JP2019518032A - Pi3k beta阻害薬としての二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCR1またはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
R1は水素原子、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、−CH2OH、
を表し;
Yは−CH2−または−NH−を表し;
R2は
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−Het1;−CH(OH)−CH2−Rq;同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1で置換されたC1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、
−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたCアルキルを表し;
Rqは、Het1、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、
−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
または−NH−C1〜4アルキル−OHを表し;
Arは、任意選択により1つのヒドロキシルで置換されるフェニルを表し;
R4aは、水素原子、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素原子、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:
Xは−NH−、−O−、−N(C1〜3アルキル)−、または−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、同じであり、水素原子、フルオロおよびメチルからなる群から選択されるか;または両R7置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素原子およびメチルからなる群から選択されるか;または両R8置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し;
R5は、水素原子、C1〜6アルキル、または1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素原子、C1〜6アルキル、または1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、
−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、フルオロ、シアノおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基、または1つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つまたは2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基、または1つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され;
pは、1または2を表す]、
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
特に、上記例において、環Aが3−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される:
例えば、R1が
を示す場合、
も本発明の範囲に含まれることが、当業者であれば明らかであろう。
特に、重水素化化合物は本発明の範囲に含まれるものとする。
X1はCHまたはNを表し;
X2はCR1またはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
R1は水素原子、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、−CH2OH、
を表し;
Yは−CH2−または−NH−を表し;
R2は
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;−C(=O)−Het1;同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1で置換されたC1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aは、水素原子、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素原子、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R5は、水素原子、C1〜6アルキル、または1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素原子、C1〜6アルキル、または1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシ、フルオロ、シアノ、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基、または1つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換され;
pは、1または2を表す]、
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
X1はCHまたはNを表し;
X2はCR1またはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
R1は水素原子、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、−CH2OH、
を表し;
Yは−CH2−または−NH−を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aはC1〜4アルキル、またはHetaを表し;
R4bは、ハロ、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;
各Hetaは、独立に、少なくとも1つのN原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つまたは2つのC1〜4アルキル置換基で任意選択により置換され;
pは2を表す]、
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
X1はCHまたはNを表し;
X2はCR1またはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
R1は水素原子、−NH2、−CH2OH、または
を表し;
Yは−CH2−または−NH−を表し;
R2は、
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;または−OH、およびHet1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し
R4aはC1〜4アルキルを表し;
R4bは、ハロ、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は
を表す]、
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
(i)R1は水素原子、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、−CH2OH、
を表し;
(ii)R2は
を表し;
(iii)R3は、C1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1−4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
(iv)R4aはC1〜4アルキル、またはHetaを表し;
(v)R4bは、ハロ、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
(vi)Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
(vii)環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;
(viii)各Hetaは、独立に、少なくとも1つのN原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つまたは2つのC1〜4アルキル置換基で任意選択により置換され;
(ix)pは2を表す。
R1は−NH2を表し;
R2は
を表し;
Yは−CH2−を表す。
R3は、C1〜4アルキル、または1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aは、水素原子、C1〜4アルキル、または−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素原子、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aはC1〜4アルキルを表し;特に、R4aはメチルを表し;
R4bは、1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
特に、R4bはCF3を表す。
R4aはC1〜4アルキルを表し;特に、R4aはメチルを表す。
R4bは、1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
特に、R4bはCF3を表す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素原子、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−2)、または(a−4)の構造を形成する。
R4aは、水素原子、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bはC1〜4アルキルを表す。
R4aは、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−2)、または(a−4)の構造を形成する。
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、C1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
および−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;またはハロ、−OH、−NH2、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、および−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは−OH、または−NH2を表す。
R3は、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
および−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
および−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
および−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりの1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを示す。
