CN107746405A - Syk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及作为Syk抑制剂的化合物和它们在治疗各种疾病状态中的用途，包括癌症和炎性病症。在具体实施方案中，所述化合物的结构通过式I给出：其中R1、R2、R3和R4如本申请所述。本公开还提供包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或者共晶的药物组合物和使用这些化合物和组合物治疗通过Syk介导的病症的方法。

Description

SYK抑制剂
本申请是申请号为201480070710.X、发明名称为“SYK抑制剂”且申请 日为2014年12月22日的中国发明专利申请(PCT申请号为 PCT/US2014/071842)的分案申请。
技术领域
本公开涉及化合物和它们的在治疗各种疾病中的用途，包括癌症和炎性 病症。本公开还涉及制备所述化合物的方法和包含这种化合物的药物组合 物。
背景技术
蛋白激酶(最大的人类酶家族)包括超过500种蛋白质。脾酪氨酸激酶 (Syk)为Syk家族酪氨酸激酶的一员，且为早期B-细胞发育以及成熟B-细胞 活化、信号转导和存活的调节子。
Syk活性的抑制可用于治疗***反应性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾 病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitides)、特 发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)和哮喘。此外，已经报道Syk在通过 B-细胞受体的非配体依赖性滋养信号转导(已知其为B-细胞中重要的存活信 号)中起着重要作用。因此，Syk活性的抑制也可用于治疗某些类型的癌症， 包括B-细胞淋巴瘤和白血病。美国专利8,455,493和8,440,667公开了Syk 抑制剂，将其公开的全部内容通过引用的方式并入本申请。
继续需要提供作为有效Syk抑制剂的化合物，包括对于用作治疗癌症和 其它疾病的治疗剂而言具有希望的药代动力学性质的化合物。
发明内容
因此，本公开提供用作Syk抑制剂的化合物。在一种实施方案中，本公 开提供式I化合物:
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立 体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中:
R1选自和其中＊表示R1所连接的式 I的所示苯环的碳原子；
R2为H或者2-羟基乙氧基；
R3为H或者甲基；和
R4为H或者甲基。
在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，具有进一步的实施 方案，其中R2、R3和R4中的每个为H。在本申请所述的包含式I化合物的 每一实施方案中，具有另一实施方案，其中R2为H，R3为甲基，R4为H。 在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，还具有另一实施方案， 其中R2为H，R3为H，R4为甲基。
在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，仍具有另一实施方 案，其中R2为2-羟基乙氧基，R3为甲基，R4为H。在本申请所述的包含式 I化合物的每一实施方案中，仍具有另一实施方案，其中R2为2-羟基乙氧基， R3为甲基，R4为H。在本申请所述的包含式I化合物的每一实施方案中，仍 具有另一实施方案，其中R2为2-羟基乙氧基，R3为H，R4为甲基。
本申请还提供了在治疗受试者如人类中的疾病或者病症中使用所述式I 化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的方法。本申请还提供了在治疗受试 者如人类中的疾病或者病症中使用下面示出的式II化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶的方法。还提供了在治疗中使用的式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶。还提供了在治疗中使用的式II化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶。还提供了在治疗受试者如人类中的疾病或者病症中使用的式I 化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。还提供了在治疗受试者如人类中的 疾病或者病症中使用的式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。还提供 了式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在制造药物中的用途，所述药 物用于治疗受试者如人类中的疾病或者病症。还提供了式II化合物或者其药 学上可接受的盐或共晶在制造药物中的用途，所述药物用于治疗受试者如人 类中的疾病或者病症。这种疾病和病症包括炎性疾病、***反应性疾病、自 身免疫性疾病或者癌症(包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)。
在一些情况中，可用本申请公开的化合物治疗的疾病和病症包括癌症如 膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌/肾细胞癌、肺癌、胰腺 癌、***癌、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述疾病为癌症，包括血液恶性肿瘤或者实体瘤。 在一些实施方案中，所述癌症为淋巴瘤、多发性骨髓瘤或者白血病。在一些 实施方案中，所述血液恶性肿瘤为白血病或者淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含式I化合物或者 其药学上可接受的盐或共晶和药学上可接受的媒介物。在其它一些实施方案 中，所述公开提供药物组合物，其包含式II化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶和药学上可接受的媒介物。
在一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含治疗有效量的式 I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的 酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体和至少一种药学上可接 受的媒介物。在其它一些实施方案中，所述公开提供药物组合物，其包含治 疗有效量的式II化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药 学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体和至少一 种药学上可接受的媒介物。药学上可接受的媒介物的实例可选自载体和其它 赋形剂、辅助剂等。
还提供了通过向受试者给药治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接 受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构 体混合物或者互变异构体或者其药物组合物来治疗有此需要的受试者中的 疾病或者病症的方法。在治疗有此需要的受试者(例如，有此需要的人类)中 的疾病或者病症的方法的一种变型中，所述方法包括向所述受试者给药治疗 有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。在一些实施方案中， 所述疾病或者病症为炎性疾病、***反应性疾病、自身免疫性疾病或者癌症。
还提供了通过使Syk激酶多肽与式I化合物或者其药学上可接受的盐、 药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物 或者互变异构体接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。还提供了通过 使Syk激酶多肽与式II化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的 共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体 接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。在一个方面提供了通过使Syk 激酶多肽与式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶接触而抑制Syk激酶 多肽的激酶活性的方法。在一个方面，这些抑制激酶活性的方法在体外实施。 在另一方面提供了通过使Syk激酶多肽与式II化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶接触而抑制Syk激酶多肽的激酶活性的方法。在一个方面，这些 抑制激酶活性的方法在体外实施。
还提供了试剂盒，其包含式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上 可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互 变异构体。还提供了试剂盒，其包含式II化合物或者其药学上可接受的盐、 药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物 或者互变异构体。在一个方面，所述试剂盒包含式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶。在又一方面，所述试剂盒包含式II化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶。所述试剂盒可包含标签和/或说明书，用于所述化合物在 治疗有此需要的受试者(例如，人类)中的疾病或者病症中的使用。在一些实 施方案中，所述疾病或者病症可与Syk活性相关联或者通过Syk活性介导。
还提供了制品，其包含式I化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可 接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变 异构体；和容器。还提供了制品，其包含式II化合物或者其药学上可接受的 盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混 合物或者互变异构体；和容器。在一个方面，所述制品包含式I化合物或者 其药学上可接受的盐或共晶。在一种实施方案中，所述容器可为小瓶(vial)、 罐(jar)、安瓿瓶、预加载注射器(preloaded syringe)或者静脉内注射袋(intravenous bag)。在另一方面，所述制品包含式II化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶。在一种实施方案中，所述容器可为小瓶、罐、安瓿瓶、预加 载注射器或者静脉内注射袋。
在一些实施方案中，本发明涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐或 共晶。在一些实施方案中，本发明涉及式II化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶。
在整个说明书中描述了本公开的另外的方面和实施方案。
附图说明
图1为实施例2化合物的单MSA盐形式I的XRPD分析。
图2为实施例2化合物的单MSA盐形式I的NMR分析。
图3为实施例2化合物的单MSA盐形式I的DSC分析。
图4为实施例2化合物的单MSA盐形式I的TGA分析。
图5为实施例2化合物的单MSA盐形式II的XRPD分析。
图6为实施例2化合物的单MSA盐形式II的NMR分析。
图7为实施例2化合物的单MSA盐形式II的DSC分析。
图8为实施例2化合物的单MSA盐形式II的TGA分析。
图9为实施例2化合物的琥珀酸盐形式I的XRPD分析。
图10为实施例2化合物的琥珀酸盐形式I的NMR分析。
图11为实施例2化合物的琥珀酸盐形式I的DSC分析。
图12为实施例2化合物的琥珀酸盐形式I的TGA分析。
图13为实施例2化合物的琥珀酸盐形式II的XRPD分析。
图14为实施例2化合物的琥珀酸盐形式II的NMR分析。
图15为实施例2化合物的琥珀酸盐形式II的DSC分析。
图16为实施例2化合物的琥珀酸盐形式II的TGA分析。
具体实施方式
已经出乎意料地发现，式I化合物或者其药学上可接受的盐或者共晶具 有有利性质，从而使得它们成为对于本申请所述用途有吸引力的化合物。除 了作为Syk抑制剂，所述化合物还具有希望的溶解度和药代动力学性质。考 虑到具有类似基础结构的化合物的可比较的参数的性质，这些发现尤其令人 震惊。
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到，这种描述不意 欲限制本公开的范围，相反，是作为示例性实施方案的描述提供。
对于式I化合物，还描述了这种化合物的药学上可接受的盐、药学上可 接受的共晶、药学上可接受的酯、药学上可接受的溶剂合物、水合物、异构 体(包括其光学异构体、外消旋物或者其它混合物)、互变异构体、同位素、 多晶型和药学上可接受的前药。
本公开的化合物可具有不对称中心并可作为外消旋混合物或者作为单 一对映异构体产生。所述单一对映异构体可通过不对称合成或者通过在合成 的某一适合阶段拆分中间体的外消旋或者非外消旋混合物来得到。所述单一 对映异构体也可通过借助常规手段拆分化合物来得到，例如在拆分剂的存在 下结晶，或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。所述单一对 映异构体以及对映异构体的外消旋和非外消旋混合物在本公开的范围内，其 全部意欲包括在本说明书中所述的结构内，除非另外明确指出。
定义
如在本发明中所使用，下列的单词和短语通常意欲具有如下所述的含 义，除非其使用的上下文中有另外的表明。
“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、 对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”为仅在原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”为彼此为非重合的镜像的一对立体异构体。一对对映异 构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。术语"(±)"用于指定外消旋混合物(当 合适时)。
绝对立体化学根据Cahn Ingold Prelog R S system确定。当化合物为纯的 对映异构体时，在各个手性碳原子的立体化学可以通过R或S具体指定。其 中绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)，取决于其在钠D线的波长下 旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)。
术语“治疗有效量”或者“药用有效量”指的是当给药于需要治疗的受试 者(例如，哺乳动物如人类)时如下面所限定的足以有效治疗的量。所述治疗 或者药用有效量会根据正在治疗的受试者和疾病、受试者的体重和年龄、疾 病的严重性、给药方式等而变化，其可由本领域技术人员便利地确定。例如， 式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的“治疗有效量”或者“药用有效 量”是这样的量：其足以调节Syk表达或者活性并由此治疗患有适应症的受 试者(例如，人类)或者改善或者缓解适应症的现存症状。例如，治疗或者药 用有效量可为这样的量：其足以减少应答于Syk活性的抑制的疾病或者病症 的症状。
术语“多晶型”指的是结晶化合物的不同的晶体结构。不同的多晶型可 由结晶堆叠的不同(堆叠的多晶型现象)而造成或在相同分子的不同构象异构 体之间的堆叠不同(构象多晶型现象)而造成。应理解的是，在治疗本申请所 述的疾病或者病症中使用的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的任 何多晶型尽管可能提供不同的性质(包括药代动力学性质)，但是一旦吸收至 受试者中，会得到式I化合物或者式II化合物，使得式I化合物或者式II化 合物的使用分别涵盖式I化合物或者式II化合物或者其药学上可接受的盐或 共晶的任何多晶型的使用。
术语“溶剂合物”指的是通过组合式I化合物或者式II化合物和溶剂而形 成的复合物。应理解的是，在治疗本申请所述的疾病或者病症中使用的式I 化合物或者式II化合物的任何溶剂合物尽管可能提供不同的性质(包括药代 动力学性质)，但是一旦吸收至受试者中，会得到式I化合物或者式II化合 物，使得式I化合物或者式II化合物的使用分别涵盖式I化合物或者式II化 合物的任何溶剂合物的使用。
术语“水合物”指的是通过组合式I化合物或者式II化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶和水而形成的复合物。应理解的是，在治疗本申请所述的 疾病或者病症中使用的式I化合物或者式II化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶的任何水合物尽管可能提供不同的性质(包括药代动力学性质)，但是 一旦吸收至受试者中，会得到式I或者式II化合物，使得式I或者式II化合 物的使用分别涵盖式I或者式II化合物的任何水合物的使用。
术语“前药”指的是衍生自或者容易转换成式I或者式II化合物的化合物， 其包括化学基团，所述化学基团在体内可转换和/或可从分子的剩余部分分 开以提供式I或者式II化合物或者药物的活性部分，或者其药学上可接受的盐 或共晶或者其生物活性代谢物。应理解的是，在治疗本申请所述的疾病或者 病症中使用的式I或者式II化合物的任何前药尽管可能提供不同的性质(包括 药代动力学性质)，但是一旦吸收至受试者体内，会得到式I或者式II化合物， 使得式I或者式II化合物的使用分别涵盖式I或者式II化合物的任何前药的使 用。前药可例如通过以下方法产生：用适当的部分替代存在于本发明化合物 中的官能团，所述部分在体内代谢以形成本发明化合物。前药的设计是本领 域公知的，如在以下文献中所讨论：Bundgaard,Design of Prodrugs 1985 (Elsevier),The Practice ofMedicinal Chemistry 2003,2nd Ed,561-585和 Leinweber,Drug Metab.Res.1987,18:379。
本发明化合物的前药的实例是本发明化合物的酯和酰胺。例如，在本发 明化合物含有醇基团(-OH)的情况下，醇基团的氢原子可被替代以形成酯(例 如，氢原子可被–C(O)C1-6烷基替代)。在本发明化合物含有伯或者仲氨基的 情况下，氨基的一个或者多个氢原子可被替代以形成酰胺(例如，一个或者 多个氢原子可被C(O)C1-6烷基替代)。
本申请还提供了本申请所详述的化合物的同位素标记形式。同位素标记 的化合物具有本申请中给出的由通式所描述的结构，除了一个或多个原子被 具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以引入本发明化合物中的同 位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H (氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。提 供了本公开的多种同位素标记的化合物，例如放射性同位素如3H、13C和14C 引入其中的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动 力学研究、检测或成像技术，例如包括药物或底物组织分布测试在内的正电 子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或用于受 试者(例如人类)的放射性治疗。对于本申请所述的同位素标记的化合物，还 提供了其任何药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、药学上可接受的溶剂 合物、水合物、对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、多晶型和药 学上可接受的前药。
本公开还包括式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶，其中连接至 碳原子的从1至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢的数目。此类化合物 可显示出对代谢的抗性增强，因此用于增加式I化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶的半衰期(当给药至哺乳动物时)。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12): 524-527(1984)。此类化合物通过本领域中已知的方法合成，例如，通过使 用其中一个或多个氢原子已经被氘置换的起始原料。
氘标记的或取代的本发明的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物 代谢和药代动力学)性质，涉及分布、代谢和***(ADME)。使用较重同位素 (例如氘)的取代可以提供某些治疗优势，基于较大的代谢稳定性，例如体内 半衰期增加，降低的剂量需求和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用 于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常通过实施 下文中描述的合成路线或实施例和制备中公开的步骤来制备，其中将非同位 素标记的试剂替换为便利可得的同位素标记的试剂。可以理解，在此背景中 的氘可以视为式I化合物中的取代基。
此类较重同位素(具体的为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在 本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原 子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢" 时，应当理解，该位置具有其天然丰度的同位素组成的氢。相应地，在本发 明的化合物中，任何具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
术语“抑制”表明生物活性或过程的基线活性降低，例如显著降低。“Syk 活性的抑制”指的是相对于不存在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共 晶情况下的Syk活性，直接或间接响应于存在式I化合物或其药学上可接受 的盐或共晶的Syk活性的降低。活性的降低可以归因于化合物与Syk的直接 相互作用，或归因于本申请中所述的化合物与一种或多种其他因子的相互作 用进而影响Syk活性。例如，该化合物的存在可降低Syk活性，通过直接 结合至Syk，通过造成(直接或间接地)另一因素以降低Syk活性，或通过(直 接或间接地)降低细胞或有机体中存在的Syk的量。在一些实施方案中，Syk 活性的抑制可在治疗之前的相同受试者中，或者在未接受治疗的其它受试者 中比较。
Syk活性的抑制还指的是在标准的Syk活性生化测试(例如，下文在实施 例12中描述的ATP水解测试)中，可观察到的Syk活性的抑制。
在一些实施方案中，本申请所述化合物(例如式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶)抑制Syk激酶活性，IC50值小于或者等于1μM，例如0.1nM 至1μM或者1nM至1μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶的IC50值小于或者等于小于500nM，例如0.1nM至500 nM或者1nM至500nM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶的IC50值小于或者等于小于200nM，例如0.1nM至200nM 或者1nM至200nM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶的IC50值小于或者等于小于100nM，例如0.1nM至100nM或 者1nM至100nM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的 盐或共晶的IC50值小于或者等于50nM，例如0.1nM至50nM或者1nM至50nM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的 IC50值小于或者等于20nM，例如0.1nM至20nM或者1nM至20nM。在 一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的IC50值小于 或者等于10nM，例如0.1nM至10nM或者1nM至10nM。在一些实施方 案中，所述IC50值如实施例12的测试中所述测得。
“B-细胞活性的抑制”指的是相对于不存在所述化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶的情况下的B-细胞活性，直接或间接响应于存在式I化合物 或其药学上可接受的盐或共晶的B-细胞活性的降低。活性的降低可以归因 于化合物与Syk的相互作用或与一种或多种其他因子的相互作用进而影响 B-细胞活性。
B-细胞活性的抑制还指的是在标准的测试中可观察到的CD86表达的抑 制。在一些实施方案中，本申请所述化合物的IC50值小于或者等于10μM， 例如1nM至10μM或者10nM至10μM。在一些实施方案中，所述化合物 的IC50值小于或者等于小于1μM，例如1nM至1μM或者10nM至1μM。 在一些实施方案中，所述化合物的IC50值小于或者等于500nM，例如1nM 至500nM或者10nM至500nM。
“B细胞活性”还包括一种或多种不同B细胞膜受体或膜结合的免疫球 蛋白(例如，IgM、IgG和IgD)的活化、重新分布、重组或帽化(capping)。大 多数B细胞还具有对于IgG的Fc区的膜受体，以抗原-抗体复合物或聚集的 IgG的形式。B细胞还带有用于补体的活化组分(例如，C3b、C3d、C4和Clq) 的膜受体。这些不同的膜受体和膜结合的免疫球蛋白具有膜流动性，且能够 进行重新分布和帽化(其可引发信号转导)。
B细胞活性还包括抗体或或免疫球蛋白的合成或生产。免疫球蛋白由B 细胞系所合成，且具有共同的结构特征和结构单元。基于重链的结构区别(包 括多肽链的氨基酸序列和长度)，认识到五类免疫球蛋白，即IgG、IgA、IgM、 IgD和IgE。对于给定抗原的抗体可以在全部或几类免疫球蛋白中被检测到 或可以被限制于单一类或亚类免疫球蛋白。自身抗体或自身免疫抗体可类似 地归于一类或几类免疫球蛋白。例如，类风湿因子(对IgG的抗体)通常被认 为是IgM免疫球蛋白，但是也可由IgG或IgA组成。
此外，B细胞活性还意欲包括导致自前体B淋巴细胞的B细胞克隆扩 张(增殖)并分化至抗体-合成的浆细胞(其与抗原-结合以及与从其他细胞的细 胞因子信号转导协力发生)的系列事件。
“B-细胞增殖的抑制”指的是异常B-细胞(例如癌性B-细胞，例如，淋 巴瘤B-细胞)的增殖的抑制和/或正常非患病的B-细胞的抑制。术语“B-细胞 增殖的抑制”表明体内或体外B-细胞数量的显著降低。因此，抑制体外B- 细胞增殖会为与式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶相接触的体外样本 中B-细胞数目的***著降低，与没有与所述化合物相接触的对应样本相 比较。
B-细胞增殖的抑制还指的是在标准的B-细胞增殖的胸苷掺入测试(例 如，如本领域中已知的测试)中，可观察到的B-细胞增殖的抑制。在一些实 施方案中，本申请所述化合物(例如，式I化合物或者其药学上可接受的盐或 共晶)的IC50值小于或者等于10μM，例如1nM至10μM或者10nM至10 μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的IC50值小于或者等于小于1μM，例如1nM至1μM或者10nM至1μM。在一 些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的IC50值小于或 者等于500nM，例如1nM至500nM或者10nM至500nM。在一些实施方 案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的IC50值小于或者等于 200nM，例如1nM至200nM或者10nM至200nM。在一些实施方案中， 所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的IC50值小于或者等于100nM， 例如1nM至100nM或者10nM至100nM。
“嗜碱性粒细胞活化降低”指的是本申请所述化合物降低嗜碱性粒细胞 的活化的能力。嗜碱性粒细胞活化例如牵涉在本申请所述的炎性和自身免疫 性疾病中，以及嗜碱性粒细胞的活化的降低在本申请所述化合物(例如，式I 化合物或者其药学上可接受的盐或共晶)中是希望的。嗜碱性粒细胞的活化 可通过以下方法评价：通过嗜碱性粒细胞测量CD63表达，如通过CD63人 全血嗜碱性粒细胞细胞测试(25％血)，例如下面在实施例9中所述的测试。
在一些实施方案中，本申请所述化合物如式I化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶在适合的CD63测试中的EC50值小于或等于10μM，例如1nM 至10μM或者10nM至10μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药 学上可接受的盐或共晶的EC50值小于或者等于小于1μM，例如1nM至1μM 或者10nM至1μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶的EC50值小于或者等于500nM，例如1nM至500nM或者10nM 至500nM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共 晶的EC50值小于或者等于200nM，例如1nM至200nM或者10nM至200 nM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的EC50值小于或者等于150nM，例如1nM至150nM或者10nM至150nM。在一 些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的IC50值小于或 者等于100nM，例如1nM至100nM或者10nM至100nM。在一些实施方 案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的EC50值小于或者等于 75nM，例如1nM至75nM或者10nM至75nM。在一些实施方案中，所 述EC50值如实施例9的测试中所述测得。
“动力学溶解性”指的是在适合的缓冲剂(例如pH 7.4的磷酸盐缓冲剂) 中，在给定的温度(例如在37℃)化合物的溶解性的评价。在一种情况中，动 力学溶解性在37℃在pH7.4的磷酸盐缓冲剂中，例如通过实施例10中所 述的测试测得。
