CN109336937B - 一种利巴韦林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利巴韦林的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明先将四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯在碘单质催化下进行缩合反应，得到利巴韦林中间体，然后将利巴韦林中间体进行氨解反应，得到利巴韦林。本发明提供的方法得到的利巴韦林中间体收率和纯度较高，利巴韦林中间体的收率为80％～82％，纯度为98.5％～98.7％；而且最终制备得到的利巴韦林的总收率和纯度较高，总收率为77.6％～79.5％，纯度为98.5％。

Description

一种利巴韦林的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种利巴韦林的制备方法。
背景技术
利巴韦林(英语：Ribavirin)又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，化学名称为：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺，是广谱强效的抗病毒药物，属于合成核苷类药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。
已经报道的利巴韦林的合成方法包括三种，分别是化学法、发酵法和酶促法，其中发酵法存在微生物培养时间长，成本高，容易产生杂菌，转化率低，产品不易分离提纯等缺点；酶促法目标产物的产率不高，并且酶源不易得到，成本昂贵，不适合规模化生产。
目前利巴韦林的主要生产方法是化学合成法，化学合成法又可以分为四种方法：卤代糖法、双-(对硝基苯基)-磷酸酯催化缩合法、对甲基苯磺酸/苯磺酸/甲磺酸催化缩合法、四氯化锡催化缩合法和单质碘催化缩合法。
卤代糖法是以1,2,4-三氮唑羧酸甲酯与六甲基二硅烷进行硅烷化反应后，与四乙酰核糖溴化物在乙腈中反应制得中间体，然后氨解制得目标产物。此方法所用的硅烷化试剂昂贵，硅烷化反应后必须进行后处理，才能进行缩合反应，缩合反应的时间长，收率低；并且四乙酰核糖溴化物需要由四乙酰核糖溴化制得，其本身性质不稳定，长时间加热时易被分解破坏，影响产品的收率和质量。参见文献：郑人华，孙莉，裴文.三氮唑核苷合成研究进展[J].浙江工业大学学报,2003,(31)3:336-339。
双-(对硝基苯基)-磷酸酯催化缩合法需要将四乙酰核糖加热至165～170℃，在高温熔融下反应，四乙酰核糖容易发生焦化和分解。该方法使用的催化剂价格较高，并且会产生副产物对硝基苯酚，不利于产品纯化，使得生产成本偏高。参见文献：Witkowski.J.T.,K.Roland.,Robins,R.Sidwell.W.,and Simon.L.N.Design,synthesis,and broadspectrum antiviral activity of 1-P-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides[J].J.Med.Chem.,1972,15(11):1150-1154.
对甲基苯磺酸/苯磺酸/甲磺酸催化缩合法所用的催化剂属于强酸性有机催化剂，容易使四乙酰核糖和中间体产物的乙酰基脱除，影响反应的转化率。副产物较为复杂并且粘稠，不利于产品的纯化。参见文献：李永曙，梅丽琴，谭成侠.固体超强酸SO4 2-/TiO2催化合成利巴韦林缩合物研究[J].高校化学工程学报,2010,(24)2:286-289。
四氯化锡催化缩合法容易造成重金属离子残留，影响最终产品的质量。参见文献：Banff A.Oro B D，Frigerio M.Process for preparation of L-ribavirin.[P].CN：1535278A.2004-10-06。
总之，现有技术中利巴韦林的制备方法存在成本高、方法复杂、产物收率和纯度低等问题。
发明内容
本发明提供了一种利巴韦林的制备方法，本发明提供的方法无需使用昂贵的试剂，且方法简单，且利巴韦林收率和纯度较高。
本发明提供了一种利巴韦林的制备方法，包括以下步骤：
(1)将四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯在碘单质催化下进行缩合反应，得到利巴韦林中间体；所述缩合反应的温度为100～130℃；
(2)将所述步骤(1)得到的利巴韦林中间体进行氨解反应，得到利巴韦林。
优选的，所述步骤(1)中缩合反应的时间为1～3h。
优选的，所述四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯的质量比为1～3:1。
优选的，所述四乙酰核糖和碘单质的质量比为1:0.01～0.05。
优选的，所述步骤(1)缩合反应完成后，还包括依次进行抽真空和重结晶处理，得到利巴韦林中间体。
优选的，所述抽真空的时间为1～2h。
优选的，所述重结晶用溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮和乙腈中的一种或多种。
优选的，所述步骤(2)氨解反应在足量的氮气气氛中进行，所述氨解反应的温度为0～10℃，所述氨解反应的时间为2～5h。
优选的，所述步骤(2)氨解反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮和乙腈中的一种或多种。
本发明提供了一种利巴韦林的制备方法，先将四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯在碘单质催化下进行缩合反应，得到利巴韦林中间体，然后将利巴韦林中间体进行氨解反应，得到利巴韦林。本发明在第一步缩合反应时的温度为100～130℃，反应温度适中，四乙酰核糖不容易发生焦化和分解，使得利巴韦林中间体的反应收率有较大提高；另外，本发明以碘作为缩合反应的催化剂，促使四乙酰核糖与三氮唑羧酸甲酯有效发生缩合反应，由于碘具有升华特性，方便回收使用，而且以碘单质为催化剂，降低了生成成本。实施例结果表明，本发明提供的方法得到的利巴韦林中间体收率和纯度较高，利巴韦林中间体的收率为80％～82％，纯度为98.5％～98.7％；而且最终制备得到的利巴韦林的总收率和纯度较高，总收率为77.6％～79.5％，纯度为98.5％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的利巴韦林的氢核磁谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的利巴韦林的碳核磁谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种利巴韦林的制备方法，包括以下步骤：
(1)将四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯在碘单质催化下进行缩合反应，得到利巴韦林中间体；
(2)将所述步骤(1)得到的利巴韦林中间体进行氨解反应，得到利巴韦林。
本发明将四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯在碘单质催化下进行缩合反应，得到利巴韦林中间体。本发明优选将四乙酰核糖加热至溶解后，再加入三氮唑羧酸甲酯和碘单质。在本发明中，所述三氮唑羧酸甲酯优选为1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。在本发明中，所述四乙酰核糖和三氮唑羧酸甲酯的质量比优选为1～3:1，进一步优选为1.5～2.5:1，最优选为2.5:1。在本发明中，所述四乙酰核糖和碘单质的质量比优选为1:0.01～0.05，进一步优选为1:0.02～0.04。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为100～130℃，进一步优选为110～120℃，时间优选为1～3h，进一步优选为1.5～2.5h。
