CN115093397A - 一种用于***的化合物、合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肿瘤治疗技术领域，具体而言，涉及一种用于***的化合物及其合成方法，其结构通式如式I所示，本发明所制得的式I所示的化合物对人乳腺癌细胞的增长具有突出的抑制作用，另外其对人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞也具有优异的抗增殖活性。而且本发明公开的一种化合物对CDK12的抑制率可达62％以上，从而可抑制癌细胞合成，对于开发抗乳腺癌肿瘤的治疗药物方面，无论是单独治疗还是联合治疗，对乳腺癌的治疗均具有突出的价值。

Description

一种用于***的化合物、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗技术领域，具体而言，涉及一种用于***的化合物、合成方法及应用。
背景技术
癌症严重危害着全世界人类健康，每年导致数百万人死亡。在我国，随着近年来人口数量的增加以及环境的变化，恶性肿瘤越发严重，危害着人民健康。随着目前癌症的死亡率增加，该类重大疾病越来越受到重视。随着药物化学、药理学等学科的发展，小分子药物是***的有效方法之一，抗肿瘤小分子药物近年来被不断发现和报道。
而目前关于乳腺癌的治缺乏有效的靶向药物。具相关报道，细胞周期蛋白依赖性激酶12(cyclin-dependent kinase，CDK12)与DNA损伤修复相关，在维持基因组稳定性的过程中具有重要作用。目前在多种癌症中已检测到CDK12的基因改变，例如乳腺癌、卵巢癌、胃癌，以及***癌等。在TNBC中，抑制CDK12可以下调DDR基因的表达，诱导“BRCAness”。“BRCAness”的乳腺癌，具有BRCA突变肿瘤的分子特征，即肿瘤在未发生BRCA1/2种系突变的情况下存在HR缺陷。CDK12小分子抑制剂与PARP1、CHK、MYC或EWS/FLI抑制剂联用能诱导癌细胞合成致死。综上，无论是单独治疗还是联合治疗，CDK12都是一个有前途的癌症治疗靶点。因此，如何达到对CDK12有效的抑制作用，对于***疾病尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种用于***尤其是针对乳腺癌的化合物，其结构通式如式I所示：
Figure BDA0003681936150000021
其合成方法的反应式为：
Figure BDA0003681936150000022
具体地为：首先，将化合物1溶解于四氢呋喃溶液中，在0℃恒温搅拌下依次加入HOBt，EDCI，反应0.5h。随后，在上述混合液中加入NMM、NH3·H2O，进行酰胺缩合生成中间体2。将中间体2溶解于DMF溶液中，依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯和DIEA，得到中间体3。中间体3溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中，脱除保护基得到相应的中间体酸。将1-Boc-4-氨基哌啶(4)溶解于NMP溶液中，随后加入DIEA溶液，2-溴-5-三氟甲基嘧啶，在100-150℃恒温搅拌下反应3-6h后生成化合物5。将纯品5溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中，脱除Boc保护基得到相应的中间体胺。最后将化合物3制成的中间体酸溶于DMF溶液中，冰浴条件下加入HATU，DIEA和中间体胺的DMF溶液，常温搅拌反应4h生成化合物I，通过PTLC板分离得到纯品，用二氯甲烷和甲醇展开。
进一步的，步骤(1)中，式1所示化合物1与HOBt的摩尔比为1：1-2，所述式1所示化合物1与EDCI的摩尔比为1：1-2，式1所示化合物1与NMM的摩尔比为1：1-2，式1所示化合物1与NH3·H2O的摩尔比为1：10-20；反应时间为0.5-1h。
进一步的，步骤(2)中，式2所示的中间体2与4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1-2；式2所示的中间体2与DIEA或Cs2CO3的摩尔比为1：1-2；步骤(2)中，式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中，加入KI，式2所示的中间体2与KI的摩尔比为1：0.1-0.5。
进一步的，步骤(3)中，式4所示的中间体4与嘧啶或吡啶类化合物的摩尔比为1-2：1；式4所示的中间体4与DIEA的摩尔比为1：1.5-2.5；在100-150℃恒温搅拌下反应3-6h。
进一步的，步骤(3)中，嘧啶或吡啶类化合物为2-溴-5-三氟甲基嘧啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶。
进一步的，步骤(4)中，DMF与TFA的混合溶液中DCM和TFA的体积比为2：1；式3所示的中间体3与HATU的摩尔比为1：1-2；式3所示的中间体3与DIEA的摩尔比为1：1.5-2.5；常温条件下反应3-6h。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物、水合物或其前药在制备预防和/或治疗乳腺癌、卵巢腺和肺腺癌药物中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明公开的一种抗肿瘤化合物，对人乳腺癌细胞的增长具有突出的抑制作用，另外其对人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞也具有优异的抗增殖活性。而且本发明公开的抗肿瘤的化合物对CDK12的抑制率可达62％以上，从而可有效抑制癌细胞合成，对于开发抗乳腺癌肿瘤的治疗药物方面，无论是单独治疗还是联合治疗均具有突出的意义和价值。
2、本发明化合物合成方法的原料广泛，且原料易得，稳定性更好，且本发明的合成方法操作简单、反应条件温和。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：式2所示的中间体2的合成方法，反应式如下所示：
