CN113045554A - 一种非索替尼晶型及其制备方法 - Google Patents

一种非索替尼晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113045554A
CN113045554A CN202110279921.6A CN202110279921A CN113045554A CN 113045554 A CN113045554 A CN 113045554A CN 202110279921 A CN202110279921 A CN 202110279921A CN 113045554 A CN113045554 A CN 113045554A
Authority
CN
China
Prior art keywords
degrees
crystalline form
solvent
group
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110279921.6A
Other languages
English (en)
Inventor
彭欢
钟仁欢
张良
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
SHANGHAI XIMAI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
SHANGHAI XIMAI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd, SHANGHAI XIMAI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD filed Critical Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
Priority to CN202110279921.6A priority Critical patent/CN113045554A/zh
Publication of CN113045554A publication Critical patent/CN113045554A/zh
Priority to PCT/CN2022/080989 priority patent/WO2022194160A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供了N‑((3S,4S)‑3‑((6‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基苯基)喹唑啉‑2‑基)氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)丙烯酰胺的新晶型及其制备方法。

Description

一种非索替尼晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺的新晶型及其制备方法。
背景技术
FGFR4是局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的致癌驱动因子。FGF19作为FGFR4的配体，可激活FGFR4，从而促进肝细胞增殖和调节肝内胆酸平衡。大约30％的HCC患者存在FGF19/FGFR4信号通路的异常激活。非索替尼(BLU-554)是由Blueprint Medicines开发的一款在研的强效、高选择性成纤维细胞生长因子受体-4(FGFR4)抑制剂，用于治疗FGFR4驱动的晚期HCC。该药物尚未上市，其临床I期试验数据表明，非索替尼单药在具有多次治疗史的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者中表现出临床疗效和良好的耐受性。该药物可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示它联合抗PD-L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。
非索替尼(BLU-554)的化学名称为N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺，化学式为C24H24Cl2N4O4，分子量为503.38，其分子结构式如下所示：
Figure BDA0002977768490000011
现有技术中，尚无关于式(I)化合物晶型的报道。专利WO2015061572报道了式(I)化合物，但未披露关于其晶型的信息。
对于药物研发领域而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产需要的晶型。
发明内容
本发明的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型XM-I和/或晶型XM-II。
Figure BDA0002977768490000021
其中，所述晶型XM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、8.2°±0.2°、12.0°±0.2°、20.1°±0.2°、23.8°±0.2°；
所述晶型XM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、23.0°±0.2°、29.7°±0.2°。
优选地，所述晶型XM-I具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型XM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、8.2°±0.2°、10.3°±0.2°、10.6°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、12.0°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°、24.9°±0.2°、26.6°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、29.1°±0.2°、31.4°±0.2°。
2)所述晶型XM-I具有基本如图1所示的XRPD图；
3)所述晶型XM-I具有基本如图2所示的TGA图；
4)所述晶型XM-I具有基本如图3所示的DSC图；
5)所述晶型XM-I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
优选地，所述晶型XM-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型XM-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.2°±0.2°、8.4°±0.2°、11.6°±0.2°、12.2°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°、25.9°±0.2°、29.7°±0.2°、30.5°±0.2°、33.7°±0.2°。
2)所述晶型XM-II具有基本如图9所示的XRPD图；
3)所述晶型XM-II具有基本如图10所示的TGA图；
4)所述晶型XM-II具有基本如图11所示的DSC图；
5)所述晶型XM-II具有基本如图12所示的1H NMR图谱。
本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的晶型的制备方法，其特征在于，
包括步骤：a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型；
或者，
包括步骤：b)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型；
或者，
包括步骤：c)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，对所述溶液进行冷却析晶，收集析出固体得到所述晶型。
优选地，所述第一溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、水，或其组合。其中，
所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，或其组合。
所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮，或其组合。
所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸叔丁酯，或其组合。
所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合。
所述腈类溶剂选自下组：乙腈。
优选地，
所述第二溶剂包括烃类、醚类、水，或其组合。
