KR20180002888A - 암을 치료하는 방법 - Google Patents

암을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180002888A
KR20180002888A KR1020177036826A KR20177036826A KR20180002888A KR 20180002888 A KR20180002888 A KR 20180002888A KR 1020177036826 A KR1020177036826 A KR 1020177036826A KR 20177036826 A KR20177036826 A KR 20177036826A KR 20180002888 A KR20180002888 A KR 20180002888A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
subject
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
Prior art date
Application number
KR1020177036826A
Other languages
English (en)
Inventor
줄리 디 파올로
마이클 제이. 호킨스
징 후
펭 진
플로르델리자 멜초르-칸
아니타 레디
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20180002888A publication Critical patent/KR20180002888A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 이러한 대상체는 암에 대해 초고위험 또는 고위험일 수 있다. 암을 가진 대상체는 또한 적어도 1가지의 화학요법 치료에 대해 불응성일 수 있거나, 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 둘 다이다. 암은 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종일 수 있다.
<화학식 I>
Figure pat00015

Description

암을 치료하는 방법 {METHODS FOR TREATING CANCERS}
본 개시내용은 일반적으로 치료제 및 의약 화학의 분야, 보다 구체적으로, 예를 들어 백혈병 및 림프종을 비롯한 암의 치료에서의 특정 비장 티로신 키아제 (Syk) 억제제의 용도에 관한 것이다.
다수의 이미다조피라진 화합물이 비장 티로신 키나제 (Syk) 활성을 억제하는 것에 대해 조사 중에 있다. Syk는 B-세포, 대식세포, 단핵구, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 호중구, 수지상 세포, T-세포, 자연 킬러 세포, 혈소판, 및 파골세포를 포함하는 다양한 세포 유형에서의 면역수용체- 및 인테그린-매개 신호전달에서 중요한 역할을 하는 비-수용체 티로신 키나제이다.
Syk는 B-세포에서 중요한 생존 신호인 것으로 알려져 있는, B-세포 수용체를 통한 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 이에 따라, Syk 활성의 억제는 특정 유형의 혈액 악성종양을 치료하는데 유용할 수 있다. 이러한 혈액 악성종양의 예는 암, 예컨대 B-세포 림프종 및 백혈병을 포함한다. 추가적으로, Syk 활성의 억제는 염증성 질환 (예를 들면, 류마티스 관절염), 알레르기성 장애 및 자가면역 질환을 포함하는 다른 질환 및 상태를 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
Syk 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 하나의 이러한 화합물은 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
엔토스플레티닙으로도 알려진 이 화합물 및 이의 합성은 미국 특허 번호 8,450,321 및 8,455,493에 기재되어 있으며, 이들은 그 전문이, 특히 이 화합물을 제조하는 방법과 관련하여 본원에 참조로 포함된다. 예를 들면, 미국 특허 번호 8,450,321, 실시예 1 및 2를 참조한다.
특정 게놈 이상은, 예컨대 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합의 경우에, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 겪은 환자에서의 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 대한 내성과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 이 문제를 논의하는 논문은 문헌 [17p Deletion is associated with resistance of B-cell chronic lymphocytic leukemia cells to in vitro fludarabine-induced apoptosis, Turgut et al., Leukemia & Lymphoma, 2007, Vol. 48, No. 2 : Pages 311-320; Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia, Rossi et al., Blood, 2012, 119, pp. 521-529; TP53 Mutation and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia, Zenz et al., J. of Clin. Oncol., Vol. 28, No. 29, Oct. 10, 2010, pp. 4473-4479; SF3B1 and Other Novel Cancer Genes in Chronic Lymphocytic Leukemia, Wang et al., N Engl J Med 2011, 365, pp. 2497-2506; 및 Mutation Status of the Residual ATM Allele Is an Important Determinant of the Cellular Response to Chemotherapy and Survival in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia Containing an 11q Deletion, Austen et al., J. of Clin. Oncol., Vol. 25, No. 34, December 1, 2007, pp. 5448-5457]을 포함한다.
Syk 억제제 포스타마티닙은 Syk 키나제 표적화에 기초하여 B-세포 악성종양을 위한 요법으로서 제시되었다 (Sharman et al., J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18S)). 포스타마티닙에 대한 반응률은 적어도 50%의 부분 림프절 감소를 겪은 6명의 대상체에 기초하여 54.5%로 보고되었다. 불행하게도, 포스타마티닙 치료는 연구의 2상 부분에서 치료받은 참가자들 중에서 관찰된, 18주의 비교적 짧은 전체 무진행 생존 (PFS)과 연관되었고, PFS는 CLL/SLL을 갖는 11명의 대상체에 대해 6.4개월이었다 (Friedberg et al., Blood. 2010;115(13):2578-2585). 포스타마티닙의 추가의 임상 개발은 보고되지 않았고, 작용제의 오프-타겟 활성으로부터 초래될 수도 있는 용량-제한 유해 사례 (AE)는 보다 Syk-선택적인 작용제에 대한 필요를 강조한다.
치료에 대한 내성과 연관될 수 있는 게놈 이상을 갖는 대상체를 비롯하여, Syk의 억제에 반응하는 질환의 위험이 있는 것으로 간주될 수 있고/거나, 표준 치료에 대해 불응성이고/거나 표준 치료 후에 재발을 갖는 대상체를 포함하는, Syk의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Syk의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 방법이 요구된다.
치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pat00002
일부 실시양태에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, 또는 그의 조합을 갖는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체에게 투여되는 유일한 항암 요법이고; 대상체는 (i) 적어도 1가지의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 적어도 1가지의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 그의 조합인 인간인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 인간이고; 대상체는 (i) 적어도 1가지의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 적어도 1가지의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 그의 조합인, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 PI3K 억제제를 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 이러한 PI3K 억제제는, 특정 실시양태에서, 화합물 A (이델라리십), B (아칼리십), C를 포함할 수 있으며, 이들의 구조는 하기에 제공된다.
Figure pat00003
일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1가지의 항암 치료에 대해 불응성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 적어도 1가지의 항암 치료로의 치료 후에 재발을 갖는다.
일부 실시양태에서, 약 500 mg 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 대상체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 약 600 mg 내지 1,000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약 700 mg 내지 900 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약 800 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 대상체에게 투여된다.
한 변형에서, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, 또는 그의 조합을 갖는 인간이고; 약 800 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 한 실시양태에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종이다. 한 실시양태에서, 림프종은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 한 변형에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 소림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 및/또는 변연부 림프종 (MZL)이다. 따라서, 한 측면에서 대상체는 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종을 갖는 인간인 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료에 대한 내성과 연관될 수 있는 게놈 이상을 갖는 대상체를 비롯하여, Syk의 억제에 반응하는 질환의 위험이 있는 것으로 간주될 수 있고/거나, 표준 치료에 대해 불응성이고/거나 표준 치료 후에 재발을 갖는 대상체를 포함하는, Syk의 억제에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Syk의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
도 1은 건강한 인간 대상체의 정상 상태에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최대 혈장 수준을 도시하는 그래프이다.
도 2는 특정 혈액 악성종양을 앓고 있는 인간 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 시험을 도시하는 공정 흐름도이다.
도 3은 대상체 연구 시간을 도시하는 그래프이다.
도 4는 CLL을 가진 인간 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조사자 평가 노달(nodal) 반응을 도시하는 그래프이다 (효능 데이터 세트, n=29).
도 5는 NHL을 가진 인간 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조사자 평가 노달 반응을 도시하는 그래프이다 (효능 데이터 세트, n=24).
도 6은 CLL을 가진 인간 대상체에서의 시간 경과에 따른 절대 림프구 수 (ALC)와 종양 부담 사이의 관계를 도시하는 그래프이다.
도 7은 78명의 인간 대상체 중 9명 (12%)에서 발생한 등급 3 및 4 가역적 ALT 상승을 도시하는 그래프이다.
도 8은 CLL을 가진 인간 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 경로 조절을 도시하는 그래프 세트를 제공한다 (n=35).
도 9는 CLL을 가진 인간 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 BCR-매개 케모카인/시토카인의 억제를 도시하는 그래프 세트를 제공한다 (n=20).
