CN108794452A - 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如通式(I)或(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书所述。本发明的化合物具有CDK激酶抑制活性，可用于治疗CDK激酶相关的疾病，如癌症等。

Description

具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种具有激酶抑制活性的化合物、及其异构体、前药或药学可接受的盐、稳定的同位素衍生物、药物组合物、制备方法和治疗相关疾病的用途。
背景技术
细胞周期循环的调节发生异常是癌症病变的一种显著特征，而周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK，cyclin-dependent kinase)在细胞周期调控中起着关键作用，CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK可以和细胞周期素(cyclin)结合形成复合物，促使pRb磷酸化或去磷酸化来对细胞周期循环中G1-S期进行有效的调节，当该调节异常时就会促使细胞修复或癌变，CDK家族包括1-13，cyclin又可以分为A-L，不同的CDK与不同的cyclin结合，在细胞周期循环中发生不同的作用，所以通过CDK抑制剂来重建对细胞周期循环的控制已经发展成为一种癌症和其它相关疾病治疗的新策略。
各大医药公司已经开发出来一批不同的CDK激酶抑制剂，如Alvocidib(flavopiridol)，Riviciclib(P276-00)，Seliciclib(roscovitine)，Dinaciclib(BAY-1000394)，Milciclib(PHA-848125)，Palbociclib(PD-0332991)，Ribociclib(LEE-011)，Abemaciclib(LY-2835219)，其中Pfizer公司的Palbociclib(PD-0332991)，商品名Ibrance，作为第一个CDK4/6激酶抑制剂，已于2015年2月3日被美国FDA批准上市，与来曲唑合用于未接受过***治疗的***受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌，同样Novartis公司的Ribociclib(LEE-011)，商品名Kisqali，作为第二个CDK4/6激酶抑制剂与2017年3月15日被FDA批准上市同芳香酶抑制剂联合用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些药物的成功上市也说明CDK激酶靶点的可靠性以及用于癌症等相关疾病治疗的潜在优势。
近期开发高选择性的CDK激酶抑制剂已经成为新药研发的热点之一，公开的选择性的CDK4/6抑制剂专利包括WO2016173505A1、US2010160340A1、WO2011130232A1、WO2011101409A1、WO2008032157A2、WO2014183520A1、WO2016014904A1等。
为了更好的开发出治疗癌症等相关疾病的新药，以及鉴于市场上对于CDK介导的疾病药物的大量需求，我们迫切需要开发出新一代的高效低毒和临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有CDK激酶抑制活性的化合物，其制备方法和用途。
第一方面，本发明涉及一种如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；
式中，
R1和R2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
A选自CR8或N，且R8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自CR9或N，且R9选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R5和R6中，
1)R5≠R6，且各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-CONR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(＝O)tR11、-OC(＝O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成C3-7的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
或者
2)R5和R6组合成取代或者未取代的环外双键
W选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11或-CR11＝CR11R11a；
Y1选自N或CRa；
Ya和Yb各自独立地选自-CR11R11a-、-N(R10)、-C(＝O)-、-S(＝O)t或-O-；
Y2选自-CRaRb、-NRb、-C(＝O)、-S(＝O)t、-S-或-O-；
另外，Y1或Y2可与Ya或Yb之间构成C＝C或者C＝N双键连接；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代(＝O)、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a、-B(OR10)2，或者多个R7与它们共同连接的碳原子或杂原子一起形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
p为取代基R3的数目，且为0、1、2或3；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
q为取代基R7的数目，且为0、1、2、3或4；
t为1或2；
R10选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R10a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
或者，R10和R10a与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。
R11和R11a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者，R11和R11a与它们共同连接的碳原子形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。
Ra和Rb各自选自氢、氘、氧代(＝O)、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)t R11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a；或者Ra和Rb与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，其中杂原子为N、O、S、P或B。
在本发明的一个优选例中，R1为甲基、二氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基；和/或R2为H、D、F、Cl、CF3、CHF2或CH3。
在本发明的一个优选例中，A优先为N、CR8，且R8优先选自H、D、F、Cl、NH2、CN、OCH3或CH3。
在本发明的一个优选例中，X1、X2、X3和X4分别优先为：(1)X1＝N，X2、X3、X4＝CR9；(2)X1和X3＝N，X2和X4为CR9，或X2和X4＝N，X1和X3为CR9；(3)X1和X2＝N，X3和X4为CR9，或X3和X4＝N，X1和X2为CR9；(3)X1和X4＝N，X2和X3为CR9，或X1和X4＝N，X2和X3为CR9，且R9优先为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基。
在本发明的一个优选例中，通式(I)或(II)具有以下结构式：
其中z为取代基R12的数目，且为0、1、2或3；其它R1、R2、R３、R4、R5、R6、R7、Y1、Y2、Ya、Yb、W、m、n、p和q的定义如本发明所述的含义。
在本发明的一个优选例中，或/和具有如下优选结构：
其中R7、Y1、Y2、m、n和q的定义如本发明所述的含义，e和f各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一个优选例中，所述化合物具有如下结构，但不限于：
第二方面，本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：
通式(I-A)与通式(I-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到通式(I)化合物；
其中X为卤素；其它基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y1、Y2、Ya、Yb、m、n、p和q的定义如权利要求1中所定义。
本发明还提供一种制备通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：
通式(II-A)与通式(II-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到通式(II)化合物；
其中X为卤素；其它基团R1、R2、R3、R4、R7、Y1、Y2、Ya、Yb、W、m、n、p和q的定义如权利要求1中所定义。
提供的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、四丁基氟化铵或N-甲基***啉等。所述的无机碱类包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氟化铯、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢化钠或氢化钾等。