Figure BDA0003681936150000051
将式1所示的化合物1(1mmol，1equiv)溶解于四氢呋喃溶液中，在0℃恒温搅拌下依次加入HOBt(1.5mmol，1.5equiv)，EDCI(1.5mmol，1.5equiv)，反应0.5h。随后，在上述混合液中加入NMM(1mmol，1equiv)以及过量NH3·H2O(10mmol，10equiv)，进行酰胺缩合生成式2所示的中间体2。TLC监测反应结束。随后，通过减压蒸馏对反应混合液进行浓缩。最后通过柱色谱法进行纯化，洗脱剂为DCM：MeOH＝30:1，收集洗脱液进行浓缩，得到产物，状态为白绿色固体，产率49.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.24(1H,s),7.68(1H,s),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),7.45(1H,d,J＝7.2Hz),7.41(1H,t,J＝2.8Hz),7.17(1H,s),7.11(1H,t,J＝8.1Hz),6.90(1H,m).(OYL-FL-200703-1)。
实施例2：式3所示的中间体3的合成方法，反应式如下所示：
Figure BDA0003681936150000052
将式2所示的中间体2(1mmol，1equiv)溶解于乙腈溶液中，依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(1.1mmol，1.1equiv)、Cs2CO3(1.5mmol，1.5equiv)和少量KI，将上述混合液在80℃下搅拌反应，得到式3所示的中间体3。TLC监测反应。反应结束后，等待温度冷却至室温。随后，减压蒸馏将上述混合液进行浓缩，通过柱色谱法进行纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝15:1。收集产物，状态为白色固体，产率59.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.82(1H,d,J＝8.3Hz),7.74(1H,m),7.59(1H,d,J＝3.1Hz),7.53(1H,d,J＝8.2Hz),7.47(1H,d,J＝7.3Hz),7.24(3H,m),7.12(1H,t,J＝7.8Hz),6.97(1H,d,J＝3.1Hz),5.55(2H,s),1.51(9H,s)。
实施例3：式5所示的中间体5的合成方法，反应式如下所示：
Figure BDA0003681936150000061
分别将式4所示的化合物4(1.2mmol，1.2equiv)和2-溴-5-三氟甲基嘧啶(1mmol，1equiv)溶解于NMP(3mL)溶液中，再滴加DIEA(2mmol，2equiv)。将上述反应混合溶液加热至100-150℃下搅拌反应4-12h。反应结束后，将反应液冷却至室温。然后加入大量水淬灭反应，并用EA萃取三次。合并有机相，用10％的柠檬酸水溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次。收集有机相，用无水Na2SO4干燥。然后将有机相减压蒸馏浓缩得到棕色油状液体，通过快速层析柱纯化(PE:EA＝5:1)，得到式5所示的中间体化合物5，产率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.62(2H,d,J＝11.1Hz),8.06(1H,d,J＝8.0Hz),4.03-3.86(3H,m),2.97-2.75(2H,m),1.88-1.77(2H,m),1.43-1.28(11H,m)。
实施例4：式I所示的化合物I的合成方法，反应式如下所示：
Figure BDA0003681936150000071
将式3所示的化合物3(1mmol，1equiv)溶解于3mL的DCM中，反应液置于常温下搅拌。然后缓慢滴加1.5mL的TFA，DCM和TFA的体积比为2：1。常温搅拌反应2h。待反应结束后，反应液经减压蒸馏除去反应溶剂，得到相应的中间体酸。上述同样方法将5(1.2mmol，1.2equiv)制成相应的中间体胺。将化合物3制成的中间体酸溶于DMF溶液(2mL)中，加入HATU(1.2mmol，1.2equiv)。冰浴条件下搅拌30min，加入DIEA(2mmol，2equiv)和胺的DMF溶液。将反应混合液移至常温搅拌反应。TLC监测反应。反应结束后，加入大量水淬灭。乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相。有机相使用饱和食盐水洗涤两次，然后用水洗涤一次。收集有机相，加入无水Na2SO4干燥。经减压蒸馏，将有机相浓缩，并得到棕黄色油状液体。通过PTLC板分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品化合物I，产率60.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.62(2H,d,J＝8.6Hz),8.09(1H,d,J＝7.8Hz),7.75(1H,s),7.61(2H,m),7.48(1H,d,J＝7.2Hz),7.32(2H,d,J＝8.1Hz),7.23(3H,m),7.15(1H,t,J＝7.8Hz),6.98(1H,d,J＝2.9Hz),5.52(2H,s),4.58-4.16(1H,m),4.10-4.02(1H,m),3.65-3.46(1H,m),3.31-3.00(2H,m),1.98-1.77(2H,m),1.58-1.29(2H,m).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6),δ(ppm):170.0,169.2,163.0,156.4,140.1,136.9,135.7,130.7,127.5,127.3,127.2,121.0,119.7,113.4,112.1,102.6,49.2,48.1.