하기 설명은 예시적인 조성물 및 방법을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 의도되는 것은 아니지만, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공되는 것임이 인지되어야 한다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들면, 인간)의 특정 집단에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pat00004
화학식 I의 화합물은 또한 그의 화합물 명칭에 의해 지칭될 수 있다: 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민. 제공된 화합물 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0을 사용하여 명명되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 구조가 CAS 및 IUPAC를 비롯한 다른 통상적으로 인지된 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명되거나 확인될 수 있음을 이해한다. 화학식 I의 화합물을 합성하는 1가지의 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 8,450,321에 이전에 기재되었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물 또는 그의 염으로 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소 D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 염은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함) 또는 대상체 (예를 들면, 인간)의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타낼 수 있으며, 그에 따라 포유동물에게 투여될 때 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시켰을 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유래하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재되는 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 중수소는 이러한 맥락에서 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내도록 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 염에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내도록 의도된다.
제약상 허용되는 염
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 지칭하고, 예를 들면 이러한 물질은 임의의 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 또는 자신이 함유되는 조성물의 다른 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 비히클 (예를 들면, 담체, 아주반트, 및/또는 다른 부형제)은 바람직하게는 독성학 및 제조 시험의 요구되는 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 제조된 불활성 성분 지침서에 포함된다.
"제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 염의 예는 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메실레이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 및 알카노에이트 (예컨대 아세테이트, n이 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH)를 포함할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
제약 조성물
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물 중에 존재한다. 제약상 허용되는 비히클은 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및/또는 다른 부형제를 포함할 수 있고, 다른 성분들은, 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않는 한, 제약상 허용되는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 임의의 통상적인 방법, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 용융-방사, 분무-건조 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 최적의 제약 제제는 투여 경로 및 목적하는 투여량에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 제제는 투여되는 작용제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 클리어런스 속도에 영향을 미칠 수 있다. 치료할 상태에 따라, 이들 제약 조성물은 제제화되고 전신으로 또는 국부로 투여될 수 있다.
용어 "담체"는 희석제, 붕해제, 침전 억제제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제, 및 화합물과 투여되는 다른 부형제 및 비히클을 지칭한다. 담체는 일반적으로 본원에 기재되고 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재된다. 담체의 예는 알루미늄 모노스테아레이트, 스테아르산알루미늄, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102, 및 실리콘 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 그러나, 제약 조성물에 선택되는 담체 및 조성물 중의 이러한 담체의 양은 제제화 방법 (예를 들면, 건식 과립화 제제화, 고체 분산액 제제화)에 따라 달라질 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "희석제"는 일반적으로 관심 화합물을 전달 전에 희석시키는데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화시키는 작용을 할 수 있다. 희석제의 예는 전분, 사카라이드, 디사카라이드, 수크로스, 락토스, 폴리사카라이드, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로스, 당 알콜, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 이염기성 인산칼슘, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및, 삼염기성 인산칼슘을 포함할 수 있다.
용어 "붕해제"는 일반적으로 고체 제제에 첨가시, 투여 후 그의 파쇄 또는 붕해를 용이하게 하고, 활성 성분의 빠른 용해가 가능하도록 가능한 한 효율적으로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 예는 옥수수 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 변형된 옥수수 전분, 소듐 카르복시메틸 전분, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 및 알긴산을 포함할 수 있다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로 과포화 용액으로부터의 활성제의 침전을 방지하거나 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 한 예는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로 활성제의 습윤을 개선시키거나 활성제의 용해도를 개선시킬 수 있는, 액체와 고체 사이의 표면 장력을 낮추는 물질을 지칭한다. 계면활성제의 예는 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
용어 "활택제"는 일반적으로 정제 압축 동안 유동-특성을 개선시키고 케이킹 방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 물질을 지칭한다. 활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 발연 실리카, 전분, 전분 유도체, 및 벤토나이트를 포함할 수 있다.
용어 "결합제"는 일반적으로 함께 응집 및 이산 부분을 유지하기 위해 담체의 활성 및 불활성 성분에 함께 결합시키는데 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 필름을 지칭한다. 결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 및 에틸 셀룰로스를 포함할 수 있다.
용어 "윤활제"는 일반적으로 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 압착된 분말 덩어리가 장비에 점착되는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터의 정제의 배출을 도울 수 있고, 분말 유동을 개선시킬 수 있다. 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 지방, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 활석; 및 가용화제, 예컨대 라우르산, 올레산, 및 C8/C10 지방산을 포함하는 지방산을 포함할 수 있다.
치료 방법
치료적으로 또는 예방적으로 Syk 활성을 선택적으로 또는 특이적으로 억제하는데 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 Syk 활성을 억제하기에 충분한 양으로 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 증상 또는 병리상태가 Syk 발현 또는 활성에 의해 매개되는 상태를 앓고 있거나 또는 앓게 될 대상체 (예를 들면, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기의 것들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 질환으로부터 초래된 1가지 이상의 증상을 감소시킴;
(ii) 질환의 정도를 감소시킴 및/또는 질환을 안정화시킴 (예를 들면, 질환의 악화를 지연시킴);
(iii) 질환의 확산 (예를 들면, 전이)을 지연시킴;
(iv) 질환의 재발 및/또는 질환의 진행을 지연시킴 또는 느리게 함;
(v) 질환 상태를 개선시킴 및/또는 질환의 완화 (부분적이든 전체이든)를 제공함 및/또는 질환을 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시킴;
(vi) 삶의 질을 증가시킴, 및/또는
(vii) 생존을 연장시킴.
질환 또는 상태의 발병의 "지연"은 질환 또는 상태의 발병을 연기, 저지, 둔화, 지체, 안정화, 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환 또는 상태의 병력 및/또는 치료될 대상체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 질환 또는 상태의 발병을 "지연"시키는 방법은, 방법을 사용하지 않는 것에 비교하였을 때, 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태 발병의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임에서 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기초한다. 질환 또는 상태 발병은 표준 방법, 예컨대 통상적 진찰, 유방촬영, 영상화, 또는 생검을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발병은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 또는 상태 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발, 및 개시를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태에 걸릴 위험이 있거나, 그의 가족력을 갖는 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 감소를 나타낸다. "Syk 활성의 활성 억제"는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에서의 Syk의 활성과 비교하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 Syk 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
질환
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 암의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 혈액 악성종양의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제한다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 림프 기원이고, 특정 실시양태에서, 암 세포는 B 림프구 또는 B 림프구 전구세포와 관련되거나 이들로부터 유래된다.
본 개시내용에 개시된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 혈액 악성종양은 림프종 (예를 들면, 림프 및 세망내피 조직의 악성 신생물, 예컨대 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 림프종); 다발성 골수종; 백혈병 (예를 들면, 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (골수) 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조혈 기원의, 또는 다르게는 Syk를 발현하는 다른 암 세포는 본원에 기재된 다형체 및 그의 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다.
한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 한 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 소림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 Syk-매개 장애를 갖는 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여함으로써 이러한 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여함으로써 이러한 대상체에서 Syk를 조절하는 방법이 또한 제공된다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 정제 형태로 단위 투여형으로서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 치료 방법은 진행 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 국부 진행 병기의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 초기 단계 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 완화 상태의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 암은 완화 후에 재발되었다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다.
대상체
제공되는 임의의 치료 방법은 암으로 진단되었거나 암을 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 또는 그 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 제공된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 암이 발병할 위험이 있고 (예를 들면, 암 발병에 대해 유전적 또는 다른 소인이 있는 인간), 암을 갖는 것으로 진단되거나 진단되지 않은 인간이다. 본원에 사용된 "위험이 있는" 대상체는 암 (예를 들면, 혈액 악성종양)이 발병할 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있고, 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는, 본원에 기재된 것과 같은 암의 발병과 상관되는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)를 갖지 않는 개체보다 암이 발생할 확률이 보다 높다.
이들 위험 인자는, 예를 들어 연령, 성별, 인종, 식이, 이전 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들면, 유전성) 고려사항, 및 환경적 노출을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암에 걸릴 위험이 있는 대상체는, 예를 들어 그의 친척이 이 질환을 경험한 적이 있고, 그의 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 대상체를 포함한다. 암을 가졌던 이전 병력은 또한 암의 재발의 경우에 대한 위험 인자일 수 있다.
암 (예를 들면, 혈액 악성종양)에 걸릴 "초고위험" 또는 "고위험"이 있는 대상체 (예를 들면, 인간)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 대상체는 특정 유전자 결실 및/또는 돌연변이의 존재에 의해 확인될 수 있다. 한 측면에서, 초고위험 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, 또는 그의 조합을 갖는 인간이다. 한 측면에서, 고위험 대상체는 NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간이다. 따라서, 본원에 상세하게 설명되는 치료 방법은, 일부 경우에 하나 이상의 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 암에 걸릴 초고위험 또는 고위험이 있는 대상체를 선택하는 것을 사용한다.