催化剂包括但不限于三苯基膦、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1，1’-连萘-2，2’-二苯基膦、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、碘化亚铜、钯/碳、铑/碳或兰尼镍等。
第三方面，本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括有效量的根据权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；
本发明进一步涉及通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于CDK激酶抑制剂中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于抑制或治疗与CDK激酶介导相关的异常细胞增殖、感染、炎性病症、自身免疫疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗异常细胞增殖、感染(例如病毒感染，如HIV、HBV等)、炎性疾病(例如类风湿性关节炎等)、自身免疫疾病(例如牛皮癣、红斑狼疮、糖尿病等)、心血管疾病(例如中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化等)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病等)的药物的用途，其中异常细胞增殖性疾病可以是癌症。
本发明进一步涉及一种抑制CDK激酶活性的方法，其包括给予抑制对象有效量的如权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物。
本发明进一步涉及通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗癌症中的药物用途，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素癌、脑瘤(例如神经胶质瘤)、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞形细胞癌、末分化癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤(例如子***、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如喉癌、咽癌、舌癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如网状细胞肉瘤、篱淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(例如急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(例如成神经细胞瘤、胚胎睾丸癌、视网膜母细胞瘤等)。
本发明进一步涉及通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗癌症中的药物用途，其中所述的药物可以与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂(环磷酰胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇、卡莫司汀、达卡巴嗪、美法仑等)、铂络合物(例如顺铂、卡铂等)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞等)、生物碱(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、伊力替康等)、抗体药物(曲妥单抗、帕曲妥单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(例如亮丙瑞林、度他雄胺、***等)、蛋白酶体抑制剂(硼砂佐米、艾莎佐米、来那度胺等)、CDK激酶抑制剂(palbociclib、ribociclib等)、VEGFR或EGFR抑制剂(阿法替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼等)、m-TOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司等)、PI3K激酶抑制剂(艾拉利司等)、B-Raf抑制剂(索拉菲尼、维罗菲尼、瑞伐菲尼等)、PARP抑制剂(olaparib、niraparib等)、c-Met激酶抑制剂(克唑替尼)、ALK激酶抑制剂(色瑞替尼、阿来替尼等)、AKT抑制剂(哌立福新等)、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1单抗(Opdivo、Keytruda等)、PD-L1单抗(Atezolizumab)等。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1～20个碳原子的直链或支链基团。优选1～10个碳原子的烷基，更优选1～8个碳原子，非限制实施例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、幸基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及它们的各种异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。当“烷基”和其前缀在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳键。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，包括3～20个碳原子，优选3～12个碳原子，更优选3～10个碳原子，最优选包括3～6个碳原子，单环环烷基的非限制实施例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基等。多环环烷基的非限制实施例包括但不限于螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“卤代烷烃”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷基的定义如本发明所述的含义。
术语“烯基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10烯基，更优选C2～C6烯基，最优选C2～C4烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丙烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“炔基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10炔基，更优选C2～C6炔基，最优选C2～C4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，包括3～20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O)m、P(O)m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选3～12个环原子，其中含有1～4个杂原子，单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基等。多环杂环烷烃基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷巯基”指-S-(烷基)和-S-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基、环丙巯基、环丁巯基、环戊巯基、环己巯基等。烷巯基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“芳基”指任何稳定的6～18个碳原子的共轭烃环体系基团，优选6～10个碳原子，其可以为单环、双环、三环或更多环的芳香族基团，例如苯基、萘基和蒽等，所述芳基环可以稠合与杂芳基、杂环烷基或环烷基环上。芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂芳基”指至少1个环上的碳原子被选自N、O或S的杂原子置换所形成的芳香环体系，优选为5～7元单环结构或7～12元双环结构，更优选为5～6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、***基、四唑基、噁唑基、吲唑基等，所述的杂芳基环可以稠合与芳基、杂环烷基或环烷基环上。杂芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“羟基”指-OH。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”是指-C(O)OH。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羧酸酯基”是指-C(O)O-烷基、芳基或环烷基，其中烷基、芳基和环烷基的定义如上说明所述。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢或氘原子，优选为1～5个氢或氘原子彼此独立地被相应数目的取代基所取代。
