CN115093397B - 一种用于***的化合物、合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肿瘤治疗技术领域,具体而言,涉及一种用于***的化合物及其合成方法,其结构通式如式I所示,本发明所制得的式I所示的化合物对人乳腺癌细胞的增长具有突出的抑制作用,另外其对人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞也具有优异的抗增殖活性。而且本发明公开的一种化合物对CDK12的抑制率可达62%以上,从而可抑制癌细胞合成,对于开发抗乳腺癌肿瘤的治疗药物方面,无论是单独治疗还是联合治疗,对乳腺癌的治疗均具有突出的价值。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗技术领域,具体而言,涉及一种用于***的化合物、合成方法及应用。
背景技术
癌症严重危害着全世界人类健康,每年导致数百万人死亡。在我国,随着近年来人口数量的增加以及环境的变化,恶性肿瘤越发严重,危害着人民健康。随着目前癌症的死亡率增加,该类重大疾病越来越受到重视。随着药物化学、药理学等学科的发展,小分子药物是***的有效方法之一,抗肿瘤小分子药物近年来被不断发现和报道。
而目前关于乳腺癌的治缺乏有效的靶向药物。具相关报道,细胞周期蛋白依赖性激酶12(cyclin-dependent kinase,CDK12)与DNA损伤修复相关,在维持基因组稳定性的过程中具有重要作用。目前在多种癌症中已检测到CDK12的基因改变,例如乳腺癌、卵巢癌、胃癌,以及***癌等。在TNBC中,抑制CDK12可以下调DDR基因的表达,诱导“BRCAness”。“BRCAness”的乳腺癌,具有BRCA突变肿瘤的分子特征,即肿瘤在未发生BRCA1/2种系突变的情况下存在HR缺陷。CDK12小分子抑制剂与PARP1、CHK、MYC或EWS/FLI抑制剂联用能诱导癌细胞合成致死。综上,无论是单独治疗还是联合治疗,CDK12都是一个有前途的癌症治疗靶点。因此,如何达到对CDK12有效的抑制作用,对于***疾病尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于:解决上述现有技术中的不足,提供一种用于***尤其是针对乳腺癌的化合物,其结构通式如式I所示:
I
其合成方法的反应式为:
。
具体地为:首先,将化合物1溶解于四氢呋喃溶液中,在0 ℃恒温搅拌下依次加入HOBt,EDCI,反应0.5 h。随后,在上述混合液中加入NMM、NH3·H2O,进行酰胺缩合生成中间体2。将中间体2溶解于DMF溶液中,依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯和DIEA,得到中间体3。中间体3溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中,脱除保护基得到相应的中间体酸。将1-Boc-4-氨基哌啶(4)溶解于NMP溶液中,随后加入DIEA溶液,2-溴-5-三氟甲基嘧啶,在100-150°C恒温搅拌下反应3-6 h后生成化合物5。将纯品5溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中,脱除Boc保护基得到相应的中间体胺。最后将化合物3制成的中间体酸溶于DMF溶液中,冰浴条件下加入HATU,DIEA和中间体胺的DMF溶液,常温搅拌反应4 h生成化合物I,通过PTLC板分离得到纯品,用二氯甲烷和甲醇展开。
进一步的,步骤(1)中,式1所示化合物1与HOBt的摩尔比为1:1-2,所述式1所示化合物1与EDCI的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NMM的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NH3·H2O的摩尔比为1:10-20;反应时间为0.5-1h。
进一步的,步骤(2)中,式2所示的中间体2与4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1-2;式2所示的中间体2与DIEA或Cs2CO3的摩尔比为1:1-2;步骤(2)中,式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中,加入KI,式2所示的中间体2与KI的摩尔比为1:0.1-0.5。
进一步的,步骤(3)中,式4所示的中间体4与嘧啶或吡啶类化合物的摩尔比为1-2:1;式4所示的中间体4与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;在100-150℃恒温搅拌下反应3-6 h。
进一步的,步骤(3)中,嘧啶或吡啶类化合物为2-溴-5-三氟甲基嘧啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶。
进一步的,步骤(4)中,DMF与TFA的混合溶液中DCM和TFA的体积比为2:1;式3所示的中间体3与HATU的摩尔比为1:1-2;式3所示的中间体3与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;常温条件下反应3-6h。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物、水合物或其前药在制备预防和/或治疗乳腺癌、卵巢腺和肺腺癌药物中的应用。
由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
1、本发明公开的一种抗肿瘤化合物,对人乳腺癌细胞的增长具有突出的抑制作用,另外其对人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞也具有优异的抗增殖活性。而且本发明公开的抗肿瘤的化合物对CDK12的抑制率可达62%以上,从而可有效抑制癌细胞合成,对于开发抗乳腺癌肿瘤的治疗药物方面,无论是单独治疗还是联合治疗均具有突出的意义和价值。