암 (예를 들면, 혈액 악성종양)과 연관된 1가지 이상의 증상을 나타내는 대상체 (예를 들면, 인간)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 초기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행 병기에 있다.
암 (예를 들면, 혈액 악성종양)을 치료하기 위한 1가지 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 및/또는 수술을 받고 있는 대상체 (예를 들면, 인간)를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 따라서, 일부 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법, 방사선요법, 면역요법의 투여, 및/또는 수술 전에, 그 동안, 또는 그 후에 투여된다.
특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1가지의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 적어도 1가지의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2가지, 적어도 3가지, 또는 적어도 4가지의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드(Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택되는 적어도 1가지, 적어도 2가지, 적어도 3가지, 또는 적어도 4가지의 항암 요법 (예를 들면, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)가 하기에 기재된다. 추가로, 특정 림프종의 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국에서의 림프종 발생 패턴이 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 프로파일링되어 있다.
예를 들어, 특히 B-세포 기원의, 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근법 (예를 들면, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법, 및 그의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 접합되지 않은 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험 항체 작용제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 + CHOP), R-FCM (리툭시맙 + FCM), R-CVP (리툭시맙 + CVP), 및 R-MCP (R-MCP)를 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암을 위한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 포함한다.
또 다른 예에서, 외투 세포 림프종 (MCL)을 위한 치유적 치료는 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 포함한다. 추가로, 이들 요법은 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산(Rituxan))으로 보충되어, 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근법은 임의의 상기 언급된 요법을 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)를 사용하는 치료와 조합하는 것을 포함한다. 외투 세포 림프종을 치료하기 위한 다른 접근법은 면역요법, 예컨대 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 사용하는 것을 포함한다. 리툭시맙은 번연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 리툭시맙 및 화학요법제의 조합물이 특히 효과적이다. 변형된 접근법은 방사선면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®)과 조합된다. 또 다른 예에서, 벡사르®는 CHOP와 순차적 치료에 사용된다. 또 다른 면역요법 예는 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기초하여 암 백신을 사용하는 것을 포함한다. 림프종 백신 예는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종을 치료하는 것에 대한 또 다른 접근법은 고-용량 화학요법과 커플링된 자가 줄기 세포 이식을 포함하거나, 외투 세포 림프종을 치료하는 것은 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관신생제, 예컨대 탈리도미드를, 특히 리툭산과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 치료 접근법은 다른 화학요법제와 조합된, Bcl-2 단백질의 분해를 유발하고 화학요법에 대한 암 세포 감수성을 증가시키는 약물, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(Genasense))을 투여하는 것이다. 또 다른 치료 접근법은 세포 성장 및 심지어 세포 사멸의 억제를 유발할 수 있는 mTOR 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 비제한적 예는 템시롤리무스(Temsirolimus) (CCI-779), 및 리툭산® 또는 벨케이드® 또는 다른 화학요법제와 조합된 템시롤리무스이다.
MCL을 위한 다른 최근 요법이 개시되어 있다 (Nature Reviews; Jares, P. 2007). 이러한 예는 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG)을 포함한다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예는 페리포신, 보르테조밉 (벨케이드®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라(Viagra)®), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료 동종 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 데니류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포카인-활성화 킬러 세포, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙 및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 삼산화비소, 티피파르닙, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, 및 PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
WM 치료에 사용되는 치료 절차의 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지체로의 골수 절제, 시험관내-처치된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적 수술, 방사선 요법, 및 비-골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 약물 요법을 처치하는데 사용되는 다른 치료제의 예 (Blood 2005 Abramson, J.)는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 열거된 다수의 작용제, 및 그의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용되는 다른 치료제의 예 (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)는 클로람부실 (류케란), 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 플루다라빈 (플루다라), 펜토스타틴 (니펜트), 클라드리빈 (류스타틴), 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 빈크리스틴 (온코빈), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄파트, 맙캄파트), 발덴스트롬에 대해 열거된 다수의 작용제, 및 통상적인 조합 요법: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙)을 포함하는, 조합 화학요법 및 화학면역요법을 포함한다.
또 다른 측면에서, (i) 적어도 1가지의 화학요법 치료에 대해 불응성이거나, (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 대상체 (예를 들면, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체를 감작화시키는 방법이 제공된다. 감작화된 대상체는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 수반하는 치료에 반응성이거나, 이러한 치료에 대한 내성이 발생하지 않는 대상체이다.
단독요법 및 조합 요법
단독요법
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체 (예를 들면, 인간)에게 단독요법으로서 투여된다. 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 투여되는 유일한 항암 요법인 치료 방법이 본원에 제공된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않은 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 변형에서, 대상체는 1종 이상의 PI3K 억제제를 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 이러한 PI3K 억제제는 특정 실시양태에서, 화합물 A, B 및 C를 포함할 수 있으며, 이들 구조는 하기에 제공된다.
Figure pat00005
한 변형에서, 대상체는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 또 다른 변형에서, 대상체는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다. 또 다른 변형법에서, 대상체는 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 임의의 다른 항암 치료를 받고 있지 않다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 단독요법으로서 투여되는 경우, 대상체는 (i) 적어도 1가지의 항암 요법에 대해 불응성이거나, (ii) 적어도 1가지의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2가지, 적어도 3가지, 또는 적어도 4가지의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험 화학요법 포함)에 대해 불응성이거나, 이들 후에 재발을 갖는다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 대상체는 (i) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들면, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들면, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 그의 임의의 조합을 사용하는 요법에 대해 불응성이고; (ii) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들면, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들면, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 그의 임의의 조합으로의 치료 후에 재발을 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 적어도 1가지의 항암 요법에 대해 불응성이고/거나 적어도 1가지의 항암 요법으로의 치료 후에 재발을 갖는 인간 대상체는 1가지 이상의 선행 요법을 받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는, 본원에 기재된 방법을 사용하는 치료 전에 (예를 들면, 단독요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에) 1가지, 2가지, 3가지, 또는 4가지, 또는 적어도 1가지, 적어도 2가지, 적어도 3가지, 적어도 4가지, 또는 적어도 5가지, 또는 1 내지 10가지, 1 내지 9가지, 1 내지 8가지, 1 내지 7가지, 1 내지 6가지, 1 내지 5가지, 1 내지 4가지, 또는 1 내지 3가지의 항암 요법을 받았다.
대상체 (예를 들면, 인간)가 단독요법으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료받는 경우, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 1가지 이상의 다른 요법을 받을 수 있음이 이해되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 단독요법으로서 투여되는 경우, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 단독요법으로서 투여되는 경우, 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, 또는 그의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 대상체에게 단독요법으로서 투여되는 경우, 대상체는 NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다.
조합 요법
대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 기재된 항암 요법 중 1가지 이상을 비롯한 1가지 이상의 추가의 요법과 조합되어 대상체 (예를 들면, 인간)에게 주어지는 치료 방법이 또한 본원에 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들면, 인간)에서 암을 치료하는 방법은 이러한 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 암을 치료하는데 유용할 수 있는 1가지 이상의 추가의 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 1가지 이상의 추가의 요법은 1종 이상의 치료제의 투여를 수반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 요법은, 예를 들어 화합물 A, B 및 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제의 사용을 수반한다.
1가지 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 다른 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 요법은 화합물 A, 화합물 B, 또는 화합물 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다. 1가지 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 한 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 요법은 화합물 A, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다. 1가지 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 또 다른 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 요법은 화합물 B, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다. 1가지 이상의 추가의 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 수반하는 상기 기재된 방법의 또 다른 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 요법은 화합물 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용하는 요법 이외의 것이다.
다른 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 치료제는 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2)의 억제제 및 LOXL2에 결합하는 물질 (예를 들어 인간 LOXL2에 대해 지시되는 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb) 포함)일 수 있다. 본원의 조합 요법에 사용될 수 있는 항체의 예는 심투주맙을 포함한다.
다른 실시양태에서, 1가지 이상의 추가의 치료제는 항염증제일 수 있다. 1가지 이상의 추가의 치료제로의 치료는, 본원에 기재된 제약 조성물로의 치료 전에, 그와 함께, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 단일 투여 형태로 또 다른 치료제와 조합된다. 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 항종양 치료제는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 화학요법제 중 적어도 1종을 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방사선치료 항종양제는 또한 단독으로 또는 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학감작제로서 유용할 수 있고, 따라서 다른 화학요법 약물, 특히 아폽토시스를 유도하는 약물과의 조합에 유용할 수 있다.