“药学上可接受的盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它毒副作用的，它可以是酸性基团、碱性基团或两性基团，非限制实施例包括但不限于：酸性盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸、柠檬酸盐、马来-酸盐、(D，L-)苹果酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃体酸盐、抗败血酸盐、水杨酸盐等。当本发明化合物含有酸性基团是，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱盐(例如烷基芳香基氨类、氨基酸等)。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的聚集体(或缔合物)。形成的溶剂化物的溶剂包括，但不限于：水、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。
“多晶型物”是指本发明的化合物在固态状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相，它可以存在单一晶型或多晶型混合物。
“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物任意的氢原子被1～5氘原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的碳原子被1～3个C14原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的氧原子被1～3个O18原子取代所得到的同位素衍生物。
“前药”表示可在生理学条件下(例如体内)或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物，可以理解为药学上可接受的代谢前体。前药可以为非活性物质或者比活性母体化合物活性小，但是可以在体内迅速转化产生本发明的母体化合物，可以改善其在动物体内的溶解度以及某些代谢特性，前药包括例如氨基保护基、羧基保护基、磷脂类等。
“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收而发挥生物活性。
“异构体”是指立体异构体，包括：对映异构体和非对映异构体，顺反异构体是非对映异构体的一种。本分明的化合物中的异构体可以是其对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，包括游离或成盐的形成存在。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参考IUPAC-IUBC Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11，942-944)。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本说明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规方法和条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位记录。NMR的测定仪器是BrukerAVANCE-400光谱仪进行。测试的氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
低分辨率质谱(MS)是由Agilent 6120 quadruple LCMS质谱仪测定。
HPLC纯度的测定是由安捷伦高效液相色谱仪Agilent 1260/1220色谱仪(AgilentZorbax Bonus RP 3.5μm×4.6mm×150mm或Boston pHlex ODS 4.6mm×150mm×3μm)。
本发明化合物及其中间体的纯化可以使用常规的制备级HPLC、硅胶板、柱色谱或使用快速分离仪进行分离纯化。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海、烟台新诺化工的HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是2.5x 5cm，0.2mm～0.25mm，薄层层析分离法(pre-TLC)纯化产品采用的的规格是1mm或者0.4mm～0.5mm，20x 20cm。
柱色谱(硅胶柱层析)一般使用的规格是100～200目或200～300目或300～400目。
快速分离仪使用的仪器型号是Agela Technologies MP200，色谱柱规格一般为Flash column silica-CS(12g～330g)。
制备级HPLC(Pre-HPLC)使用的仪器是Gilson GX-281，柱子型号：Welch ultimateXB-C18 21.2mm X 250mm X 10μm。
手性测试柱的型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 4.6mm X250mm X 5μm，制备柱型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 10mm X250mm X 5μm，
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或从供应商sigma-Aldrich、ACROS、Alaf、TCI、百灵威、安耐吉化学、韶远化学、麦克林、思言化学等公司购买所得。
无水溶剂例如无水四氢呋喃、无水二氯甲烷、无水N，N-二甲基乙酰胺等都购自上述化学公司。
实施例中无特殊说明，反应一般是在氮气或氩气氛围中进行，氮气或氩气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氮气或者氩气的气球并进行三次抽气置换。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氢气气球并进行三次抽气置换。
加压氢化反应使用耐压的密封玻璃反应容器并连接氢气压力表头。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，温度为15～25℃。
实施例中的反应一般采用LCMS或者TLC进行监测，其中LCMS仪器见上所述，TLC所使用的展开剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
纯化化合物采用的prep-TLC、柱层析或者Agela制备体系，洗脱溶剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
实施例1：
N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
第一步：1-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-1-醇
氮气保护下，向冰水浴冷却的2-溴-5-醛基吡啶(5.0g，26.9mmol)的干燥THF溶液(50mL)中滴加乙基溴化镁溶液(2.0M inTHF，16mL，32.3mmol)，滴加完毕继续搅拌反应1h，TLC监控显示反应基本完全，饱和NH4Cl溶液淬灭并加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得中间体1-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-1-醇为无色油状物，3.8g，产率66％。
MS(ESI)，m/z，216.1[M+1]+
第二步：1-(6-溴吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯
氮气保护下，向1-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-1-醇(3.3g，15.3mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入三乙胺(3.1g，30.7mmol)，冷却至0℃，滴加MsCl(2.6g，22.6mmol)，滴加完毕继续搅拌反应1h，LCMS监控显示反应完全，饱和NaHCO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL X3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得中间体1-(6-溴吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯为无色油状物，3.3g，产率69％。
MS(ESI)，m/z，294.1[M+1]+
第三步：1-(1-(6-溴吡啶-3-基)丙基)-4-乙基哌嗪
氮气保护下，向1-(6-溴吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯(4.5g，15.3mmol)的DMF溶液(50mL)中加入DIPEA(3.95g，30.6mmol)和N-乙基哌嗪(3.49g，30.6mmol)，加热至80℃并搅拌反应12h，TLC监控显示反应完全，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体1-(1-(6-溴吡啶-3-基)丙基)-4-乙基哌嗪为白色固体，4.5g，产率99％，直接用于下一步。
MS(ESI)，m/z，312.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48-7.34(m，2H)，3.18(dd，J＝9.1，4.8Hz，1H)，2.89-2.17(m，11H)，1.91(ddd，J＝13.5，7.4，4.8Hz，1H)，1.66(ddd，J＝13.7，9.0，7.3Hz，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)，0.71(t，J＝7.4Hz，3H).