在一些实施方案中，本申请所述化合物如式I化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等 于10μM，例如10μM至500μM或者10μM至250μM。在一些实施方案 中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在37℃在pH 7.4的磷酸盐 缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于20μM，例如20μM至500μM或者20 μM至250μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或 共晶在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于30 μM，例如30μM至500μM或者30μM至250μM。在一些实施方案中，所 述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂 中的动力学溶解性大于或等于40μM，例如40μM至500μM或者40μM至 250μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在 37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于50μM，例如 50μM至500μM或者50μM至250μM。在一些实施方案中，所述化合物 或者其药学上可接受的盐或共晶在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力 学溶解性大于或等于60μM，例如60μM至500μM或者60μM至250μM。 在一些实施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在37℃在 pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于70μM，例如70μM至 500μM或者70μM至250μM。在一些实施方案中，所述化合物或者其药学 上可接受的盐或共晶在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大 于或等于80μM，例如80μM至500μM或者80μM至250μM。在一些实 施方案中，所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在37℃在pH 7.4的 磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于90μM，例如90μM至500μM 或者90μM至250μM。在一些实施方案中，所述动力学溶解性通过实施例 10中所述的测试测得。
“人肝细胞稳定性”是化合物对于人肝细胞代谢的稳定性的测量，并作为 以L/hr/kg计的化合物的预计的肝脏血浆清除率评价。所述预计的肝细胞清 除率可例如通过实施例11中所述的测试测得。
在一些实施方案中，本申请所述化合物如式I或者式II化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.50L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.50L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.50L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.40L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.40L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.40L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.30L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.30L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.30L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.20L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.20L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.20L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.10L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.10L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.10L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.09L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.09L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.09L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.08L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.08L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.08L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.07L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.07L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.07L/hr/kg。在一些实施方案中，所述化合物的预计的 肝脏血浆清除率小于或等于0.06L/hr/kg，例如0.005L/hr/kg至0.06L/hr/kg 或者0.01L/hr/kg至0.06L/hr/kg。在一些实施方案中，所述预计的肝细胞清 除率通过实施例11中所述的测试测得。
"过敏症"或者“***反应性疾病”指的是对于物质(变应原)的获得性超敏 反应。***反应性病症包括湿疹、变应性鼻炎(allergic rhinitis)或者鼻炎 (coryza)、花粉症、支气管哮喘、荨麻疹(假膜性喉头炎)和食物过敏和其它特 应性病症。
“哮喘”指的是呼吸***疾病，其特征在于炎症、气道狭窄以及气道对 吸入试剂的反应性增强。哮喘为经常(尽管并不唯一)与特应性的或过敏性的 症状相关。
“显著的”是指在统计学意义上的标准参数测试中，任何具有统计学显 著性的可检测到的变化，例如斯氏T检验(Student’s T-test)，其中p<0.05。
“响应于抑制Syk活性的疾病”为其中抑制Syk激酶提供治疗益处(如 症状的减轻、疾病进展的减弱、疾病发作的延迟，或某些细胞类型(单核细 胞、B-细胞和肥大细胞)的异常活性的抑制)的疾病。
“受试者”指的是动物(如哺乳动物)，其已经或者将要为治疗、观察或实 验的对象。本申请所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中， 所述受试者为哺乳动物；在一些实施方案中，受试者为人类；以及在一些实 施方案中，受试者选自猫和狗。“有此需要的受试者”或者“有此需要的人类” 指的是受试者如人类，其可已经患有或者被怀疑患有会从某治疗(例如用本 申请所述的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶治疗)受益的疾病或 者病症。这包括可被确定为处于这种疾病或者病症的风险下或者易患这种疾 病或者病症的受试者，使得治疗将防止疾病或者病症发展。
“治疗”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的途径。有益 的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：
(i)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者 多个症状和/或减轻疾病或者病症的程度)；
(ii)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的 发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进 展和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或
(iii)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾 病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药疗法的效果，延缓疾病进展， 提高生命质量和/或延长存活)。
“延缓”疾病或者病症的发展意味着延迟、阻碍、减慢、迟滞、稳定和/ 或推迟疾病或者病症的发展。取决于疾病或者病症的历史和/或治疗的受试 者，这种延缓可为改变时间的长度。“延缓”疾病或者病症的发展的方法为这 样的方法：当与不使用所述方法比较时，其在给定的时帧内减少疾病或者病 症发展的概率和/或在给定的时帧内降低疾病或者病症的程度。这种比较通 常基于临床研究，使用统计学上显著数目的受试者。疾病或者病症发展可使 用标准方法检测，例如常规体检、***x线照相术、成像或者活组织检查。 发展也可表示最初可为不可检测的疾病或者病症进展并包括发生、复发和发 作。
在许多情况中，本公开的化合物能够通过氨基和/或羧基或者类似基团 的存在形成酸和/或碱盐。
“药学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。盐的实例 可包括盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、 乳酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对甲苯基磺酸盐(对 甲苯磺酸盐)、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐 (例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4)。此外,如果本申请所述 化合物作为酸加合盐得到，那么游离碱可通过将酸盐溶液碱化得到。相反， 如果产物为游离碱，那么加合盐(特别是药学上可接受的加合盐)可通过以下 方法产生：按照从碱化合物制备酸加合盐的常规操作，将游离碱溶解在适合 的有机溶剂中并用酸处理溶液。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的 药学上可接受的加合盐的各种合成方法。
式I化合物或者式II化合物也可为药学上可接受的共晶或者共晶盐。本申 请使用的“共晶”或者“共晶盐”指的是在室温包含两种或者更多种独特固体 的结晶材料，其中的每一种具有不同的物理特征如结构、熔点和熔解热、吸 湿性、溶解性和稳定性。共晶或者共晶盐可根据本身已知的共结晶方法产生。 术语共晶(或者共晶体)或者共晶盐也表示多组分体系，其中存在一种或多种 主体API(活性药物成分)分子，例如式I化合物，和一种或多种客体(或者共同 形成者(co-former))分子。在特定实施方案中，式I化合物或者式II化合物与共 形成者分子的所述药学上可接受的共晶呈选自以下的结晶形式：丙二酸共 晶、琥珀酸共晶、癸酸共晶、水杨酸共晶、香草酸共晶、麦芽酚共晶或者羟 乙酸共晶。共晶与母体形式(即，游离分子、两性离子等)或者母体化合物的 盐相比可具有改善的性质。改善的性质可包括增加的溶解性、增加的溶出性、 增加的生物利用度、增加的剂量应答、减少的吸湿性、通常无定形化合物的 结晶形式、难以成盐或者不能成盐的化合物的结晶形式、减少的形式多样性、 更希望的形态等。
术语"晶体形式"和相关术语在本申请中是指给定物质的各种结晶变型， 包括但不限于多晶型、溶剂合物、水合物、共晶和其它分子复合物，以及其 盐、盐的溶剂合物、盐的水合物、盐的其它分子复合物和多晶型。物质的晶 体形式可通过本领域已知的一些方法得到。这种方法包括但不限于熔融重结 晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在受限空间(例如，在纳米孔或者毛细管中)的 重结晶、在表面或者模板上(例如，在聚合物上)的重结晶、在添加剂(如共晶 反分子)的存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷 却、蒸气扩散、升华、研磨和溶剂滴研磨(solvent-drop grinding)。
本申请使用的“药学上可接受的赋形剂”为药学上可接受的媒介物，其包 括但不限于任何和所有载体、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、 等渗和吸收延迟剂等。对于药学活性物质而言，这种介质和试剂的使用是本 领域公知的。除了与活性成分不相容的介质或者试剂之外，涵盖在治疗组合 物中使用任何常规的介质或者试剂。也可将补充的活性成分引入组合物中。
术语“载体”是指用以将化合物给药的赋形剂或者媒介物，其包括但不限 于稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等。 载体在本申请中和在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences” 中被一般性描述。载体的实例包括但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、 羟基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基硬脂酸羟基二十 八酯、羟基丙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乳糖、乳 糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、 泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧 化硅、胶体二氧化硅、有机硅、有机硅胶粘剂4102和有机硅乳液。然而， 应理解的是，选择用于药物组合物的载体和这种载体在组合物中的量可取决 于制剂(例如，干粒化制剂、固体分散制剂)的方法而改变。
术语“稀释剂”通常是指用于在递送之前稀释感兴趣的化合物的物质。稀 释剂也可用于稳定化合物。稀释剂的实例可包括淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳 糖、多糖、纤维素、纤维素醚、羟基丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨醇、 麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或者碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二 钙、纤维素、可压缩糖、脱水二代磷酸钙、甘露醇、微晶纤维素和三代磷酸 钙。
术语“崩解剂”通常是指这样的物质，其在添加至固体制剂后促进固体制 剂在给药之后的碎裂或者崩解，并允许活性成分尽可能有效率地释放以允许 活性成分快速溶出。崩解剂的实例可包括玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联羧 甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维 酮、预胶化淀粉和海藻酸。
术语“沉淀抑制剂”通常是指防止或抑制活性剂从过饱和溶液中析出的 物质。沉淀抑制剂的一个实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
术语“表面活性剂”通常是指降低液体和固体之间的表面张力，能改善 活性剂的湿润性或提高该活性剂的溶解性的物质。表面活性剂的实例包括泊 洛沙姆和十二烷基硫酸钠。
术语“助流剂”通常是指用在片剂和胶囊制剂中提高压片过程中的流动 性并产生抗结块效果的物质。助流剂的实例可包括胶体二氧化硅、滑石、烟 雾硅胶、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。
术语“粘合剂”通常是指任何药学上可接受的膜，其可用于将载体的活 性成分和惰性成分粘合到一起以维持内聚和离散部分。粘合剂的实例可包括 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。
术语“润滑剂”通常是指被添加至粉末掺合物以预防在压片或包囊处理 过程中该压实的粉块粘到设备上的物质。润滑剂可帮助从模具排出片剂，并 提高粉末流动。润滑剂的实例可包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、 硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠或滑石；和增溶剂，例如脂肪酸，包 括月桂酸、油酸和C8/C10脂肪酸。
化合物
化合物在这里和其它地方到处提供，例如在发明内容中和在实施例中。
本申请提供的化合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名，以及本领域技 术人员理解的是，所述化合物结构可使用其它公知的命名***和符号(包括 CAS和IUPAC)命名或者识别。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方案中，R2为H。在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方案中，R2为2-羟基乙氧基。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方案中，R3为H。在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方案中，R3为甲基。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方案中，R4为H或者甲基。在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方 案中，R4为H。在式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的一些实施方 案中，R4为甲基。
在式I化合物或者其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1选自和在一些实施方案中，R1为在一些实施 方案中，R1为在一些实施方案中，R1为在一些实施方 案中，R1为
本申请的单独的实施方案各自提供式I化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶，其中R1选自和并包括实施方案A-1至A-27， 其中R2、R3和R4如表A中对于每一实施方案所限定。
表A
本申请的单独的实施方案各自提供式I化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶，其中R1为并包括实施方案B-1至B-27，其中R2、R3和R4如表 B中对于每一实施方案所限定。
表B
本申请的单独的实施方案各自提供式I化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶，其中R1为并包括实施方案C-1至C-27，其中R2、R3和R4如表C中对于每一实施方案所限定。
表C
本申请的单独的实施方案各自提供式I化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶，其中R1为并包括实施方案D-1至D-27，其中R2、R3和R4如 表D中对于每一实施方案所限定。
表D
本申请的表示式I或者式II化合物的实施方案在一个方面也表示式I或 者式II化合物的药学上可接受的盐或共晶，即使没有明确那样陈述。
本申请还提供式II化合物：
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立 体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中:
R10选自和其中＊表示R1所连接的式II的所示 苯环的碳原子；
R20为H或者2-羟基乙氧基；
R30为H或者甲基；和
R40为H、卤素(即，F、Cl、Br或者I)、甲基或者卤素取代的甲基(即， 其中1–3个氢原子被1–3个卤素原子取代的甲基，所述卤素原子可相同或者 不同，例如氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、三氟甲 基等)。
在式II化合物或者其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R10选自和在一些实施方案中，R10为在一些实施 方案中，R10为在一些实施方案中，R10为在本申请所 述的包含式II化合物的每一实施方案中，具有进一步的实施方案，其中R20、 R30和R40中的每个为H。在本申请所述的包含式II化合物的每一实施方案 中，具有另一实施方案，其中R20为H，R30为甲基，R40为H。在本申请所 述的包含式II化合物的每一实施方案中，还具有另一实施方案，其中R20为 H，R30为H，R40为甲基。在本申请所述的包含式II化合物的每一实施方案 中，还具有另一实施方案，其中R20为2-羟基乙氧基，R30为甲基，R40为H。 在本申请所述的包含式II化合物的每一实施方案中，还具有另一实施方案， 其中R20为2-羟基乙氧基，R30为甲基，R40为H。在本申请所述的包含式II 化合物的每一实施方案中，还具有另一实施方案，其中R20为2-羟基乙氧基，R30为H，R40为甲基。
本发明的代表性化合物列在下表A中。表A中的化合物使用 ChemBioDraw Ultra12.0命名，应理解的是，可使用其它名称以识别具有相 同结构的化合物。其它化合物或者基团可用俗称或者***或者非***名称命 名。所述化合物也可使用化学领域中通常认识的其它命名***和符号命名， 包括，例如，Chemical Abstract Service(CAS)和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。在提供了结构的情况下，化合物命名中的任 何模糊可通过参考结构来分辨。
表A.代表性化合物
本发明的一种实施方案提供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3- 基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、其药学上可接受的盐、药学上可 接受的共晶、药学上可接受的酯、药学上可接受的溶剂合物、水合物、对映 异构体、对映异构体混合物、互变异构体、多晶型，和药学上可接受的前药。 本发明的一种实施方案提供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌 嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺或其药学上可接受的盐或共晶。本发明 的一种实施方案提供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基) 苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺或其药学上可接受的盐。
本发明提供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺甲磺酸盐，例如6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙 烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐。例如，本发明提 供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a] 吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式I，其可通过在约19.7、约17.3、约17.9、约21.6 和约25.8(2θ°)的XRPD峰来表征。还提供了6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环 氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式II，其可 通过在约17.3、约25.1、约20.4、约19.6和约18.5(2θ°)的XRPD峰来表征。
本发明的一种实施方案提供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3- 基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐。例如，本发明提供6-(6- 氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -8-胺琥珀酸盐形式I，其可通过在约16.5、约24.5、约17.7、约28.4和约21.8(2θ°)的XRPD峰来表征。本发明还提供6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环 氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II，其可通 过在约25.0、约16.3、约22.0、约7.9和约7.6(2θ°)的XRPD峰来表征。
与XRPD峰关联使用的术语“约”意味着例如±0.2、±0.1、±0.05(2θ°) 等。
本申请所述化合物(例如，式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶、 或者式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶)作为Syk抑制剂提供独特 的优势。本申请所述化合物为Syk激酶活性抑制剂，例如，在生物化学测试 中作为Syk激酶活性的抑制测得，或者作为通过CD63表达测得的嗜碱性粒 细胞活化的减少测得，如实施例中所述。本申请所述化合物还具有对于用作 药物而言希望的性质，包括在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶 解性和低水平的肝细胞清除率。这些特征导致用于治疗疾病的具有药代动力 学特征的Syk抑制剂，所述药代动力学特征提供治疗窗口，使得所述化合物 与目前已知化合物相比能够以较小剂量有效。如此，所述化合物以最小脱靶 活性提供有效剂量，其可减轻不想要的副作用，减少药物-药物相互作用的 机会，和增加受试者对于给定治疗方案的顺应性。
在一些实施方案中，本申请所述化合物(例如，式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶，或者式II化合物或者其药学上可接受的盐或共晶)在Syk 激酶活性抑制或者通过CD63表达测得的嗜碱性粒细胞活化减少中的一个或 者多个中有效，例如，所述化合物抑制Syk激酶活性，IC50值小于或者等于 1μM、小于或等于500nM、小于或等于200nM、小于或等于100nM、小 于或等于50nM、小于或等于20nM或者小于或等于10nM，如通过适用于 Syk激酶活性的测试证实，例如实施例12中所述的测试；和/或减少CD63 表达活性，EC50值小于或者等于1μM、小于或等于500nM、小于或等于200 nM、小于或等于150nM、小于或等于100nM或者小于或等于75nM，如 通过适用于测量嗜碱性粒细胞中的CD63表达的测试证实，例如实施例9中 所述的测试。
在一些实施方案中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在 Syk激酶抑制和CD63表达减少中均有效，例如，所述化合物具有Syk激酶 活性，IC50值小于或者等于1μM、小于或等于500nM、小于或等于200nM、 小于或等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于20nM或者小于或等 于10nM，如通过适用于Syk激酶活性的测试证实，例如实施例12中所述的测试；并具有CD63表达减少，EC50值小于或者等于1μM、小于或等于 500nM、小于或等于200nM、小于或等于150nM、小于或等于100nM或 者小于或等于75nM，如通过适用于测量嗜碱性粒细胞中的CD63表达的测 试证实，例如实施例9中所述的测试。
在一些实施方案中，除了具有Syk激酶抑制或者通过CD63表达测得的 嗜碱性粒细胞活化减少中的一个或者多个的性质(包括同时具有Syk激酶抑 制和通过CD63表达测得的嗜碱性粒细胞活化减少的性质)，式I化合物或者 其药学上可接受的盐或共晶具有对于用作药物而言希望的性质，包括动力学 溶解性和低水平的肝细胞清除率中的一个或者多个。在一些实施方案中，所 述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶具有动力学溶解性和低水平的 肝细胞清除率中的一个或者多个的希望的性质，包括在37℃在pH 7.4的磷 酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于10μM、大于或等于20μM、大于 或等于30μM、大于或等于40μM、大于或等于50μM、大于或等于60μM、 大于或等于70μM、大于或等于80μM或者大于或等于90μM，如通过动力 学溶解性的适合的测量证实，例如实施例10中所述的测试；和/或预计的肝 细胞清除率小于或等于0.50L/hr/kg、小于或等于0.40L/hr/kg、小于或等于0.30L/hr/kg、小于或等于0.20L/hr/kg、小于或等于0.10L/hr/kg、小于或等 于0.09L/hr/kg、小于或等于0.08L/hr/kg、小于或等于0.07L/hr/kg或者小于 或等于0.06L/hr/kg，如通过预计的肝细胞清除率的适合的测量证实，例如 实施例11中所述的测试。
在一些实施方案中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶具 有动力学溶解性和低水平的肝细胞清除率的希望的性质，包括在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于10μM、大于或等于20 μM、大于或等于30μM、大于或等于40μM、大于或等于50μM、大于或 等于60μM、大于或等于70μM、大于或等于80μM或者大于或等于90μM，如通过动力学溶解性的适合的测量证实，例如实施例10中所述的测试；和 预计的肝细胞清除率小于或等于0.50L/hr/kg、小于或等于0.40L/hr/kg、小 于或等于0.30L/hr/kg、小于或等于0.20L/hr/kg、小于或等于0.10L/hr/kg、 小于或等于0.09L/hr/kg、小于或等于0.08L/hr/kg、小于或等于0.07L/hr/kg 或者小于或等于0.06L/hr/kg，如通过预计的肝细胞清除率的适合的测量证 实，例如实施例11中所述的测试。
在一些实施方案中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在 Syk激酶抑制和CD63表达减少中均有效，并且具有动力学溶解性和低水平 的肝细胞清除率的希望的性质，例如，所述化合物具有Syk激酶活性，IC50值小于或者等于1μM、小于或等于500nM、小于或等于200nM、小于或 等于100nM、小于或等于50nM、小于或等于20nM或者小于或等于10nM， 如通过适用于Syk激酶活性的测试证实，例如实施例12中所述的测试；并 且具有减少的CD63表达，EC50值小于或者等于1μM、小于或等于500nM、 小于或等于200nM、小于或等于150nM、小于或等于100nM或者小于或 等于75nM，如通过适用于测量嗜碱性粒细胞中的CD63表达的测试证实， 例如实施例10中所述的测试；并且在37℃在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性大于或等于10μM、大于或等于20μM、大于或等于30μM、 大于或等于40μM、大于或等于50μM、大于或等于60μM、大于或等于70 μM、大于或等于80μM或者大于或等于90μM，如通过动力学溶解性的适 合的测量证实，例如实施例10中所述的测试；并且预计的肝细胞清除率小 于或等于0.50L/hr/kg、小于或等于0.40L/hr/kg、小于或等于0.30L/hr/kg、 小于或等于0.20L/hr/kg、小于或等于0.10L/hr/kg、小于或等于0.09L/hr/kg、 小于或等于0.08L/hr/kg、小于或等于0.07L/hr/kg或者小于或等于0.06 L/hr/kg，如通过预计的肝细胞清除率的适合的测量证实，例如实施例11中 所述的测试。
使用方法
本发明提供用于治疗的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。提 供了治疗患有响应于Syk活性抑制的疾病的受试者(例如，哺乳动物，例如 人类)的方法，其包括向患有或者怀疑患有这种疾病的受试者给药有效量的 式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。在一个方面，将所述受试者如 人类给药药物组合物，其包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶， 和药学上可接受的媒介物。本发明还提供在这种方法中使用的式I化合物或 者其药学上可接受的盐或共晶。
在一些实施方案中，可将所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共 晶给药于处于患有所述疾病或者病症的风险下或者具有所述疾病或者病症 的家族史的受试者(例如，人类)。