화학요법을 받고 있는 대상체 (예를 들면, 인간)에게 화학요법제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 함께 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화학 물질과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들면, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들면, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 지정 작용제 (예를 들면, 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들면, 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인)를 포함한다. 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법의 한 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 C, 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 리툭산® (리툭시맙) 또는 CD20+ B-세포를 선택적으로 결실시킴으로써 작용하는 다른 작용제와 조합되어 사용된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 항염증제와 조합되어 투여되는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 더 낮은 IC50을 갖는 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물, 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항염증 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 조합물이 사용된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 치료제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합물이 사용된다.
상기에 기재된 추가의 치료제의 임의의 조합물은, 각각의 및 모든 조합물이 개별적으로 열거된 것처럼 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 PI3K 억제제 및 LOXL2 억제제를 포함한다.
투여 요법 및 투여 방식
본원에 제공된 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하기에 치료상 유효한 양으로 투여된다. 본원에 사용된, "치료 유효량"은 Syk 발현 또는 활성을 조정하고, 그에 따라 적응증을 앓고 있는 대상체 (예를 들면, 인간)를 치료하거나, 적응증의 기존 증상을 개선시키거나 완화시키기에 충분한 양이다. 예를 들어, 치료 유효량은 Syk 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
치료 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 충분히 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제, 지체, 어느 정도 둔화, 및 바람직하게는 정지시키고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (예를 들면, 어느 정도 둔화 및 바람직하게는 정지)시키고/거나; (v) 종양 성장을 억제시키고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 지연시키고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 완화시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이러한 양은 암의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화, 감소, 및/또는 지연시키기에 충분하다.
치료 유효량은 대상체, 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 제공된 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 요법은, 예를 들어 적응증, 투여 경로, 및 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여 경로에 따라, 적합한 용량이 체중, 표면적, 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 최종 투여 요법은 약물의 작용을 변형시키는 다양한 인자, 예를 들면 화합물의 비활성, 질환 상태의 정체성 및 중증도, 환자의 반응성, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별, 및 식이, 및 임의의 감염의 중증도를 고려하여, 우수한 의료 행위의 관점에서 담당 의사에 의해 결정된다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 투여 시간 및 빈도, 약물 조합물, 반응 감수성, 및 요법에 대한 내약성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 임의의 제제를 수반하는 치료에 적절한 용량의 추가의 정밀화는 특히 개시된 투여 정보 및 검정뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰되는 약동학적 데이터에 비추어, 과도한 실험 없이 숙련된 진료의에 의해 통상적으로 수행된다. 적절한 용량은 용량 반응 데이터와 함께 체액 또는 다른 샘플에서의 작용제의 농도를 결정하기 위한 확립된 검정의 사용을 통해 확인될 수 있다.
선택된 제제 및 투여 경로는 개별 대상체, 대상체에서 치료될 상태의 특성, 및 일반적으로, 담당 진료의의 판단에 맞춰질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 지수는 그러한 암 세포를 식별하는 마커를 발현하는 암 세포로의 표적화 전달을 위해 화합물을 변형하거나 유도체화함으로써 증진될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 암 세포에 대해 선택적 또는 특이적인 마커를 인식하는 항체에 연결될 수 있고, 그에 따라 화합물은 이전에 기재된 바와 같이, 세포의 부근에 도입되어, 그의 효과를 국부적으로 발휘한다. 예를 들면, 문헌 [Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 (1993); 및 Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)]을 참조한다.
투여 요법
치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 목적하는 치료 종점을 달성하기에 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 "용량"은 대상체 (예를 들면, 인간)에게 매회 제공되는 활성 성분 (예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 총량을 지칭한다.
인간 대상체를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 예시적인 용량은 약 0.01 mg 내지 약 1800 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 75 mg 내지 125 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 175 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 325 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 375 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 550 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 650 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 750 mg 내지 약 850 mg, 또는 약 850 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1050 mg, 또는 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 내지 약 1600, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 또는 약 750 mg, 약 775 mg, 또는 약 800 mg, 약 825 mg, 또는 약 850 mg, 약 875 mg, 또는 약 900 mg, 약 925 mg, 또는 약 950 mg, 약 975 mg, 또는 약 1000 mg, 또는 약 1100 mg, 또는 약 1200 mg, 또는 약 1300 mg, 또는 약 1400 mg, 또는 약 1500 mg, 또는 약 1600 mg, 또는 약 1800 mg일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 600 mg 내지 약 1,000 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 800 mg이다.
다른 실시양태에서, 제공된 방법은 임상 효능이 달성되는 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체 (예를 들면, 인간)를 계속 치료하는 것, 또는 용량을 효능이 유지될 수 있는 수준으로 증분에 의해 감소시키는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제공된 방법은 100 mg 내지 1000 mg의 처음 1일 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 것, 및 후속 1일 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 6일에 걸쳐 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각 후속 1일 용량은 50 mg 내지 400 mg까지 증가된다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 임상 효능이 달성될 때까지 증분에 의해 증가될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 또는 약 125mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 증분이 용량을 증가시키는데 사용될 수 있다. 용량은 매일, 격일, 1주에 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 또는 1주에 1회 증가될 수 있다.
투여 빈도는 투여되는 화합물의 약동학적 파라미터, 투여 경로, 및 치료되는 특정한 질환에 좌우될 것이다. 용량 및 투여 빈도는 또한 약동학 및 약역학뿐만 아니라 독성 및 치료 효능 데이터에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 약동학적 및 약역학적 정보는 전임상 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있으며, 이는 후에 임상 시험의 과정 동안 인간에서 확인될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해, 치료 유효 용량은 생화학적 및/또는 세포-기반 검정으로부터 처음으로 추정될 수 있다. 이어서, 투여량은 동물 모델에서, Syk 발현 또는 활성을 조정하는 목적하는 순환 농도 범위를 달성하도록 제제화될 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라, 다양한 질환 및 상태에 적절한 투여량 수준 및 치료 지속기간에 관한 추가의 정보가 나올 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들면 LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위한, 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 전형적으로 LD50/ED50 비로서 표현되는 "치료 지수"이다. 큰 치료 지수를 나타내는, 즉 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 더 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 추가의 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간 사용을 위한 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 급식 조건 하에 투여될 수 있다. 용어 급식 조건 또는 그의 변형은 화합물 또는 그의 제약 조성물이 투여될 때의 이전에 또는 그와 동시에, 식품 (고체 또는 액체 형태) 또는 칼로리 (임의의 적합한 형태)의 소비 또는 섭취를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 칼로리 (예를 들면, 음식) 소비의 수 분 또는 수 시간 이내에 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 칼로리를 소비한 지 5-10분, 약 30분, 또는 약 60분 이내에 대상체 (예를 들면, 인간)에게 투여될 수 있다.
투여 방식
제약 조성물은, 예를 들어 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 유사한 유용성을 갖는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 (예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사로, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침된 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해) 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
한 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 또는 땅콩 오일뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다. 염수 중 수용액은 또한 통상적으로 주사에 사용될 수 있다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 본 개시내용에 따른 화합물을 필요량으로, 상기 열거된 다양한 다른 성분을 포함하는 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 필요에 따라, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분 + 그의 사전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생산하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 특정 실시양태에서, 비경구 투여를 위해, 치료 유효량, 예를 들면 0.1 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 멸균 주사가능한 용액이 제조된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는, 관련 환경에 비추어 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
경구 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 정제 (장용 코팅 정제 포함) 등을 통해 이루어질 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 존재할 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중) 에어로졸, 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
경구 제제에 적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본원에 기재된 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차의 사용에 의한 환자로의 투여 후에 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는, 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 주어진다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 (패치)를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 개시내용의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 제작 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 연속적, 펄스형으로 제작될 수 있거나, 제약 작용제의 전달에 필요시 제작될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 또는 약 1600 mg, 약 1700 mg, 또는 약 1800 mg의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1200 mg의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 200 mg, 또는 약 800 mg의 단위 투여량으로 경구로 투여된다.
상기 기재된 경구 투여를 위한 투여량은 1일 1회 또는 1일 2회 (BID) 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 50 mg BID, 약 100 mg BID, 약 150 mg BID, 약 200 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 800 mg BID, 약 900 mg BID, 약 1100 mg BID, 약 1200 mg BID, 약 1300 mg BID, 약 1400 mg BID, 약 1500 mg BID, 또는 약 1600 mg BID, 약 1700 mg BID, 또는 약 1800 mg BID의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 200 mg BID, 약 600 mg BID, 또는 약 800 mg BID, 또는 약 900 mg BID, 또는 약 1200 mg BID의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 200 mg BID, 또는 약 800 mg BID의 단위 투여량으로 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물은 약 800 mg BID의 단위 투여량으로 경구로 투여된다.