第四步：5-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-胺
向1-(1-(6-溴吡啶-3-基)丙基)-4-乙基哌嗪(0.27g，0.91mmol)的THF中(5mL)，加入Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)和CyJohnPhos(63mg，0.18mmol)，置换氮气保护，加热至50℃，滴加LiHMDS(1.0M in THF，2.7mL，2.7mmol)，加毕后混合物加热至65℃反应4h，TLC或LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，加水淬灭，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用2N HCl酸化至pH＝1～2，分层，水相用二氯甲烷洗涤(10mL X 2)，再用2N NaOH碱化至pH＝10～12，二氯甲烷萃取(20mL X 4)，合并有机相，盐洗，干燥，浓缩得中间体5-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-胺为无色油状物，0.22g，产率99％，直接用于下一步。
MS(ESI)，m/z，249.2[M+1]+
第五步：N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
向5-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-胺(0.22g，0.89mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.29g，0.89mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.09mmol)、XantPhos(103mg，0.18mmol)和碳酸铯(0.58g，1.78mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应1.5h，TLC或LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝15/1)两次，得产物N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺为白色固体，240mg，HPLC纯度98.2％，产率51％。
MS(ESI)，m/z，535.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.48-8.42(m，2H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝0.9Hz，2H)，7.80(d，J＝12.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.82-4.63(m，1H)，3.22(dd，J＝9.3，4.6Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.63-2.29(m，9H)，2.06-1.86(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例2和3：
(R或S)-N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
将上述消旋体化合物用手性柱Chrialpak AD-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，得到第一个单一构型化合物(实施例2，RT 10.4min，ee值97.2％)和第二个单一构型化合物(实施例3，RT 14.2min，ee值95.9％)
实施例4-15：
按照实施例1～3的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例4～15的化合物如下表格：
实施例16：
消旋体-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
第一步：4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护0℃下，向2，5-二溴吡啶(15.0g，0.063mol)干燥THF溶液中(150mL)滴加异丙基氯化镁(2.0M in THF，38mL，0.076mol)，加毕缓慢升至室温搅拌2h，再冷却至0℃，向上述混合物中滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(16.2g，0.076mol)的THF溶液(50mL)，继续搅拌反应2h(0-24℃)，TLC监控显示反应完全，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝1/1)得中间体4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为白色固体，11.0g，产率47％。
MS(ESI)，m/z，315.1[M-55]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，4.46(d，J＝6.9Hz，1H)，4.24-3.97(m，3H)，3.50(d，J＝6.2Hz，1H)，2.76-2.50(m，3H)，1.45(d，J＝5.4Hz，12H).
第二步：4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护0℃下，向4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.0g，0.030mol)的干燥二氯甲烷溶液中(200mL)分批加入Dess-Martin氧化剂(DMP，15.0g，0.036mol)，加毕继续搅拌反应1h(0-15℃)，TLC监控显示反应完全，冷却至0℃，饱和Na2S2O3和饱和NAHCO3淬灭并搅拌1h，分层，水相用二氯甲烷萃取(50mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1～1/1)得中间体4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为白色固体，4.0g，产率68％。
MS(ESI)，m/z，313.1[M-55]+；
第三步：4-(1-(6-溴吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，-78℃，向甲基三苯基溴化膦(3.27g，9.16mmol)的悬浮THF溶液中(20mL)滴加n-BuLi(1.6M in THF，5.7mL，9.16mmol)，搅拌反应1h，向上述混合物中滴加4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.25g，6.11mmol)的THF溶液(10mL)，缓慢升至室温搅拌4h，TLC或LCMS监控显示反应完全，冷却至0℃，饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1)得中间体4-(1-(6-溴吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为白色固体，1.2g，产率54％。
MS(ESI)，m/z，311.0[M-55]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.31(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，7.45(qd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，5.22(s，1H)，5.14(s，1H)，4.18(s，2H)，2.71(d，J＝12.3Hz，2H)，2.47(t，J＝11.8Hz，1H)，1.83-1.61(m，3H)，1.45(s，9H).
第四步：2-溴-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基)吡啶
0℃，向4-(1-(6-溴吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.28mol)的二氯甲烷溶液中(12mL)加入TFA(3mL)，继续搅拌反应2h(0-23℃)，LCMS监控显示反应完全，浓缩，二氯甲烷和水稀释(20/20mL)，2N NaOH溶液中和至pH＞10，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体2-溴-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基)吡啶为无色油状物，0.86g，产率99％，直接用于下一步。
MS(ESI)，m/z，267.0[M+1]+；
第五步：2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶
氮气保护0℃下，向2-溴-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基)吡啶(0.86g，3.23mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)中加入乙醛(0.43g，9.77mmol)，搅拌5min，分批加入NaBH(OAc)3(2.05g，9.67mmol)，反应1h(0-23℃)，LCMS监控显示反应完全，冷却至0℃，加水淬灭，2NNaOH溶液中和，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝10/1，contained 1％NH3.H2O)得中间体2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶为无色油状物，0.58g，产率61％。
MS(ESI)，m/z，295.0[M+1]+；
第六步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺
向2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶(0.58g，1.96mmol)的THF溶液(10mL)中，加入Pd2(dba)3(180mg，0.20mmol)和CyJohnPhos(140mg，0.39mmol)，置换氮气保护，加热至50℃，滴加LiHMDS(1.0M in THF，5.8mL，5.8mmol)，滴加完毕混合物加热至65℃反应3h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，加水淬灭，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用2N HCl酸化至pH＝1～2，分层，水相用二氯甲烷洗涤(20mL X 3)，水相再用2N NaOH碱化至pH＝10～12，二氯甲烷萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，干燥，浓缩得中间体5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺为无色油状物，0.44g，产率98％，直接用于下一步。
MS(ESI)，m/z，232.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(s，1H)，7.42(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.46(d，J＝8.5Hz，1H)，5.05(d，J＝49.3Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.09(d，J＝11.7Hz，2H)，2.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝11.9Hz，1H)，2.03(t，J＝11.1Hz，2H)，1.81(d，J＝13.3Hz，2H)，1.60(ddd，J＝15.7，12.8，3.5Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).