所述烃类溶剂选自下组：硝基甲烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯，或其组合。
所述酯类溶剂选自下组：***、甲基叔丁基醚、石油醚，或其组合。
所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理包括真空干燥。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括：
1)如第一方面所述的晶型；2)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了一种使用如第三方面所述的药物组合物制备用于治疗FGFR4驱动的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的药物的用途。
本发明的第五方面，提供了如第一方面所述晶型的用途，所述用途包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗FGFR4驱动的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明晶型XM-I的XRPD图。
图2是本发明晶型XM-I的TGA图。
图3是本发明晶型XM-I的DSC图。
图4是本发明晶型XM-I的1H NMR谱图。
图5是本发明晶型XM-I在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置一个月的XRPD对比图(图中由下至上分别为放置前和放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH一个月后的图)。
图6是本发明晶型XM-I的DVS图。
图7是本发明晶型XM-I测DVS前后的XRPD图(下图为测试DVS前样品的XRPD图，上图为测试DVS后样品的XRPD图)。
图8是本发明晶型XM-I研磨前后的XRPD图(下图为研磨前样品的XRPD图，上图为研磨后样品的XRPD图)。
图9是本发明晶型XM-II的XRPD图。
图10是本发明晶型XM-II的TGA图。
图11是本发明晶型XM-II的DSC图。
图12是本发明晶型XM-II的1H NMR图谱。
图13是本发明晶型XM-II在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置一个月的XRPD对比图(图中由下至上分别为放置前和放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH一个月后的图)。
图14是本发明晶型XM-II的DVS图。
图15是本发明晶型XM-II测DVS前后的XRPD图(下图为测试DVS前样品的XRPD图，上图为测试DVS后样品的XRPD图)
图16是本发明晶型XM-II研磨前后的XRPD图(下图为研磨前样品的XRPD图，上图为研磨后样品的XRPD图)。
具体实施方式
本发明的发明人在研究过程中惊奇地发现了式(I)化合物的晶型XM-I和晶型XM-II。这2个晶型在稳定性、溶解度、引湿性、压片稳定性、机械稳定性、流动性、工艺可开发性、制剂开发、提纯作用及粉体加工性能等方面至少存在一方面的优势，对未来该药物的优化和开发具有重要意义。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“式(I)化合物原料”是指式(I)化合物的无定型(形)和/或各种晶型，包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型XM-I和晶型XM-II。
如本文所用，除非特别说明，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入或匀速加入等。
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入等。
通用方法
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均通过购买。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0002977768490000051
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称取2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁管中进行测试。
DVS图测定方法：
动态水分吸附仪(DVS)仪器：美国TA公司的TA Q5000 SA型；温度：25℃；氮气流速：50mL/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％RH～90％RH。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型)具有优异的对癌症或肿瘤(如转移性肝细胞癌)的治疗和预防作用，因此本发明本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型)以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型)为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和/或预防癌症或肿瘤如转移性肝细胞癌。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型可以用于制备治疗或预防癌症或肿瘤(如转移性肝细胞癌)，该药物可以通过本领域常用方法制得。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的非索替尼(无定型)，及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002977768490000061
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的非索替尼(无定型)适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的晶型稳定性和机械稳定性好。本发明的晶型具有较好的晶型稳定性，能够减少由于药物晶型变化而导致溶出速率及生物利用度改变的风险，且有利于结晶和制剂工艺中的晶型控制，同时也有利于对产品的生产和储存。晶型XM-I和晶型XM-II在研磨前后，晶型无变化，说明其机械稳定性较好，可降低制剂加工过程中粉碎原料药时导致的转晶风险。
(2)本发明晶型引湿性低。晶型XM-I和晶型XM-II在40％RH～80％RH的条件下增重分别为0.7％和2.2％，具有较低的引湿性。从而，本发明的晶型对包装和储存条件要求不苛刻，且在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备和后处理工艺，利于工业化生产，显著降低了药物生产、运输和储存的成本。
(3)本发明的晶型在制备过程中使用的溶剂可选低毒或无毒溶剂，制备方法均为常规的、可工业化生产的结晶方法，可通过控制工艺参数，进而控制粒度、晶习和晶型等，进而得到稳定高质量的产品。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例1：晶型XM-I的制备
称取50mg式(I)化合物溶于1mL 2-丁酮中，过滤，向滤液中缓慢加入3mL石油醚，在25℃下搅拌16h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图4所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.01(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.55–7.47(m,2H),7.01(s,2H),6.25(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.06(dd,J＝17.1,2.1Hz,1H),5.55(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H),4.34(s,2H),3.97(s,6H),3.85(d,J＝11.6Hz,2H),3.65(d,J＝10.4Hz,1H),3.55(t,J＝8.9Hz,1H),1.98(dd,J＝12.9,8.5Hz,1H),1.69(d,J＝11.0Hz,1H)。
表1
Figure BDA0002977768490000071
Figure BDA0002977768490000081
实施例2：晶型XM-I的制备
称取50mg式(I)化合物溶于1mL乙腈中，过滤，向滤液中缓慢加入15mL***，在25℃下搅拌16h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