HRMS(ESI)+calculated for C27H25F3N6NaO2,[M+Na]+:m/z 545.1883,found545.1881。
实验例1
式I所示的化合物I的酶抑制活性及细胞抗增殖活性评价，如表1所示：
表1化合物I的酶抑制活性及细胞抗增殖活性评价
Figure BDA0003681936150000081
由表1数据可知：本发明合物I在1μM使用量情况下，对CDK12的抑制率可达62％；另外其对人乳腺癌细胞、人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞均具有优异的抗增殖活性。

Claims (10)

1.一种用于***的化合物，其特征在于，其结构通式如式I所示：
Figure FDA0003681936140000011
2.根据权利要求1所述的用于***的化合物，其特征在于，还包括式I所示化合物其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物、水合物或其前药。
3.一种根据权利要求1-2所述的化合物的合成方法，其特征在于，反应式为：
Figure FDA0003681936140000012
4.根据权利要求3所述的化合物的合成方法，其特征在于，
(1).将式1所示化合物1溶解于第一有机溶剂中，然后依次加入HOBt、EDCI，反应一段时间后，在上述混合液中加入NMM、NH3·H2O，进行酰胺缩合生成式2所示的中间体2；
(2).将式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中，然后依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯和DIEA或Cs2CO3，反应一段时间后，生成式3所示的中间体3；
(3).将式4所示化合物4溶解第三有机溶剂中，随后加入DIEA溶液，嘧啶或吡啶类化合物，反应一段时间3-6h后生成式5所示化合物5。
(4).将式3所示的中间体3溶解于第四有机溶剂中，脱除保护基得到相应的中间体酸；将式5所示化合物5溶解于第五有机溶剂中，脱除保护基得到相应的中间体胺；
(5).将式3所示的中间体3制成的中间体酸溶于DMF与TFA的混合溶液中，将式5所示化合物5制成的中间体胺溶于DMF溶液中，在冰浴条件下将二者混合，同时加入HATU、DIEA，反应一段时间后，即得式I所示化合物。
5.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂及第五有机溶剂包括：四氢呋喃、DMF、NMP、二氯甲烷和三氟乙酸、乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，式1所示化合物1与HOBt的摩尔比为1：1-2，所述式1所示化合物1与EDCI的摩尔比为1：1-2，式1所示化合物1与NMM的摩尔比为1：1-2，式1所示化合物1与NH3·H2O的摩尔比为1：10-20；反应时间为0.5-1h。
7.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，式2所示的中间体2与4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1-2；式2所示的中间体2与DIEA或Cs2CO3的摩尔比为1：1-2；步骤(2)中，式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中，加入KI，式2所示的中间体2与KI的摩尔比为1：0.1-0.5。
8.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，式4所示的中间体4与嘧啶或吡啶类化合物的摩尔比为1-2：1；式4所示的中间体4与DIEA的摩尔比为1：1.5-2.5；在100-150℃恒温搅拌下反应3-6h；步骤(3)中，嘧啶或吡啶类化合物为2-溴-5-三氟甲基嘧啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶。
9.根据权利要求4所述的化合物的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，DMF与TFA的混合溶液中DCM和TFA的体积比为2：1；式3所示的中间体3与HATU的摩尔比为1：1-2；式3所示的中间体3与DIEA的摩尔比为1：1.5-2.5；常温条件下反应3-6h。
10.一种根据权利要求1-2任意一项所述的化合物在制备预防和/或治疗乳腺癌、卵巢腺和肺腺癌药物中的应用。
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