第七步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺(240mg，1.04mmol)的甲醇溶液中(10mL)加入Pd/C(10％，50mg)，置换氢气并搅拌反应2h，LCMS监控显示反应完全，硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩得中间体5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺为无色油状物，0.22g，产率91％，直接用于下一步反应。
MS(ESI)，m/z，234.2[M+1]+
第八步：消旋体-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺(220mg，0.94mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(304mg，0.94mmol)、Pd2(dba)3(86mg，0.094mmol)、XantPhos(109mg，0.19mmol)和碳酸铯(613mg，1.89mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，粗产品用Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)两次得产物消旋体-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺为白色固体，0.18g，HPLC纯度98.5％，产率37％。
MS(ESI)，m/z，520.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(PPrm)8.86(s，1H)，8.47(d，J＝3.7Hz，1H)，8.38(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26-8.09(m，2H)，7.78(d，J＝11.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.80-4.65(m，1H)，3.54(d，J＝11.6Hz，1H)，3.38(d，J＝11.1Hz，1H)，2.96(q，J＝7.2Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.64-2.51(m，2H)，2.46(t，J＝11.9Hz，1H)，2.05(dd，J＝32.4，13.3Hz，2H)，1.86(d，J＝10.1Hz，1H)，1.71(dd，J＝6.9，1.8Hz，6H)，1.58(d，J＝12.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例17和18：
(R或S)-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
将上述消旋体化合物用手性柱Chrialpak AS-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，得到第一个单一构型化合物(实施例17，RT 10.59min，ee值100％)和第二个单一构型化合物(实施例18，RT 12.94min，ee值100％)
实施例19-30：
按照实施例16～18的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例19-30的化合物如下表格：
实施例33：
N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺(200mg，0.87mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(278mg，0.87mmol)、Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)、XantPhos(100mg，0.17mmol)和碳酸铯(563mg，1.73mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，加入二氯甲烷水(20/10mL)稀释，用2N HCl酸化至pH＝1～2，分层，水相用二氯甲烷洗涤(20mL X 2)，水相再用2N NaOH碱化至pH＝10～12，二氯甲烷萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品用Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)两次得产物N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺为白色固体，0.17g，HPLC纯度98.6％，产率38％。
MS(ESI)，m/z，518.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.64(s，1H)，8.47(d，J＝3.7Hz，1H)，8.43(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.17(s，1H)，7.79(d，J＝11.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.25(d，J＝54.3Hz，2H)，4.74(dt，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.07(q，J＝7.3Hz，2H)，2.70(s，6H)，2.29(s，2H)，2.05(s，2H)，1.71(d，J＝7.0Hz，6H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例34-38：
按照实施例33的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例34-38的化合物如下表格：
实施例39：
消旋体(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
第一步：(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮
0℃，向4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.71mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)中加入TFA(4mL)，搅拌反应1h(0-23℃)，TLC监控显示原料消失，浓缩，加水稀释(10mL)，饱和NaHCO3中和，二氯甲烷萃取(30mL X 4)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮为白色固体，0.64g，产率88％。
MS(ESI)，m/z，269.0[M+1]+；
第二步：(6-溴吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮
0℃，向(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(0.64g，2.38mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)中加入乙醛(0.31g，7.14mmol)，搅拌10min，加入固体NaBH(OAc)3(1.0g，4.76mmol)，继续搅拌反应12h(0-24℃)，TLC监控显示反应完全，加水淬灭，饱和NaHCO3，分层，水相用二氯甲烷萃取(15mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝10/1，contained 1％NH3.H2O)得中间体(6-溴吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮为胶状物，0.52g，产率74％。
MS(ESI)，m/z，297.0[M+1]+；
第三步：(6-氨基吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮
向(6-溴吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮(0.52g，1.75mmol)的乙二醇溶液中(10mL)中加入K2CO3(48mg，0.35mmol)、DMEDA(15mg，0.17mmol)、Cu2O(25mg，0.17mmol)和28％的氨水(10mL)，置换氮气保护，加热至80℃反应4h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，加水稀释并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体(6-氨基吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮为无色油状物，0.38g，产率95％，直接用于下一步。
MS(ESI)，m/z，234.2[M+1]+；
第四步：(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲酮
向(6-氨基吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮(0.38g，1.63mmol)的二氧六环溶液(5mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.53g，1.63mmol)Pd2(dba)3(150mg，0.16mmol)、XantPhos(188mg，0.33mmol)和碳酸铯(1.1g，3.38mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，滤粗产品柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝20/1～10/1，contained 1％NH3.H2O)得中间体(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲酮为白色固体，0.35g，产率41％。
MS(ESI)，m/z，520.2[M+1]+；
第五步：(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
0℃，向(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲酮(0.15g，0.29mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入NaBH4(33mg，0.87mmol)固体，搅拌反应0.5h，LCMS监控显示反完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品经Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)两次，得产物消旋体(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇为白色固体，20mg，HPLC纯度98.2％。
MS(ESI)，m/z，522.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)10.12(s，2H)，8.71(d，J＝3.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.24(dd，J＝5.2，3.0Hz，2H)，7.71(d，J＝11.5Hz，2H)，5.53(d，J＝4.4Hz，1H)，4.92-4.74(m，1H)，4.37(dt，J＝11.0，5.7Hz，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.00(d，J＝6.7Hz，2H)，2.79(s，2H)，2.66(s，3H)，2.00(d，J＝15.2Hz，1H)，1.79(s，1H)，1.70-1.40(m，9H)，1.23(q，J＝6.9Hz，3H).
实施例40和41：
(R或S)-(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
将上述消旋体化合物用手性柱Chrialpak AD-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，得到第一个单一构型化合物(实施例40，RT 26.01min，ee值97％)和第二个单一构型化合物(实施例41，RT 30.20min，ee值96％)
实施例42：
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐
第一步：4-((6-溴吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.55mmol)的DMF溶液中(5mL)中加入咪唑(186mg，2.74mmol)和TBSCl(123mg，0.83mmol)，室温反应8h，LCMS监控显示原料为反应完全，继续补加5.0eq咪唑和1.5eq TBSCl并加热至30℃反应12h，继续补加5.0eq咪唑和1.5eq TBSCl反应4h，LCMS监控显示原料反应完全，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，Agela-HPLC分离纯化(PE in EA from 0～50％)得中间体4-((6-溴吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为无色胶状物，0.26g，收率＞99％，直接用于下一步。
MS(ESI)，m/z，429.1[M-55]+
第二步：4-((6-氨基吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-((6-溴吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(265mg，0.55mmol)的THF溶液(10mL)中，加入Pd2(dba)3(55mg，0.055mmol)和CyJohnPhos(42mg，0.1mmol)，置换氮气保护，加热至50℃，滴加LiHMDS(1.0M in THF，1.8mL，0.16mmol)，滴加完毕混合物加热至65℃反应3h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温(23℃)，加水淬灭，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mLX 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，Agela-HPLC分离纯化(PE in EA from0～80％)得中间体4-((6-氨基吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为无色胶状物，0.23g，收率99％。
MS(ESI)，m/z，422.3[M+1]+
第三步：((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-((6-氨基吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，0.55mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(176mg，0.55mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)、XantPhos(63mg，0.1mmol)和碳酸铯(355mg，1.1mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，Agela-HPLC分离纯化(PE in EA from 0～80％)得中间体((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为无色胶状物，0.3g，收率78％。
MS(ESI)，m/z，708.1[M+1]+
第四步：(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐
向((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.42mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入HCl in dioxane(4.0M，2mL)并搅拌反应12h，LCMS监控显示反完全，直接浓缩得粗产物(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐为白色固体，＞224mg，收率＞99％。
MS(ESI)，m/z，494.2[M+1]+
实施例43-56：
按照实施例39-42的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例43-56的化合物如下表格：
实施例57：
N-(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
第一步：2-溴-5-(溴甲基)吡啶
向2-溴-5-甲基吡啶(17g，100mmol)的四溴化碳溶液中(250mL)加入AIBN(164mg，1mmol)，加热至75℃，搅拌条件下加入NBS(26.7g，150mmol)，加入完毕后，继续反应1-2h，TLC监测反应完全，加水(150mL)，用EtOAc(150mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物3.0g，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000∶1to 10∶1)得中间体2-溴-5-(溴甲基)吡啶13g，产率50％。
MS(ESI)，m/z，250.9[M+1]+
第二步：((6-溴吡啶-3-基)甲基)膦酸二甲酯
将2-溴-5-(溴甲基)吡啶(13g，50mmol)和亚磷酸三甲酯(20mL)的混合物加热至80℃后搅拌16h。TLC监测反应完毕后，减压蒸馏除去大部分未反应的亚磷酸三甲酯，加水(50mL)，EtOAc(50mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000∶1to 1∶4)得中间体8g，产率57％。
MS(ESI)，m/z，281.1[M+1]+
第三步：2-溴-5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶
向((6-溴吡啶-3-基)甲基)膦酸二甲酯(2.78g，10mmol)的THF溶液(10mL)加入NaH(60％disperson in mineral oil，48mg，12mmol)，搅拌10-20min，加入N-乙基哌啶酮(1.40g，11mmol)，反应混合物加热至20℃后，反应搅拌1-2h，TLC监测反应完毕后，加水(50mL)，用EtOAc(50mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，DCM/MeOH＝1000∶1to 20∶1)得中间体2-溴-5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶2.0g，产率72％。
MS(ESI)，m/z，281.9[M+1]+
第四步：(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶(1.0g，3.6mmol)的THF(10mL)溶液加入Boc-NH2(0.63g，5.3mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.01mmol)和Xantphos(32mg，0.01mmol)。反应加热到60℃混合物搅拌24h，TLC监测反应完毕后，加水(10mL)，用EtOAc(20mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，DCM/MeOH＝1000∶1to 20∶1)得中间体(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，0.8g，产率74％。
MS(ESI)，m/z，318.1[M+1]+
第五步：5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐
向(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加HCl-EtOAC(4mol/L，2mL)，反应混合物加热到50-60℃后搅拌2-3h，TLC监测反应完毕后，过滤烘干得中间体5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐，100mg，产率47％。
MS(ESI)，m/z，218.1[M+1]+
第六步：N-(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
向5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(0.10g，0.47mmol)的NMP溶液(3mL)中加6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.16g，0.5mmol)、Pd2dba3(91mg，0.01mmol)、Xantphos(60mg，0.01mmol)和Cs2CO3(0.32g，1mmol)，反应混合物加热到100℃后搅拌2-3h，TLC监测反应完毕后，过滤浓缩，粗产物pre-HPLC分离纯化得产物50mg。
MS(ESI)，m/z，504.5[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)9.56(s，1H)，8.79(d，J＝3.6Hz，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.13(s 8.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，1H)，7.35(s，1H)，6.，49(s，1H)，4.90-4.86(m，1H)，3.60-3.52(m，3H)，3.50-3.42(m，2H)，2.97-2.91(m，3H)，2.84(s，3H)，2.69-2.62(m，2H)，1.64(d，J＝6.9Hz，6H)，1.26-1.25(m，3H).
实施例58：
N-(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
第一步：(1-(6-溴吡啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯
将((6-溴吡啶-3-基)甲基)膦酸二甲酯(1.4g，5mmol)的THF中(10mL)溶液降温到-78℃，加LDA(6mL，1.2mmol)，反应在-75℃搅拌条件30min，加入碘甲烷(0.75g，0.55mmol)并继续搅拌反应1-2h，TLC监测反应完全后，加水(15mL)，用EtOAc(15mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000∶1to 10∶1)得中间体(1-(6-溴吡啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯，0.8g，产率56％。
MS(ESI)，m/z，295.1[M+1]+
第二步：2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶
向(1-(6-溴吡啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯(0.8g，2.7mmol)的THF溶液(5mL)中加入NaH(60％dispersion in mineral oil，126mg，3.2mmol)，搅拌10-20min，加入N-乙基哌啶酮(0.41g，3.2mmol)，反应混合物加热至20℃后，反应搅拌1-2h，TLC监测反应完全后，加水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物2.30g，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，DCM/MeOH＝1000∶1to 20∶1)得产物0.57g，产率72％。
MS(ESI)，m/z，296.1[M+1]+
第三步：(5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶(0.53g，1.8mmol)的THF(10mL)溶液加入Boc-NH2(0.33g，2.6mmol)、Pd2dba3(45mg，0.005mmol)和Xantphos(16mg，0.005mmol)，反应加热到60℃混合物搅拌24h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(10mL)，用EtOAc(20mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.50g，粗产物Pre-TLC分离纯化得产物0.33g，产率55％。
MS(ESI)，m/z，318.1[M+1]+
第四步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺
向(5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加入HCl-EtOAc(4mol/L，2mL)，反应混合物加热到50-60℃后搅拌2-3h，TLC监测反应完毕后，过滤，烘干得5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺100mg，产率47％。
MS(ESI)，m/z，218.1[M+1]+
第五步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺(0.10g，0.47mmol)的NMP溶液(3mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.16g，0.5mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.01mmol)、Xantphos(60mg，0.01mmol)和Cs2CO3(0.32g，1mmol)，反应混合物加热到100℃后搅拌2-3h，TLC监测反应完毕后，浓缩，粗产物pre-HPLC分离纯化得产物40mg，纯度99.54％。
MS(ESI)，m/z，518.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)10.64(s，1H)，9.51(s，1H)，8.78(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，4.87-4.86(m，1H)，3.63-3.6(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.98-2.90(m，3H)，2.89(s，3H)，2.51-2.34(m，2H)，2.27(s，3H)，2.06(d，J＝6.9Hz，6H)，1.64(m，3H).
实施例59-63：
按照实施例57-58的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例59-63的化合物如下表格：
生物测试实施例：CDK激酶活性的测定
体外CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK7、CDK9)激酶活性通过以下的方法进行测试。
本实验中使用的CDK激酶及原料：CDK4/CycD3(Carna，Cat.No 04-105，Lot.No10CBS-0429C，GST-CDK4(1-303end)/GST-CycD3(1-292end))；CDK6/cycD3(Carna，Cat.No04-107，Lot.No 09CBS-0622K，GST-CDK6(1-326(end)))；CDK1/CyclinB(Millipore，Cat.14-450k，Lot.No 25729U，His-CDK1+GST-cyclinB)；CDK2/CycA2(Carna，Cat.No 04-103，Lot.No 06CBS-3024，GST-CDK2(1-298(end)))；CDK7/CyclinH/MAT1(Millipore，Cat.No 14-476M，Lot.No WAB0365-A，His-CDK7+GST-MAT1+cyclinH)；CDK9/cyclinT1(Millipore，Cat.No 14-685K，Lot.No.2476163-A，His-CDK9+cyclinT1)；Peptide FAM-P8(GL Biochem，Cat.No.112396，Lot.No.P100804-XZ112396)；ATP(Sigma，Cat.No.A7699-1G，CAS No.987-65-5)；DMSO(Sigma，Cat.No.D2650，Lot.No.474382)；EDTA(Sigma，Cat.No.E5134，CAS No.60-00-4)；96-well plate(Coming，Cat.No.3365，Lot.No.22008026)；384-well plate(Coming，Cat.No.3573，Lot.No.12608008)；Staurosporine(Sigma，Cat.No.S4400-1MG，Lot.No.046K4080)
测试实验方法如下：
1.配置1x激酶缓冲液和终止实验缓冲液
1).1x激酶碱基缓冲液(CDK1、2&6)
50mM HEPES，pH 7.5
0.0015％Brij-35
10mM MgCl2
2mM DTT
2).1x激酶碱基缓冲液(CDK4)
50mM HEPES，pH 7.5
0.01％Triton X-100
10mM MgCl2
2mM DTT
3).1x激酶碱基缓冲液(CDK7&9)
20mM HEPES，pH 7.5
0.01％Triton X-100
10mM MgCl2
2mM DTT
4).终止缓冲液
100mM HEPES，pH 7.5
0.015％Brij-35
0.2％Coating Reagent#3
50mM EDTA
2.化合物准备
1).采用100％DMSO将化合物稀释至最高浓度的50倍，例如若需要最高抑制浓度为10μm，那么需要准备500μm浓度的DMSO溶液；
2).将化合物转移至96孔板中，并从100％DMSO溶液中按照30μm至60μm的比例依次稀释化合物，总共10个浓度梯度；
3).将100μm的100％DMSO溶液转移到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照；
4).准备中间板并将10μm浓度的化合物从原板转移到中间板，随后加入90μm 1x激酶缓冲液，震荡混匀10分钟；
4).准备中间板，将10μm浓度的化合物从源板转移到中间板，并加入90μm 1x激酶缓冲液，震荡混匀10分钟；
3.准备实验板
从96孔的中间板中转移5μm的每个化合物到384孔板中，例如原96孔板中的A1转移到384孔板的A1和A2，96孔板中的A1转移到384孔板的A3和A4，以此类推。
4.激酶反应
1).准备2.5x激酶溶液：将酶加入到1x激酶缓冲液；
2).准备2.5x肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入到1x激酶缓冲液；
3).转移2.5x激酶溶液：384实验孔板中预先含有5μm的含量为10％的DMSO，将10μm的2.5x激酶溶液转移到每个孔板中；
4).室温孵育10分钟；
5).转移2.5x肽溶液；将10μm的2.5x肽溶液加入到上述384实验孔板中；
6).激酶反应和终止；28℃孵育相应的时间，加入25μm的终止缓冲液终止反应；
5.数据读取：读取数据并收集。
6.曲线拟合：
1).收集数据并转换成抑制率：抑制率(％)＝(1-(化合物OD值-对照孔OD值)/(对照空OD值-对照孔OD值))x 100％