Figure BDA0002977768490000082
Figure BDA0002977768490000091
实施例3：晶型XM-I的制备
称取15mg式(I)化合物在40℃下溶于0.2mL乙醇/正庚烷(1:4,v/v)中，过滤，将滤液放于5℃下搅拌16h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
Figure BDA0002977768490000092
Figure BDA0002977768490000101
实施例4：晶型XM-I的制备
称取20mg式(I)化合物溶于0.4mL二乙二醇二甲醚中，过滤，在17℃下，将滤液缓慢滴入4mL异丙醚中，搅拌16h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
2θ(°) 相对强度(％)
6.0 40.7
8.3 36.0
10.6 7.7
12.1 100.0
13.1 8.5
14.1 22.9
16.6 17.1
17.5 13.6
18.2 70.3
20.2 94.6
21.4 14.1
22.3 53.4
23.2 28.9
23.9 81.0
24.9 8.1
26.8 14.7
实施例5：晶型XM-I的制备
称取15mg式(I)化合物在40℃下溶于0.2mL乙酸乙酯/乙酸叔丁酯(1:1,v/v)中，过滤，将滤液放于5℃下搅拌16h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
Figure BDA0002977768490000102
Figure BDA0002977768490000111
实施例6：晶型XM-II的制备
称取50mg式(I)化合物溶于0.5mL N-甲基吡咯烷酮中，过滤，向滤液中加入4mL水，在20℃下搅拌2h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-II。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表6所示，其XRPD图如图9所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图10所示，25～100℃失重约0.8％；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图11所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图12所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.56–7.47(m,2H),6.99(d,J＝10.0Hz,2H),6.25(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.06(dd,J＝17.1,2.1Hz,1H),5.55(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.34(s,2H),3.97(s,6H),3.89–3.81(m,2H),3.65(d,J＝10.0Hz,1H),3.54(t,J＝8.8Hz,1H),2.05–1.90(m,1H),1.69(d,J＝10.3Hz,1H)。
表6
Figure BDA0002977768490000112
Figure BDA0002977768490000121
实施例7：晶型XM-II的制备
称取30mg式(I)化合物在40℃下溶于0.4mL吡啶/水(1:1,v/v)中，过滤，将滤液放5℃下搅拌16h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-II。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表7所示。
表7
2θ(°) 相对强度(％)
4.0 100.0
8.2 2.8
11.8 4.6
14.6 5.2
15.7 2.6
16.6 25.5
20.9 31.2
22.0 5.9
22.8 2.7
测试例
测试例1晶型稳定性
将本发明制备得到的晶型XM-I和晶型XM-II分别在不同的条件下敞口放置30天，对放置前后的晶型进行XRPD检测，并且对放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体放置条件和放置后的结果见表8。通过对比各图中放置前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型XM-I和晶型XM-II在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，敞口放置30天晶型不发生变化，表明本发明的晶型在不同的温度/湿度下有良好的稳定性。
表8
Figure BDA0002977768490000122
Figure BDA0002977768490000131
测试例2：机械稳定性
分别称取50mg晶型XM-I和晶型XM-II于研钵中研磨10min，对研磨后的固体分别进行XRPD测试，研磨前后晶型XRPD对比图见图8和图16，研磨结果见表9。通过对比各图中研磨前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型XM-I和晶型XM-II在研磨前后晶型不发生变化，表明本发明提供的晶型XM-I和晶型XM-II具有良好的机械稳定性。
表9
起始晶型 研磨时间 研磨后晶型 研磨前后晶型是否发生变化
晶型XM-II(实施例1) 10min XM-I 否
晶型XM-III(实施例5) 10min XM-II 否
测试例3：引湿性
分别称取约20mg晶型XM-I和晶型XM-II，采用动态水分吸附仪(DVS)测试其引湿性：检测在相对湿度由40％升至80％时，晶型的质量变化。晶型XM-I和晶型晶型XM-II的DVS图分别见图6和图14。另外，对进行DVS测试前后的固体进行XRPD测试，晶型XM-I和晶型晶型XM-II测试前后的XRPD图分别见图7和图15。总的测试结果见表10。
由DVS测试结果可知，本发明提供的晶型XM-I和晶型XM-II具有较低的引湿性；由XRPD结果可知，晶型XM-I和晶型XM-II在测试DVS前后晶型不发生变化。可见，本发明晶型XM-I和晶型XM-II具有耐高湿度环境的能力。
表10
起始晶型 40％RH～80％RH质量变化 测试DVS后晶型是否发生变化
晶型XM-I(实施例1) 0.7％ 否
晶型XM-II(实施例5) 2.2％ 否
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：
Figure FDA0002977768480000011
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型选自下组：晶型XM-I、晶型XM-II；
其中，所述晶型XM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、8.2°±0.2°、12.0°±0.2°、20.1°±0.2°、23.8°±0.2°；
所述晶型XM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.2°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、23.0°±0.2°、29.7°±0.2°。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型XM-I具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型XM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、8.2°±0.2°、10.3°±0.2°、10.6°±0.2°、10.9°±0.2°、11.7°±0.2°、12.0°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、16.5°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、20.1°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°、24.9°±0.2°、26.6°±0.2°、27.5°±0.2°、28.3°±0.2°、29.1°±0.2°、31.4°±0.2°；
2)所述晶型XM-I具有基本如图1所示的XRPD图；
3)所述晶型XM-I具有基本如图2所示的TGA图；
4)所述晶型XM-I具有基本如图3所示的DSC图；
5)所述晶型XM-I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。