在一些实施方案中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶也 可抑制其它激酶，使得也可治疗与这些激酶相关联的疾病、疾病症状和病症。
治疗的方法也包括通过给药有效浓度的式I化合物或其药学上可接受的 盐或共晶，在遭受响应于抑制Syk活性的疾病的受试者中，通过在体内借助 Syk或其他机理抑制ATP结合或水解来抑制Syk活性和/或抑制B-细胞活性。 有效浓度的实例为在体内足以抑制Syk活性的浓度。有效浓度可以实验上确 定(例如通过在向人类给药后测试化合物的血液浓度)或理论上通过计算生物 利用度确定。
在一些实施方案中，响应于抑制Syk活性和/或B-细胞活性的病症为癌 症、***反应性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病，和/或急性炎症反 应。
还提供了抑制有此需要的受试者中的B-细胞活性的方法，其包括给药 有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。
还提供了抑制有此需要的受试者中的B-细胞增殖的方法，其包括给药 有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。
还提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶 而治疗患有癌症、***反应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性 炎性反应的受试者的方法。
在一些实施方案中，可使用式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶 治疗的病症和疾病包括但不限于淋巴瘤(例如小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、非霍 奇金淋巴瘤(NHL)、无痛性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、顽固性iNHL、外套细 胞淋巴瘤(MCL)、滤泡淋巴瘤(FL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、边缘区淋巴 瘤(MZL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞 淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、结边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B细胞)、粘膜 相关淋巴样组织(MALT)型的结外边缘区B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤(例如 皮肤T细胞淋巴瘤、结外T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母 细胞性T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿(mycosis fungoides))、B细胞淋巴瘤、弥 漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋 巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨 髓瘤、浆细胞瘤、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性T细胞型淋 巴母细胞白血病(T-ALL)、急性B细胞型淋巴细胞性白血病(B-ALL)、B细胞 幼淋巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、幼年粒单核细胞白血病(JMML)、轻微后遗症(minimal residual disease, MRD)、毛细胞性白血病、骨髓纤维化(例如原发性或者继发性骨髓纤维化)， 或者慢性髓细胞样白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性 疾病(MPD)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、胰腺癌、泌尿器癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳腺 癌、***癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、肺癌(例如非小细胞 肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、***、胃癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈 癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如，神经胶质瘤、间变 性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤、成人间变性星形细胞瘤)、 骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜渗漏、恶性胸腔 积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤(Wilms tumor)、滋养层肿瘤(trophoblastic neoplasms)、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤、粘液癌(myxoid carcinoma)、圆 细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH 的肿瘤(ACTH-producing tumors)、***性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、古德 帕斯综合征(Goodpasture’s syndrome)、肾小球肾炎、出血、肺出血、动脉粥 样硬化、类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风 性关节炎、脊椎炎、贝赫切特病(disease)、自身免疫性甲状腺炎、雷 诺综合征(Reynaud’s syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、慢性特发性血小板减 少性紫癜、多发性硬化(MS)、斯耶格伦氏综合症(syndrome)、自身 免疫性溶血性贫血、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、同种异体移植 排斥、移植物抗宿主病、涉及白细胞渗出的疾病、由于白细胞恶液质和转移 导致的疾病状态(disease states due to leukocyte dyscrasia and metastasis)、粒细 胞输注相关综合征(granulocyte transfusion-associated syndromes)、细胞因子诱 导的毒性、硬皮病、脉管炎(vasculitis)、哮喘、牛皮癣、炎性肠病(例如慢性 炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、坏死性小肠结肠炎)、 肠易激综合征、皮肌炎、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、I 型糖尿病、脓毒症、感染性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰 氏阳性脓毒症、中毒性休克综合征、继发于败血病的多器官损伤综合征 (multiple organ injury syndrome secondary to septicemia)、创伤、低血容量性休 克、变应性结膜炎、春季结膜炎、甲状腺相关性眼病、嗜酸性肉芽肿、湿疹、 慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、变应性鼻炎、鼻炎、花粉症、支气管 哮喘、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、肺气肿、肺炎、细菌性肺炎、 支气管扩张症、肺型氧中毒、心肌或脑或四肢的再灌注损伤、热伤、囊性纤 维化、瘢痕疙瘩形成或者瘢痕组织形成、由于感染导致的发热和肌痛、由于 微创导致的脑或者脊髓损伤、涉及白细胞渗出的疾病、急性超敏反应、迟发 型超敏反应、荨麻疹、食物过敏、皮肤晒伤、***症性疾病、尿道炎、葡 萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝 炎、酒精性肝炎、胃炎、肠炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牙龈炎(gingivitis)、 阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitis)和多囊性肾病。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有***反应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾 病和/或急性炎性反应的受试者的方法。在一些实施方案中，所述疾病选自 ***性红斑狼疮、重症肌无力、古德帕斯综合征、肾小球肾炎、出血、肺出 血、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、单关节炎、骨关节炎、 痛风性关节炎、脊椎炎、贝赫切特病、自身免疫性甲状腺炎、雷诺综合征、 急性播散性脑脊髓炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、斯耶格 伦氏综合症、自身免疫性溶血性贫血、组织移植排斥、移植器官的超急性排 斥、同种异体移植排斥、移植物抗宿主病、涉及白细胞渗出的疾病、由于白 细胞恶液质和转移导致的疾病状态、粒细胞输注相关综合征、细胞因子诱导 的毒性、硬皮病、脉管炎、哮喘、牛皮癣、慢性炎性肠病、溃疡性结肠炎、 克罗恩氏病、坏死性小肠结肠炎、肠易激综合征、皮肌炎、艾迪生病、帕金 森病、阿尔茨海默病、糖尿病、I型糖尿病、脓毒症、感染性休克、内毒素 性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、中毒性休克综合征、继发 于败血病的多器官损伤综合征、创伤、低血容量性休克、变应性结膜炎、春 季结膜炎、甲状腺相关性眼病、嗜酸性肉芽肿、湿疹、慢性支气管炎、急性 呼吸窘迫综合征、变应性鼻炎、鼻炎、花粉症、支气管哮喘、硅肺病、肺结 节病、胸膜炎、肺泡炎、肺气肿、肺炎、细菌性肺炎、支气管扩张症、肺型 氧中毒、心肌或脑或四肢的再灌注损伤、热伤、囊性纤维化、瘢痕疙瘩形成 或者瘢痕组织形成、由于感染导致的发热和肌痛、由于微创导致的脑或者脊 髓损伤、涉及白细胞渗出的疾病、急性超敏反应、迟发型超敏反应、荨麻疹、 食物过敏、皮肤晒伤、***症性疾病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、 脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、酒精性肝炎、胃炎、 肠炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎和多囊 性肾病。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，所述自身免 疫性疾病选自***性红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性 脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、斯耶格伦氏综合症、牛 皮癣、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激 疾病和慢性阻塞性肺疾病。在一些实施方案中，所述自身免疫性疾病具有过 度的或者破坏性免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性 阻塞性肺疾病或者***性红斑狼疮。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有类风湿性关节炎的受试者的方法。
Syk为淋巴瘤B-细胞中凋亡的已知抑制剂。缺陷的凋亡有助于人白血病 和淋巴瘤的发病机制和药物抗性。因此，还提供一种在表达Syk的细胞中促 进或诱导凋亡的方法，其包括使得该细胞与式I化合物或其药学上可接受的 盐或共晶接触。
在一些实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症选 自癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。在一些实施方案中，所述癌症为 实体瘤或者血液恶性肿瘤。
在一些实施方案中，提供了治疗患有血液恶性肿瘤的受试者的方法，所 述血液恶性肿瘤选自小淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、无痛性非霍奇金 淋巴瘤、顽固性iNHL、外套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴 瘤、边缘区淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、脾边缘 区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、结边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B细 胞)、粘膜相关淋巴样组织型的结外边缘区B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结外T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋 巴瘤、蕈样肉芽肿、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细 胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴 瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性 T细胞型淋巴母细胞白血病、急性B细胞型淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋 巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞白血病、幼年粒单核细 胞白血病、轻微后遗症、毛细胞性白血病、原发性骨髓纤维化、继发性骨髓 纤维化、慢性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病和瓦 尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述癌症为白血病 或者淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性 髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、骨髓增生异常 综合征、骨髓增殖性疾病、慢性髓细胞样白血病、多发性骨髓瘤、无痛性非 霍奇金淋巴瘤、顽固性iNHL、非霍奇金淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、滤泡淋 巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、T-细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性 大B细胞淋巴瘤。在一种实施方案中，所述癌症为急性T细胞型淋巴母细 胞白血病，或者急性B细胞型淋巴细胞性白血病。所述非霍奇金淋巴瘤涵盖 无痛性B-细胞疾病，其包括例如滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔 登斯特伦巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，以及涵盖侵袭性淋巴瘤，其包括例 如伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤。在一种实施方 案中，所述癌症为无痛性非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有血液恶性肿瘤的受试者的方法。在特定实施方 案中，所述血液恶性肿瘤为白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病)或者淋巴瘤 (例如，非霍奇金淋巴瘤)。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有慢性淋巴细胞白血病的受试者的方法。
在一些实施方案中，提供了通过给药有效量的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶而治疗患有实体瘤的受试者的方法。在一些实施方案中， 所述实体瘤为癌症，其选自胰腺癌、泌尿器癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠 癌、乳腺癌、***癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、肺癌(例如 非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、***、胃癌、子宫内膜癌、食管 癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如，神经胶质 瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤，和成人间变性星形 细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜渗漏、 恶性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、滋养层肿瘤、血管外皮细胞瘤、卡波 西肉瘤、粘液癌、圆细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、肾上 腺皮质癌和产生ACTH的肿瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、*** 癌和乳腺癌。
本申请还提供了本申请所述的化合物，例如式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶，其用于治疗本申请所述的疾病或者病症，例如癌症(包括 癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)、***反应性疾病和/或自身免疫性 和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。本申请还提供了式I化合物或者其药学 上可接受的盐或共晶，其在本公开所述的治疗方法中使用。
本申请还提供了本申请所述的化合物，例如式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶，其用于制造药物，所述药物用于治疗本申请所述的疾病或 者病症，例如癌症(包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病)、***反应 性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。
受试者
所提供的任何治疗方法可用于治疗受试者，其已经被诊断患有或者怀疑 患有***反应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应或 者癌症。
在本发明提供的任意方法的一些实施方案中，所述受试者是有发展癌症 的风险(例如，遗传上或以其他方式倾向于发展癌症的人)和已经诊断为或未 被诊断为癌症的人。本发明所用“有风险”的受试者是有发展癌症(例如， 血液恶性肿瘤)风险的受试者。所述受试者在用本发明所述方法治疗之前， 可能患有或可能未患有可检测疾病，和可能已展现或可能未展现出可检测的 疾病。有风险的受试者可能具有一种或多种所谓的危险因素，其为与发展癌 症相关的可测量的参数，例如本发明所述。具有一种或多种这些风险因素的 受试者比没有这些风险因素的个体具有更高的发展癌症的概率。
这些危险因素可包括，例如，年龄、性别、种族、饮食、以前的病史、 前体疾病的存在、基因(例如，遗传性的)原因和环境暴露。在一些实施方案 中，有患癌症风险的受试者包括，例如，亲戚已患有这个疾病的受试者，和 通过遗传或生化标记物的分析确定有风险的那些人。有患癌症的先史也可为 危险因素，例如癌症复发。
本发明还提供了治疗表现出一种或多种与癌症(例如，血液恶性肿瘤)有 关的症状的受试者(例如，人)的方法。在一些实施方案中，所述受试者处于 癌症早期。在其他一些实施方案中，所述受试者处于癌症晚期。
本发明还提供了治疗正采用一种或多种标准疗法治疗癌症(例如，血液 恶性肿瘤)的受试者(例如，人)的方法，所述标准疗法例如化疗、放射疗法、 免疫疗法和/或手术。因此，在一些上述实施方案中，式I化合物或者其药学 上可接受的盐或共晶可在实施化疗、放射疗法、免疫疗法和/或手术之前、 过程中或之后给药。
在另一方面，本发明提供的是治疗受试者(例如，人)的方法，所述受试 者对癌症治疗“顽固性”或在癌症治疗(例如，血液恶性肿瘤)后“复发”。 对抗癌疗法“顽固性”的受试者是指他们对具体治疗不响应，也称为抵抗。 所述癌症可自治疗开始时对治疗产生抗性，或可在治疗过程中(例如在治疗 已显示出对该癌症有一定的作用之后但是不足以被视为缓解或部分缓解)产 生抗性。“复发”的受试者是指，在改善一段时间后(例如治疗已显示出有 效地降低癌症之后，例如在受试者缓解或部分缓解之后)，癌症恢复或癌症 的征兆和症状恢复。
在一些实施方案中，所述受试者可为人，其(i)对至少一种抗癌疗法顽 固性，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗后复发，或(i)和(ii)二者。在一些实 施方案中，所述受试者对至少两种、至少三种，或至少四种抗癌疗法(包括， 例如，标准或实验的化疗)顽固性。
在一些实施方案中，所述受试者对至少一种、至少两种、至少三种、或 至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验的化疗)顽固性，所述疗法选自： 氟达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、烷化剂、阿仑珠单 抗和其他化疗治疗，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)； R-CHOP(利妥昔单抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割的环磷酰胺、长春新碱、 多柔比星、***、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔单抗 -hyperCVAD)；FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；R-FCM(利妥昔单 抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米和利妥昔单抗；坦西莫司 和利妥昔单抗；坦西莫司和碘-131托西莫单抗和CHOP； CVP(环磷酰胺、长春新碱、***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)；ICE(异环 磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达拉滨、环 磷酰胺、利妥昔单抗)；FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)；D.T.PACE(***、 沙立度胺、顺铂、环磷酰胺、依托泊甙)；和艾代拉里斯 (idelalisib)。
化疗治疗的其他实例(包括标准或实验的化疗)在下文中描述。此外，一 些淋巴瘤的治疗见于Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-CellNon-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients withCLL”Hematology 2006,p.285-294。在美国，淋巴 瘤的发病模式在Morton,L.M.,et al.“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),p.265-276中进行 分析。
例如，治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)，尤其是B细胞来源，包括使用单克 隆抗体、标准化疗方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP等)、放射免疫疗 法及其组合，尤其是抗体疗法与化疗的整合。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌 症的非共轭单克隆抗体的实例包括利妥昔单抗、阿仑珠单抗、人或人源化抗 -CD20抗体、鲁昔单抗(lumiliximab)、抗-TRAIL、贝伐珠单抗、加利昔单抗 (galiximab)、依帕珠单抗、SGN-40和抗-CD74。用于治疗非霍奇金淋巴瘤/B 细胞癌症的实验性抗体药物的实例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、 PRO131921、阿仑珠单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单 抗、鲁昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠 单抗。用于非霍奇金淋巴瘤/B细胞癌症的标准化疗方案的实例包括CHOP (环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和***)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸 氮芥和***龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-FCM(利妥昔单抗加 FCM)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)和RMCP(R MCP)。用于非霍奇金淋巴 瘤/B细胞癌症的放射免疫疗法的实例包括钇-90-标记的替伊莫单抗和碘 -131-标记的托西莫单抗。
在另一实例中，用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化疗， 例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、***)、hyperCVAD(超分 割的环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、***、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)和 FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)。此外，这些方案可补充有单克隆抗 体利妥昔单抗(Rituxan)以形成组合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。 其他方法包括将任意上述疗法与干细胞移植或用ICE(异环磷酰胺、卡铂和依 托泊甙)的治疗组合。其他治疗套细胞淋巴瘤的方法包括免疫疗法，例如使 用单克隆抗体，例如利妥昔单抗(Rituxan)。利妥昔单抗可用于治疗无痛性B 细胞癌，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗 和化疗剂的组合是尤其有效的。改进的方法是放射免疫疗法，其中将单克隆 抗体与放射性同位素颗粒(例如碘-131托西莫单抗和钇-90替伊莫 单抗)组合。在另一实例中，用于使用CHOP的序贯治疗。另一免疫疗法实例包括使用癌症疫苗，其根据的是个体受试者肿瘤的基因构 成。淋巴瘤疫苗的实例是GTOP-99另外其他治疗套细胞淋巴瘤 的方法包括自体干细胞移植加上高剂量的化疗，或者治疗套细胞淋巴瘤包括 给药蛋白酶体抑制剂，例如(硼替佐米或PS-341)，或血管生成抑 制剂，例如沙立度胺，特别是与Rituxan组合。另一种治疗方法是给药引起 Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化疗敏感性的药物，例如奥利默森(oblimersen，Genasense)与其他化疗剂组合。其他治疗方法包括给药mTOR 抑制剂，其可导致抑制细胞生长和甚至细胞死亡；非限制性实例是坦西莫司 (CCI-779)，和坦西莫司与或其他化疗剂组合。
最近用于MCL的其他疗法已经公开(Nature Reviews；Jares，P.2007)。 这种实例包括夫拉平度(Flavopiridol)、PD0332991、R-roscovitine (Selicilib，CYC202)、苯乙烯基砜、Obatoclax(GX15-070)、TRAIL、抗 -TRAIL DR4和DR5抗体、坦西莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、 BMS-345541、姜黄素、伏立诺他(SAHA)、沙立度胺、来那度胺(lenalidomide，CC-5013)和格尔德霉素(17-AAG)。
用以治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)的其他治疗剂的实例包括哌 立福辛、硼替佐米利妥昔单抗、枸橼酸西地那非 CC-5103、沙立度胺、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、辛伐他汀、 enzastaurin、campath-1H、***、DTPACE、奥利默森(oblimersen)、抗 瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿仑珠单抗、β-alethine、环磷酰胺、盐酸多柔 比星、***、硫酸长春新碱、氟达拉滨、非格司亭、美法仑、重组干扰素 α、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊甙、美法仑、多拉司他 汀10、铟In 111单克隆抗体MN-14、钇Y90人源化依帕珠单抗、抗-胸腺细 胞球蛋白、白消安、环孢菌素、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯、治疗性同种异 基因淋巴细胞、钇Y 90替伊莫单抗、西罗莫司、他克莫司、卡铂、噻替派、 紫杉醇、阿地白介素、重组干扰素α、多西他赛、异环磷酰胺、美司钠、重 组的白介素-12、重组的白介素-11、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、地尼白 介素2(denileukindiftitox)、坦螺旋霉素(tanespimycin)、依维莫司、培非司亭、 伏立诺他、alvocidib、重组的flt3配体、重组的人血小板生成素、淋巴因子 活化杀伤细胞、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、盐酸依立替康、醋酸卡泊芬 净、氯法拉滨、阿法依伯汀、奈拉滨、喷司他丁、沙格司亭、长春瑞宾双酒 石酸盐、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬维A胺、伊沙匹隆(ixabepilone)、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、ω-3脂肪 酸、盐酸米托蒽醌、醋酸奥曲肽、托西莫单抗和碘I-131托西莫单抗、莫特 沙芬钆、三氧化二砷、替吡法尼(tipifarnib)、自体人肿瘤衍生的HSPPC-96、 维妥珠单抗、苔藓抑素1和聚乙二醇脂质体盐酸多柔比星及其任意组合。