R2は
を表す。
R2は
を表す。
R3は、1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;特に、R3は、−CH2−OHを表す。
R1は−C(=O)NH2、−NH2、
を表す。
R1は−C(=O)NH2、−NH2、
を表す。
R1は、
を表す。
R1は−C(=O)NH2または−NH2を表す。
R1は−NH2を表す。
R1は水素原子を表す。
R1は水素原子以外を表す。
R3は、C1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OHおよび−NH−C1〜4アルキル−OH;からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
特に、R3は、C1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、および−NH−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;より特に、R3は、C1〜4アルキル;またはハロおよび−OHからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
より一層特に、R3は、C1〜4アルキル;または1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
さらに特に、R3は、C1〜4アルキルを表す。
各Hetaは、独立に、
を表す。
各Hetaは、独立に、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換され;
pは、1または2を表す。
両R7置換基は同じであって、水素原子、フルオロ、およびメチルからなる群から選択され;かつ
両R8置換基は同じであって、水素原子およびメチルからなる群から選択される。
R2は
を表す。
R2は
を表す。
を表すR2は、
に限定される。
を表すR2は、それぞれ
に限定される。
R3は、Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;または
同じ炭素原子上で、1つの−OHおよび1つのHet1bにより置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aは常にR3の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし;
Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bは常にR3の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
R3は、Het1a、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;
−CH(OH)−CH2−Het1a;または同じ炭素原子上で、1つの−OHおよび1つのHet1bにより置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aは常にR3の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし;
Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bは常にR3の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
R1は−C(=O)OH以外を表す。
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキル;または
同じ炭素原子上で、1つの−OHおよび1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Het1;または同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1で置換されたC1〜4アルキルを表す。
−CH(OH)−CH2−Het1を表す。
R3は、Het1および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表し;
特にR3は、1つのHet1により置換されたC1〜4アルキルを表す。
R3は、Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基により置換されたC1〜4アルキルを表す。
その場合、R3は、C1〜4アルキル、または1つの−OH置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す。
pは2を表す。
Het1は
を表す。
Het1は、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換された
を表す。
を表す。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
かつ、Het1は
を表す。
を表し;Z1は−NH−、−S−、−O−または−S(O)2−を表し;特に、Z1は−S(O)2−を表し;
nは0、1、または2を表し、
mは1、2、または3を表すが;但し、nが0である場合、mが値1を有さないことを条件とする。
R3は、C1〜4アルキル;−C(=O)−Het1;同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1で置換されたC1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は窒素原子により式(I)の分子の残りの部分に結合している。
R3は、C1〜4アルキル;−CH(OH)−CH2−Rq;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は窒素原子により式(I)の分子の残りの部分に結合している。
R3は、C1〜4アルキル;−C(=O)−Het1;−CH(OH)−CH2−Rq;同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1bで置換されたC1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、
−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1a、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1a、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1bからなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは、Het1a、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
または−NH−C1〜4アルキル−OHを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
Het1aはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1aは常にR3の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし;
Het1bはHet1と同様に定義されるが、但し、Het1bは常にR3の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及はまた、本明細書において定義されている全ての他の亜群およびその例を含む。
1:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、100℃などの好適な温度で
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
2:例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度にて、密閉条件で。
1:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、100℃などの好適な温度で
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物またはRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
2:密閉条件で、モレキュラーシーブ(4Å)の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル(DME)などの好適な溶媒中、例えば80℃などの好適な温度で;
3:密閉条件で、任意選択により例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)などの好適な塩基の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル(DME)またはアセトニトリル(ACN)などの好適な溶媒中、60〜80℃の範囲の好適な温度で、任意選択によりモレキュラーシーブ(4Å)の存在下で;
4:密閉条件で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で。
5:例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
6:例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、0〜室温の範囲の好適な温度で。
1:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、100℃などの好適な温度で
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物またはRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
2:オートクレーブ内で、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンなどの好適なリガンド、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
3:密閉条件で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で。
4:密閉条件で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中、例えば90℃などの好適な温度で;
5:例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
6:例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、他の可変要素が式(Ih)および(Ii)に示されるとおりである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム4に従って調製することができる。PGは、例えばN,N−ジメチルスルホンアミジル部分または2−テトラヒドロピラニル部分などの保護基と定義される。スキーム4中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
1:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜100℃の範囲の好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(L)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
2:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えば100℃などの好適な温度にて、密閉条件で;
3:密閉条件で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K<2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で。
4:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で;
5:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から60℃の範囲の好適な温度で。
1:R2Hの場合:
−密閉条件下またはマイクロ波照射下、溶媒を使用せずに、例えば100℃〜175℃の範囲などの温度で;
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばカリウムtertブチレートなどの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの適当な溶媒の存在下、例えば120℃の好適な温度にて、密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物またはRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
2:例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100〜140℃などの好適な温度、最後はマイクロ波条件下で。
1:例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
2:R2Hの場合:
−好適な塩基の存在下、溶媒を使用せず、室温などの好適な温度で
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)または酢酸パラジウムまたはクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばCs2CO3カリウムまたはtertブトキシドなどの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば密閉条件下、例えば100〜120℃などの好適な温度で、任意選択により密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物またはRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
3:密閉条件で、例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で。
4:例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば0℃から室温の間のような好適な温度で。
1:R2Hの場合:
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、炭酸セシウムなどの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物またはRuPhosパラダサイクルなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜105℃の範囲の好適な温度で;
2:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で。
3:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィンパラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
他の可変要素が式(Im)および(In)に示されるとおりである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム8に従って調製することができる。スキーム8では、RxおよびRyは、C1−4アルキルを表し、Rzは、C1−4アルキルまたはフェニルを表し、例えば、RxおよびRyは、CH3を表し、Rzは、C(CH3)3またはフェニルを表す。スキーム8中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
2:例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
3:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で;
4:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で;
5:例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱シリル化試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
1:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で;
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムまたはリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
2:例えばパラジウム炭などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはエタノールなどの好適な溶媒中、1〜3バールの水素下で、
あるいは、例えば亜鉛などの好適な金属、例えば塩化アンモニウムなどの好適な塩の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中、0〜5℃の範囲などの好適な温度で;
3:任意選択により例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)などの好適な塩基の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル(DME)またはアセトニトリル(ACN)などの好適な溶媒中、60〜120℃の範囲の好適な温度で、任意選択によりモレキュラーシーブ(4Å)の存在下、密閉条件またはマイクロ波照射下で;
4:シュレンク反応器内で、例えばジメチルホルアミドなどの好適な溶媒中、例えば120℃などの好適な温度で;
5:好適な試薬、例えば水素化ホウ素リチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば50℃などの好適な温度で、任意選択により密閉条件で;
6:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で。
1:シュレンク反応器内で、例えばジメチルホルアミドなどの好適な溶媒中または溶媒なしで、例えば120℃などの好適な温度で;
2:例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、またはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
3:例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
4:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で;
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3)または酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドまたは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムまたはリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で。
1:任意選択により例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)などの好適な塩基の存在下、例えばエチレングリコールジメチルエーテル(DME)またはアセトニトリル(ACN)などの好適な溶媒中、60〜120℃の範囲の好適な温度で、任意選択によりモレキュラーシーブ(4Å)の存在下、密閉条件またはマイクロ波照射下で;
2:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で。
3:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィンパラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
であるR1aに限定され、他の可変要素が式(Ip)に示されるとおりである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム12に従って調製することができる。スキーム12中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で;
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で、密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
2:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
3:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で;
4:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で。
であるR1aに限定され式(L)の中間体は、以下の反応スキーム13に従って調製することができる。スキーム13中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って、または上で定義されたとおりに定義される。
1:60〜80℃の範囲の温度で、密閉条件で;
2:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜100℃の範囲の好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(L)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
3:例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、またはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
4:例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
であるR1aに限定され、他の可変要素が式(Iq)に示されるとおりである式(I)の化合物は、以下の反応スキーム14に従って調製することができる。スキーム14中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:60〜80℃の範囲の温度で、密閉条件で;
2:(PG)R1aB(OH)2または(PG)R1a(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、80℃〜100℃の範囲の好適な温度で;
R1a(PG)の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下、例えば−78℃などの好適な温度で、次に、この溶液(の/への)中間体(L)の任意選択でのTHF溶液と、例えばPd(PPh3)4などの好適な触媒との混合物(への)添加、60〜100℃の範囲の好適な温度での加熱;
4:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
5:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィンパラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
6:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で;
1:例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、100〜130℃の範囲の温度で、密閉条件で;
2:例えばp−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、50℃などの好適な温度で、または例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
3:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で、密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
4:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で;
5:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィンパラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
6:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から60℃の範囲の好適な温度で。
1:例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、100〜130Cの範囲の温度で、密閉条件で;
2:例えばp−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、50℃などの好適な温度で、または例えばイミダゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
3:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で、密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
4:例えばN−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドなどの好適なハロゲン化剤の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で;
5:例えば水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、またはテトラヒドロフランとエタノールの混合物などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で;
6:例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィンパラジウム(0)などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で、シュレンク反応器内で。
7:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から60℃の範囲の好適な温度で。
1:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えば100℃などの好適な温度にて、密閉条件で;
2:例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度にて、密閉条件で;
3:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で、密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
4:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から60℃の範囲の好適な温度で。
1:例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)などの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えば100℃などの好適な温度にて、密閉条件で;
2:例えば酢酸パラジウム(Pd(OAc)2などの好適な触媒、例えばテトラキスフェニルホスフィン(P(Ph)3)などの好適なリガンド、例えば炭酸カリウム(K2CO3)などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば100℃などの好適な温度で。
3:R2Hの場合:
−溶媒を使用せず、110℃などの好適な温度で
−あるいは、例えばトリメチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中、80〜120℃の範囲の好適な温度で;
−あるいは、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(Ruphos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(Davephos)などの好適なリガンド、例えばクロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(Brettphos触媒前駆体第一世代)などの好適な触媒、例えばCs2CO3などの好適な塩基、および例えば2−メチル−2−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば100〜120℃などの好適な温度で、密閉条件で;
R2B(OH)2またはR2(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)の場合、例えばビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロリドなどの好適な触媒、例えば炭酸ナトリウムカリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば80℃などの好適な温度で;
4:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から60℃の範囲の好適な温度で。
1:例えば二塩化亜鉛などの好適な試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、120℃などの好適な温度で、マイクロ波照射下で;
2:3:100℃などの温度で、またはマイクロ波により140℃の温度で、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの好適な触媒、例えば2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中で;
3:例えば塩酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、室温から60℃の範囲の好適な温度で、または例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの好適な脱シリル化試薬の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
を表す式(I)の化合物、
その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素は式(Iwa)および(Iwb)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム20に従って調製することができ、ここで、R9はHまたはCH3であると定義され、R10は−C1〜4アルキル−SO2−CH3または−C1〜4アルキル−OHであると定義され、Het1aは窒素原子を介して結合したHet1であると定義される。スキーム20中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドなどの好適な試薬、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、−80℃から室温の範囲の好適な温度で、または例えば酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジクロロメタンもしくはトルエンなどの好適な溶媒中、室温から80℃の範囲の好適な温度で;
2:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばジクロロメタンまたはメタノール、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、任意選択により例えば酢酸ナトリウムなどの好適な有機塩基または例えば酢酸などの好適な酸の存在下、室温から40℃の範囲の適当な温度で;
3:塩化アシルまたはアシル無水物の場合、任意選択により例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
カルボン酸の場合、例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばDMFなどの好適な溶媒中で。
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素は式(Ix)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム21に従って調製することができる。スキーム21中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄または(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラートなどの好適なフッ素化試薬の存在下、任意選択により例えばトリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの好適な塩の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、室温などの好適な温度で。
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素は式(Iy)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム22に従って調製することができる。スキーム22においては、R11は−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
または−C1−4アルキル−Het1を表し、PG1は例えばtert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの保護基を表す。スキーム22中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばDMFなどの好適な溶媒中で;
2:例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素などの酸の存在下、例えばジクロロメタンまたはメタノールなどの溶媒中で。あるいは、パラジウム炭の存在下、例えばメタノールなどの溶媒中、水素雰囲気下で。