2、本发明化合物合成方法的原料广泛,且原料易得,稳定性更好,且本发明的合成方法操作简单、反应条件温和。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1:式2所示的中间体2的合成方法,反应式如下所示:
将式1所示的化合物1(1 mmol,1 equiv)溶解于四氢呋喃溶液中,在0 ℃恒温搅拌下依次加入HOBt(1.5 mmol,1.5 equiv),EDCI(1.5 mmol,1.5 equiv),反应0.5 h。随后,在上述混合液中加入NMM(1 mmol,1 equiv)以及过量NH3·H2O(10 mmol,10 equiv),进行酰胺缩合生成式2所示的中间体2。TLC监测反应结束。随后,通过减压蒸馏对反应混合液进行浓缩。最后通过柱色谱法进行纯化,洗脱剂为DCM:MeOH = 30 : 1,收集洗脱液进行浓缩,得到产物,状态为白绿色固体,产率49.8%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.24(1H, s), 7.68 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz),7.41 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H,m). (OYL-FL-200703-1)。
实施例2:式3所示的中间体3的合成方法,反应式如下所示:
将式2所示的中间体2(1 mmol,1 equiv)溶解于乙腈溶液中,依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(1.1 mmol,1.1 equiv)、Cs2CO3(1.5 mmol,1.5 equiv)和少量KI,将上述混合液在80 ℃下搅拌反应,得到式3所示的中间体3。TLC监测反应。反应结束后,等待温度冷却至室温。随后,减压蒸馏将上述混合液进行浓缩,通过柱色谱法进行纯化,洗脱剂为DCM :MeOH = 15 : 1。收集产物,状态为白色固体,产率59.8%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (3H, m), 7.12 (1H, t, J =7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.55 (2H, s), 1.51 (9H, s)。
实施例3:式5所示的中间体5的合成方法,反应式如下所示:
分别将式4所示的化合物4(1.2 mmol,1.2 equiv)和2-溴-5-三氟甲基嘧啶(1mmol,1 equiv)溶解于NMP(3 mL)溶液中,再滴加DIEA(2 mmol,2 equiv)。将上述反应混合溶液加热至100-150℃下搅拌反应4-12 h。反应结束后,将反应液冷却至室温。然后加入大量水淬灭反应,并用EA萃取三次。合并有机相,用10%的柠檬酸水溶液洗涤两次,饱和食盐水洗涤一次。收集有机相,用无水Na2SO4干燥。然后将有机相减压蒸馏浓缩得到棕色油状液体,通过快速层析柱纯化(PE : EA = 5 : 1),得到式5所示的中间体化合物5,产率83%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6),δ(ppm): 8.62 (2H, d, J = 11.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.03-3.86 (3H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.43-1.28 (11H,m)。
实施例4:式I所示的化合物I的合成方法,反应式如下所示:
将式3所示的化合物3(1 mmol,1 equiv)溶解于3 mL的DCM中,反应液置于常温下搅拌。然后缓慢滴加1.5 mL的TFA,DCM和TFA的体积比为2:1。常温搅拌反应2 h。待反应结束后,反应液经减压蒸馏除去反应溶剂,得到相应的中间体酸。上述同样方法将5(1.2 mmol,1.2 equiv)制成相应的中间体胺。将化合物3制成的中间体酸溶于DMF溶液(2 mL)中,加入HATU(1.2 mmol,1.2 equiv)。冰浴条件下搅拌30 min,加入DIEA(2 mmol,2 equiv)和胺的DMF溶液。将反应混合液移至常温搅拌反应。TLC监测反应。反应结束后,加入大量水淬灭。乙酸乙酯萃取反应液三次,合并有机相。有机相使用饱和食盐水洗涤两次,然后用水洗涤一次。收集有机相,加入无水Na2SO4干燥。经减压蒸馏,将有机相浓缩,并得到棕黄色油状液体。通过PTLC板分离(二氯甲烷:甲醇=10:1)得到纯品化合物I,产率60.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.61 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.2 Hz),7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H,d, J = 2.9 Hz), 5.52 (2H, s), 4.58-4.16 (1H, m), 4.10-4.02 (1H, m), 3.65-3.46(1H, m), 3.31-3.00 (2H, m), 1.98-1.77 (2H, m), 1.58-1.29 (2H, m).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 170.0, 169.2, 163.0, 156.4,140.1, 136.9, 135.7, 130.7, 127.5, 127.3, 127.2, 121.0, 119.7, 113.4, 112.1,102.6, 49.2, 48.1.
HRMS (ESI)+ calculated for C27H25F3N6NaO2, [M + Na]+: m/z 545.1883,found 545.1881。
实验例1
式I所示的化合物I的酶抑制活性及细胞抗增殖活性评价,如表1所示:
表1化合物I的酶抑制活性及细胞抗增殖活性评价
由表1数据可知:本发明合物I在1 μM使用量情况下,对CDK12的抑制率可达62%;另外其对人乳腺癌细胞、人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞均具有优异的抗增殖活性。
Claims (9)
1.一种用于***的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体,其特征在于,其结构通式如式I所示:
I。
2.一种根据权利要求1所述的化合物的合成方法,其特征在于,反应式为:
。
3.根据权利要求2所述的化合物的合成方法,其特征在于,
(1).将式1所示化合物1溶解于第一有机溶剂中,然后依次加入HOBt、EDCI,反应一段时间后,加入NMM、NH3·H2O,进行酰胺缩合生成式2所示的中间体2;
(2).将式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中,然后依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯和DIEA或Cs2CO3,反应一段时间后,生成式3所示的中间体3;
(3).将式4所示化合物4溶解第三有机溶剂中,随后加入DIEA溶液,嘧啶类化合物,反应一段时间3-6 h后生成式5所示化合物5;
(4).将式3所示的中间体3溶解于第四有机溶剂中,脱除保护基得到相应的中间体酸;将式5所示化合物5溶解于第五有机溶剂中,脱除保护基得到相应的中间体胺;
(5).将式3所示的中间体3制成的中间体酸溶于DMF与TFA的混合溶液中,将式5所示化合物5制成的中间体胺溶于DMF溶液中,在冰浴条件下将二者混合,同时加入HATU、DIEA,反应一段时间后,即得式I所示化合物。
4.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征在于,所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂及第五有机溶剂包括:四氢呋喃、DMF、NMP、二氯甲烷和三氟乙酸、乙腈中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,式1所示化合物1与HOBt的摩尔比为1:1-2,所述式1所示化合物1与EDCI的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NMM的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NH3·H2O的摩尔比为1:10-20;反应时间为0.5-1h。
6.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,式2所示的中间体2与4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1-2;式2所示的中间体2与DIEA或Cs2CO3的摩尔比为1:1-2;步骤(2)中,式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中,加入KI,式2所示的中间体2与KI的摩尔比为1:0.1-0.5。
7.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,式4所示的中间体4与嘧啶类化合物的摩尔比为1-2:1;式4所示的中间体4与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;在100-150℃恒温搅拌下反应3-6 h;步骤(3)中,嘧啶化合物为2-溴-5-三氟甲基嘧啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶。
8.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,DMF与TFA的混合溶液中DCM和TFA的体积比为2:1;式3所示的中间体3与HATU的摩尔比为1:1-2;式3所示的中间体3与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;常温条件下反应3-6h。
9.一种根据权利要求1所述的化合物在制备预防和/或治疗乳腺癌、卵巢腺和肺腺癌药物中的应用。
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