用于治疗WM的治疗方法的实例包括外周血干细胞移植、自体造血干 细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、 输注干细胞、干细胞支持的骨髓去除(干细胞支持的骨髓去除)、体外处理的 外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低-LET钴-60 γ射线治疗、博来霉素、常规手术、放射疗法和非骨髓根除的同种异基因造 血干细胞移植。
用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的药物疗法的其他治疗剂的 实例(Blood2005Abramson，J.)包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼 松、抗-CD20单克隆抗体、依托泊甙、博来霉素，列于瓦尔登斯特伦中的许 多药物，及其任意组合，例如ICE和R-ICE。
用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的其他治疗剂的实例(Spectrum， 2006，Fernandes，D.)包括艾代拉里斯苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环 磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、氟达拉滨(福达华)、喷司 他丁(Nipent)、克拉屈滨(Leustarin)、多柔比星(阿霉素)、长春 新碱(安可平)、***、***龙、阿仑珠单抗(Campath，MabCampath)、 列于瓦尔登斯特伦中的许多药物以及化疗和化学免疫疗法的组合，包括常见 的组合方案：CVP(环磷酰胺、长春新碱、***)；R-CVP(利妥昔单抗-CVP)； ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)；R-ICE(利妥昔单抗-ICE)；FCR(氟达 拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)；和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)。
在另一方面，提供了一种敏化受试者(例如，人)的方法，其(i)对至少一 种化疗治疗顽固性，或(ii)在用化疗治疗后复发，或(i)和(ii)二者，其中所述 方法包括向所述受试者给药式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或药 物组合物。被敏化的受试者是对涉及给药式I化合物或者其药学上可接受的 盐或共晶的治疗有响应的受试者，或对这种治疗未产生抗性的受试者。
在另一方面，本发明提供了治疗受试者(例如，人)的伴有合并症 (comorbidity)的癌症的方法，其中所述治疗也对治疗该合并症有效。癌症的 “合并症”是随所述癌症同时发生的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗受试者(例如，人)的伴有合并症 的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法，其中所述治疗也对治疗该合并症有效。 许多患有CLL的受试者将患有一种或多种其他疾病，例如影响血压***、 血管和心脏***、内分泌和代谢***、生殖泌尿***、肌肉骨骼***、呼吸 ***、神经***、上和下消化道***、精神***、耳、鼻和喉***、肾*** 或肝***的疾病。CLL的具体的合并症包括但不限于，一种或多种其他癌症(例如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、***癌、 结肠癌、小肠癌、妇科和泌尿道癌症)、高血压、高脂血症、冠状动脉病、 外周血管疾病、心肌病、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管病(例如短暂性脑 缺血发作、中风)、慢性阻塞性肺病、关节病、消化性溃疡、炎性肠病、精 神病、甲状腺疾病、良性***增生、糖尿病和骨关节炎(Satram-Hoang等人，Journal of Cancer Therapy，2013；4:1321-1329；Thurmes等人，Leukemia &Lymphoma，2008；49(1):49-56)。
在一些实施方案中，治疗受试者中CLL的合并症的方法，其中所述方法 包括向所述受试者给药式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或药物组 合物。在一些实施方案中，所述合并症选自：一种或多种其他癌症(例如乳 腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、***癌、结肠癌、 小肠癌、妇科和泌尿道癌症)、高血压、高脂血症、冠状动脉病、外周血管 疾病、心肌病、心脏瓣膜病、心房颤动、脑血管病(例如短暂性脑缺血发作、 中风)、慢性阻塞性肺病、关节病、消化性溃疡、炎性肠病、精神病、甲状 腺疾病、良性***增生、糖尿病和骨关节炎。
单一疗法和组合疗法
还提供了治疗方法，其中式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶是 给予受试者的唯一活性剂，以及还包括治疗方法，其中将式I化合物或者其 药学上可接受的盐或共晶与一种或者多种另外的活性剂组合地给予受试者。 单一疗法和组合疗法均意欲并且被描述用于本申请所述的方法中，例如在治 疗本申请详述的任何疾病或者病症的方法中，和用于本申请详述的任何受试 者。
单一疗法
在一些实施方案中，治疗癌症、***反应性疾病和/或自身免疫性和/或 炎性疾病和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者给药有效量的 式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶，其中所述受试者未用另一种药 物或操作就同一疾病或病症进行治疗。
在一些实施方案中，其中式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶以 单一疗法给药至受试者，其已被诊断患有或被怀疑患有癌症，所述受试者可 为人，其(i)对至少一种抗癌疗法顽固性，或(ii)在用至少一种抗癌疗法治疗 后复发，或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中，所述受试者对至少两种、至少 三种、或至少四种抗癌疗法(包括，例如，标准或实验的化疗)顽固性。例如， 在一些实施方案中，所述受试者可为人，其(i)对使用抗-CD20抗体、烷化 剂(例如，苯达莫司汀)、嘌呤类似物(例如，氟达拉滨)、蒽环类抗生素或其 任意组合的疗法顽固性；(ii)在用抗-CD20抗体、烷化剂(例如，苯达莫司汀)、 嘌呤类似物(例如，氟达拉滨)、蒽环类抗生素或其任意组合治疗后复发，或 (i)和(ii)二者。
如上文所述，对至少一种抗癌疗法顽固性和/或在用至少一种抗癌疗法 治疗后复发的人受试者，可能已进行一种或多种先前治疗。在一些实施方案 中，这种受试者在使用本发明所述的方法治疗前(例如，在作为单一疗法给 药式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶之前)已进行一种、两种、三种 或四种，或至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种、或介 于1至10、介于1至9、介于1至8、介于1至7、介于1至6、介于1至5、 或介于1至4种抗癌治疗。
应理解，当受试者(例如人)用式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶， 以单一疗法进行治疗时，所述受试者也可进行一种或多种不是抗癌疗法的其 他疗法。
在一些实施方案中，在已被诊断为癌症(例如CLL)的受试者(例如，人) 中治疗癌症(包括但不限于CLL)的合并症的方法，其中所述方法包括向所述 受试者给药一种疗法组合式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或药物 组合物以治疗所述合并症。在一些实施方案中，所述合并症选自：一种或多 种其他癌症(例如乳腺癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金T细胞淋巴瘤、 ***癌、结肠癌、小肠癌、妇科和泌尿道癌症)，高血压，高脂血症，冠 状动脉病，外周血管疾病，心肌病，心脏瓣膜病，心房颤动，脑血管病(例 如短暂性脑缺血发作，中风)，慢性阻塞性肺病，关节病，消化性溃疡，炎 性肠病，精神病，甲状腺疾病，良性***增生，糖尿病，和骨关节炎。
组合疗法
在一些实施方案中，治疗癌症、***反应性疾病和/或自身免疫性和/或 炎性疾病和/或急性炎性反应的方法包括向有此需要的受试者给药有效量的 式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶以及第二活性剂，所述第二活性 剂可用于治疗癌症、***反应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急 性炎性反应。例如，所述第二药剂可为抗炎药物。使用第二活性剂的治疗可 在使用式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的治疗之前、同时或者之 后进行。在一些实施方案中，式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在 单一剂型中与另一活性剂组合。在一种实施方案中，本发明提供包含式I化 合物或者其药学上可接受的盐或共晶的产品和另外的治疗剂作为组合制剂， 用于在疗法中同时、分开或者顺序使用，所述疗法例如治疗癌症、***反应 性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的方法。
本申请还提供了治疗方法，其中将给药于已经被诊断为患有癌症或者被 怀疑患有癌症的受试者(例如，人类)的式I化合物或者其药学上可接受的盐 或共晶与一种或者多种另外的疗法组合地给予受试者，所述疗法包括上述抗 癌疗法中的一种或者多种。因此，在一些实施方案中，治疗有此需要的受试 者(例如，人类)中的癌症的方法包括与一种或者多种可用于治疗癌症的另 外的疗法一起向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶或者其药物组合物。所述一种或者多种另外的疗法可涉及给药 一种或者多种治疗剂。可与式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶组合 使用的适合的抗癌疗法包括但不限于选自以下的一种或者多种药剂：化学治 疗剂(例如丝裂霉素C、卡铂、泰素(taxol)、顺铂、紫杉醇(paclitaxel)、依托 泊甙、多柔比星)、放射疗法抗肿瘤剂、拓扑异构酶I抑制剂(例如，喜树碱 或者托泊替坎)、拓扑异构酶II抑制剂(例如道诺霉素和依托泊甙)、烷基化剂 (例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(例如泰素和长春碱)、 PI3K抑制剂(例如下面的化合物A、B，和C)、赖氨酰氧化酶样蛋白2的抑 制剂，和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫毒素类，和细 胞因子类)。
在一些实施方案中，治疗有此需要的受试者(例如，人类)中的癌症的 方法包括向所述受试者给药治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受的 盐或共晶或者其药物组合物以及一种或者多种另外的疗法，所述疗法选自氟 达拉滨、利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、阿仑珠单抗、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、 多柔比星、多柔比星盐酸盐、长春新碱、硫酸长春新碱、美法仑、白消安、 卡莫司汀、***、***龙、***、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、米托蒽醌、 盐酸米托蒽醌、硼替佐米、坦西莫司、卡铂、依托泊甙、沙立度胺、顺铂、 鲁昔单抗、抗-TRAIL、贝伐单抗、加利昔单抗、依帕珠单抗、SGN-40、抗 -CD74、奥法木单抗、ha20、PRO131921、CHIR-12.12、阿泊珠单抗、米拉 珠单抗、贝伐单抗、钇-90-标记的替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫 单抗、异环磷酰胺、GTOP-99疫苗、奥利默森、夫拉平度、PD0332991、 R-roscovitine、苯乙烯基砜、Obatoclax、TRAIL、抗-TRAIL DR4和DR5抗 体、依维莫司、BMS-345541、姜黄素、伏立诺他、来那度胺、格尔德霉素、 哌立福辛、枸橼酸西地那非、CC-5103、辛伐他汀、enzastaurin、campath-1H、 DT PACE、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、β-alethine、非格司亭、重组干扰素 -α、多拉司他汀10、铟In 111单克隆抗体MN-14、抗胸腺细胞球蛋白、环 孢菌素、麦考酚酸吗乙酯、治疗性同种异基因淋巴细胞、他罗利姆、噻替派、紫杉醇、阿地白介素、多西紫杉醇、异环磷酰胺、美司钠、重组白细胞介素 -12、重组白细胞介素-11、ABT-263、地尼白介素2、坦螺旋霉素、依维莫 司、聚乙二醇化非格司亭、伏立诺他、alvocidib、重组的flt3配体、重组的 人血小板生成素、淋巴因子活化杀伤细胞、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、 盐酸依立替康、醋酸卡泊芬净、氯法拉滨、阿法依伯汀、奈拉滨、喷司他丁、 沙格司亭、长春瑞宾双酒石酸盐、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫 苗、芬维A胺、伊沙匹隆、奥沙利铂、单克隆抗体CD19、单克隆抗体CD20、 ω-3脂肪酸、醋酸奥曲肽、莫特沙芬钆、三氧化二砷、替吡法尼、自体人肿 瘤衍生的HSPPC-96、维妥珠单抗、苔藓抑素1、聚乙二醇化脂质体盐酸盐、 外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、输注干细胞、干 细胞支持的骨髓去除、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、低-LET 钴-60γ射线治疗、博来霉素、常规手术、放射疗法，和非骨髓根除的同种异 基因造血干细胞移植。
在一些实施方案中，所述一种或者多种另外的疗法涉及使用磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)抑制剂，其包括例如化合物A、B或者C，或者这些化合物的 药学上可接受的盐。化合物A、B和C的结构在下面提供。
在上述的涉及与一种或者多种另外的疗法组合地使用式I化合物或者其 药学上可接受的盐或共晶的方法的其它实施方案中，所述一种或者多种另外 的疗法不同于使用化合物A、化合物B或者化合物C或者这些化合物的药 学上可接受的盐的疗法。在上述的涉及与一种或者多种另外的疗法组合地使 用式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的方法的一种实施方案中，所 述一种或者多种另外的疗法不同于使用化合物A或者其药学上可接受的盐 或共晶的疗法。在上述的涉及与一种或者多种另外的疗法组合地使用式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的方法的另一实施方案中，所述一种或 者多种另外的疗法不同于使用化合物B或者其药学上可接受的盐或共晶的 疗法。在上述的涉及与一种或者多种另外的疗法组合地使用式I化合物或者 其药学上可接受的盐或共晶的方法的又一实施方案中，所述一种或者多种另 外的疗法不同于使用化合物C或者其药学上可接受的盐或共晶的疗法。
在其他实施方案中，所述一种或多种其他治疗剂可为赖氨酰氧化酶样蛋 白2(LOXL2)的抑制剂和结合LOXL2的物质，包括例如，具有针对人LOXL2 的免疫球蛋白IgG4同型的人源化单克隆抗体(mAb)。
式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶可用作化学增敏剂，并因此， 可用于与其他化学治疗药(尤其是，诱导细胞凋亡的药物)组合。
本发明还提供了提高癌细胞对化疗的敏感性的方法，其包括向正接受化 疗的受试者(例如，人)给药一种化学治疗剂以及式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶或其药物组合物，其量足以提高癌细胞对该化学治疗剂的敏 感性。可与本发明所述化学实体组合使用的其他化学治疗药的实例包括拓扑 异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)、拓扑异构酶II抑制剂(例如道诺霉素和 依托泊甙)、烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑和BCNU)、微管蛋白导向剂(例 如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体，例如抗CD20抗体、IDEC 8、免疫 毒素和细胞因子)。在提高癌细胞对于化疗的敏感性的方法的一种实施方案 中，所述化学治疗剂不同于化合物A，或者其药学上可接受的盐或共晶。在 用于提高癌细胞对于化疗的敏感性的方法的另一实施方案中，所述化学治疗 剂不同于化合物B或者其药学上可接受的盐或共晶。在用于提高癌细胞对于 化疗的敏感性的方法的又一实施方案中，所述化学治疗剂不同于化合物C或 者其药学上可接受的盐或共晶。
在一些实施方案中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或 者其药物组合物与(利妥昔单抗)或者通过选择性消耗CD20+B-细 胞起作用的其它药物组合使用。
本申请包括治疗癌症、***反应性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病 和/或急性炎性反应的方法，其包括向有此需要的受试者与抗炎药物组合地 给药有效量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或者其药物组合 物。抗炎药物包括但不限于NSAID、非特异性和COX-2特异性环氧化酶抑 制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮 抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒 林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、 酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还 包括COX-2特异性抑制剂(即，抑制COX-2的IC50至少是抑制COX-1的IC50的1/50低的化合物)，例如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔、艾托考昔 和/或罗非昔布。
在其他实施方案中，所述抗炎药物是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于 乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和水杨酸胆碱和水杨酸镁。所述抗炎药物 还可为皮质类固醇。例如，所述皮质类固醇可选自：可的松、***、甲 基***龙、***龙、强的松龙磷酸钠和***。在一些实施方案中，所 述抗炎治疗剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。在一些实施方案 中，所述抗炎药物是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶 呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如来氟米特。
在一些实施方案中，使用组合，其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克 隆抗体(例如依库珠单抗或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(例如依那 西普(entanercept))，或英利昔单抗，其为抗-TNFα单克隆抗体。
在一些实施方案中，使用组合，其中至少一种治疗剂是免疫抑制化合物， 例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸吗乙 酯。
本申请还提供了治疗方法，其中将给药于已经被诊断为患有或者被怀疑 患有自身免疫性疾病的受试者(例如，人类)的式I化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶与一种或者多种抗炎或者免疫抑制剂组合地给予受试者，所述 抗炎或者免疫抑制剂选自布洛芬、氟比洛芬、萘普生、萘普生钠、双氯芬酸、 双氯芬酸钠、米索前列醇、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚 美辛、依托度酸、苯氧布洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺胺吡啶、托 美丁钠、羟氯喹、塞来考昔、伐地考昔、鲁米考昔、艾托考昔、罗非昔布、 乙酰水杨酸、水杨酸钠、水杨酸胆碱、水杨酸镁、可的松、***、甲基 ***龙、***龙、强的松龙磷酸钠、***、硫代苹果酸金钠、金诺芬、 甲氨蝶呤、二氢乳清酸来氟米特、来氟米特、环孢菌素、他罗利姆、硫唑嘌 呤、麦考酚酸吗乙酯、依库珠单抗、培克珠单抗、依那西普，和英夫利昔单 抗。
应理解，可使用上述额外的治疗剂的任意组合，如同各自和每种组合单 独列出那样。例如，在一些实施方案中，所述额外的治疗剂包括PI3K抑制 剂和LOXL2抑制剂。
药物组合物和给药
式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶通常以药物组合物的形式给 药。因此，本发明提供了药物组合物，其包含一种或多种文中所述的化合物 或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶或药学上可接受的酯作为活性 成分，以及一种或多种药学上可接受的媒介物如赋形剂、载体(包括惰性固 体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和多种有机溶剂)、渗透促进剂、 增溶剂和助剂。该药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂一起给药。此类 组合物以药学领域公知的方式制备(参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 17th Ed.(1985)；和ModernPharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes, Eds.)。
该药物组合物可以以单剂量或多剂量，通过具有类似用途的药剂的任一 可接受的给药方式给药，例如在此引入作为参考的那些专利和专利申请中所 描述的，包括直肠、***、鼻内和透皮途径、通过动脉内注射、静脉、腹膜 内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或通过植入或包衣设 备如支架，例如或者动脉***柱状聚合物。
一种给药方式为肠胃外给药，尤其是通过注射给药。可将式I化合物或 者其药学上可接受的盐或共晶引入用于注射给药的形式包括水性或油性悬 浮液或乳液(与芝麻油、玉米油、棉花籽油或花生油)，以及酏剂、甘露醇、 右旋糖，或无菌水溶液，和类似的药学媒介物。于盐水中的水溶液也可常规 地用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和它们适 宜的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适宜的流动性能够(例如)通过使用包 衣，例如卵磷脂而维持，在分散液的情况下通过保持所需粒径和通过使用表 面活性而维持。微生物作用的预防可以通过多种抗细菌和抗真菌剂，例如尼 泊金类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等而实现。
无菌注射溶液通过以所需量将本发明的化合物掺入到适宜的溶剂(具有 多种如上所列的其他成分(如果需要))，接着过滤杀菌而制备。通常，分散液 通过将多种已杀菌的活性成分掺入至无菌媒介物(其包含基础分散介质和所 需的上面所列的其他成分)中而制备。在无菌粉末用于制备无菌注射液的情 况下，优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前的杀菌过滤溶 液中提供活性成分加其他所需成分的粉末。在一些实施方案中，对于肠胃外 给药，制备无菌注射液包含治疗有效量的(例如，0.1-1000mg)的式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶。可以理解，但是，实际给药的化合物的量通 常由医师确定，基于相关的因素，包括需要治疗的疾病、所选的给药路径、 给药的实际化合物及其相关活性、个体受试者的年龄和体重及响应、受试者 症状的严重程度等。
口服给药为另一种给药式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶的路 径。给药可以通过胶囊或肠包衣片剂等进行。在制备包含式I化合物或其药 学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，活性成分通常由赋形剂稀释和/或 包裹在此类载体内，其可以胶囊、小袋(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋 形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体物质的形式(如上)，其用 作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，该组合物可以为片剂、丸剂、粉 末、锭剂、囊剂(sachet)、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾 剂(为固体或于液体介质中)、软膏(其含有例如至多10％重量的活性化合物)、 软和硬明胶胶囊、无菌注射液和无菌包装的粉末。
在口服制剂中的适宜的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山 梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸 钙、微晶纤维素、聚维酮、纤维素、无菌水，糖浆和甲基纤维素。该制剂可 另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂； 防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
本申请所述的药物组合物可被配制从而通过本领域中已知的方式给药 至受试者后，提供活性成分的快速释放、缓慢释放或延迟释放。用于口服给 药的控制释放药物递送体系包括等渗泵体系和溶出体系(含有聚合物包衣的 储库或药物-聚合物基质制剂)。控制释放体系的实例在美国专利3,845,770； 4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于在本发明方法中使用的另 一种制剂利用透皮递送装置(“贴片”)。可以使用此类透皮贴片从而提供以 控制量的方式持续或间断的输注本发明的化合物。用于递送药物的透皮贴片的构成和使用为本领域中已知的。参见例如，美国专利5,023,252、4,992,445 和5,001,139。此类贴片可被构造以用于持续、脉冲或请求式(on demand)递 送药物。
在一些实施方案中，本申请所述组合物以单位剂型配制。术语“单位剂 型”指的是物理分离的单位，其适宜用作人患者和其他哺乳动物的单一剂型， 各个单位包含预定量的活性物质(经计算以产生所需的治疗效果)和适宜的药 学赋形剂(例如，片剂、胶囊、安剖瓶)。所述化合物通常以药用有效量给药。 在一些实施方案中，对于口服给药，每一剂量单位包含约1mg至约5000mg、 约1mg至约4000mg、约1mg至约3000mg、约1mg至约2000mg、约2mg至约2000mg、约5mg至约2000mg、约10mg至约2000mg、约1mg至 约1000mg、约2mg至约1000mg、约5mg至约1000mg、约10mg至约 1000mg、约25mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约75mg至约 1000mg、约100mg至约1000mg、约125mg至约1000mg、约150mg至 约1000mg、约175mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约225mg 至约1000mg、约250mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约350mg 至约1000mg、约400mg至约1000mg、约450mg至约1000mg、约500mg 至约1000mg、约550mg至约1000mg、约600mg至约1000mg、约650mg 至约1000mg、约700mg至约1000mg、约750mg至约1000mg、约800mg 至约1000mg、约850mg至约1000mg、约900mg至约1000mg、约950mg 至约1000mg、约1mg至约750mg、约2mg至约750mg、约5mg至约750 mg、约10mg至约750mg、约25mg至约750mg、约50mg至约750mg、 约75mg至约750mg、约100mg至约750mg、约125mg至约750mg、约 150mg至约750mg、约175mg至约750mg、约200mg至约750mg、约225mg至约750mg、约250mg至约750mg、约300mg至约750mg、约 350mg至约750mg、约400mg至约750mg、约450mg至约750mg、约 500mg至约750mg、约550mg至约750mg、约600mg至约750mg、约 650mg至约750mg、约700mg至约750mg、约1mg至约500mg、约2mg 至约500mg、约5mg至约500mg、约10mg至约500mg、约25mg至约 500mg、约50mg至约500mg、约75mg至约500mg、约100mg至约500 mg、约125mg至约500mg、约150mg至约500mg、约175mg至约500mg、 约200mg至约500mg、约225mg至约500mg、约250mg至约500mg、 约300mg至约500mg、约350mg至约500mg、约400mg至约500mg、 约450mg至约500mg、约1mg至约400mg、约2mg至约400mg、约5mg 至约400mg、约10mg至约400mg、约25mg至约400mg、约50mg至约 400mg、约75mg至约400mg、约100mg至约400mg、约125mg至约400 mg、约150mg至约400mg、约175mg至约400mg、约200mg至约400mg、 约225mg至约400mg、约250mg至约400mg、约300mg至约400mg、 约350mg至约400mg、约1mg至约300mg、约2mg至约300mg、约5mg 至约300mg、约10mg至约300mg、约25mg至约300mg、约50mg至约 300mg、约75mg至约300mg、约100mg至约300mg、约125mg至约300 mg、约150mg至约300mg、约175mg至约300mg、约200mg至约300mg、 约225mg至约300mg、约250mg至约300mg、约1mg至约250mg、约2 mg至约250mg、约5mg至约250mg、约10mg至约250mg、约25mg至 约250mg、约50mg至约250mg、约75mg至约250mg、约100mg至约 250mg、约125mg至约250mg、约150mg至约250mg、约175mg至约 250mg、约200mg至约250mg、约225mg至约250mg、约1mg至约225 mg、约2mg至约225mg、约5mg至约225mg、约10mg至约225mg、约 25mg至约225mg、约50mg至约225mg、约75mg至约225mg、约100mg 至约225mg、约125mg至约225mg、约150mg至约225mg、约175mg 至约225mg、约200mg至约225mg、约1mg至约200mg、约2mg至约 200mg、约5mg至约200mg、约10mg至约200mg、约25mg至约200mg、 约50mg至约200mg、约75mg至约200mg、约100mg至约200mg、约 125mg至约200mg、约150mg至约200mg、约175mg至约200mg、约1 mg至约175mg、约2mg至约175mg、约5mg至约175mg、约10mg至 约175mg、约25mg至约175mg、约50mg至约175mg、约75mg至约175 mg、约100mg至约175mg、约125mg至约175mg、约150mg至约175mg、 约1mg至约150mg、约2mg至约150mg、约5mg至约150mg、约10mg 至约150mg、约25mg至约150mg、约50mg至约150mg、约75mg至约 150mg、约100mg至约150mg、约125mg至约150mg、约1mg至约125 mg、约2mg至约125mg、约5mg至约125mg、约10mg至约125mg、约 25mg至约125mg、约50mg至约125mg、约75mg至约125mg、约100mg 至约125mg、约1mg至约100mg、约2mg至约100mg、约5mg至约100 mg、约10mg至约100mg、约25mg至约100mg、约50mg至约100mg， 或者约75mg至约100mg的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。
在一些实施方案中，对于口服给药，每一剂量单位包含约1mg、约2mg、 约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、 约40mg、约45mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、 约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700 mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg，或者约1000 mg的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶。
上述的用于口服给药的剂量可每日一次(QD)或者每日两次(BID)给药。 在一些实施方案中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或者其 药物组合物以下面的单位剂量口服给药：约1mg QD、约2mg QD、约5mg QD、约10mg QD、约15mg QD、约20mg QD、约25mg QD、约30mg QD、 约35mg QD、约40mg QD、约45mg QD、约50mg QD、约75mg QD、 约100mgQD、约125mg QD、约150mg QD、约175mg QD、约200mg QD、 约225mg QD、约250mg QD、约300mgQD、约350mg QD、约400mg QD、 约450mg QD、约500mg QD、约550mg QD、约600mg QD、约650mgQD、 约700mg QD、约750mg QD、约800mg QD、约850mg QD、约900mg QD、 约950mg QD，或者约1000mg QD。在一些实施方案中，所述式I化合物 或者其药学上可接受的盐或共晶或者其药物组合物以下面的单位剂量口服 给药：约1mg BID、约2mg BID、约5mg BID、约10mg BID、约15mg BID、 约20mg BID、约25mg BID、约30mg BID、约35mg BID、约40mg BID、 约45mg BID、约50mg BID、约75mg BID、约100mg BID、约125mg BID、 约150mg BID、约175mg BID、约200mg BID、约225mg BID、约250mg BID、约300mg BID、约350mg BID、约400mg BID、约450mgBID、约 500mg BID、约550mg BID、约600mg BID、约650mg BID、约700mg BID、 约750mgBID、约800mg BID、约850mg BID、约900mg BID、约950mg BID，或者约1000mg BID。
在一些实施方案中，对于肠胃外给药，每一剂量单位包含0.1mg至1g、 0.1mg至700mg，或者0.1mg至100mg的式I化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶。
然而，对于本申请所述的任何剂量单位，将理解的是，实际给药的化合 物量通常将由医师根据相关情况决定，所述相关情况包括待治疗的病症、选 择的给药途径、给药的实际化合物及其相对活性、个体受试者的年龄和体重 及响应、受试者的症状的严重程度等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药学赋形剂混合，以形 成包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的均匀混合物的固体预制 剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，这意味着该活性成分完全均 匀地分散在组合物中，从而该组合物可以便利地再细分为等量有效的单位剂 型如片剂、丸剂和胶囊。
本申请所述的片剂或丸剂可被包衣或其它方式复合以得到剂型，其提供 延长作用或抵抗胃中酸条件的优势。例如，该片剂或丸剂可以包含内部配药 组分和外部配药组分，后者为在前者上的包封的形式。这两种组分可以通过 肠包衣层而分离，从而阻止在胃中崩解并且使得内部组分完整通过进入十二 指肠或被延迟释放。多种物质可以用于此类肠包衣层或包衣，此类物质包括 多种聚合物酸和聚合物酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合 物。
用于吸入或者吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或者有机溶 剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂，和粉末剂。该包含式I化合物或其药学 上可接受的盐或共晶的液体或固体组合物可以包含如本申请中所描述的适 宜的药学上可接受的赋形剂。优选地，该组合物通过口服或鼻内呼吸路径给 药以起到局部或全身作用。于优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可以通 过利用惰性气体而雾化。雾化后的溶液可直接从雾化设备吸入或该雾化设备 可以连接至面罩支架或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以自以适宜方式递送制剂的设备给药，优选地口服或鼻内给药。
给药方案
在本申请提供的方法中，式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或 者其药物组合物以治疗有效量给药以实现预期目的。治疗有效量的确定在本 领域技术人员的能力范围内，尤其是鉴于本申请提供的详细公开。在一些实 施方案(治疗癌症的方法)中，治疗有效量的式I化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶可(i)减少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)抑制、延缓、 在一定程度上减慢，并优选停止癌细胞浸润至周边器官中；(iv)抑制(例如， 在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)延迟肿瘤 的出现和/或复发；和/或(vii)在一定程度上减轻与癌症相关联的症状中的 一种或者多种。在各种实施方案中，所述量足以改善、缓和、减轻和/或延 迟癌症症状中的一种或者多种。
所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重 和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术 人员容易地确定。
在本申请提供的方法中，式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的 给药方案可取决于例如适应症、给药途径和病症严重性而改变。取决于给药 途径，适合的剂量可根据体重、身体表面积或者器官尺寸计算。最终给药方 案由主治医师鉴于良好医疗实践考虑改变药物作用的各种因素确定，所述因 素例如为化合物的具体活性、疾病状态的鉴定和严重性、受试者的应答性、 受试者的年龄、状况、体重、性别和饮食，和任何感染的严重性。可考虑的 另外的因素包括给药时间和频率、药物组合、反应严重性，和对疗法的耐受 /应答。涉及本申请提及的任何制剂的适用于治疗的剂量的进一步精修常规 地由熟练医师在不进行过度实验的情况下进行，尤其是根据公开的剂量信息 和测试，以及在人类临床试验中观察到的药代动力学数据。适合的剂量可通 过使用确立的测试以及剂量应答数据确定，所述测试用于测定药物在体液或 者其它样品中的浓度。
选择的制剂和给药途径可针对个体受试者、受试者中的待治疗的病症的 性质，和通常主治医师的判断来定制。例如，式I化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶的治疗指数可通过以下方法增强：改性或者衍生所述化合物用 于靶标递送至癌细胞，所述癌细胞表达由此识别细胞的标记物。例如，可将 所述化合物连接至抗体，所述抗体识别对于癌细胞选择性或者特异性的标记 物，使得所述化合物来到细胞附近以在局部发挥它们的效果，如前面所述。 参见例如，Pietersz等人的Immunol.Rev.,129:57(1992)；Trail等人的Science, 261:212(1993)；和Rowlinson-Busza等人的Curr.Opin.Oncol.,4:1142 (1992)。
式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的治疗有效量可在单一剂量 或者多个剂量中提供，以实现希望的处理终点。本申请使用的“剂量”是指由 受试者(例如，人类)每次采用的活性成分(例如，式I化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶)的总量。给药的剂量(例如，上述的用于口服给药的剂量) 可每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次、每日四次，或者每日超过四 次给药。在一些实施方案中，将式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶 的剂量每日一次给药。在一些实施方案中，将式I化合物或者其药学上可接 受的盐或共晶的剂量每日两次给药。
在一些实施方案中，用于人类受试者的式I化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶的示例性剂量可为约1mg至约5000mg、约1mg至约4000mg、 约1mg至约3000mg、约1mg至约2000mg、约2mg至约2000mg、约5mg 至约2000mg、约10mg至约2000mg、约1mg至约1000mg、约2mg至 约1000mg、约5mg至约1000mg、约10mg至约1000mg、约25mg至约 1000mg、约50mg至约1000mg、约75mg至约1000mg、约100mg至约 1000mg、约125mg至约1000mg、约150mg至约1000mg、约175mg至 约1000mg、约200mg至约1000mg、约225mg至约1000mg、约250mg 至约1000mg、约300mg至约1000mg、约350mg至约1000mg、约400mg 至约1000mg、约450mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约550mg 至约1000mg、约600mg至约1000mg、约650mg至约1000mg、约700mg 至约1000mg、约750mg至约1000mg、约800mg至约1000mg、约850mg 至约1000mg、约900mg至约1000mg、约950mg至约1000mg、约1mg 至约750mg、约2mg至约750mg、约5mg至约750mg、约10mg至约750 mg、约25mg至约750mg、约50mg至约750mg、约75mg至约750mg、 约100mg至约750mg、约125mg至约750mg、约150mg至约750mg、 约175mg至约750mg、约200mg至约750mg、约225mg至约750mg、 约250mg至约750mg、约300mg至约750mg、约350mg至约750mg、 约400mg至约750mg、约450mg至约750mg、约500mg至约750mg、 约550mg至约750mg、约600mg至约750mg、约650mg至约750mg、 约700mg至约750mg、约1mg至约500mg、约2mg至约500mg、约5mg 至约500mg、约10mg至约500mg、约25mg至约500mg、约50mg至约500mg、约75mg至约500mg、约100mg至约500mg、约125mg至约500 mg、约150mg至约500mg、约175mg至约500mg、约200mg至约500mg、 约225mg至约500mg、约250mg至约500mg、约300mg至约500mg、 约350mg至约500mg、约400mg至约500mg、约450mg至约500mg、 约1mg至约400mg、约2mg至约400mg、约5mg至约400mg、约10mg 至约400mg、约25mg至约400mg、约50mg至约400mg、约75mg至约 400mg、约100mg至约400mg、约125mg至约400mg、约150mg至约400mg、约175mg至约400mg、约200mg至约400mg、约225mg至约 400mg、约250mg至约400mg、约300mg至约400mg、约350mg至约 400mg、约1mg至约300mg、约2mg至约300mg、约5mg至约300mg、 约10mg至约300mg、约25mg至约300mg、约50mg至约300mg、约75 mg至约300mg、约100mg至约300mg、约125mg至约300mg、约150mg 至约300mg、约175mg至约300mg、约200mg至约300mg、约225mg 至约300mg、约250mg至约300mg、约1mg至约250mg、约2mg至约 250mg、约5mg至约250mg、约10mg至约250mg、约25mg至约250mg、 约50mg至约250mg、约75mg至约250mg、约100mg至约250mg、约 125mg至约250mg、约150mg至约250mg、约175mg至约250mg、约 200mg至约250mg、约225mg至约250mg、约1mg至约225mg、约2mg 至约225mg、约5mg至约225mg、约10mg至约225mg、约25mg至约 225mg、约50mg至约225mg、约75mg至约225mg、约100mg至约225 mg、约125mg至约225mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、 约200mg至约225mg、约1mg至约200mg、约2mg至约200mg、约5mg 至约200mg、约10mg至约200mg、约25mg至约200mg、约50mg至约 200mg、约75mg至约200mg、约100mg至约200mg、约125mg至约200 mg、约150mg至约200mg、约175mg至约200mg、约1mg至约175mg、 约2mg至约175mg、约5mg至约175mg、约10mg至约175mg、约25mg 至约175mg、约50mg至约175mg、约75mg至约175mg、约100mg至 约175mg、约125mg至约175mg、约150mg至约175mg、约1mg至约 150mg、约2mg至约150mg、约5mg至约150mg、约10mg至约150mg、 约25mg至约150mg、约50mg至约150mg、约75mg至约150mg、约100mg至约150mg、约125mg至约150mg、约1mg至约125mg、约2mg至 约125mg、约5mg至约125mg、约10mg至约125mg、约25mg至约125 mg、约50mg至约125mg、约75mg至约125mg、约100mg至约125mg、 约1mg至约100mg、约2mg至约100mg、约5mg至约100mg、约10mg 至约100mg、约25mg至约100mg、约50mg至约100mg，或者约75mg 至约100mg。
在一些实施方案中，用于人类受试者的式I化合物或者其药学上可接受 的盐或共晶的示例性剂量可为约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50 mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、 约225mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约 500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800 mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1200mg、约1400 mg、约1600mg、约1800mg、约2000mg、约2200mg、约2400mg、约 2600mg、约2800mg、约3000mg、约3200mg、约3400mg、约3600mg、 约3800mg、约4000mg、约4200mg、约4400mg、约4600mg、约4800mg， 或者约5000mg。
在其它实施方案中，提供的方法包括通过以下方法继续治疗受试者(例 如，人类)：给药式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的剂量，以此剂 量实现临床效果，或者将剂量逐渐减少至一定水平，以此水平保持效果。在 一些实施方案中，提供的方法包括向所述受试者(例如，人类)给药100mg 至1000mg的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的初始每日剂量， 并给药式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的后续每日剂量，历时至 少6天，其中每一后续每日剂量增加50mg至400mg。因此，还应理解的 是，式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的剂量可逐渐增加，直到实 现临床效果。可使用约25mg、约50mg、约100mg，或者约125mg，或者 约150mg，或者约200mg，或者约250mg，或者约300mg的增量来增加 剂量。所述剂量可每日增加，每隔一日增加，每周两次、三次、四次、五次 或六次增加，或者每周一次增加。
给药频率将依赖于给药的化合物的药代动力学参数、给药途径和治疗的 特定疾病。给药的剂量和频率也可依赖于药代动力学的和药效的以及毒性和 疗效数据。例如，关于式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的药代动 力学和药效信息可通过临床前体外和体内研究收集，然后在临床试验期间在 人类中验证。因此，对于在本申请提供的方法中使用的式I化合物或者其药 学上可接受的盐或共晶，治疗有效剂量最初可从生物化学和/或基于细胞的 测试估计。然后，剂量可在动物模型中配制以实现调节Syk表达或者活性的 希望的循环浓度范围。随着人们的研究进行，关于各种疾病和病症的适当的 剂量水平和治疗持续时间的进一步信息将出现。
式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的毒性和疗效可在细胞培养 物或者实验动物中通过标准药学操作测定，例如，用于测定LD50(50％种群 致死剂量)和ED50(50％种群的治疗有效剂量)。在毒性和治疗效果之间的剂 量比率为“治疗指数”，其通常表达为比率LD50/ED50。优选呈现大的治疗指 数(即，中毒剂量显著高于有效剂量)的化合物。可在配制用于人类的剂量范 围中使用从这种细胞培养测试和另外的动物研究得到的数据。这种化合物的 剂量优选位于包括具有极少或者无毒性的ED50的循环浓度范围内。
式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的给药可在饱食情况下进 行。术语饱食情况或者其变型是指在给药化合物或其药物组合物之前或者同 时进行固体或者液体形式的食物或者任何适合形式的卡路里的消耗或者摄 取。例如，式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶可在消耗卡路里(例如， 膳食)的数分钟或者数小时内给药于受试者(例如，人类)。在一些实施方案 中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶可在消耗卡路里的5-10 分钟、约30分钟，或者约60分钟的时间内给药于受试者(例如，人类)。
制品和试剂盒
可将包含式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶的组合物(包括，例 如，制剂和单位剂量)制备并置于适当的容器内，并标记用于治疗示出的病 症。因此，还提供了制品，例如包含单位剂量形式的式I化合物或者其药学 上可接受的盐或共晶的容器，和含有化合物的使用说明的标签。在一些实施 方案中，所述制品为容器，其包含单位剂量形式的式I化合物或者其药学上 可接受的盐或共晶，和至少一种药学上可接受的媒介物。该制品可为含有本 发明所提供的药物组合物的瓶子、小瓶、安瓿、一次性使用的用药器(applicator)等。所述容器可由多种材料制成，例如玻璃或塑料，且在一个方 面也含有在该容器上或与容器相连的标签，其指示了治疗癌症或炎性病症的 使用说明。应当理解，活性成分可被包装于任一能够增加化学和物理稳定性 的材料中，例如铝箔袋。在一些实施方案中，在标签上示出的疾病或者病症 可包括例如癌症的治疗。
在本公开中提供的任何药物组合物可在制品中使用，就如同每种组合物 被明确地和单独地列举用于制品中。
还提供了包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含式I化合物或 者其药学上可接受的盐或共晶。例如，试剂盒可包含单位剂量形式的式I化 合物或者其药学上可接受的盐或共晶和包装***件，所述包装***件包含所 述组合物在治疗医学病症中的使用说明书。在一些实施方案中，所述试剂盒 包含单位剂量形式的式I化合物或者其药学上可接受的盐或共晶，和至少一 种药学上可接受的媒介物。在试剂盒中的使用说明书可用于治疗癌症，包括， 例如，血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述说明书针对所述药物组合物用于治疗癌症的使用，所述癌症例如白血病或者淋巴瘤，包括复发的和顽固 性白血病或者淋巴瘤。在一些实施方案中，在试剂盒中使用的说明书可用于 治疗血液癌症，其选自小淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、无痛性非霍奇 金淋巴瘤、顽固性iNHL、外套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋 巴瘤、边缘区淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、脾边 缘区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、结边缘区淋巴瘤(+/-单核细胞样B细胞)、粘膜相关淋巴样组织型的结外边缘区B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴 瘤、结外T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋 巴瘤、蕈样肉芽肿、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细 胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴 瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、急性 T细胞型淋巴母细胞白血病、急性B细胞型淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋 巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞白血病、幼年粒单核细 胞白血病、轻微后遗症、毛细胞性白血病、原发性骨髓纤维化、继发性骨髓 纤维化、慢性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病，和 瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一种实施方案中，在试剂盒中的使用说明书 可用于治疗慢性淋巴细胞白血病或者非霍奇金淋巴瘤。在一种实施方案中， NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、小淋巴细 胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤，和边缘区淋巴瘤。在一种实施方案中，所 述血液恶性肿瘤为无痛性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，在标签上示 出的疾病或者病症可包括例如癌症治疗。
在一些情况中，所述说明书涉及所述药物组合物用于实体瘤治疗的用 途，其中所述实体瘤为选自以下的癌症：胰腺癌、泌尿器癌、膀胱癌、结肠 直肠癌、结肠癌、乳腺癌、***癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、 肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、***、胃癌、子宫内膜 癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如， 神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤，和成人间 变性星形细胞瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、 腹膜渗漏、恶性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、滋养层肿瘤、血管外皮细 胞瘤、卡波西肉瘤、粘液癌、圆细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口 腔癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤。
在一些情况中，所述说明书涉及所述药物组合物用于治疗***反应性疾 病和/或自身免疫性和/或炎性疾病和/或急性炎性反应的用途。在一些实施方 案中，所述说明书涉及所述药物组合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。在 一些实施方案中，所述说明书涉及所述药物组合物用于治疗选自以下的自身 免疫性疾病的用途：***性红斑狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性 播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、斯耶格伦氏综合 症、牛皮癣、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、 肠易激疾病，和慢性阻塞性肺疾病。在一些实施方案中，所述自身免疫性疾 病选自哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病和***性红 斑狼疮。
本发明中提供的任一药物组合物可在试剂盒中使用，就如同各个组合物 被具体且单独地列出用于试剂盒中。
合成
本发明的化合物可以利用文中公开的方法和鉴于本公开显而易见的路 线变化以及本领域中公知的方法而制备。除了本申请中教导的以外，也可以 使用常规的公职的合成方法。典型的式I化合物或其药学上可接受的盐或共 晶的合成可如下面实施例所描述那样实现。如果市购可得，试剂可以例如自 Sigma Aldrich或其他化学供应商处商业购买。
通用合成
本发明化合物的典型实施方案可以利用下面描述的通用反应路线合成。 鉴于本申请的描述显而易见的是，该通用合成路线可以通过用具有类似结构 的其他原料替换起始原料，从而相应地得到不同的产物而进行变化。下面的 合成描述给出了起始原料可如何变化得到相应产物的多个实例。在给定的取 代基团限定的所需产物的情况下，必须的起始原料通常可通过检查确定。起 始原料典型地自商业来源得到或利用公开的方法合成。为可合成本发明实施 方案的化合物，检查需要合成的化合物的结构会提供各个取代基的确定。最 终产物的确定通常通过简单的检查程序使得必需原料的确定变得显而易见 (鉴于文中所给实施例)。
合成反应参数
本发明的化合物可以由便利可得的起始原料，利用例如下面的通用方法 和步骤而制备。可以理解，在给出典型的或优选的方法条件(即，反应温度、 时间、试剂的摩尔比、溶剂、压力等)时，其他的方法条件也可以使用，除 非另有说明。优化的反应条件可以随着所使用的具体试剂或溶剂而变化，但 是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化步骤而确定。
此外，对本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基团可能是必须的 以防止某些官能团进行不需要的反应。对于各种官能团的合适的保护基团以 及用于保护和脱保护具体官能团的条件是本领域中公知的。例如，多种保护 基团描述于T.W.Greene andG.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley,NewYork，将其在此引入作为参考。
此外，本发明的化合物可以包含手性中心。相应地，如果需要，此类化 合物可以被制备或分离为纯的立体异构体，即，为单个对映异构体或立体异 构体富集的混合物。所有的此类立体异构体(和富集的混合物)均在本发明的 范围内，除非另有指定。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以被制备，例 如利用本领域中公知的光学活性起始原料或立体选择性试剂。或者，此类化 合物的外消旋混合物可以被分离，例如利用手性柱层析、手性拆分试剂等。
下列反应的起始原料通常为已知的化合物或可以通过已知的方法或其 显而易见的变化而制备。例如，很多起始原料可以从供应商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)商购得到。其他的原料可以通过描 述于标准的参考教科书中的步骤或其显而易见的变化而制备，如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley,and Sons, 1991),Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5,and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)organicReactions,Volumes 1-40(John Wiley,and Sons,1991),March's Advanced OrganicChemistry,(John Wiley,and Sons,5th Edition,2001),和Larock's ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在与其一起描 述的反应条件下为惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃 (“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(mehylene chloride)(或 二氯甲烷(dichloromethane))、***、甲醇、吡啶等)。除非有相反指定，本发 明反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂，且反应在惰性气体(优选氮气)中进行。
术语“q.s.”表示加入足以达到所述功能的量，例如，将溶液调节至所 需体积(即100％)。
包括下面的实施例以示例本发明的优选实施方案。本领域技术人员可以 理解，实施例中公开的技术，其代表了发明人发现的能够良好实施本发明的 代表性技术，因此可以理解为它们构成了用于其实施的优选方式。但是，本 领域技术人员会理解，基于本发明的公开内容，在公开的具体实施方案中可 以进行很多变化，且仍然可以得到相同或类似的结果而不偏离本发明的精神 和范围。
缩写和缩略词列表.