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素は式(Iz)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム23に従って調製することができる。スキーム23においては、Het1は炭素原子を介して結合しているHet1bに限定される。スキーム23中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば0℃〜−78℃などの好適な温度で;例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素は式(Iza)、(Izb)および(Izc)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム24に従って調製することができる。
スキーム24においては、(Id)、Ik)および(In)は(Ida)、Ika)および(Ina)に限定され、ここでR3は−CH2OHに限定される。スキーム24中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドなどの好適な試薬、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中、−80℃から室温の範囲の好適な温度で、または例えば酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジクロロメタンもしくはトルエンなどの好適な溶媒中、室温から80℃の範囲の好適な温度で;
2:例えばトリメチルスルホニウムヨージドなどの好適な試薬の存在下、例えば水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリルと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば60℃などの好適な温度で;
3:例えば水酸化ナトリウムなどの好適なアルカリ性塩基の存在下、例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒中、例えば80℃などの好適な温度で;
4:例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば80℃などの温度で、任意選択により密閉条件で;
5:例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば80℃などの温度で、任意選択により密閉条件で。
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素は式(Izd)、(Ize)、(Izf)および(Izh)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム25に従って調製することができる。
スキーム25中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、および例えばTHFなどの好適な溶媒中で;
2:例えば80℃などの温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で;
3:塩化アシルの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
カルボン酸の場合、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で;
4:例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で;
5:例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばTHFとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で;
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素が式(Izi)および(Izj)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム26に従って調製することができる。スキーム26中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、エタノールなどの好適な溶媒中で;
2:例えばN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
を表す式(I)の化合物、その互変異性体、および立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCHまたはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
他の可変要素が式(Izk)に示されるとおりである]は、以下の反応スキーム27に従って調製することができる。
スキーム27においては、(Icb)、Ija)および(Io)は(Icb1)、Ija1)および(Ioa)に限定され、ここでR3は−CO2C1〜4アルキルに限定される。スキーム27中の他の全ての可変要素は、上記のとおり、または本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液などの好適な塩基の存在下、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、エタノールなどの好適な溶媒中で;
2:例えばN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
本発明の化合物が、PI3Kβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、PI3Kδ阻害活性も有することが見出された。
RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにこれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体。
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(AbraxaneTM)またはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸などの分化剤、およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲット型キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミン酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド類、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−BH3模倣物、例えばABT−737
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはそのアナログ(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン
−ステロイド性チトクロームP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン
−2−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤;
−ラパマイシンおよびラパログなどのmTOR阻害剤、ならびにmTORキナーゼ阻害剤;
−PI3K阻害剤および二重mTOR/PI3K阻害剤;
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤;
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ(抗PD−1)、ラムブロリズマブ(抗PD−1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、およびMPDL3280A(抗PD−L1)。
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と1種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られているとおり、使用されている本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の状態、治療されている状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ/または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効1日量が低減または増加され得ることは明らかである。式(I)の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、1/10〜10/1、より特には1/5〜5/1、さらにより特には1/3〜3/1の範囲であり得る。
実施例A1
中間体1の調製:
H2O(18mL)および1,4−ジオキサン(180mL)中の、6−ヨード−8−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(国際公開第2011/110545号パンフレット)(3g;10.22mmol)、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ピラン(2.41g;11.45mmol)、K3PO4(6.51g;30.67mmol)の混合物をN2で慎重にパージした。PdCl2(dppf).DCM(920mg、1.12mmol)を加え、反応混合物をN2でもう1回パージした。反応混合物を80℃で24時間加熱した。溶液を冷却し、冷却水に注いだ。EtOAcを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣(5g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH;20〜45μm;450g;移動相:65%ヘプタン、5%MeOH(+10%NH4OH)、35%EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.6g(63%)の中間体1を得た。
1,4−ジオキサン(30mL)およびH2O(3mL)中の、6−ブロモ−8−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(国際公開第2010/089292号パンフレット)(1g;4.06mmol)、3,6−ジヒドロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ピラン(0.96g;4.54mmol)、K3PO4(2.6g;12.2mmol)の混合物を窒素で慎重にパージした。PdCl2(dppf).DCM(0.37g;0.45mmol)を加え、反応混合物を窒素でもう1回パージした。反応混合物を80℃で24時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、冷却水に注いだ。EtOAcを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣(1.5g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH;20〜45μm;450g;移動相:65%ヘプタン、5%MeOH(+10%NH4OH)、35%EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、600mg(59%)の中間体1を得た。
1,4−ジオキサン(66mL)およびH2O(6.6mL)中の、中間体1(1g;4mmol)、1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(1.7g;6mmol)、K3PO4(2.55g;12mmol)の混合物をN2で慎重にパージした。PdCl2(dppf).DCM(0.36g;0.44mmol)を加え、反応混合物をN2でもう1回パージした。反応混合物を80℃で24時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、冷却水に注いだ。EtOAcを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣(2.2g)をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜40μm;120g;溶離液:99%DCM、1%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、1.23g(84%)の中間体2を得た。
1,4−ジオキサン(125mL)中の中間体2(1.23g;3.4mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル−ベンゼン(0.96g;4.6mmol)、K2CO3(0.7g;5mmol)の混合物をN2でパージした。次いで、PPh3(0.35g;1.35mmol)およびPd(OAc)2(0.15g;0.67mmol)を添加し、密閉チューブ中で100℃で終夜加熱した。溶液を冷却水に注ぎ入れた。EtOAcを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣(2.55g)をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜40μm;120g;溶離液:60%ヘプタン、5%MeOH、35%AcOEt)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.29g(71%)の中間体3を得た。
中間体4の調製:
MeOH(70mL)中の中間体1(1g;4mmol)、Pd(OAc)2(0.19g;0.4mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(165mg;0.4mmol)、KOAc(0.79g;8.01mmol)を、オートクレーブ中、120℃、CO[COガス(5bar)]雰囲気下で8時間、およびrtで終夜、加熱した。混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣(2.5g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH;20〜45μm;450g;移動相:0.3%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、725mg(66%)の中間体4を得た。
中間体5を、中間体3の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体4および1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形裸シリカ;150g;移動相:98%DCM、2%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、300mg(25%)の中間体5を得た。
中間体6の調製:
H2O(15.5mL)および1.4−ジオキサン(62mL)中の中間体1(0.9g;3.6mmol)、N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(1.4g;4.7mmol)、K2CO3(1g;7.2mmol)の混合物をN2で慎重にパージした。PdCl2(dppf).DCM(0.3g;0.36mmol)を加え、反応混合物をN2でもう1回パージした。反応混合物を80℃で24時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、冷却水に注いだ。EtOAcを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過した。生成物をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣(2.1g)をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜40μm;80g;溶離液:95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.28g(91%)の中間体6を得た。
中間体7を、中間体3の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体6および1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル−ベンゼンを出発材料として使用して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(不定形SiOH;15〜40μm;300g;移動相:0.1%NH4OH、96%DCM、4%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、750mg(40%)の中間体7を得た。
中間体9の調製:
EtOH(50mL)中の2−アミノ−5−(モルホリノ)ピラジン(1g;2.5mmol)およびクロロ−2−プロパノン(0.9mL;11mmol)の混合物を、密閉ガラス容器中80℃で4時間、次いでrtで終夜加熱した。溶液を蒸発乾固させた。残渣(1.2g)をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜40μm;120g;溶離液:98%DCM、2%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、330mg(27%)の中間体9を得た。
中間体10の調製:
実験は、1g(5.55mmol)の2−アミノ−5−(モルホリノ)ピラジンで6回行った。DME(30mL)中の2−アミノ−5−(モルホリノ)ピラジン(1g;5.55mmol)、1−アセトキシ−3−クロロアセトン(1.15mL;9.83mmol)およびモレキュラーシーブ4Å(1g)の混合物を80℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却した。DCMを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過した。有機層を蒸発乾固させた。残渣(14.15g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH;20〜45μm;450g;移動相:43%ヘプタン、7%MeOH、50%AcOEt)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.1g(12%)の中間体10を得た。
中間体11の調製:
DCM(25mL)中の化合物9(0.36g;0.9mmol)および酸化マンガン(0.78g;9mmol)の混合物をrtで終夜撹拌した。混合物をcelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発させて、360mg(定量的)の中間体11を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
中間体12の調製:
実験は、1g(5.55mmol)の2−アミノ−5−(モルホリノ)ピラジンで3回行った。密閉チューブにおいて、DME(30mL)中の2−アミノ−5−(モルホリノ)ピラジン(1g;5.55mmol)およびモレキュラーシーブ4Å(1g)の混合物に4−クロロアセト酢酸エチル(1.36mL;9.99mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでcelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣(6mg)をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜40μm;220g;移動相:0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.45g(30%)の中間体12を得た。
中間体14の調製:
中間体16の調製:
2−アミノ−5−ブロモピリミジン(15g;73.5mmol)およびブロモピルビン酸エチル(11.07mL;88.2mmol)をエタノール(320mL)に加えた。この反応混合物を一晩還流した。次いで、ブロモピルビン酸エチル(11.07mL;88.2mmol)をさらに添加し、反応混合物をもう一晩還流した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、炭酸ナトリウムでpH9まで塩基性化した。水層をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:DCM100%〜DCM95% MeOH5%)により精製した。生成物を含む画分を混合し、濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、沈殿物を濾過して、7g(35%)の中間体16を得た。
中間体21の調製:
中間体23の調製:
中間体25の調製:
中間体27の調製:
中間体28の調製:
中間体31の調製:
中間体35を、中間体33の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体34を出発材料として使用して調製した。この反応混合物をrtで18時間撹拌した。生成物(566mg、93%、褐色の固体)を精製せずに次の工程で使用した。
中間体37の調製:
中間体39の調製:
中間体42の調製:
中間体47を、中間体44の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体46を出発材料として使用して調製した。DCMのみを溶媒として使用した。残渣(褐色の油状物)をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH 15〜40μm、40g、勾配:100%DCMから90%DCM、10%EtOAcへ)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、1g(73%;黄色の油状物)の中間体47を得た。
中間体51の調製:
中間体52の調製:
中間体59の調製:
中間体60の調製:
中間体64の調製:
中間体68の調製:
中間体72の調製:
中間体77の調製:
中間体82の調製:
1,4−ジオキサン(250mL)および水(75mL)中の2−ブロモ−3−安息香酸メチルエステル(24.34g;104.45mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(48.44g;156.67mmol)およびK3PO4(66.5g;313.34mmol)をN2下で脱気した。PdCl2(dppf).DCM(4.27mg;5.22mmol)を加え、反応混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、celite(登録商標)のパッドに通してろ過した。有機層をDCMで抽出し、分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣(55.6g)をシリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH 15〜40μm、220g;移動相:100%DCM)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発乾固させた。残渣(37.9g)をペンタンから結晶化した。沈殿物をろ別し、真空下で乾燥させて、17.6g(50%)の中間体82を得た。