在本发明中，所述缩合反应原理如式I所示：
Figure BDA0001922524510000041
本发明在缩合反应过程中，产生副产物乙酸，本发明优选对缩合反应产物进行抽真空处理，以除去副产物乙酸。在本发明中，所述抽真空处理的时间优选为1～2h；真空度优选为0.08～0.09MPa。
抽真空处理后，本发明优选将抽真空后的缩合反应产物进行重结晶处理，得到利巴韦林中间体。在本发明中，所述重结晶处理用溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮和乙腈中的一种或多种。在本发明中，所述重结晶的具体方法优选为：将抽真空后的缩合反应产物降温至60～70℃，然后加入重结晶溶剂，继续冷却至室温，析出固体，固体经洗涤和干燥，得到利巴韦林中间体。
得到利巴韦林中间体后，本发明将所述利巴韦林中间体进行氨解反应，得到利巴韦林。在本发明中，所述氨解反应优选在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮和乙腈中的一种或多种。本发明优选将利巴韦林中间体和所述有机溶剂混合，然后在低温下通入足量氨气，进行氨解反应。在本发明中，所述利巴韦林中间体的质量和有机溶剂的体积比优选:1～1.25g:1mL。在本发明中，所述低温的温度优选为0～10℃。在本发明中，所述氨解反应优选在足量的氨气气氛中进行，所述氨解反应的温度优选为0～10℃，进一步优选为2～8℃，更优选为4～6℃，时间优选为2～5h，进一步优选为3～4h。
在本发明中，当所述有机溶剂优选为甲醇时，所述氨解反应原理如式II所示：
Figure BDA0001922524510000051
氨解反应完成后，本发明优选停止通氨气，将所述氨解反应产物进行静置，析出固体，然后收集固体，得到产物利巴韦林。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的250mL的四口烧瓶中，加入100.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入40.0g 1,2,4-三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入1.4g单质碘，继续升温至115℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸；1小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇100mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中。静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]，收率82％(以四乙酰核糖计，下同。)经检测，中间产物的熔点为105-107℃(文献值106-108℃)，HPLC测得纯度为98.7％。
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]100.0g与100mL甲醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，低温(0℃)通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在0℃下反应2.5h。停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。氨解反应的收率为97％，两步反应的总收率为79.5％。经检测，产物利巴韦林的熔点为165-167℃(文献值166-168℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
对实施例1得到的利巴韦林进行核磁表征，结果如图1和图2所示，其中图1为利巴韦林的氢核磁谱图，图2为利巴韦林的碳核磁谱图。
1HNMR:3.44-3.49(m)，1H，3.56-3.59(m)，1H，3.90-3.93(m)，1H，4.07-4.09(dd)，1H，4.31-4.33(t)，1H，4.88-4.91(t)，1H，5.16-5.18(d)，1H，5.54(s)，1H,5.78(s)，1H，7.59(s)，1H，7.81(s)，1H，8.84(s)，1H。
13CNMR:61.73，70.40,74.92,85.91,92.18,145.40,157.71,160.85。
实施例2
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，加入200.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入80.0g 1,2,4-三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入2.8g单质碘，继续升温至120℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸。2小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇150mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中。静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]，收率80.5％。经检测，中间产物的熔点为105-107℃(文献值106-108℃)，HPLC测得纯度为98.6％。
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]100.0g与100mL乙醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，低温(10℃)通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在10℃下反应3h。停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。氨解反应的收率为97％，两步反应的总收率为78.1％。经检测，产物利巴韦林的熔点为165-167℃(文献值166-168℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
实施例3
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，加入250.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入100.0g三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入3.5g单质碘，继续升温至115℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸。1小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇200mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中。静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]，收率80％。经检测，中间产物的熔点为105-107℃(文献值106-108℃)，HPLC测得纯度为98.5％。。