4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型XM-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型XM-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：4.2°±0.2°、8.4°±0.2°、11.6°±0.2°、12.2°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、20.9°±0.2°、22.1°±0.2°、23.0°±0.2°、25.9°±0.2°、29.7°±0.2°、30.5°±0.2°、33.7°±0.2°；
2)所述晶型XM-II具有基本如图9所示的XRPD图；
3)所述晶型XM-II具有基本如图10所示的TGA图；
4)所述晶型XM-II具有基本如图11所示的DSC图；
5)所述晶型XM-II具有基本如图12所示的1H NMR图谱。
5.一种如权利要求1-4任一所述的晶型的制备方法，其特征在于，
包括步骤：a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型；
或者，
包括步骤：b)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型；
或者，
包括步骤：c)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，对所述溶液进行冷却析晶，收集析出固体得到所述晶型。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述第一溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、水，或其组合。其中，
所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，或其组合。
所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮，或其组合。
所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸叔丁酯，或其组合。
所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合。
所述腈类溶剂选自下组：乙腈。
所述第二溶剂包括烃类、醚类、水，或其组合。
所述烃类溶剂选自下组：硝基甲烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯，或其组合。
所述酯类溶剂选自下组：***、甲基叔丁基醚、石油醚，或其组合。
所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理包括真空干燥。
7.一种药物组合物，所述组合物包括：
1)权利要求1-4任一所述的晶型；2)药学上可接受的载体。
8.一种使用如权利要求7所述的药物组合物制备用于治疗FGFR4驱动的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的药物的用途。
9.如权利要求1-6所述的晶型的用途，所述用途包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗FGFR4驱动的局部晚期或转移性肝细胞癌(HCC)患者的药物。
CN202110279921.6A 2021-03-16 2021-03-16 一种非索替尼晶型及其制备方法 Pending CN113045554A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110279921.6A CN113045554A (zh) 2021-03-16 2021-03-16 一种非索替尼晶型及其制备方法
PCT/CN2022/080989 WO2022194160A1 (zh) 2021-03-16 2022-03-15 非索替尼固体形式及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110279921.6A CN113045554A (zh) 2021-03-16 2021-03-16 一种非索替尼晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113045554A true CN113045554A (zh) 2021-06-29

Family

ID=76512800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110279921.6A Pending CN113045554A (zh) 2021-03-16 2021-03-16 一种非索替尼晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113045554A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022194160A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海启晟合研医药科技有限公司 非索替尼固体形式及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022194160A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海启晟合研医药科技有限公司 非索替尼固体形式及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115335379B (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
CN114929704A (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
CN111777595A (zh) 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
WO2015014315A1 (zh) 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途
EP3560919A1 (en) Salt of substituted piperidine compound
WO2022052925A1 (zh) 一种洛普替尼晶型及其制备方法
CN113045570A (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
WO2021139797A1 (zh) 恩曲替尼晶型及其制备方法
CN113045554A (zh) 一种非索替尼晶型及其制备方法
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN112125910A (zh) 一种阿伐普替尼晶型及其制备方法
WO2014193887A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CN111825606A (zh) 一种伐度司他晶型及其制备方法
CN113754659A (zh) 含螺环的喹唑啉化合物
EP3315493B1 (en) Phenyl amino pyrimidine compound or polymorph of salt thereof
WO2019211870A1 (en) Polymorphic forms of ibrutinib
WO2007005863A1 (en) Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
CN115504976A (zh) 一种Adagrasib晶型及其制备方法
WO2014193866A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
WO2022194160A1 (zh) 非索替尼固体形式及其制备方法
EP4101854A1 (en) Polymorph of ep4 receptor antagonist, preparation method therefor and use thereof
EP3008071B1 (en) Polymorphic form of icotinib and uses thereof
WO2022143897A1 (zh) A-失碳-5α雄甾烷化合物的多晶型物
CN115960097A (zh) 瑞普替尼新晶型及其制备方法
EP3517529B1 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication