.74%,O:42.02%。
实施例2一水曲克芦丁化合物的制备
(1)将24g碳酸钠、12g乙二胺四乙酸二钠和24g亚硫酸钠加入1.2L水中使其溶解,搅拌下加入300g的芦丁,升温至80℃,缓慢通入环氧乙烷,待溶液由粘稠变稀,再加入300g芦丁,保温反应,溶液的颜色应由浅绿变成深黄,最后成棕色,测定溶液pH值,加入磷酸二氢钾调节溶液pH值,使溶液pH值不超过9;
(2)用HPLC监测,至二羟乙基芦丁的相对比例为1.8%、三羟乙基芦丁的相对比例为83.6%和四羟乙基芦丁的相对比例为3.2%(面积归一法),停止通环氧乙烷,使反应结束;
(3)稀盐酸调pH值至5.3,减压浓缩,40℃减压干燥60min,加入900ml 85%的甲醇水溶液,升温至65℃搅拌溶解,降温至-10℃结晶,30℃减压干燥40min,得一水曲克芦丁579g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.05°,9.38°,13.40°,16.17°,17.33°,19.45°,24.06°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,12.36,8.07,14.18,9.27,10.14,9.66。
傅里叶红外光谱在波数为3402.5cm-1,2922.2cm-1,1654.6cm-1,1598.4cm-1,1496.7cm-1,1433.2cm-1,1322.5cm-1,1274.4cm-1,1172.6cm-1,1063.3cm-1,902.1cm-1,805.9cm-1处有特征峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为98.43%;卡尔费休法测定水分为2.43%,热重分析失重为2.40%,这样与含有的1个水的结果(理论值2.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:52.10%,H:5.83%,O:42.07%;实测值为:C:52.31%,H:5.79%,O:41.84%。
实施例3一水曲克芦丁化合物的制备
(1)将30g碳酸钠、15g乙二胺四乙酸二钠和30g亚硫酸钠加入2L水中使其溶解,搅拌下加入500g的芦丁,升温至75℃,缓慢通入环氧乙烷,待溶液由粘稠变稀,再加入500g芦丁,保温反应,溶液的颜色应由浅绿变成深黄,最后成棕色,测定溶液pH值,加入磷酸二氢钾调节溶液pH值,使溶液pH值不超过9;
(2)用HPLC监测,至二羟乙基芦丁的相对比例为2.0%、三羟乙基芦丁的相对比例为84.7%和四羟乙基芦丁的相对比例为4.1%(面积归一法),停止通环氧乙烷,使反应结束;
(3)稀盐酸调pH值至5.0,减压浓缩,40℃减压干燥40min,加入1.5L 90%的甲醇水溶液,升温至63℃搅拌溶解,降温至-5℃结晶,35℃减压干燥60min,得一水曲克芦丁972g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.05°,9.38°,13.40°,16.17°,17.33°,19.45°,24.06°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,12.36,8.07,14.18,9.27,10.14,9.66。
傅里叶红外光谱在波数为3402.5cm-1,2922.2cm-1,1654.6cm-1,1598.4cm-1,1496.7cm-1,1433.2cm-1,1322.5cm-1,1274.4cm-1,1172.6cm-1,1063.3cm-1,902.1cm-1,805.9cm-1处有特征峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为98.64%;卡尔费休法测定水分为2.28%,热重分析失重为2.33%,这样与含有的1个水的结果(理论值2.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:52.10%,H:5.83%,O:42.07%;实测值为:C:51.92%,H:5.91%,O:42.07%。
对比例1曲克芦丁化合物的制备
根据专利GB 833174报道的方法合成曲克芦丁化合物
将610g芦丁悬浮于水中,在氮气流下,加2mol/L的氢氧化钠溶液500ml,然后缓缓加入300g氯乙醇,于75℃保温反应约3h,直至pH值不再下降,冷却,用盐酸酸化至pH值为5.1,过滤,滤液减压除水,然后残余物用乙醇重结晶,35℃减压干燥70min,得曲克芦丁化合物481g。
制备的曲克芦丁化合物通过TG线分析结果,失重百分率约1.63%,卡尔费休法检测水分含量为1.71%。HPLC法检测纯度为92.24%;元素分析理论值为:C:53.37%,H:5.70%,O:40.93%;实测值为:C:53.49%,H:5.62%,O:40.78%。
对比例2制备曲克芦丁0.5水合物
制备过程:
将400g卢丁加入1.5L 90%的甲醇水混合溶液中,加入6g三乙胺作为催化剂,搅拌升温至回流,缓慢通入环氧乙烷,升温至85℃反应8h;加入8g活性炭,脱色回流30min;热过滤,滤液用盐酸溶液调节pH值至4,滤液降温降温至-5℃结晶,抽滤,35℃减压干燥50min,得曲克芦丁化合物374g。