缩写 含义
℃ 摄氏度
anal 分析的
ATP 腺苷-5'-三磷酸
ATX II 地中海槽沟海葵毒素
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
CAN 硝酸高铈铵
CDI 1,1’-羰基二咪唑
CHO 中国仓鼠卵巢
conc. 浓缩
d 二重峰
DABCO 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
dd 双二重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
缩写 含义
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙醇
ECF 细胞外液
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
equiv/eq 当量
ESI 电喷雾离子化
Ac 乙酸盐/酯
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
HEPES (4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基
脲鎓六氟磷酸盐
hERG 人Ether-à-go-go相关基因
HMDS 六甲基二硅氮烷(叠氮化物)
HPLC 高效液相色谱
h 小时
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
IC50 半最大抑制浓度
IMR-32 人神经母细胞瘤细胞系
J 耦合常数
Kg 千克
kHz 千赫兹
LAH 氢化锂铵
LCMS/LC-MS 液相色谱–质谱
M 摩尔浓度
m 多重峰
m/z 质荷比
M+ 质量峰
M+H 加氢质量峰
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
缩写 含义
MHz 兆赫兹
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
nmol 纳摩尔
mOsmol 毫渗摩尔
MRM 磁共振显微技术
MS 质谱
ms 毫秒
mV 毫伏
mw 微波
N 当量
mol 摩尔
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
pA 皮安
Ph 苯基
ppm 百万分率
prep 制备
q.s. 足以达到所述功能的量
Rf 保留因子
RP 反相
RT/rt 室温
s 秒
s 单峰
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
t 三重峰
TB 张力性阻滞
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
TMS 三甲基甲硅烷基
TTX 河豚毒素
UDB 使用依赖性阻滞
WT 野生型
δ 化学位移
缩写 含义
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
实施例
共同中间体的制备
中间体1.01.(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV和4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三 丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯V的制备
1-(4-硝基苯基)-4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪I:在500mL圆底烧瓶中，将 1-(环氧丙烷-3-基)哌嗪(3.02g,21.26毫摩尔)、碳酸钾(5.87g,42.52毫摩 尔)、1-氟-4-硝基苯(3.00g,21.26毫摩尔)在乙腈(33mL)中合并，并在氮气 下在100℃搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(100mL x 3) 萃取，经无水碳酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。将残留物使用超声发生器溶解 在最少量DCM中并用己烷析出。将析出物过滤，用己烷洗涤并干燥，提供 标题化合物I。
4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺II:在氢化器皿中，将1-(4-硝基苯 基)-4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪I(4.70g,17.85毫摩尔)尽可能多地溶解在MeOH (26mL)和DCM(5mL)中。添加Pd/C(10％)(2.85g,2.68毫摩尔)，并将反应 混合物贮存在氮气下。将反应混合物在Parr氢化器上以45PSI摇晃。在15 分钟之后，将反应混合物完全再充至45PSI并再摇晃1小时。将所述物质经 硅藻土过滤，用25％MeOH/DCM洗涤并浓缩，提供标题化合物II。
6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺III:向4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯胺II(2.00g,8.57毫摩尔)添加在DMF (43mL)中的hunig碱(3.29mL)和6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.37g,8.57毫 摩尔)。将反应混合物在85℃在压力管中搅拌过夜。将物质用饱和碳酸氢钠 淬灭，用DCM(120mL x 3)萃取，将有机层合并，并用水(120mL x 3)洗涤， 经无水碳酸钠干燥并浓缩。将粗物质使用120g Isco柱纯化并使用0-60％ (10％MeOH/DCM)的阶式梯度洗脱。将希望的馏分合并，并浓缩，提供标题 化合物III。
(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV:将6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺III(1000mg,2.33mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1016.72mg, 4.66mmol)和N,N-二甲基吡啶4-胺(21.34mg,0.17mmol)在DCM(1.01ml)中 搅拌并在65℃回流3小时。将反应混合物用100mL DCM稀释，用H2O(x3) 洗涤，干燥，过滤并浓缩。将粗物质溶解在最少量DCM中，加载至预加载 的氧化硅加载器上并使用0-30％MeOH/DCM历经20柱体积从40g柱洗脱。 将希望的馏分合并，并浓缩，提供标题化合物。这种化合物在实施例2中使 用。
4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a] 吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯V:在350mL p-管中，将6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪 -8-基(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV(8150mg, 15.39mmol)、1,1,1,2,2,2-六丁基二锡烷(11.67ml,23.09mmol)、四(三苯基膦) 钯(889.43mg,0.77mmol)和四丁基碘化铵(5686.03mg,15.39mmol)在二噁 烷(62ml)中合并，并加热至110℃过夜。根据LCMS，无起始物质剩余。 将反应混合物吸附至硅藻土上并使用0-10-20-30-100％(50％EtOAc/Hex-Hex) 梯度(在50％保持10-15柱体积)历经50-60柱体积从160g氧化铝柱洗脱，提 供标题化合物V。这种化合物在实施例1和2中使用。
中间体1.02.制备(6-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷 -3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯X
6-甲基吡嗪-2-胺VI:在0℃，向无水氯化锌(II)(26.3g,193mmol)在 THF(150mL)中的溶液滴加3M甲基溴化镁的***溶液(129mL)，历时1 小时。然后添加[1,3-二(二苯基膦基)丙烷]氯化镍(II)(2.08g,3.85mmol)，并 将混合物温热至室温。向上面的混合物添加6-氯-2-氨基吡嗪(5.00g,38.6 mmol)在无水THF(25mL)中的溶液，并将反应混合物在氮气气氛下在回流 下搅拌6小时。然后，将混合物冷却至室温，然后冷却至0℃并用饱和氯 化铵水溶液(50mL)小心淬灭。将有机层分离并经硫酸钠干燥。将干燥剂过 滤并在减压下浓缩滤液，提供粗6-甲基吡嗪-2-胺VI，其不经纯化就用于后 续步骤中：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.63(s,1H),7.53(s,1H),4.96(bs, 2H),2.16(s,3H)。
3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺VII:在10℃，历时15分钟向6-甲基吡嗪-2- 胺VI(2.00g,18.3mmol)在THF(40mL)中的溶液逐份添加N-溴琥珀酰亚胺 (6.70g,37.6mmol)，并在搅拌下将混合物温热至室温。在2小时之后，将反 应混合物在减压下浓缩，并将所得残留物通过柱色谱法(硅胶,梯度,己烷 至EtOAc)纯化，提供3,5-二溴-6-甲基吡嗪-2-胺VII:1HNMR(400MHz, CDCl3)δ:4.93(bs,2H),2.38(s,3H)。
6,8-二溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪VIII:将2-溴-1,1-二乙氧基乙烷 (3.21mL,20.7mmol)和48％氢溴酸水溶液(1.0mL)的混合物在回流下搅拌 2小时。然后将反应混合物冷却至室温并用碳酸氢钠处理，直到气体逸出停 止。过滤混合物，并将滤液用乙醇(15mL)稀释。向此混合物添加3,5-二溴 -6-甲基吡嗪-2-胺VII(3.00g,11.2mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌16 小时。然后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至约10mL的体积。 将悬浮液过滤并用冷乙醇(5mL)洗涤滤饼。然后将滤饼吸收至水(50mL)中 并用碳酸钾将pH调节至～8。将所得悬浮液过滤，并将滤饼在真空下干燥至 恒定重量，提供6,8-二溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪VIII:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:7.90(s,1H),7.72(s,1H),2.74(s,3H)。
6-溴-5-甲基-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -8-胺IX:化合物IX是从6,8-二溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪VIII制备的， 使用如在中间体实施例1.01中对于制备6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1- 基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺III所述的方法。
(6-溴-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯X:化合物X是从6-溴-5-甲基-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌 嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺IX制备的，使用如在中间体实施例1.01 中对于制备(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯 基)氨基甲酸叔丁酯IV所述的方法。这种化合物在实施例4中使用。
实施例1-7的合成
实施例1制备6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌 嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1)
2-二(叔丁氧羰基)氨基-6-溴-3-氯吡嗪XI:将6-溴-3-氯吡嗪-2-胺(2000 mg,9.59mmol)、三乙胺(3.99ml,28.78mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(4188.12 mg,19.19mmol)和N,N-二甲基吡啶4-胺(87.91mg,0.72mmol)相继溶解在 DCM(48ml)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质用水洗涤，干燥， 过滤并浓缩。将粗物质溶解在最少的DCM中并加载至25g预填充硅胶加载 器上并使用0-30％MeOH/DCM从40g柱洗脱。将标题化合物XI分离并通过LCMS和NMR鉴别。通过NMR观察，产物为单和二叔丁氧羰基-保护的 材料的混合物，主要为二叔丁氧羰基-保护的材料。
叔丁氧羰基(6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XII:将在1,4- 二噁烷(11.27ml)中的4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基甲锡烷 基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯V(1000mg,1.4mmol)、2-二(叔 丁氧羰基)氨基-6-溴-3-氯吡嗪XI(552mg,1.35mmol)和PdCl2(PPh3)2(142.77 mg,0.20mmol)在微波中在140℃辐射20分钟。将反应混合物吸附至硅藻土 上并使用0-10-100％(30％MeOH/DCM)历经20柱体积从40g Gold Isco柱 洗脱。将馏分34-39收集并浓缩。根据NMR，将标题化合物XII鉴别并分离。
(6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XIII:在微波小瓶中，将叔丁氧羰基 (6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a] 吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XII(300mg,0.44mmol)、甲基硼 酸(794.39mg,13.27mmol)、四(三苯基膦)钯(51.12mg,0.04mmol)和2M Na2CO3(0.44ml)在DME(1.77ml)中合并，并在微波中在150℃辐射20分 钟。使用25％MeOH/DCM和水对反应实施后处理。将有机层合并，干燥， 过滤并浓缩。将粗物质加载至硅胶上并使用0-5-15-25-50％ (30％MeOH/DCM)历经45柱体积从40g Gold柱洗脱。浓缩希望的馏分， 并提供作为次要产物的(6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XIII和作为不可分 离的混合物的希望的最终化合物1(总共208mg)，并用于TFA反应中。
6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1):向6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XIII(48mg,0.09 mmol)和6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基) 咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1,160mg,0.35mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液添加 TFA(0.16ml,2.15mmol)。向反应混合物添加另外的TFA(0.48ml,6.5mmol) 以确保反应完成。然后将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3淬灭， 然后用DCM(5ml x 3)萃取，并将合并的有机层用水(5ml x 2)、盐水(5ml x 1)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到粗产物。将粗物质吸附至硅胶上并使 用0-15-25-40-100％(30％MeOH/DCM)从24g Gold Isco柱洗脱。将希望的馏 分合并，并浓缩，提供希望的化合物。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:458.22。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:9.48(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.11(s, 1H),7.95(d,2H),7.6(s,1H),6.98(d,2H),6.2(s,2H),4.58-4.45(dt,4H),3.3(m, 1H),3.14(t,4H),2.50-2.4(dt,4H),2.33(s,1H)。替代地，可将化合物XII直接 用于该步骤并相似地脱保护以提供5-氯吡嗪取代的类似物。
实施例2.制备6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基) 苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(2)
2-二(叔丁氧羰基)氨基-6-溴吡嗪XIV:向6-溴吡嗪-2-胺(5g,28.7mmol) 和一缩二碳酸二叔丁酯(25.09g,114.94mmol)的混合物添加DCM(10ml)， 然后添加DMAP(0.351g,29mmol)。将反应混合物加热至55℃并保持1小 时，冷却至室温，将反应混合物在水和DCM之间分配，在硅胶上纯化并浓 缩，提供2-二(叔丁氧羰基)氨基-6-溴吡嗪XIV。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+: 374.14.1H NMR(DMSO)δ:8.84(d,2H),1.39(s,18H)。
(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI–化学A路线:将 4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基(6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -8-基)氨基甲酸叔丁酯V(215mg,0.291mmol)与2-二(叔丁氧羰基)氨基-6-溴 吡嗪XIV(217.58mg,0.581mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(30.61mg, 0.044mmol)和1,4-二噁烷(5ml)合并。将反应混合物在微波反应器中在120 ℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和KF淬灭，用EtOAc萃取，在硅胶上 纯化，用EtOAc洗脱。将希望的馏分合并，并浓缩，提供100mg(46％收率) (6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙 烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+: 744.4。1H NMR(300MHz d6-DMSO)δ:9.37(s,1H),9.18(s,1H),8.77(s,1H), 8.33(d,1H),7.87(d,1H),7.28-7.25(d,2H),6.92-6.89(d,2H),4.55-4.41(m, 4H),3.4(m,1H),3.14-3.11(m,4H),2,37-2.34(m,4H),1.37(s,18H),1.3(s,9H)。
(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI–化学B路线:步骤1: 向干燥的250mL圆底烧瓶添加2-二(叔丁氧羰基)氨基-6-溴吡嗪XIV(1.0g, 1.0当量,2.67mmol)、KOAc(790mg,8.02mmol,3.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'- 八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(750mg,2.94mmol,1.1当量)、Pd(dba) (171mg,0.187mmol,0.07当量)和X-phos(128mg,0.267mmol,0.1当量)，然后 添加1,4-二噁烷(25mL)，并将溶液超声处理5分钟，然后用氮气气吹洗5 分钟。然后将具有内容物的烧瓶置于氮气气氛下并在110℃加热90分钟。一旦通过LCMS发现实现了向频哪醇硼酸酯的完全转化，将反应混合物移除 加热并冷却至室温。一旦冷却，将反应内容物通过硅藻土过滤，并用3x 20 mL EtOAc洗涤滤饼。然后将所得溶液浓缩至深红色-橙色浆液，从而提供 N,N-二叔丁氧羰基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2- 胺XV，其直接用于后续步骤中。
步骤2:将新鲜形成的N,N-二叔丁氧羰基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺XV(2.67mmol，基于100％转化，2.0当量，基 于溴化物)溶解在20ml1,2-二甲氧基乙烷中，并向此溶液添加(6-溴咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯IV (707mg,1.34mmol,1.0当量)、Na2CO3(283mg,2.67mmol,2.0当量)、Pd(PPh3)4 (155mg,0.134mmol,0.1当量)和水(10mL)，并将溶液使用氮气脱气5分钟。 然后将反应置于N2气氛下并在110℃加热90分钟。LCMS显示溴化物起始 物质完全消耗，将反应混合物从加热移除并冷却至室温。将反应混合物用 100mL水和100mL20％MeOH/DCM稀释，将有机层回收，用1x饱和 NaHCO3、1x饱和盐水萃取，然后经Na2SO4干燥。然后将溶液过滤并浓缩 至橙色-红色固体。然后将样品在温热MeOH中浆化，超声处理，然后过滤， 用2x 20mL冷MeOH洗涤，然后将奶油色固体在高真空上干燥过夜，得到 905mg(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺(2):向(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a] 吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVI(200 mg,0.269mmol)在DCM(2ml)中的溶液添加TFA(0.5ml,6.578mmol)。将 反应混合物在室温搅拌16小时，添加饱和碳酸氢钠，用EtOAC萃取并在硅 胶上纯化，用5％MeOH/EtOAc,20％MeOH/EtOAc洗脱。将希望的馏分合 并，并浓缩，提供标题化合物2。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:444.2。1H NMR(300MHz d6-DMSO)δ:9.5(s,1H),8.588(s,1H),8.47(s,1H),8.12(d,1H), 7.95-7.92(d,2H),7.88(s,1H),7.62(s,1H),6.99-6.96(d,2H),6.46(s,2H), 4.57-4.53(m,2H),4.48-4.44(m,2H),3.43(m,1H),3.15-3.12(m,4H),2.41-2.38 (m,4H)。
实施例2–备选合成
叔丁氧羰基{6-[8-({4-[4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-6-基]吡嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯:
向720L反应器添加叔丁氧羰基(6-溴吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(18.5kg, 1.41当量,49mol)、二(频哪醇)二硼(13.8kg,1.56当量,54mol)、丙酸钾(11.9 kg,3.02当量,106mol)和二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(1.07 kg,0.0043当量,1.5mol)，然后添加脱气的甲苯(173L)。将混合物脱气，然 后在65℃加热，直到通过UPLC确认反应完成(0％2-((6-溴吡嗪-2-基)(叔丁 氧羰基)氨基)-2-氧代乙酸叔丁酯)。在完成后，将反应混合物冷却至23℃。 一旦冷却，添加6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a] 吡嗪-8-胺(15.0kg,1.00当量,35mol)，并将混合物脱气。然后将使用水(54L) 和碳酸钾(20.6g,4.26当量,149mol)制备的脱气的含水碳酸钾溶液添加至反应混合物，并将反应器内容物脱气。将反应器内容物在65℃加热，直到通 过UPLC确认反应完成(1％6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪 唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)。在完成后，将反应混合物冷却至24℃。
将冷却的混合物浓缩，然后用二氯甲烷(300L)稀释，转移至1900L反 应器并用二氯甲烷(57L)冲洗。添加N-乙酰基-L-半胱氨酸(3.8kg)，并将 混合物搅拌15小时。然后添加水(135L)，将混合物过滤并用二氯甲烷(68L) 冲洗。将有机层回收并用盐水溶液洗涤，所述盐水溶液使用水(68L)和氯化 钠(7.5kg)制备。
将所得有机层用增泽过滤器(polish filter)过滤，然后浓缩，并缓慢添加 叔丁基甲基醚(89.9kg)，同时将温度保持在31℃。将内容物冷却至0℃并 老化，然后过滤并用叔丁基甲基醚(32.7kg)洗涤，并在40℃干燥，得到 17.2kg叔丁氧羰基{6-[8-({4-[4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-6-基]吡嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:644.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.43(s, 1H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.84(m,2H),7.63(d,1H),7.61(d, 1H),7.04(m,2H),4.71(m,4H),3.59(m,1H),3.27(m,4H),2.55(m,4H),1.46(s, 18H)。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐(实施例2):
向叔丁氧羰基{6-[8-({4-[4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]吡嗪-2-基}氨基甲酸叔丁酯(225g,0.35mol,1摩尔当量)在 水(12份)中的浆料添加硫酸(3.1份，6.99mol，20摩尔当量)在水(5份)中的 溶液。将反应混合物加热至约40℃并在此温度搅拌约4小时，此时认为反 应完成。将反应混合物冷却至约22℃，添加丙酮(3份)，并添加碳酸钠(4.1 份，8.75mol，25.0摩尔当量)在水(15份)中的溶液。将所得浆料过滤，并将 湿滤饼用多份水(4x 1份)，然后用叔丁基甲基醚(4份)洗涤。将湿滤饼(实施例2游离碱)在约60℃干燥。向干燥的实施例2游离碱在2-丙醇(2.3份)中 的浆料添加琥珀酸(基于分离的实施例2游离碱：0.43份,1.6摩尔当量)在 2-丙醇(15份)中的溶液。将所得浆料加热至约40℃并在此温度搅拌约2小 时，然后冷却至约22℃，然后搅拌约16小时。将浆料在约22℃过滤，将 湿滤饼用2-丙醇(5份)洗涤并在约60℃干燥，得到产物。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:620.65。1H NMR(400MHz d6-DMSO)δ:12.2 (宽s,1.5H),9.58(s,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.95(d,2H), 7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.00(d,2H),6.50(s,2H),4.52(dd,4H),3.45(m,1H), 3.19(m,4H),2.40(m,10H)。
实施例3.制备(R)-(4-(4-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基) 氨基)苯基)吗啉-2-基)甲醇(3)
(R)-(4-(4-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲醇XVII:在配有冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(2000 mg,7.22mmol)并添加30mL异丙醇，然后添加N,N-二异丙基乙胺(2.52ml, 14.44mmol)和(R)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇(1504.12mg,7.22mmol)。 将反应混合物加热至回流(95℃油浴)过夜。将反应混合物冷却，将析出物 通过过滤收集并先后用异丙醇和己烷洗涤，得到希望的化合物XVII。
(R)-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVIII:在250mL圆底烧瓶中加入(R)-(4-(4-((6-溴咪 唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲醇XVII(2.80g,6.9mmol)并添 加DCM，然后添加三乙胺(2.9mL,2.1g,20.8mmol)、DMAP(63g,0.52mmol) 和一缩二碳酸二叔丁酯(3.8g,17.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用 DCM和水稀释，分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。 将粗物质通过色谱法纯化：具有25g硅胶加载器的ISCO 40g硅胶，用 0-100％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物XVIII。
(R)-(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)(6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯XIX:将(R)-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪 -8-基)(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)氨基甲酸叔丁酯XVIII根 据实施例中间体1.01的类似方法反应，提供(R)-(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基) 甲基)吗啉代)苯基)(6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔 丁酯XIX。