제조 물품 및 키트
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제제 및 단위 투여형을 포함)은 제조되고, 적절한 용기에 놓이고, 지시된 상태의 치료에 대해 라벨링될 수 있다. 따라서, 제조 물품, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태를 포함하는 용기, 및 화합물의 사용 지침서를 함유하는 라벨이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 용기이다.
키트가 또한 고려된다. 예를 들면, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 의학적 상태의 치료에서의 조성물의 사용 지침서를 함유하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함한다.
키트의 사용 지침서는, 예를 들어 혈액 악성종양을 비롯한 암을 치료하기 위한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트의 사용 지침서는 암, 예컨대 백혈병 또는 림프종 (재발성 및 불응성 백혈병 또는 림프종 포함)을 치료하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트의 사용 지침서는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 또는 변연부 림프종 (MZL)을 치료하기 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 키트의 사용 지침서는 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 치료하기 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 소림프구성 림프종 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다. 특정 실시양태에서, 라벨 상에 지시된 질환 또는 상태는, 예를 들어 암의 치료를 포함할 수 있다.
제조 물품 또는 키트의 특정 실시양태에서, 단위 투여형은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 또는 약 1600 mg, 약 1700 mg, 또는 약 1800 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다. 한 실시양태에서, 단위 투여형은 약 800 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다. 제조 물품 또는 키트의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단위 투여형은 정제이다.
인간에서의 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
Figure pat00006
또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공되며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다. 한 실시양태는 인간에서의 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태는 인간에서의 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태는 인간에서의 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 가지며, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 및 골수이형성 증후군 (MDS)의 군으로부터 선택된다.
인간에서의 암의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 또한 제공되며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다. 한 실시양태는 인간에서의 만성 림프구성 백혈병의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태는 인간에서의 비-호지킨 림프종의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는다. 또 다른 실시양태는 인간에서의 암의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 인간은 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 가지며, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 및 변연부 림프종 (MZL)의 군으로부터 선택된다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 설명하기 위해 포함된 것이고, 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지는 않는다. 본원에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에 적용되는 기술을 대표함이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 본 개시내용의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원의 실시예에서 변화가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 1
만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) 대상체에서의 화학식 I의 화합물의 효과
본 실시예는 혈액 악성종양, 예컨대 CLL 또는 NHL을 갖고, 적어도 1가지의 화학요법 치료에 불응성이거나 이러한 혈액 악성종양을 위한 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖는 인간 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 평가한다. 본 실시예는 또한 이러한 대상체에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 안전성 및 내약성뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약물 수준 및 약역학적 척도를 평가한다.
본 실시예를 도 2에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인간 대상체에게 800 mg BID 금식의 용량으로 투여하였다. 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종 (MCL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 소림프구성 림프종 (SLL), 및 변연부 림프종 (MZL)을 갖는 대상체를 포함하는, 다양한 혈액 악성종양을 갖는 대상체를 평가하였다. 샘플 크기는 10-40/부문이었다.
대상체 연구 시간
데이터의 제1 세트를 수집하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최초 투여를 데이터 컷오프 일자로부터 적어도 28일 전에 받은 대상체에서 안전성을 결정하였다 (n=78). 데이터의 제2 세트를 수집하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최초 투여를 데이터 컷오프 일자로부터 적어도 56일 전에 받은 대상체에서 효능을 결정하였다 (CLL n= 29; NHL n=28)
(안전성 데이터 세트에 대한) 대상체 특징을 하기 표 1에 요약하였다.
표 1.
Figure pat00007
안전성 데이터 세트에 대한 배치 및 노출을 하기 표 2에 요약하였다.
표 2.
Figure pat00008
조사자 평가 노달 반응
CLL 대상체 (n=29) 및 NHL 대상체 (n=24)에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 또한 노달 반응률에 기초하여 검사하였다. 도 4에 (i) 초고위험, (ii) 고위험, 및 (iii) 저위험 CLL 대상체에 대한 효과를 요약하였다. 본 실시예의 '초고위험' CLL 대상체는 17p 결실 및/또는 TP53 돌연변이를 가지고 있었다. '고위험' CLL 대상체는 NOTCH1 돌연변이 및/또는 SF3B1 돌연변이 및/또는 11q 결실을 가지고 있었다. '저위험' CLL 대상체는 상기 기재된 결실 또는 돌연변이 중 어느 것도 가지고 있지 않았다. CLL 대상체에서의 전체 노달 반응률은 69%인 것으로 관찰되었다.
도 5에 (i) DLBCL, (ii) MCL, 또는 (iii) FL, SLL, LPL 및 MZL을 가진 대상체에 대한 효과를 요약하였다.
CLL 대상체에서의 시간 경과에 따른 절대 림프구 수 (ALC)와 종양 부담 사이의 관계
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 절대 림프구 수 (ALC) 및 림프절측의 변화를 비교하여, 최초 투여로부터 17주에 걸쳐 CLL 대상체에서 검사하였다. 도 6에 이러한 연구의 결과를 요약하였다.
안전성
인간 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 안전성을 또한 모니터링하였다. 하기 표 3에 치료-발현성 비-혈액학적 유해 사례를 요약하였다. 이러한 유해 사례는 ≥ 10%의 대상체에서 관찰되었다 (안전성 데이터 세트, N=78).
표 3.
Figure pat00009
알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)를 또한 대상체에서 측정하였다. 도 7은 이 연구의 결과를 보여주고; 등급 3 및 4 가역적 ALT 상승은 78명의 대상체 중 9명 (12%)에서 발생한 것으로 관찰되었다.
BCR-매개 신호전달 경로에 대한 효과
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 B-세포 수용체 (BCR)-매개 신호전달에 대한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 치료 전 (제1일)에 및 치료 후 (제8일 및 제29일)에 인간 대상체로부터 수집된 혈액 샘플에서 측정하였다. 도 8에서 관찰되는 바와 같이, CD19+CD5+ 순환 종양 세포에서의 인산화 Syk, Blnk 및 Btk의 하향조절을 세포내 인단백질 유동 세포측정법을 사용하여 검출하였다. 반복된 측정 위해 혼합 모델을 사용하여, 제1일로부터 제8일 및 제29일의 평균 변화 시험으로부터의 공칭 p-값은 <0.0005였다.
CCL3/MIP1알파, CCL4/MIP1베타, CCL22/MDC, 및 TNF알파의 혈장 수준을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료하기 전 제1일에, 및 제8일 및 제29일에 루미넥스 면역검정에 의해 측정하였다. 도 9에 CLL 대상체에서의 치료 후 BCR-매개 케모카인/시토카인의 억제를 요약하였다. 반복된 측정을 위해 혼합 모델을 사용하여, 제1일로부터 제8일 및 제29일의 평균 변화 시험으로부터의 공칭 p-값은 <0.0001이었다.
실시예 2
엔토스플레티닙의 안전성 및 효능을 CLL, 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 가진 대상체의 개별 코호트에서 2상 시험에서 시험하였다. 이 시험을 #NCT01799889로서 www.clinicaltrials.gov에 등록하였다.
방법
연구 설계 및 수행
2상, 개방-표지, 단일-작용제 연구를 완료하여, 재발성 또는 불응성 혈액 악성종양을 가진 대상체에서 엔토스플레티닙의 효능, 안전성, 내약성, 및 약역학을 평가하였다. CLL, 여포성 림프종 (FL), 다른 iNHL (림프형질세포양 림프종, 소림프구성 림프종 [SLL], 및 변연부 림프종 포함), MCL, 또는 DLBCL을 가진 대상체로 이루어진 5개의 개별 코호트를 등록하였다. 베이지안(Bayesian), 연속적 데이터 검토 접근법을 사용하여, 제16주 (MCL 및 DLBCL) 또는 제24주 (CLL 및 FL)에서의 무진행 생존 (PFS) 비율의 추정치를 업데이트하였고, 코호트당 최대 40명의 대상체로 무익성을 평가하였다.
적격성
진행성 질환 (PD)과, CLL에 대한 국제 워크샵에 의해 확립된 바와 같은 CLL의 문서화된 진단을 갖는 18세 이상의 대상체가 연구에 적격이었다. CLL을 위한 선행 치료는 (1) 항체 치료의 2회 이상의 용량을 위해 투여되는 치료 항체를 함유하는 요법 또는 (2) 세포독성 치료의 2회 이상의 사이클을 위해 투여되는 적어도 1종의 세포독성제를 함유하는 요법을 반드시 포함하였다. 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 평가되는 바와 같이 방사선으로 측정할 수 있는 림프절병증 또는 림프절외 림프성 악성종양의 존재가 등록을 위해 요구되었다. 선행 항종양 요법의 모든 급성 독성 효과는, 탈모증 (등급 1 또는 2 허용), 신경독성 (등급 1 또는 2 허용), 또는 골수 파라미터 (등급 1, 2, 또는 3 허용)를 제외하고는, 연구 약물의 시작 전에 등급 1 이하로 해결되어야만 했다. 적어도 60%의 카르노프스키(Karnofsky) 수행 상태 및 적어도 3개월의 기대 수명이 요구되었다. 요구되는 스크리닝 실험실 데이터를 연구 약물의 투여 전 5주 이내에 수집하였다. 치료하는 의사에 의해 임의의 정도의 호중구감소증, 혈소판감소증, 또는 악성종양에 기인하는 빈혈을 갖는 대상체가 등록시키는데 적격이었다.
대상체는 하기 기준 중 어느 하나를 충족시킬 경우, 적격이지 않았다: 공지된 활성 중추 신경계 림프종; 중간- 또는 고-등급 골수이형성 증후군, 제한적인 예외를 갖는 비림프성 악성종양의 병력, 진행 중인 전신 감염의 증거, 임신 또는 모유수유, 이력 또는 선행 동종 골수 전구 세포 또는 실질 기관 이식, 또는 연구 참여 21일 이내의 임상시험용 의약 수령. 위 산도를 감소시키는 작용제를 사용하는 현행 요법은 허용하지 않았다.
치료
엔토스플레티닙으로의 치료는 금식 조건 하에 28-일 사이클에 걸쳐 1일 2회 800 mg의 용량이었다. 금식은 투여 2시간 전 및 1시간 후 동안 물 이외에 어떠한 음식 또는 음료도 제공하지 않는 것으로 정의하였다.
평가
임상 방문 (실험실 시험 및 약역학적 측정 포함)은 각각 28-일 사이클의 제1일에 예정되었다. 엔토스플레티닙의 약동학적 분석을 위한 혈액 샘플을 각각 28-일 사이클의 제1일에, 사이클 1의 제8일, 제15일, 및 제22일에 및 사이클 2의 제15일에 수집하였다. 추가의 안전성 모니터링 방문은 사이클 1의 제8일, 제15일, 및 제22일에 및 사이클 2의 제15일에 진행하였다.
종양 반응을 평가하는 절차를, 사이클 수 또는 투여 중단에 관계없이, 연구 중 첫 24주 동안 매 8주마다 수행한 후, 이어서 질환 진행 또는 다른 항종양 요법의 시작시까지 매 12주마다 수행하였다. CT 또는 MRI 스캔을, 질환 부위를 기록하고, 표적 병변을 확인하고, 반응 및 질환 진행을 평가하는데 사용하였다. 반응 및 진행의 결정은 체손(Cheson) 등에 의해 수정된 바와 같이 (J Clin Oncol. 2012;30(23):2820-2822), CLL 기준에 대한 표준 국제 워크샵에 기초하였다. 독립적 검토 위원회의 발견물을 PFS 및 다른 종양 제어 종점의 분석에 사용하였다.
골수 생검 및 흡인물을, 완전 반응 (CR)을 달성한 모든 대상체에 대한 확증적 목적을 위해 또는 단지 혈소판 수 및/또는 헤모글로빈에서의 감소에 기초하여 의심되는 PD를 확인하기 위해 수집하였다. 약역학적 평가 (순환 CLL 세포에서의 혈청 시토카인 및 단백질 인산화 포함)를 요법을 시작하기 전에 및 그 후에 지정된 시점에 수행하였다.
종점
1차 종점은 CLL을 가진 대상체에 대한 제24주에서의 PFS 비율이었다. 2차 종점은 내약성, 객관적 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DOR), 반응까지의 시간, 및 림프절 반응률을 포함하였다. 안전성 평가 (모든 비정상적 실험실 데이터 및 AE 포함)를 AE에 대한 통상 용어 기준 버전 4.03 (http://www.hrc.govt.nz/sites/default/files/CTCAE%20manual%20-%20DMCC.pdf)에 따라 실험실 값 및 AE의 등급을 매김으로써 수행하였다.
탐색적 종점은 혈장 약물 농도 및 약역학적 바이오마커를 포함하였다.
통계적 분석
베이지안, 연속적 데이터 검토 접근법을 사용하여, 제16주 (MCL 및 DLBCL) 또는 제24주 (CLL 및 FL)에서의 PFS 비율의 추정치를 업데이트하고, 코호트당 최대 크기 40명의 대상체로 무익성을 평가하였다. 제16주 또는 제24주에서의 이용가능한 효능 결과 데이터를 고려했을 때, PFS 비율이 0.2 미만인 것의 가능성이 높으면 (> 90%) 코호트는 무익성 경계를 넘는 것으로 간주하였다.
PFS는 치료의 시작에서부터 임의의 원인으로부터의 질환 진행 또는 사망까지의 간격으로 정의하였고, 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 분석하였다. 독립적 검토 위원회 (IRC)의 발견물을 PFS 및 다른 종양 제어 반응의 분석에 대해 우선 고려하였다. ORR은 CR 또는 부분 반응 (PR)을 갖는 대상체의 비율로서 정의하였다. DOR은, 제1 반응 (CR 또는 PR)을 달성할 때부터 임의의 원인으로부터의 결정적 질환 진행 또는 사망의 최초 기록 이전까지의 시간으로서 정의하였다. 림프절 반응률은 림프구 수에 관계없이, 림프절병증에서 50% 이상의 감소를 갖는 대상체의 비율로서 정의하였다.
결과
대상체
CLL을 가진 41명의 대상체를 등록하였고, 효능 분석에 포함시켰다. CLL 또는 NHL을 가진 145명의 대상체를 안전성 분석에 포함시켰다. 41명의 CLL 대상체에 대해, 중앙 연령은 73세 (51-89세 범위)였고, 68%는 남성이었고, 선행 치료 요법의 중앙 수는 2 (1-8 범위)였다. 선행 치료는 항-CD20 항체 (97.6%), 알킬화제 (85.4%; 벤다무스틴 [63.4%]); 및 플루다라빈 (68.3%)을 포함하였다. 10명의 대상체 (24.4%)는 초고위험 특색 (17p 결실/TP53 돌연변이)을 가지고 있었고, 추가의 17명의 대상체 (41.5%)는 고위험 특색 (NOTCH1 또는 SF3B1 돌연변이 또는 11q 결실)을 가지고 있었다. 연구 약물의 중단에 대한 가장 통상적인 이유는 진행성 질환 및 AE였다 (표 4).
표 4. 기준선에서의 CLL을 갖는 대상체의 특징 및 연구 상태 (N = 41)
Figure pat00010
Figure pat00011
IGHV는 이뮤노글로불린 중쇄 가변부를 나타낸다.
연구 약물의 수령
이 분석의 시점에서, CLL 대상체가 엔토스플레티닙을 제공받은 중앙 시점은 제32주였고 (사분위간 범위 [IQ], 15-42; 단순 범위, 1-53), 22명의 대상체 (53.7%)는 엔토스플레티닙을 6개월 이상 제공받았다. 8명의 대상체 (19.5%)에서 출발 용량으로부터 적어도 1회 용량 감소가 요구되었고, 6명의 대상체 (14.6%)는 그들의 용량을 600 mg으로 감소시켰고, 2명의 대상체 (4.9%)는 용량을 400 mg으로 감소시켰다.
효능
PFS.
5.5개월의 중앙 추적을 갖는, 무익성 경계를 넘지 않은 41명의 대상체를 CLL 코호트에 등록시켰다. 24주 PFS의 1차 종점은 69.8% (95% CI: 50.9%, 82.6%)였다. 중앙 PFS에 아직 도달하지 않았다 (95% CI: 7.7개월, 도달하지 않음). 75 퍼센트의 대상체는 5.4개월 보다 긴 PFS를 가지고 있었다 (95% CI: 3.5, 8.3). 13명의 대상체 (31.7%)는 사례, 12명 (29.3%)은 질환 진행을 가졌고, 1명 (2.4%)은 사망하였다.
CLL 대상체에서의 ORR.