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]100.0g与100mL异丙醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，低温(5℃)通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在5℃下反应3h。停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。氨解反应的收率为97％，两步反应的总收率为77.6％。经检测，产物利巴韦林的熔点为165-167℃(文献值166-168℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
实施例4
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的1000mL的四口烧瓶中，加入500.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入200.0g三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入7.0g单质碘，继续升温至120℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸。2小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇400mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中。静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]，收率82％。经检测，中间产物的熔点为105-107℃(文献值106-108℃)，HPLC测得纯度为98.7％。。
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]100.0g与100mL正丁醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，低温(4℃)通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在4℃下反应3.5h。停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。氨解反应的收率为97％，两步反应的总收率为79.5％。经检测，产物利巴韦林的熔点为165-167℃(文献值166-168℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
实施例5
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的1000mL的四口烧瓶中，加入500.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入210.0g三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入7.0g单质碘，继续升温至120℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸。2小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇400mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中。静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]，收率81％。经检测，中间产物的熔点为105-107℃(文献值106-108℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]100.0g与100mL甲醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，低温(3℃)通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在3℃下反应4h。停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。氨解反应的收率为97％，两步反应的总收率为78.6％。经检测，产物利巴韦林的熔点为165-167℃(文献值166-168℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
实施例6
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的1000mL的四口烧瓶中，加入500.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入210.0g三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入8.0g单质碘，继续升温至115℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸。2小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇500mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中。静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]，收率80％。经检测，中间产物的熔点为105-107℃(文献值106-108℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体[1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯]100.0g与100mL乙醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，低温(8℃)通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在8℃下反应4.5h。停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。氨解反应的收率为97％，两步反应的总收率为77.6％。经检测，产物利巴韦林的熔点为165-167℃(文献值166-168℃)，HPLC测得纯度为98.5％。
实施例2～6得到的利巴韦林的碳核磁谱图和氢核磁谱图与图1和图2相同，在此不再赘述。
综上，本发明提供的利巴韦林的制备方法得到的利巴韦林中间体收率和纯度较高，利巴韦林中间体的收率为80％～82％，纯度为98.5％～98.7％；而且最终制备得到的利巴韦林的总收率和纯度较高，总收率为77.6％～79.5％，纯度为98.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种利巴韦林的制备方法，包括以下步骤：
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的250mL的四口烧瓶中，加入100.0g四乙酰核糖，油浴加热至100℃，待四乙酰核糖全部熔化成透明液体之后，开启搅拌，加入40.0g 1,2,4-三氮唑羧酸甲酯，两种物料混合均匀后，加入1.4g单质碘，继续升温至115℃，保温2小时，然后开始抽真空，蒸出副产物乙酸；1小时后，反应停止，冷却到70℃以下，取甲醇100mL，加入烧瓶中，搅拌使物料溶解均匀，倾出至烧杯中，静置冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到利巴韦林中间体；
在装有机械搅拌、温度计和蒸馏装置的500mL的四口烧瓶中，将利巴韦林的中间体100.0g与100mL甲醇混合，搅拌形成均匀的浆状物，0℃下通入氨气，直至浆状物变得透明，继续通入足量的氨气，然后在0℃下反应2.5h，停止通氨气，静置，析出固体，滤出该固体，得到产物利巴韦林。
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