制备的曲克芦丁化合物通过TG线分析结果,失重百分率约1.19%,卡尔费休法检测水分含量为1.16%,这样与含有的0.5个水的结果(理论值1.20%)基本一致。HPLC法检测纯度为93.96%;元素分析理论值为:C:52.73%,H:5.77%,O:41.51%;实测值为:C:52.86%,H:5.87%,O:41.27%。
试验例1溶解性考察
将实施例1~3和对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物分别溶于水溶液中,震摇30min,通过检测含量计算实施例1~3、对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物在水中的溶解度,试验结果如下:
实施例 | 溶解度 |
实施例1 | 420mg/ml |
实施例2 | 470mg/ml |
实施例3 | 410mg/ml |
对比例1 | 245mg/ml |
对比例2 | 298mg/ml |
结论:本发明实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物的溶解性明显好于对比例1~2的曲克芦丁化合物。
试验例2冷冻干燥考察
将实施例1~3和对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物置于冷冻干燥机中-30℃冷冻干燥18小时,通过卡尔费休法测定水分含量,考察冷冻干燥前后水分变化,结果如下:
结论:实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物和对比例2制备的曲克芦丁0.5水合物冻干前后水分基本没有明显变化,对比例1制备的曲克芦丁化合物水分下降明显;推断本发明实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物和对比例2制备的曲克芦丁0.5水合物所含水为结晶水,对比例1制备的曲克芦丁化合物所含水为吸附水。
试验例3热稳定性考察
将实施例1~3和对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物置于60℃烘箱中10天,通过卡尔费休法测定水分含量,考察放置前后水分变化,结果如下:
结论:高温60℃放置10天,实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物和对比例2制备的曲克芦丁0.5水合物水分基本没有明显变化,对比例1制备的曲克芦丁化合物水分下降明显;推断本发明实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物和对比例2制备的曲克芦丁0.5水合物所含水为结晶水,对比例1制备的曲克芦丁化合物所含水为吸附水。
试验例4流动性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中,使其自由落至水平面上,形成一底部半径为r的圆盘形堆积体,测定堆积体的高度为H,根据公式tanθ=H/r计算。
检测结果见下表:
结果:本发明实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物的流动性明显好于现有技术对比例1~2制备的的曲克芦丁化合物,在制剂的制备过程中,可以满足多种制备方式的需要。
试验例5引湿性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75%(RH)与相对湿度92.5%(RH),温度为40℃,考察指标为曲克芦丁中的含水量。
检测结果见下表:
结果:本发明实施例1~3制备的一水曲克芦丁化合物引湿性明显低于现有技术对比例1~2制备的曲克芦丁化合物。说明本发明所述的一水曲克芦丁化合物稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例6稳定性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的曲克芦丁化合物进行了稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度、水分、酸度、含量及有关物质。
试验考察结果见下表:
结论:由上述结果可知,通过6个月加速试验,本发明实施例1~3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1~2制备的产品,充分说明了本发明制备的一水曲克芦丁化合物稳定性更好,质量优于同类产品。同时,实施例1~3和对比例2的样品水分基本没有明显变化,推断其含有的水为结晶水,而对比例1的样品水分明显降低,推断其含有的水为吸附水。
Claims (4)
1.一种一水曲克芦丁化合物,其特征在于,每摩尔曲克芦丁含1摩尔水,分子式为C33H42O19·H2O,分子量为760.69,结构式如下:
2.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的一水曲克芦丁化合物。
3.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的一水曲克芦丁化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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