2).将化合物输入XLfit excel v4.3.1获得相应的IC50值。
本发明化合物的CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK7、CDK9)激酶抑制活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物体外酶学抑制活性(IC50)见下表：+表示10-100μm，++表示1-10μm，+++表示0.5-1μm，++++表示0.1-0.5μm，+++++表示＜0.1μm。
结论：本发明化合物对CDK激酶尤其是CDK4和CDK6具有明显的抑制作用。

Claims (18)

1.一种如通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药：
式中，
R1和R2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
A选自CR8或N，且R8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自CR9或N，且R9选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R5和R6中，
1)R5≠R6，且各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-CONR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(＝O)tR11、-OC(＝O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子一起形成C3-7的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，或者R5和R6与它们共同连接的碳原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
或者
2)R5和R6组合成取代或者未取代的环外双键
W选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11或-CR11＝CR11R11a；
Y1选自N或CRa；
Ya和Yb各自独立地选自-CR11R11a-、-N(R10)、-C(＝O)-、-S(＝O)t或-O-；
Y2选自-CRaRb、-NRb、-C(＝O)、-S(＝O)t、-S-或-O-；
另外，Y1或Y2可与Ya或Yb之间构成C＝C或者C＝N双键连接；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代(＝O)、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a、-B(OR10)2，或者多个R7与它们共同连接的碳原子或杂原子一起形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
p为取代基R3的数目，且为0、1、2或3；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
q为取代基R7的数目，且为0、1、2、3或4；
t为1或2；
R10选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R10a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
或者，R10和R10a与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。
R11和R11a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或者，R11和R11a与它们共同连接的碳原子形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B。
Ra和Rb各自选自氢、氘、氧代(＝O)、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11＝CR11R11a；或者Ra和Rb与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的单环和双环烷基、C5-12螺环双环基、C5-12桥杂双环基，其中杂原子为N、O、S、P或B。
2.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：
R1为甲基、二氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基；和/或R2为H、D、F、Cl、CF3、CHF2或CH3。
3.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R3和R4各自分别为H、D、F、Cl、CN、NH2、OCH3、CH3、乙基、异丙基或环丙基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：
A优先为N、CR8，且R8优先选自H、D、F、Cl、NH2、CN、OCH3或CH3。
5.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：X1、X2、X3和X4分别优先为：(1)X1＝N，X2、X3、X4＝CR9；(2)X1和X3＝N，X2和X4为CR9，或X2和X4＝N，X1和X3为CR9；(3)X1和X2＝N，X3和X4为CR9，或X3和X4＝N，X1和X2为CR9；(3)X1和X4＝N，X2和X3为CR9，或X1和X4＝N，X2和X3为CR9，且R9优先为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：
其中z为取代基R12的数目，且为0、1、2或3；其它R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y1、Y2、Ya、Yb、W、m、n、p和q的定义如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：或/和具有如下优选结构：
其中R7、Y1、Y2、m、n和q的定义如权利要求1中所定义，e和f各自独立地为0、1、2或3。
8.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的化合物具有如下结构，但不限于：
9.一种制备根据权利要求通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：
通式(I-A)与通式(I-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到通式(I)化合物；
其中X为卤素；其它个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y1、Y2、Ya、Yb、m、n、p和q的定义如权利要求1中所定义。
10.一种制备根据权利要求通式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药的方法，该方法包括：
通式(II-A)化合物与通式(II-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到通式(II)化合物；
其中X为卤素；其它个基团R1、R2、R3、R4、R7、Y1、Y2、Ya、Yb、W、m、n、p和q的定义如权利要求1中所定义。
11.一种药物组合物，所述的药物组合物包括有效量的根据权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于CDK激酶抑制剂中的应用。
13.如权利要求12所述的用途，所述的CDK激酶是指CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13或其组合。
14.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于抑制或治疗与CDK激酶介导相关的异常细胞增殖、感染、炎性病症、自身免疫疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗异常细胞增殖、感染、炎性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物的用途。
16.一种抑制CDK激酶活性的方法，其包括给予抑制对象有效量的如权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物。
17.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或包含其药物组合物在制备治疗癌症中的药物用途，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、***癌、黑色素癌、脑癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、***瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、***、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的药物与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、P13K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗等。
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