(R)-(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基)(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)氨基甲酸叔丁酯XX：将 (R)-(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)(6-(三丁基甲锡烷基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯XIX根据如实施例2中所述的化学A的类 似方法与2-二(叔丁氧羰基)氨基-6-溴吡嗪XIV反应，提供希望的化合物 (R)-(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-(((叔 丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)氨基甲酸叔丁酯XX。
(R)-(4-(4-((6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲醇(3):将在DCM中的(R)-(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪 -2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(2-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)吗啉代)苯基)氨 基甲酸叔丁酯XX(460mg,0.56mmol)添加至圆底烧瓶，并添加TFA(1.29ml, 16.85mmol)。反应在搅拌～5小时之后部分完成。添加另外的10eq TFA并 搅拌过夜，然后在减压下浓缩。添加10％MeOH/DCM(～100mL)和饱和碳酸 氢钠水溶液，并搅拌15分钟，分离，用～100mL 10％MeOH/DCM萃取。将 有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩并在真空 下干燥。将所得固体用DCM研磨，经过滤收集固体并在真空下干燥，得到 化合物3。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:419.2。1H NMR(300MHz d6-DMSO)δ: 9.57(s,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),8.06–7.90(m, 2H),7.87(s,1H),7.62(d,J＝1.1Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),6.49(s,2H),4.78 (t,J＝5.8Hz,1H),3.98–3.87(m,1H),3.71–3.36(m,7H),2.63(td,J＝11.7, 3.4Hz,1H),2.37(dd,J＝12.1,10.5Hz,1H)。相应的(S)异构体或者化合物的外 消旋混合物在第一步骤中分别使用(S)-(4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇或者 (4-(4-氨基苯基)吗啉-2-基)甲醇的外消旋混合物相似地制备。
实施例4.制备6-(6-氨基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌 嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(4)
(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXI:将(6-溴-5- 甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸 叔丁酯X与XV根据如实施例2中所述的化学B的方法反应，提供希望的 化合物XXI。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(4):将化合物(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)-5- 甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸 叔丁酯XXI通过实施例2中所述的类似方法脱保护，提供希望的化合物4。 LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:458.32。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:9.28(s, 1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,2H),7.83(s,1H),7.7(s,1H),6.91(d,2H), 6.46(s,2H),4.6-4.4(dt,4H),3.43(m,1H),3.1(t,4H),2.49(s,3H),2.4(t,4H)。
实施例5.制备2-(5-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨 基)-2-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(5)
2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃XXII:将2-氟-5-硝基 苯酚(4g,25mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(4.4mL,28mmol)和碳酸 钾(4.2g 30mmol)在DMF(50mL)中的混合物在50℃搅拌16小时。将反 应混合物冷却至室温，用EtOAc和H2O稀释。将含水层分离并用EtOAc萃 取。将合并的有机萃取液用H2O(5次以除去DMF)和盐水洗涤，并经硫酸钠 干燥。将所得残留物通过柱色谱法ISCO Rf(40g柱)用100％己烷–1:1己 烷:EtOAc的梯度洗脱纯化，提供2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氢-2H- 吡喃XXII。
1-(4-硝基-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪XXIII:将2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃XXII (1550mg,5.43mmol)、1-(环氧丙烷-3-基)哌嗪(772mg,5.43mmol)和碳酸钾 (1126.41mg,8.15mmol)在NMP(6mL)中的混合物在100℃搅拌8小时。 将含水层分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O(5次以除去 NMP)和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将所得残留物通过柱色谱法ISCO Rf(24 g柱)用100％DCM–60:35:5DCM:Et2O:MeOH的梯度洗脱纯化，提供1-(4- 硝基-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 XXIII。
4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯胺XXIV:在500-mL Parr氢化瓶中向1-(4-硝基-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2- 基)氧基)乙氧基)苯基)-4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪XXIII(2100mg,5.1mmol)在乙 醇(50mL)中的悬浮液添加10％Pd/C(50％湿分,390mg干重)。将瓶抽空， 用氢气填充至50psi的压力并在Parr氢化设备上在室温摇晃2小时。将反应 混合物过滤，并用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩，得到4-(4-(环氧丙烷-3-基) 哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯胺XXIV。
6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺XXV:向4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1- 基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯胺XXIV(619mg,2.17mmol) 和6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(601mg,2.2mmol)在IPA(15mL)中的溶液添 加N,N-二异丙基乙胺(0.95ml,5.43mmol)。将混合物在110℃搅拌16小时。 然后，添加DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)。将水层分离并用 DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(10mL)洗涤并经硫酸钠 干燥。将所得残留物通过柱色谱法ISCO Rf(24g柱)，用100％DCM–60:35:5 DCM:Et2O:MeOH的梯度洗脱纯化，提供6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺 XXV。
(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVI:将6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺XXV(1.2g,2.4mmol)根据中间体实施例1.01中 所述的类似方法(III转化成IV)反应，提供(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVI。
(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基甲 酸叔丁酯XXVII:将(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVI与 XV根据如实施例2中所述的化学B的方法反应，提供希望的化合物(6-(6-(二 (叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基) 哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯 XXVII。
2-(5-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(5):将化合物(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡 嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢 -2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVII(313mg,0.35 mmol)通过实施例2中所述的类似方法脱保护，提供2-(5-((6-(6-氨基吡嗪-2- 基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙 醇(5)。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:504.3。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ: 9.52(s,1H),8.61(s,1H),8.51(s,1H),8.14(d,J＝1.1Hz,1H),7.89(s,1H), 7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.74–7.60(m,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(s, 2H),5.74(s,1H),4.86–4.76(m,1H),4.50(dt,J＝25.6,6.3Hz,4H),4.04(t,J＝ 5.1Hz,2H),3.73(q,J＝5.1Hz,2H),3.51–3.42(m,1H),3.02(s,4H),2.40(s, 4H)。
实施例6.制备2-((4-(4-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基) 氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(6)
氧杂环丁烷-3-甲醛XXVIII:在配有搅拌棒的圆底烧瓶中，将环氧丙烷 -3-基甲醇(2.00g,22.7mmol)溶解在DCM(50mL)中并一次性添加戴斯-马 丁高碘烷(10.67g,28.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将固体通过 硅藻土过滤，并用DCM(3mL x 5)洗涤。将滤液移除并真空浓缩，所得粗氧 杂环丁烷-3-甲醛XXVIII直接用于后续步骤中。
1-(4-硝基苯基)-4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪XXIX:向配有搅拌棒的圆 底烧瓶添加氧杂环丁烷-3-甲醛XXVIII(0.977g,11.35mmol)、在DCM(100 mL)中的1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.18g,5.68mmol)和在DCM(2mL)中的 HOAc(1.70g,28.38mmol)。在5分钟之后，添加NaBH(OAc)3(24.06g,113.05 mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将大部分挥发物真空除去。添加 DCM(200mL)，然后添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并将所得混合物搅 拌20分钟。将有机相分离，用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 3)、盐水(20mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将残留物通过硅胶柱 (MeOH:DCM＝0:100至5:95至25:75)，提供希望的化合物XXIX。
4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯胺XXX:向配有搅拌棒的圆底 烧瓶添加1-(4-硝基苯基)-4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪XXIX(3.20g,11.54 mmol)、乙醇(60mL)和水(60mL)。添加铁(4.51g,80.77mmol)和氯化铵 (4.32g,80.77mmol)，然后将反应混合物在80℃加热1小时，然后通过硅 藻土过滤并用DCM(5mL x 5)洗涤。将所得滤液用DCM(20mL x 3)萃取。 将合并的有机萃取液用水(20mL x 2)、盐水(20mL x 1)洗涤，经Na2SO4干 燥，并真空浓缩。得到希望的4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯胺XXX。
6-溴-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺XXXI:向配有搅拌棒的密封管添加4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基) 苯胺XXX(1.19g,4.81mmol)、6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.33g,4.81 mmol)、异丙醇(24.1mL)，和二异丙基乙胺(1.37g,10.58mmol)，并将反应 混合物在100℃加热过夜。真空除去大部分溶剂并将DCM(200mL)添加至 混合物。将溶液用H2O(20mL x 2)、盐水(20mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥， 过滤并真空除去溶剂。将所得残留物通过硅胶柱(MeOH:DCM＝5:95)，得 到作为希望的化合物XXXI的浅红色固体0.692g。
(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(1-(环氧丙烷-3-基甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXXII:向配有搅拌棒的圆底烧瓶添加6-溴-N-(4-(4-(环氧 丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺XXXI(560mg,1.27 mmol)、DCM(11mL)、一缩二碳酸二叔丁酯(414.4mg,1.90mmol)，和三乙 胺(640.5mg,6.33mmol)。将反应混合物在50℃加热过夜。添加DCM(200 mL)，将所得溶液用水(20mL x 2)、盐水(20mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥， 过滤并真空除去溶剂。实施柱色谱法，得到作为黄色固体的希望的化合物XXXII。
(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXXIII:向配有搅拌棒 的圆底烧瓶添加(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXXII(150mg,0.276mmol)、在DME(2.3mL) 中的N,N-二叔丁氧羰基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 嗪-2-胺XV(255.8mg,0.607mmol)、Pd(PPh3)4(16.0mg,0.14mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N,0.91mL,0.91mmol)，和DME(2mL)。将混合物在75℃加热 2小时，然后添加DCM(200mL)，将所得混合物用水(30mL x 3)、盐水(30mL x 1)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶柱纯化(MeOH: DCM＝5:95)，得到希望的化合物XXXIII。
2-((4-(4-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)哌嗪 -1-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(6):向(6-(6-(二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)咪 唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔 丁酯XXXIII(250mg,0.33mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加TFA(940.3 mg,8.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。再次添加TFA(752.2mg, 6.60mmol)并在室温搅拌过夜。真空除去大部分溶剂，添加DCM(200mL) 和饱和NaHCO3水溶液(30mL)，并将所得混合物搅拌30分钟。将有机相分 离，用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 4)、盐水(20mL x 1)洗涤。用DCM(30 mL x 2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥， 过滤，并真空除去溶剂。将粗物质在Isco柱上纯化(MeOH:DCM＝0:100至 5:95至7.5:92.5至25:75以洗脱希望的化合物)。得到两种化合物，第一种 是氧杂环丁烷化合物；另一种是希望的化合物6。LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+:476。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ:9.51(s,1H),8.60(s,1H),8.49 (s,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(d,J＝9Hz,2H),7.90(s,1H),7.64(s,1 H),6.99(d,J＝9Hz,2H),6.48(s,2H),4.51(宽S,2H),3.43(d,J＝6Hz,4H), 3.12(宽m,4H),2.54(宽m,4H),2.34(d,J＝7.2Hz,2H),1.83(m,1H)。
实施例7.制备2-(5-((6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8- 基)氨基)-2-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(7)
叔丁氧羰基(6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1- 基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXIV:向配有回流冷凝器的烧瓶添加 (6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢 -2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯XXVI(如实施例5中所述 制备)(352mg,0.52mmol)、2-(二-叔丁氧羰基-氨基)-3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪(通过与实施例2中用于制备化合物XV 使用的方法类似的方法制备)(500mg,1.1mmol)、在碳酸钠(1.6mL,1M，在 H2O中)中的Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)和DME(4.8mL)。将混合物加热回 流1小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM和H2O稀释。将水层分离并 用DCM萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在 减压下浓缩。将所得残留物通过柱色谱法ISCO Rf(4g柱)，用100％DCM– 100％60/35/5DCM/Et2O/MeOH的梯度洗脱纯化，合并适当的馏分，并浓缩， 提供希望的化合物叔丁氧羰基(6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXIV。
叔丁氧羰基(6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1- 基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6- 基)-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXV:向微波小瓶添加叔丁氧羰基 (6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2- 基)氧基)乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸 叔丁酯XXXIV(258mg,0.28mmol)、甲基硼酸(503mg,8.4mmol)、在碳酸 钠(0.8mL,1M，在H2O中)中的Pd(PPh3)4(32mg,0.03mmol)和DME(2.5 mL)。将混合物在150℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，用DCM 和H2O稀释。将水层分离并用DCM萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残留物通过柱色谱法ISCO Rf (4g柱)，用100％DCM–100％75/18/7DCM/Et2O/MeOH的梯度洗脱纯化， 提供希望的化合物叔丁氧羰基(6-(8-((叔丁氧羰基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -6-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXV。
2-(5-((6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-(4-(环 氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(7):向叔丁氧羰基(6-(8-((叔丁氧羰 基)(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯XXXV (165mg,0.18mmol)在DCM(2.2mL)中的溶液添加TFA(1.1mL,0.11 mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用9:1DCM:MeOH和 H2O稀释。将水层分离并用9:1DCM:MeOH萃取。将合并的有机萃取液用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残留物通过柱色谱 法，用100％75/18/7DCM/Et2O/MeOH-100％70/20/10DCM/Et2O/MeOH的 梯度洗脱纯化，提供希望的化合物2-(5-((6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇(7,56 mg,59％)。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:518.2。1H NMR(300MHz,d6-DMSO) δ:9.49(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.85–7.66(m, 2H),7.62(d,J＝1.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.25(s,2H),4.87–4.77 (m,1H),4.50(dt,J＝25.2,6.3Hz,4H),4.04(t,J＝5.1Hz,2H),3.74(q,J＝5.2 Hz,2H),3.51–3.39(m,1H),3.10-2.95(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.34(s, 3H)。替代地，化合物XXXIV可直接用于该步骤并相似地脱保护，提供5- 氯吡嗪取代的类似物。
单甲磺酸盐和琥珀酸盐形式
本申请实施例2化合物的单甲磺酸盐(MSA)和琥珀酸盐形式的X-射线粉 末衍射(XRPD)分析在衍射仪(PANanalytical XPERT-PRO,PANalytical B.V., Almelo,Netherlands)上使用铜辐射(Cu Kα,)进行。将粉末样品沉 积在配有零背景板的铝保持器的中心，由此制备样品用于分析。发生器在45 kV伏特和40mA安培操作。使用的狭缝为Soller 0.02rad.,防散射1.0°，和发 散。样品旋转速度为2秒。扫描从2至40°2-θ实施。数据分析通过X’Pert Highscore版本2.2c(PANalytical B.V.,Almelo,Netherlands)和X’Pert data viewer版本1.2d(PANalytical B.V.,Almelo,Netherlands)实施。单MSA形式I& II的XRPD图案使用以下的仪器设定得到：45KV,40mA,Cu Kα,扫描范围2.-40°,步长0.0167°,计数时间:15.875秒。琥珀酸盐形式I&II的XRPD图案使用以下的仪器设定得到：45KV,40mA,Cu Kα,扫 描范围2.-40°,步长0.0084°,计数时间:95.250秒。
实施例2化合物的单甲磺酸盐(MSA)和琥珀酸盐形式的1H NMR图谱在 具有7620AS样品变换器的Varian 400-MR 400MHz仪器上收集。默认的质 子参数如下：谱宽:14至-2ppm(6397.4Hz)；弛豫延迟:1秒；采集时间: 2.5559秒；扫描或者重复的数目:8；温度:25C。样品在二甲基亚砜-d6中制 备，除非另作说明。离线分析使用MNova软件进行。
实施例8-6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基) 咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式I
甲烷磺酸(MSA)盐形式I通过以下方法制备：在室温将6-(6-氨基吡嗪 -2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(实施 例2)与1摩尔当量的甲烷磺酸(MSA)一起溶解在11体积的丙酮/H2O(36:64 体积％)中。然后历时1小时向溶液添加19体积的丙酮，并将反应器内容物 在室温搅拌过夜。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式I的XRPD分析如上所述进行，并提供图1 中所示的衍射图，具有下表中的峰。
在一种实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式I可通过XRPD峰19.7 (19.6606)、17.3(17.2746)、17.9(17.8971)、21.6(21.6306)和25.8(25.7805)表 征。在又一实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1- 基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式I可通过XRPD峰19.7 (19.6606)、17.3(17.2746)、17.9(17.8971)和21.6(21.6306)表征。在另一实施 方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式I可通过XRPD峰6.0、6.2、8.6和9.6表征。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式I的NMR分析提供图2中所示 的NMR图谱。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.60(s,1H),8.62(s,1H), 8.47(s,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.90(s,1H),7.69(d,J ＝1.2Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),4.78(p,J＝8.0Hz,4H),4.49(m,1H), 4.00–2.8(m,10H),2.32(s,3H)。
差示扫描量热法(DSC)：DSC针对本申请示出的每一实施例，使用TA InstrumentsQ2000DSC仪器实施。将样品置于铝DSC盘中，并精确记录重 量。将盘用盖子盖上，然后压褶或者密闭地密封。将相同腔室在氮气吹洗下 以10℃/min的速率加热，最高达到300℃的最终温度。使用铟作为校准标 准物。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式I的DSC分析在图3中示出。
热重分析(TGA):TGA针对本申请示出的每一实施例使用TA InstrumentsQ5000TGA仪器实施。将每一样品置于铝样品盘中并***TG炉 中。将炉在氮气下以10℃/min的速率加热，最高达到300℃的最终温度。 TGA炉使用磁转变居里点方法校准。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式I的TGA分析在图4中示出。
实施例9-6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基) 咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式II