ORR은 56.1% (95% CI: 39.7%, 71.5%)였으며, 23명의 대상체가 PR을 달성하고 어떠한 대상체도 CR을 달성하지 못하였다. 18명의 대상체 (44%)는 안정한 질환을 가졌다. 안정한 질환을 갖는 대상체 중에서, 2명 (4.9%)은 지속적 림프구증가를 동반한 노달 반응 (직경의 제곱의 합 [SPD]에서의 50% 감소)을 달성하였다. 1명 (2.4%)은 진행성 질환을 가졌고, 2명의 대상체 (5%)는 기준선 후 평가를 받지 않았다 (1명은 사망함, 및 1명은 평가 전 동의를 철회함). 성별, 연령, 및 선행 요법의 수, IGHV 돌연변이 상태, 또는 17p 결실/TP53 돌연변이 상태를 포함하는 하위군 내에서 ORR에서의 어떠한 유의차도 없었지만, 보다 낮은 반응률을 향하는 통계적으로 유의하지 않은 경향이 17P 결실/TP53 돌연변이에서 관찰되었다. 23명의 반응 대상체 중 15명 (65.2%)은 (제8주에 예정된) 제1 기준선 후 평가에서 PR을 가졌다.
CLL 대상체에서의 DOR.
23명의 반응 대상체 중에서, 중앙 DOR에 아직 도달하지 않았다 (95% CI: 5.8개월, 도달하지 않음). 75 퍼센트의 대상체는 6.5개월 보다 긴 DOR을 가졌다 (95% CI: 3.4개월, 도달하지 않음).
CLL을 가진 대상체에서의 림프절 반응.
적어도 1회의 기준선 후 평가를 받은 39명의 평가가능한 대상체 중에서, 94.5%는 선병증에서의 감소를 달성하였다: 61.5% (95% CI: 44.6%, 76.6%)의 대상체는 SPD에서 기준선으로부터의 적어도 50% 감소를 달성하였고, 33%는 SPD에서 기준선으로부터 50% 미만의 감소를 나타내었다.
대상체에서의 평균 절대 림프구 수는 제8일에 마이크로리터당 50,090개에서 72,980개 림프구로 상승한 다음, 저하되었으며, 대략 3개월까지는 기준선으로 돌아간 다음, 더 저하되었다.
안전성
안전성 분석은 CLL, FL, 림프형질세포양 림프종/SLL/변연부 림프종, MCL, 또는 DLBCL을 갖는 대상체를 포함하는, 연구의 각 코호트에서의 모든 치료된 대상체 (N = 145)를 포함하였다. 모든 치료된 대상체 중에서, 94.5%는 적어도 하나의 AE를 나타내었다. 모든 대상체의 임의의 등급에서 15% 이상으로 발생하는 치료-발현성, 비혈액학적 AE, 적어도 2%에서 발생하는 심각한 AE, 및 통상적인 실험실 이상을 표 2에 보고하였다. 가장 통상적인 AE는 피로 및 위장 장애였다. 대부분의 AE는 등급 2 이하였다.
등급 3 피로는 10명의 대상체 (6.9%)에서 보고되었고, 등급 3 오심은 5명의 대상체 (3.4%)에서 보고되었고, 등급 3 호흡곤란은 9명의 대상체 (6.2%)에서 보고되었다. 1명의 대상체 (0.7%)는 등급 4 발진을 겪었고, 2명의 대상체 (1.4%)는 등급 3 발진을 나타내었고, 2명의 대상체 (1.4%)는 등급 2 발진을 나타내었다.
45명의 대상체 (31.0%)는 치료-발현성, 심각한 AE를 겪었고, 이들 중 가장 통상적인 것은 호흡곤란 (n = 5), 폐렴 (n = 5), 열성 호중구감소증 (n = 4), 및 발열 (n = 4)을 포함하였다. 22명의 대상체 (15.2%)는 상승된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; n = 3), 피로 (n = 3), 및 두통 (n = 3)을 포함하는, 연구 약물 중단을 초래한 치료-발현성 AE를 겪었다.
시험에 등록된 임의의 대상체에 대해 보고된 통상적인 실험실 이상을 표 5에 열거하였다. 대상체는 CLL로 인한 혈구감소증을 가지고 있으면, 이 연구에 등록되도록 하였다. 치료-발현성 혈구감소증은 연구 치료의 최초 투여에서 연구 치료의 최종 투여 후 30일까지의 기간 내에 악화되는 혈구감소증으로서 정의하였다. 등급 3 이상의 호중구감소증은 21명의 대상체 (14.5%)에서 보고되었고, 등급 3 이상의 빈혈은 11명의 대상체 (7.6%)에서 보고되었다. 가역적 등급 3 또는 4 ALT/AST 상승은 145명의 대상체 중 21명 (14.5%)에서 발생하였으며, 이들 중 10명은 6주에 발생하였고 (각각, 4.1 및 6.1주의 제1 및 제3 사분위수; 1명을 제외하고는 모두 10주에 발생하였음); 21명의 대상체 중 12명 (57.1%)은 추가의 사례 없이 중단 후에 다시 시작하였고; 1명은 중단을 유지하였고; 7명은 엔토스플레티닙이 보류되고 있는 동안 다른 이유로 인해 중단하였고; 1명은 ALT/AST 상승으로 인해 철회하였다.
표 5. 치료-발현성 AE 및 실험실 이상 (N = 145)
Figure pat00012
Figure pat00013
AST는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제를 나타낸다.
약동학 및 약역학
평균 (% 변동 계수) 엔토스플레티닙 혈장 약동학적 노출 파라미터는 하기와 같다: Cmax: 1490 (38%) ng/mL, AUCtau: 15,500 (40%) ng/h/mL, 및 Ctrough: 1100 (44%) ng/mL. 전체적으로, 엔토스플레티닙 Ctrough는 Syk 억제에 대한 시험관내, 전혈, 반수 최대 반응 농도 (EC50) (314 ng/mL)를 충분히 초과하였다.
BCR-유도된 CCL3 및 CCL4 케모카인의 혈청 수준에서의 유의한 감소는 대상체에서 치료의 제8일 및 제29일에 첫번째 평가에서 관찰되었다 (공칭 P < 0.0001). CCL22 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)의 혈청 수준은 또한 요법의 제8일 및 제29일에 억제되었다 (공칭 P < 0.0001).
논의
재발성 및 불응성 CLL을 가진 대상체에서의 경구 이용가능한 엔토스플레티닙의 예비 효능 및 CLL 이외에 다양한 조직학적 NHL을 가진 환자의 보다 큰 코호트에서의 안전성이 제시되었다. 이 다기관, 단일-부문, 2상 연구는, 엔토스플레티닙은 내약성이 우수하였고, 재발성 CLL을 가진 대상체에서 임상 활성을 나타냄을 보여주었다.
5.5개월의 중앙 추적에서, 중앙 PFS에 아직 도달하지 않았다; 이 연구의 1차 종점인 24주에서 69.8%의 환자는 살아있었고 질환 진행을 갖지 않았다. 엔토스플레티닙 활성은 46%의 24-주 PFS를 갖는, 유사한 중앙 연령 및 리툭시맙 단독요법으로 치료된 선행 요법을 갖는 CLL 대상체의 집단에 비해 우수하였다 (Furman et al., New Engl J Med. 2014;370(11):997-1007). 추가로, 이 연구에서 56.1%의 ORR이 관찰되었으며, 2명의 추가의 대상체 (4.9%)는 BCR 신호전달을 방해하는 다른 작용제에서 관찰되는 임상적 거동인 지속적 림프구증가를 동반한 노달 반응을 나타내었다. 엔토스플레티닙은 내약성이 우수하였고, 가장 통상적으로 발생하고 각각 모든 치료된 대상체 (N = 145) 중 7.6% 및 14.5%에서 용량 감소 또는 중단을 초래한 경미한 위장 AE (오심, 설사, 변비, 소화불량)를 나타내었다. 등급 3/4 가역적 트랜스아미나제 상승은 14.5%에서 발생하였고, 등급 3/4 호중구감소증은 14.5%에서 발생하였다. 18명의 대상체 (12.4%)가 연구 중에 사망하였다 (13명은 질환 진행, 및 5명은 AE 때문에 사망함, 어느 누구도 조사자 내지 엔토스플레티닙에 기인하지 않음). CLL 코호트에서, 3명의 대상체가 연구 중에 사망하였고 (이들 대상체 중 2명은 연구 약물의 중단 후에 사망함); 1명은 패혈증 때문에, 2명은 진행성 질환 때문에 사망하였다.