実施例B1:
化合物1の調製:
化合物2の調製:
化合物3の調製:
純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(41mg)をACN/水 20/80と共に凍結乾燥させて、33mg(30%、白色の粉末)の化合物3を得た。M.P.:80℃(ガム、K)。
化合物4の調製:
化合物5の調製:
化合物8の調製:
密閉チューブにおいて、乾燥1,4−ジオキサン(10.6mL)中の中間体18(1.17g;4.24mmol)、1−(クロロメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼン(0.88g;4.2mmol)およびK2CO3(0.88g;6.4mmol)の混合物を脱気し、N2でバックフィルした(×3)。Pd(OAc)2(97mg;0.42mmol)およびPPh3(220mg;0.85mmol)を加え、混合物を真空下で再び脱気し、N2でバックフィルした(×3)。この反応混合物を100℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物をrtにまで冷却し、次いで、全てのバッチをまとめて、水(約500mL)に注いだ。得られた水性混合物をEtOAc(4×250mL)で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し(×2)、MgSO4で乾燥させ、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、これをDCMおよびEtOAcで洗浄した。次いで、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートした。得られた固体をろ過し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、5.05g(50%、淡褐色の固体)の化合物51を得た。
化合物10の調製:
化合物13の調製:
化合物14の調製:
化合物16の調製:
化合物17の調製:
化合物18の調製:
化合物19の調製:
化合物20の調製:
化合物23の調製:
化合物27の調製:
化合物28の調製:
中間体36(1.19g;2.29mmol)のTHF(23mL)溶液に0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(2.52mL;2.52mmol)を滴下した。反応混合物をrtに温め、2時間撹拌した。次いで、さらにフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(4.58mL;4.58mmol)を加え、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、水層をEtOAcで抽出した(×2)。有機層をまとめてMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣(黄色の固体)をEtOAcに取り、水で洗浄した(×2)。有機層をまとめてMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させて、631mg(68%、ベージュ色の固体)の化合物28を得た。
化合物47の調製:
化合物30の調製:
化合物31の調製:
化合物33の調製:
化合物38の調製:
化合物39の調製:
化合物44の調製:
化合物45の調製:
実施例C1:
化合物29の調製:
化合物9の調製:
化合物49の調製:
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器、およびカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照)。カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実測保持時間(Rt)およびイオンで表す。データの表で別に指定しない場合、報告した分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)および/または[M−H]−(脱プロトン化分子)に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する(すなわち、[M+NH4]+、[M+HCOO]−など)。複数の同位体パターンを持った分子(Br、Clなど)については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
いくつかの化合物については、DSC1(Mettler−Toledo)で融点(MP)を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は350℃であった。値はピーク値」である。いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコッフラーホットベンチを用いて融点を得た。いくつかの化合物については、融点は、MP50(Mettler Toledo)を用いて得られ、この場合、融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。出発温度は50℃で、最大温度は300℃であった。
酵素結合アッセイ(KINOMEscan(登録商標))
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、DiscoveRx Corporation、San Diego、California、USAにより実施されるKINOMEscan技術を使用して測定した(www.kinomescan.com).)。表Aは、得られたKd値(nM)を報告する(Kdは阻害剤結合定数である):
PI3Kβ阻害剤の細胞活性を、PC−3細胞中のAktのリン酸化を定量することにより決定した。Ser473およびThr308でリン酸化されたAktを、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA;Meso Scale Discovery(MSD)、gaithersburg、MD)およびMSD製の特異的一次抗体を使用して測定した。
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」(a.i.)は、式(I)の化合物(その互変異性体もしくは立体異性形態、またはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物を含む);特に例示した化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
2.懸濁剤
水性懸濁剤を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、
1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール、および合計で1mlになるような量の水を含有するように調製する。
3.注射剤
非経口組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
4.軟膏
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gになるまで
この例においては、有効成分を、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
その互変異性体または立体異性形態[式中、
X1はCHまたはNを表し;
X2はCR1またはNを表し;
但し、X1およびX2の最大1つはNを表し;
R1は水素原子、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、−CH2OH、
を表し;
Yは−CH2−または−NH−を表し;
R2は
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル;−C(=O)−Het1;−CH(OH)−CH2−Rq;同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1で置換されたC1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、
−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、
−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、
−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Rqは、Het1、ハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、
−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、
−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル−Ar、
または−NH−C1〜4アルキル−OHを表し;
Arは、任意選択により1つのヒドロキシルで置換されるフェニルを表し;
R4aは、水素原子、C1〜4アルキル、Heta、または−OH、−NR5R6およびHetaからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4bは、水素原子、ハロ、C1〜4アルキル、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
あるいは、R4aとR4bは一緒になって、それらが結合しているフェニル環と共に、式(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、または(a−5)の構造を形成し:
Xは−NH−、−O−、−N(C1〜3アルキル)−、または−N(ヒドロキシC1〜3アルキル)−を表し;
両R7置換基は、同じであり、水素原子、フルオロおよびメチルからなる群から選択されるか;または両R7置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し;
両R8置換基は、同じであり、水素原子およびメチルからなる群から選択されるか;または両R8置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチルもしくはオキセタニルを形成し;
R5は、水素原子、C1〜6アルキル、または1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R6は、水素原子、C1〜6アルキル、または1つの−OHにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
Het1は、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、
−S(=O)2−C1〜6アルキル、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ、フルオロ、シアノおよび1つのヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されているか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成しており;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基、または1つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Bを形成し;
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはO、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基、1つのC1〜4アルキルおよび1つのヒドロキシ置換基、または1つのヒドロキシ置換基で任意選択により置換され;
pは、1または2を表す];
あるいはそのN−オキシド、薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。 - R3は、C1〜4アルキル;−C(=O)−Het1;同じ炭素原子上で1つの−OHおよび1つのHet1で置換されたC1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−NH2、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−NH−(C=O)−C1〜4アルキル、−NH−(SO2)−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−NH−C1〜4アルキル−SO2−CH3、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−(C=O)−NH−C1〜4アルキル−OH、−O−(C=O)−CH(NH2)−C1〜4アルキル、
−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、−O−C(=O)−C1〜4アルキル−Het1、−C(=O)−Het1、および−NH−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
各Hetaは、独立に、O、S、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、−S(=O)2−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−C1〜4アルキル−S(=O)2−C1〜6アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換される、請求項1に記載の化合物。 - R1は水素原子、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−NH2、−CH2OH、
を表し;
R2は
を表し;
R3は、C1〜4アルキル;またはハロ、−OH、−O−(C=O)−C1〜4アルキル、−(C=O)−O−C1〜4アルキル、−N(CH3)−C1〜4アルキル−OH、−N(C=O−C1〜4アルキル)−C1〜4アルキル−OH、−NH−C1〜4アルキル−OH、Het1、および−C(=O)−Het1からなる群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4aはC1〜4アルキル、またはHetaを表し;
R4bは、ハロ、または1つ以上のハロ置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1は、S(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、および1つのヒドロキシで置換されたC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択により置換されるか;あるいは、前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2つの置換基は一緒になって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Aを形成し;
環Aは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはS(=O)pおよびNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;
各Hetaは、独立に、少なくとも1つのN原子を含有する4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し;前記4員、5員もしくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1つまたは2つのC1〜4アルキル置換基で任意選択により置換され;
pは2を表す、請求項1に記載の化合物。 - X2はCHを表す、請求項1に記載の化合物。
- X1はCHを表し、X2はCR1を表す、請求項1に記載の化合物。
- X1はCHを表し、X2はNを表す、請求項1に記載の化合物。
- X1はNを表し、X2はCR1を表す、請求項1に記載の化合物。
- Yは−CH2−を表す、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、および、有効成分として、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか一項において定義される化合物。
- 癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、***運動性、移植拒絶、移植片拒絶、および肺損傷から選択される疾患または病態の治療または予防に使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に定義される化合物。
- 前記疾患または病態は癌である、請求項13に記載の化合物。
- 前記疾患または病態は前立腺癌である、請求項14に記載の化合物。
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Citations (6)
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JP2012517963A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 縮合ピリミジン類 |
JP2012521354A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pi3キナーゼの阻害薬 |
WO2013028263A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2015055071A1 (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-23 | 上海璎黎药业有限公司 | 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
JP2015522051A (ja) * | 2012-07-13 | 2015-08-03 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性の調節物質としてのイミダゾピリジン誘導体 |
JP2015525752A (ja) * | 2012-07-13 | 2015-09-07 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性の調節物質としてのイミダゾピラジン誘導体 |
Family Cites Families (19)
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KR20120081164A (ko) | 2009-09-29 | 2012-07-18 | 엑스커버리 홀딩 컴퍼니 엘엘씨 | Pi3k(델타) 선택적 억제제 |
DE102009052575A1 (de) | 2009-11-10 | 2011-05-12 | Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. | Verfahren, Hörgerät und Anordnung zur Kalibrierung eines akustischen Anpasssystems |
AR080754A1 (es) * | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
UY33304A (es) | 2010-04-02 | 2011-10-31 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos y sus usos |
MX337662B (es) | 2010-10-06 | 2016-03-14 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3. |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
US8778937B2 (en) | 2011-12-20 | 2014-07-15 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors |
WO2013095761A1 (en) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Glaxosmithkline Llc | Imidazopyridine derivatives as pi3 kinase inhibitors |
TWI574962B (zh) * | 2012-11-14 | 2017-03-21 | 加拓科學公司 | 作爲pi3激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途 |
JP6586463B2 (ja) | 2014-12-19 | 2019-10-02 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | PI3Kβ阻害剤としての複素環連結イミダゾピリダジン誘導体 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012517963A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 縮合ピリミジン類 |
JP2012521354A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pi3キナーゼの阻害薬 |
WO2013028263A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors |
JP2015522051A (ja) * | 2012-07-13 | 2015-08-03 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性の調節物質としてのイミダゾピリジン誘導体 |
JP2015525752A (ja) * | 2012-07-13 | 2015-09-07 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Tnf活性の調節物質としてのイミダゾピラジン誘導体 |
WO2015055071A1 (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-23 | 上海璎黎药业有限公司 | 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
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