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式II通过以下方法制备：在真空烘箱中以～40℃ 在氮气吹洗下干燥6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯 基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式I(实施例8)。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式II的XRPD分析如上所述进行并提供图5 中示出的衍射图谱，具有下表中的峰。
在一种实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式II可通过XRPD峰17.3 (17.2698)、25.1(25.1384)、20.4(20.4423)、19.6(19.5732)和18.5(18.5264)表 征。在另一实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1- 基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式II可通过XRPD峰17.3 (17.2698)、25.1(25.1384)、20.4(20.4423)和19.6(19.5732)表征。在另一实施 方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单甲磺酸盐形式II可通过XRPD峰6.1、6.9、11.0和13.6 表征。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式II的NMR分析提供图6中示出 的NMR谱图。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.63(s,1H),8.47(s,1H), 8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.91(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz, 1H),7.13–7.06(m,2H),4.85–4.72(m,4H),4.53–4.45(m,1H),4.30–2.75 (m,10H),2.34(s,3H)。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式II的DSC分析在图7中示出。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺单MSA盐形式II的TGA分析在图8中示出。
实施例10-6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I通过以下方法制备：首先将1.6摩尔当量的 琥珀酸溶解在THF中，然后将所述酸性溶液添加至6-(6-氨基吡嗪-2- 基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。然后将 物质在室温用磁性搅拌子搅拌过夜。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I的XRPD分析如上所述进行并提供图9中示 出的衍射谱图，具有下表中的峰。
在一种实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I可通过XRPD峰16.5、 24.5、17.7、28.4和21.8表征。在另一实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2- 基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐 形式I可通过XRPD峰16.5、24.5、8.0和8.3表征。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I的NMR分析提供图10中示出 的NMR谱图。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,2H),9.48(s,1H),8.59(s,1H), 8.48(s,1H),8.12(d,J＝1.1Hz,1H),7.97–7.86(m,3H),7.62(d,J＝1.1Hz, 1H),7.01–6.94(m,2H),6.45(s,2H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.1Hz, 2H),3.49–3.38(m,1H),3.13(t,J＝4.9Hz,4H),2.40(s,10H)。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I的DSC分析在图11中示出。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I的TGA分析在图12中示出。
用于制备6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基) 咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式I的方法还使用IPA、丙酮和2-MeTHF 作为溶剂重复实施。
实施例11-6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II
向6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺游离碱添加10.0份2-丙醇，然后快速搅拌，形成浆料。将琥 珀酸(0.43份,1.6摩尔当量)在2-丙醇(15份)中的单独的溶液在环境温度制 备并添加至所述浆料。然后将所得浆料在环境温度搅拌约1天。将琥珀酸 (0.09份,0.3摩尔当量)在2-丙醇(3份)中的另一溶液添加至所述浆料，并将 所得浆料在环境温度搅拌约两天。将琥珀酸(0.27份,1.0摩尔当量)在2-丙 醇(8份)中的另外的溶液在环境温度制备并添加至所述浆料，并将所得浆 料搅拌约2天。然后将内容物温度调节至40℃并将浆料搅拌约两个小时。 然后使内容物返回至环境温度并搅拌约16小时。然后将所得浆料过滤，用 2-丙醇(7.0份)洗涤，并在60℃干燥。
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II的XRPD分析如上所述进行并提供图13中 示出的衍射谱图，具有下表中的峰。
在一种实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪 -1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II可通过XRPD峰25.0 (24.9821)、16.3(16.3186)、22.0(21.952)、7.9(7.8958)，和7.6(7.5828)表征。 在又一实施方案中，6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基) 苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II可通过XRPD峰25.0(24.9821)、 16.3(16.3186)、7.9(7.8958)，和7.6(7.5828)表征。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II的NMR分析提供图14中示出 的NMR谱图。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,2H),9.48(s,1H),8.58(s,1H), 8.47z(s,1H),8.12(d,J＝1.1Hz,1H),7.97–7.86(m,3H),7.62(d,J＝1.1Hz, 1H),7.02–6.94(m,2H),6.45(s,2H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),4.46(t,J＝6.0Hz, 2H),3.44(p,J＝6.3Hz,1H),3.17–3.10(m,4H),2.40(s,10H),1.02(d,J＝6.1 Hz,2H)。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II的DSC分析在图15中示出。
如上所述进行的6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺琥珀酸盐形式II的TGA分析在图16中示出。
生物实施例
实施例12:高通量Syk生物化学测试
Syk活性利用KinEASE(Cisbio)，时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET) 免疫分析进行测试。在该测试中，Syk催化XL665-标记的肽底物的磷酸化。 铕缀合的磷酸化酪氨酸特异性抗体结合所得到的磷酸化的肽。磷酸化肽的形 成通过TR-FRET，利用铕作为供体，XL665作为受体，于2-步终点测试进 行定量。简言之，利用Echo 550Acoustic LiquidDispenser将连续 稀释于DMSO中的测试化合物递送至Corning白色、小体积、非-结合384 孔板。利用Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)将Syk酶和底物分配于测试板。该标准的5μL反应混合物含有在反应缓冲液(50mM Hepes,pH 7.0,0.02％ NaN3,0.1％BSA,0.1mM原钒酸盐,5mM MgCl2,1mM DTT,0.025％NP-40) 中的20μM ATP、1μM生物素标记肽、0.015nM的Syk。在室温培养30分 钟后，添加5μL终止液和检测溶液(1:200铕穴状化合物标记的抗-磷酸化的 肽抗体溶液和125nM链霉亲和素-XL665Tracer，于50mM Hepes pH 7.0检测缓冲液(含足够的EDTA))。然后将板在室温再培养120分钟，利用Envision 2103Multilabeled Reader(PerkinElmer)读数，分别在340nm/615nm/665nm的 激发/发射/FRET发射。在615nm和665nm发射波长的荧光强度表示为比例 (665nm/615nm)。抑制百分比如下计算：％抑制＝100x(比例样品–比例0％抑制)/(比例100％抑制–比例0％抑制)其中0.1％DMSO(0％抑制)为阴性对照，1 uM K252a(100％抑制)用作阳性对照。实施例1-7化合物的活性在下表中提供，证实所述化合物为IC50低于50nM的Syk抑制剂。
实施例13:384孔HTBS全血CD63嗜碱性粒细胞测试
Syk活性与在人全血嗜碱性粒细胞细胞测试(25％血)中通过CD63的表 达测得的嗜碱性粒细胞的降低的活化相关地评价。嗜碱性粒细胞活化在人全 血中测得，使用FlowCAST试剂盒(Buhlmann Laboratories AG,Baselstrasse, Switzerland)，遵循由制造商提供的规程并进行微小改动。将在肝素中的新鲜 人全血收集并在同一天递送(AllCells,Emeryville,CA)。将全血样品用DMSO (最终1％)或者在DMSO中的连续稀释的化合物在37℃孵育60分钟。将嗜 碱性粒细胞使用抗-FceRI mAb活化并用抗-CD63-FITC和抗-CCR3-PE在37℃染色20分钟(每孔：将50μL全血与113μL刺激缓冲液、8.5μL抗 -FceRI mAb、8.5μL Ab染色剂CCR3-PE/CD63-FITC混合)。将细胞以1000x g离心18分钟并除去150μL/孔的上清液。红血细胞溶解，并将细胞通过2 轮细胞溶解固定：将细胞团粒用150μL/孔的1X溶胞缓冲剂重新悬浮，在室 温孵育10分钟，并通过以1200rpm离心5分钟收集细胞团粒。将细胞用150 μL/孔的洗涤缓冲剂洗涤两次，并重新悬浮在最终体积为75μL/孔的洗涤缓 冲剂中，用于立即流式细胞检测分析，或者在4℃孵育过夜然后流式细胞 检测分析。脱粒化(嗜碱性粒细胞活化)通过在CCR3阳性细胞上的CD63表 面表达检测。将在选通的(gated)嗜碱性粒细胞种群中的CD63阳性细胞百分 比测定并归一化至DMSO(阴性对照)和对照化合物(阳性对照)。实施例1-7 化合物的活性在下表中提供，证实所述化合物在降低嗜碱性粒细胞的活化中 有效，EC50低于200nM。
实施例14:动力学溶解性
评价了化合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲剂中的动力学溶解性。将待测试的 化合物以10mM浓度溶解在二甲基亚砜中。将3μl储存样品用297μl pH 7.4 的磷酸盐缓冲剂(杜伯科磷酸盐缓冲盐水(Sigma-Aldrich D8662)，总体摩尔浓 度为0.149M和pH 7.43)稀释。然后将样品在摇晃下在37℃孵育24小时， 离心并取等分试样相对于0.1mM的已知标准浓度测试。实施例1-7化合物 的动力学溶解性在下表中提供，证实所述化合物在pH 7.4的动力学溶解性大 于90μM。
实施例15:人肝细胞稳定性测试
评价了化合物的作为预计的肝细胞清除率的人血细胞稳定性(以L/hr/kg 计)。将待测试的化合物稀释至200μM(4μl 10mM DMSO储液稀释至196μl ACN:H2O(50:50)中)。***用作阳性对照，以及仅不含肝细胞的缓冲剂 用作0％对照。将4μl的这些物质用891μlKHB缓冲剂(InVitroGRO目录编 号Z99074)进一步稀释，以提供2X投配溶液。在24孔板的每孔中，将250μl 2X投配溶液添加至每孔，每孔具有250μl肝细胞(每孔1x 106活细胞/ml)或者用于对照样品的KHB，在孵育期间实现1μM的最终化合物浓度。最终溶 剂浓度为0.01％DMSO和0.25％ACN。将培养板置于振荡器上并在37℃,5％ CO2孵育。在0、1、3和6小时收集样品。母化合物的损失使用LC-MS方 法针对标准曲线测定。实施例1-7化合物的活性在下表中提供，显示约0.12 L/hr/kg或者更少的肝细胞清除率。
实施例16:与已知Syk抑制剂的比较
使用实施例8-11的测试比较本申请所述化合物与本领域已知化合物。 实施例1-7化合物与前述化合物进行比较的数据在下表中提供。从这些结果 明显看出，本申请所述化合物作为Syk抑制剂是理想的，相对于已知化合物 具有改善的Syk和CD63活性，改善的动力学溶解性(至少约9倍地更易溶) 和肝细胞清除率(至少约2倍的较少清除率)。同样，改善的Syk和CD63 抑制活性与改善的动力学溶解性和清除率的组合提供了这样的化合物：其预期以改善的药代动力学性质有效地治疗本申请所述疾病。
综上，本发明涉及以下技术方案：
1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共 晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体， 所述式I为：
其中：
R1选自和其中＊表示R1所连接的 式I的所示苯环的碳原子；
R2为H或者2-羟基乙氧基；
R3为H或者甲基；和
R4为H或者甲基。
2.根据项1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、 药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中 R1为
3.根据项1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、 药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中 R1为
4.根据项1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、 药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中 R1为
5.根据项1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、 药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中 R1为
6.根据项1、2、3、4或者5中的任一项的化合物或者其药学上可接受 的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体 混合物或者互变异构体，其中R2为2-羟基乙氧基。
7.根据项1、2、3、4或者5中的任一项的化合物或者其药学上可接受 的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体 混合物或者互变异构体，其中R2为H。
8.根据项1、2、3、4、5、6或者7中的任一项的化合物或者其药学上 可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体 异构体混合物或者互变异构体，其中R3为甲基。
9.根据项1、2、3、4、5、6或者7中的任一项的化合物或者其药学上 可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体 异构体混合物或者互变异构体，其中R3为H。
10.根据项1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的任一项的化合物或者 其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构 体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R4为甲基。
11.根据项1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的任一项的化合物或者 其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构 体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R4为H。
12.根据项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或者11中的任一项的化 合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、 立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R2为H和R4为H。
13.根据项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或者11中的任一项的化 合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、 立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R2为H和R4为甲基。
14.根据项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或者13中的任 一项的化合物，其选自：
2-(5-((6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-(4-(环 氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇；
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-胺；
2-((4-(4-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)哌嗪-1- 基)甲基)丙烷-1,3-二醇；
2-(5-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙醇；
(R)-(4-(4-((6-(6-氨基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)苯基)吗啉-2-基)甲醇；
6-(6-氨基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；和
6-(6-氨基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立 体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体。
15.药物组合物，其包含项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13或者14中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接 受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异 构体，和至少一种药学上可接受的媒介物。
16.用于治疗有此需要的受试者中的疾病或者病症的方法，所述疾病 或者病症选自炎性疾病、***反应性疾病、自身免疫性疾病和癌症，所述方 法包括向所述受试者给药治疗有效量的项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13或者14中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上 可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互 变异构体，或者项15的药物组合物。
17.项16的方法，其中所述疾病或者病症为选自血液恶性肿瘤和实体 瘤的癌症。
18.项16的方法，其中所述疾病或者病症为选自淋巴瘤、多发性骨髓 瘤或者白血病的血液恶性肿瘤。
19.项18的方法，其中所述疾病或者病症选自小淋巴细胞淋巴瘤、非 霍奇金淋巴瘤、无痛性非霍奇金淋巴瘤、顽固性iNHL、外套细胞淋巴瘤、 滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴 瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤(+/-绒毛淋巴细胞)、结边缘 区淋巴瘤(+/-单核细胞样B细胞)、粘膜相关淋巴样组织型的结外边缘区B细 胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、结外T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B 细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出 性淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、 急性淋巴细胞白血病、急性T细胞型淋巴母细胞白血病、急性B细胞型淋 巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞白血病、幼年粒单核细胞白血病、轻微后遗症、毛细胞性白血病、原 发性骨髓纤维化、继发性骨髓纤维化、慢性髓细胞样白血病、骨髓增生异常 综合征、骨髓增殖性疾病和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
20.项17的方法，其中所述疾病或者病症为实体瘤，其中所述实体瘤 为选自以下的癌症：胰腺癌、泌尿器癌、膀胱癌、结肠直肠癌、结肠癌、乳 腺癌、***癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、胆囊癌、肺癌(例如，非小 细胞肺癌、小细胞肺癌)、卵巢癌、***、胃癌、子宫内膜癌、食管癌、 头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人间变性星形细胞 瘤)、骨癌、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜渗漏、恶 性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、滋养层肿瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西 肉瘤、粘液癌、圆细胞癌、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺 皮质癌和产生ACTH的肿瘤。
21.项16的方法，其中所述疾病或者病症选自：***性红斑狼疮、重 症肌无力、古德帕斯综合征、肾小球肾炎、出血、肺出血、动脉粥样硬化、 类风湿性关节炎、银屑病关节炎、单关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊 椎炎、贝赫切特病、自身免疫性甲状腺炎、雷诺综合征、急性播散性脑脊髓 炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、斯耶格伦氏综合症、自身 免疫性溶血性贫血、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、同种异体移植 排斥、移植物抗宿主病、涉及白细胞渗出的疾病、由于白细胞恶液质和转移 导致的疾病状态、粒细胞输注相关综合征、细胞因子诱导的毒性、硬皮病、 脉管炎、哮喘、牛皮癣、慢性炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、坏死 性小肠结肠炎、肠易激综合征、皮肌炎、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默 病、糖尿病、I型糖尿病、脓毒症、感染性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、中毒性休克综合征、继发于败血病的多器官 损伤综合征、创伤、低血容量性休克、变应性结膜炎、春季结膜炎、甲状腺 相关性眼病、嗜酸性肉芽肿、湿疹、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、 变应性鼻炎、鼻炎、花粉症、支气管哮喘、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、肺 泡炎、肺气肿、肺炎、细菌性肺炎、支气管扩张症、肺型氧中毒、心肌或脑 或四肢的再灌注损伤、热伤、囊性纤维化、瘢痕疙瘩形成或者瘢痕组织形成、 由于感染导致的发热和肌痛、由于微创导致的脑或者脊髓损伤、涉及白细胞 渗出的疾病、急性超敏反应、迟发型超敏反应、荨麻疹、食物过敏、皮肤晒 伤、***症性疾病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、 心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、酒精性肝炎、胃炎、肠炎、接触性皮 炎、特应性皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、真性红细胞增多症、 特发性血小板增多症和多囊性肾病。
22.项16的方法，其中所述疾病或者病症选自***性红斑狼疮、重症 肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、 多发性硬化、斯耶格伦氏综合症、银屑病、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激疾病、慢性阻塞性肺疾病、***性红斑 狼疮、重症肌无力、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板 减少性紫癜、多发性硬化、斯耶格伦氏综合症、银屑病、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激疾病和慢性阻塞性肺。
23.项16的方法，其中所述疾病或者病症选自哮喘、类风湿性关节炎、 多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病和***性红斑狼疮。
24.项16-23中的任一项的方法，其中所述受试者是人类。
25.项16-24中的任一项的方法，其中将所述化合物或者其药学上可 接受的盐或共晶静脉内、肌内、胃肠外、经鼻或者口服给药。
26.项25的方法，其中所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶口 服每日一次给药。
27.项25的方法，其中所述化合物或者其药学上可接受的盐或共晶口 服每日两次给药。
28.项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或者14中的任 一项的化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或者项15的药物组合物，其 使用于治疗。
29.项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或者14中的任 一项的化合物或者其药学上可接受的盐或共晶或者项15的药物组合物，其 使用于项16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或者27中的任一 项的方法中。
30.项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或者14中的任 一项的化合物或者其药学上可接受的盐或共晶在制造药物中的用途，所述药 物用于治疗项16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或者27中的 任一项的疾病或者病症。
31.项1的化合物、项15的药物组合物、项16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26或者27中的任一项的方法、项28或者29的使用 的化合物或者项30的用途，其中所述化合物为6-(6-氨基吡嗪-2- 基)-N-(4-(4-(环氧丙烷-3-基)哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺或其药学 上可接受的盐或共晶。
32.项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28或者 29中的任一项的化合物，其中所述药学上可接受的盐或共晶为甲磺酸盐或 共晶。
33.项1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、28或者 29中的任一项的化合物，其中所述药学上可接受的盐或共晶为琥珀酸盐或 共晶。
在整个说明书中，引用了各种专利、专利申请和其他类型的出版物(例 如，期刊文章)。出于所有目的，将本发明所引用的全部专利、专利申请和 出版物的公开内容引入本发明作为参考。

Claims (10)

1.具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，所述式I为：
其中：
R1选自其中＊表示R1所连接的式I的所示苯环的碳原子；
R2为H或者2-羟基乙氧基；
R3为H或者甲基；和
R4为H或者甲基。
2.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为
3.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为
4.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为
5.根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R1为
6.根据权利要求1、2、3、4或者5中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R2为2-羟基乙氧基。
7.根据权利要求1、2、3、4或者5中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R2为H。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或者7中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R3为甲基。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6或者7中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R3为H。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或者9中的任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶、药学上可接受的酯、立体异构体、立体异构体混合物或者互变异构体，其中R4为甲基。
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