엔토스플레티닙 혈장 약동학적 파라미터는 이전 데이터와 일치하였고 (Ramanathan S, Di Paolo JA, Doan T, Burge D. Single and multiple dose-ranging evaluation of safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GS-9973, a novel pSYK inhibitor. Poster presented at: American Association for Cancer Research; April 2013; Washington, DC.), 달성된 혈장 노출은 강건한 약역학 및 효능에 해당하였다. CCL3 및 CCL4의 순환 수준에서의 감소는 CLL에서의 BCR 신호전달의 생체내 약물 억제의 증거를 제공하였다. 이는 Syk 신호전달이 보호 2차 림프성 조직 내에 악성 림프구의 체류를 용이하게 하는 제안된 모델과 일치하였다.

Claims (1)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며,
    <화학식 I>
    Figure pat00014

    여기서 대상체는 17p 결실, TP53 돌연변이, NOTCH1 돌연변이, SF3B1 돌연변이, 11q 결실, 또는 그의 임의의 조합을 갖는 인간인,
    암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
KR1020177036826A 2013-12-04 2014-12-03 암을 치료하는 방법 KR20180002888A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361911978P 2013-12-04 2013-12-04
US61/911,978 2013-12-04
PCT/US2014/068423 WO2015084992A1 (en) 2013-12-04 2014-12-03 Methods for treating cancers

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167017388A Division KR20160090903A (ko) 2013-12-04 2014-12-03 암을 치료하는 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180002888A true KR20180002888A (ko) 2018-01-08

Family

ID=52232435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177036826A KR20180002888A (ko) 2013-12-04 2014-12-03 암을 치료하는 방법
KR1020167017388A KR20160090903A (ko) 2013-12-04 2014-12-03 암을 치료하는 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167017388A KR20160090903A (ko) 2013-12-04 2014-12-03 암을 치료하는 방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9687492B2 (ko)
EP (1) EP3076976B1 (ko)
JP (1) JP6298539B2 (ko)
KR (2) KR20180002888A (ko)
CN (1) CN105764516A (ko)
AU (1) AU2014360537B2 (ko)
CA (1) CA2932726C (ko)
DK (1) DK3076976T3 (ko)
EA (1) EA201690608A1 (ko)
ES (1) ES2835549T3 (ko)
MX (1) MX2016007311A (ko)
NZ (1) NZ718825A (ko)
PT (1) PT3076976T (ko)
SG (1) SG11201603050TA (ko)
WO (1) WO2015084992A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011006094A (es) 2008-12-08 2011-11-29 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina syk.
JP5938352B2 (ja) 2010-03-11 2016-06-22 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピリジンｓｙｋ阻害剤
PT3027618T (pt) * 2013-07-30 2020-10-12 Kronos Bio Inc Polimorfo de inibidores de syk
AP2016009007A0 (en) 2013-07-30 2016-01-31 Gilead Connecticut Inc Formulation of syk inhibitors
WO2015017610A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
WO2015084992A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
NZ726365A (en) 2014-07-14 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
CA2983611A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors
US10111882B2 (en) 2016-09-14 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. SYK inhibitors
TW201822764A (zh) 2016-09-14 2018-07-01 美商基利科學股份有限公司 Syk抑制劑
JP2019533711A (ja) * 2016-11-14 2019-11-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 非成人のヒトに対する抗ｃｄ３０抗体−薬物コンジュゲートの投与
WO2018195471A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents
CN115028640A (zh) 2017-08-25 2022-09-09 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
TW202016316A (zh) * 2018-06-19 2020-05-01 日商武田藥品工業股份有限公司 癌症治療方法
KR20210131372A (ko) 2019-02-22 2021-11-02 크로노스 바이오, 인코포레이티드 Syk 억제제로서의 축합된 피라진의 고체 형태
WO2023174948A2 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 TRx Biosciences Limited Compositions having improved bioavailability of therapeutics and uses thereof

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
FR2607813B1 (fr) 1986-12-05 1989-03-31 Montpellier I Universite Alkylamino-8 imidazo (1,2-a) pyrazines et derives, leur preparation et leur application en therapeutique
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
DE4327027A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
DE4337611A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4337609A1 (de) 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
ATE372966T1 (de) 1994-03-25 2007-09-15 Isotechnika Inc Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
FR2723373B1 (fr) 1994-08-02 1996-09-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
AU5348396A (en) 1995-05-01 1996-11-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivati ves and their use as bone resorption inhibitors
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9704404D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
DE19948434A1 (de) 1999-10-08 2001-06-07 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
BR0307735A (pt) 2002-02-19 2005-01-25 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença
CA2482991A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
AU2003270489A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2004026867A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
PE20050081A1 (es) 2002-09-23 2005-03-01 Schering Corp Nuevas imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas
EP1542693A1 (en) 2002-09-23 2005-06-22 Shering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005085252A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Biofocus Discovery Limited Imidazo ‘1,2-a’ pyrazine compounds which interact with protein kinases
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
SG159549A1 (en) 2004-11-10 2010-03-30 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
AU2006315718B2 (en) 2005-11-10 2012-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
ES2549862T3 (es) 2006-08-30 2015-11-02 Cellzome Limited Derivados de triazol como inhibidores de quinasa
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
JP5496915B2 (ja) 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
PT2373169E (pt) 2008-12-08 2015-10-05 Gilead Connecticut Inc Inibidores de imidazopirazina da syk
MX2011006094A (es) 2008-12-08 2011-11-29 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de imidazopirazina syk.
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
JP5938352B2 (ja) 2010-03-11 2016-06-22 ギリアード コネチカット， インコーポレイテッド イミダゾピリジンｓｙｋ阻害剤
JP2014530013A (ja) * 2011-09-29 2014-11-17 トローバジーン インコーポレイテッド Ｓｆ３ｂ１遺伝子における変異および慢性リンパ性白血病
US20130338142A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
AU2013302617A1 (en) 2012-08-14 2015-02-05 Gilead Calistoga Llc Combination therapies for treating cancer
US20140148430A1 (en) 2012-11-26 2014-05-29 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines syk inhibitors
AP2016009007A0 (en) 2013-07-30 2016-01-31 Gilead Connecticut Inc Formulation of syk inhibitors
PT3027618T (pt) 2013-07-30 2020-10-12 Kronos Bio Inc Polimorfo de inibidores de syk
WO2015017610A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Gilead Sciences, Inc. Syk inhibitors
WO2015084992A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
TWI662037B (zh) 2013-12-23 2019-06-11 美商基利科學股份有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
NZ726365A (en) 2014-07-14 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating cancers
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
CA2983611A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Treatment of chronic graft versus host disease with syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ718825A (en) 2017-10-27
ES2835549T3 (es) 2021-06-22
KR20160090903A (ko) 2016-08-01
PT3076976T (pt) 2020-12-07
MX2016007311A (es) 2016-09-07
EP3076976B1 (en) 2020-09-02
JP6298539B2 (ja) 2018-03-20
US20170258804A1 (en) 2017-09-14
AU2014360537A1 (en) 2016-05-05
DK3076976T3 (da) 2020-12-07
CN105764516A (zh) 2016-07-13
WO2015084992A1 (en) 2015-06-11
CA2932726C (en) 2019-06-04
EP3076976A1 (en) 2016-10-12
US20150150881A1 (en) 2015-06-04
AU2014360537B2 (en) 2017-09-07
CA2932726A1 (en) 2015-06-11
SG11201603050TA (en) 2016-05-30
EA201690608A1 (ru) 2016-12-30
US9687492B2 (en) 2017-06-27
JP2016538347A (ja) 2016-12-08
US9974792B2 (en) 2018-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9974792B2 (en) Methods for treating cancers
KR20170029580A (ko) 암을 치료하기 위한 조합물
US20190175564A1 (en) Methods of treating hematological malignancy using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
JP2018521058A5 (ko)
JP2018503653A (ja) がんを処置するための併用療法
CN109640999A (zh) 组合疗法
JP2017503001A (ja) がんを処置するための療法
US20140051696A1 (en) Therapies for treating cancer
JP2021001237A (ja) がん処置のための組み合わせ療法
JP6995058B2 (ja) （１ｓ，４ｓ）－４－（２－（（（３ｓ，４ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－８－（（２，４，６－トリクロロフェニル）アミノ）－９ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルクロロヘキサン－１－カルボキサミドの固体形態及びその使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid