KR102146477B1 - Ｓｙｋ 억제제 - Google Patents

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케빈 에스. 커리
제프리 이. 크로프
승 에이치. 리
제니퍼 알. 로
스콧 에이. 미첼
아론 씨. 슈미트
진-밍 슝
지안준 수
중덩 자오
순다라무르티 스와미나단
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 Syk 억제제인 화합물, 및 암 및 염증성 상태를 비롯한 다양한 질환 상태의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I로 주어진다.
<화학식 I>
Figure 112018119297530-pat00064

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다. 본 개시내용은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 제약 조성물, 및 Syk에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 이들 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

ＳＹＫ 억제제 {SYK INHIBITORS}
본 개시내용은 화합물 및 암 및 염증성 상태를 비롯한 다양한 질환의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 과인 단백질 키나제는 500개를 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 비장 티로신 키나제 (Spleen Tyrosine Kinase (Syk))는 티로신 키나제의 Syk 과의 구성원이며, 초기 B-세포 발달 뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제이다.
Syk 활성의 억제는 알러지성 장애, 자가면역 질환 및 염증성 질환, 예컨대 SLE, 류마티스성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근육무력증, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD) 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, Syk는 B-세포에서의 중요한 생존 신호인 것으로 공지된 B-세포 수용체를 통한 리간드-비의존성 긴장성 신호전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 따라서, Syk 활성의 억제는 또한 B-세포 림프종 및 백혈병을 비롯한 특정 유형의 암의 치료에 유용할 수 있다. 미국 특허 제8,455,493호 및 제8,440,667호에는 Syk 억제제가 개시되어 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
암 및 다른 질환의 치료를 위한 치료제로서 사용하기 위한 바람직한 약동학적 특성을 갖는 화합물을 비롯한 유효한 Syk 억제제인 화합물을 제공할 계속된 필요가 있다.
요약
따라서, 본 개시내용은 Syk 억제제로서 기능하는 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112018119297530-pat00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112018119297530-pat00002
및
Figure 112018119297530-pat00003
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112018119297530-pat00004
은 R1이 부착된 화학식 I의 표시된 페닐 고리의 탄소 원자를 나타내고;
R2는 H 또는 2-히드록시에톡실이고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, 각각의 R2, R3 및 R4가 H인 추가의 실시양태가 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R2가 H이고, R3이 메틸이고, R4가 H인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, 또한 R2가 H이고, R3이 H이고, R4가 메틸인 또다른 실시양태가 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R2가 2-히드록시에톡실이고, R3이 메틸이고, R4가 H인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R2가 2-히드록시에톡실이고, R3이 메틸이고, R4가 H인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R2가 2-히드록시에톡실이고, R3이 H이고, R4가 메틸인 추가의 실시양태가 있다.
또한, 대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 사용 방법이 본원에 제공된다. 또한, 대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에 있어서의 하기 나타낸 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 사용 방법이 본원에 제공된다. 또한, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 제공된다. 또한, 요법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 제공된다. 또한, 대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 제공된다. 또한, 대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 제공된다. 또한, 대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용도가 제공된다. 또한, 대상체, 예컨대 인간에서의 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용도가 제공된다. 이러한 질환 또는 상태로는 염증성 장애, 알러지성 장애, 자가면역 질환, 또는 암 (암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함함)을 들 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 상태로는 암, 예컨대 방광암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 신장/신장-세포 암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 백혈병, 흑색종 및 비-호지킨 림프종을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환은 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 비롯한 암이다.　 일부 실시양태에서, 암은 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병이다.　 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 치료학적 유효량, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 치료학적 유효량, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 담체 및 다른 부형제, 아주반트 등으로부터 선택될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 또는 그의 제약 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것에 의한, 이를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다. 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 이를 필요로 하는 인간)에서의 질환 또는 상태의 치료 방법의 한 변형에서, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 염증성 장애, 알러지성 장애, 자가면역 질환 또는 암이다.
또한, 폴리펩티드를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체와 접촉키는 것에 의한 Syk 키나제 폴리펩티드의 키나제 활성의 억제 방법이 제공된다. 또한, 폴리펩티드를 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체와 접촉키는 것에 의한 Syk 키나제 폴리펩티드의 키나제 활성의 억제 방법이 제공된다. 한 측면에서, 폴리펩티드를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정과 접촉시키는 것에 의한 Syk 키나제 폴리펩티드의 키나제 활성의 억제 방법이 제공된다. 한 측면에서, 이들 키나제 활성의 억제 방법은 시험관내에서 수행된다. 또다른 측면에서, 폴리펩티드를 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정과 접촉시키는 것에 의한 Syk 키나제 폴리펩티드의 키나제 활성의 억제 방법이 제공된다. 한 측면에서, 이들 키나제 활성의 억제 방법은 시험관내에서 수행된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트가 제공된다. 또한, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 키트가 제공된다. 한 측면에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함한다. 추가의 측면에서, 키트는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함한다. 키트는 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 질환 또는 상태의 치료에 있어서 화합물을 사용하기 위한 라벨 및/또는 지시서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 Syk 활성과 관련되거나 이에 의해 매개될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함하는 제조품이 제공된다. 또한, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함하는 제조품이 제공된다. 한 측면에서, 제조품은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰풀, 예비적하된 주사기 또는 정맥내 백일 수 있다. 또다른 측면에서, 제조품은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰풀, 예비적하된 주사기 또는 정맥내 백일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가의 측면 및 실시양태가 전반적으로 기재된다.
본 발명은 암 및 다른 질환의 치료를 위한 치료제로서 사용하기 위한 바람직한 약동학적 특성을 갖는 화합물을 비롯한 유효한 Syk 억제제인 화합물을 제공한다.
도 1은 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 I의 XRPD 분석이다.
도 2는 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 I의 NMR 분석이다.
도 3은 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 I의 DSC 분석이다.
도 4는 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 I의 TGA 분석이다.
도 5는 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 II의 XRPD 분석이다.
도 6은 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 II의 NMR 분석이다.
도 7은 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 II의 DSC 분석이다.
도 8은 실시예 2의 화합물의 모노 MSA 염 형태 II의 TGA 분석이다.
도 9는 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 I의 XRPD 분석이다.
도 10은 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 I의 NMR 분석이다.
도 11은 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 I의 DSC 분석이다.
도 12는 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 I의 TGA 분석이다.
도 13은 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 II의 XRPD 분석이다.
도 14는 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 II의 NMR 분석이다.
도 15는 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 II의 DSC 분석이다.
도 16은 실시예 2의 화합물의 숙시네이트 형태 II의 TGA 분석이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 이들을 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 매력적인 화합물이 되게 하는 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물은 Syk 억제제인 것 외에 바람직한 용해도 및 약동학적 특성을 갖는다. 이러한 발견은 유사한 염기 구조의 화합물의 필적하는 파라미터의 특성의 관점에서 특히 인상적이다.
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 설명한다. 하지만, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않지만, 대신 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공됨이 인지되어야 한다.
또한, 화학식 I의 화합물에 대해 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, 이성질체 (광학 이성질체, 라세미체, 또는 그의 다른 혼합물을 포함함), 호변이성질체, 동위원소, 다형체 및 제약상 허용되는 프로드러그가 기재된다.
본 개시내용의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체로서 생성될 수 있다. 개별 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 합성의 일부 적절한 단계의 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 개별 거울상이성질체는 또한 통상적인 수단, 예컨대 분할제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의한 화합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 개별 거울상이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범위 내이며, 이들 모두는 달리 구체적으로 지시되지 않는다면 본 명세서에 나타내어진 구조 내에 포함되는 것으로 의도된다.
정의
본 개시내용에 사용된 하기 단어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 내용이 달리 지시하는 정도를 제외하고, 하기 설명된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식에서만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로의 비-중첩성 거울 이미지인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절하게 라세미 혼합물을 지정하는 데 사용된다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프리로그 (Cahn Ingold Prelog) R S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 특정될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광화된 광의 평면을 회전하는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "제약학적 유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에게 투여되는 경우 하기 정의된 바와 같은 치료를 실행하는 데 충분한 양을 지칭한다. 치료학적 또는 제약학적 유효량은 대상체 및 치료되는 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 "치료학적 유효량" 또는 "제약학적 유효량"은 Syk 발현 또는 활성을 조절함으로써 징후를 앓고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하거나, 징후의 기존의 증상을 개선시키거나 경감하는 데 충분한 양이다. 예를 들어, 치료학적 또는 제약학적 유효량은 Syk 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다.
용어 "다형체"는 결정질 화합물의 상이한 결정 구조를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (형태적 다형성)로부터 초래될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 임의의 다형체는 아마도 약동학적 특성을 비롯한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수되면, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 초래하므로, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 사용은 각각 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 다형체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 사용을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "용매화물"은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 및 용매의 배합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 용매화물은 아마도 약동학적 특성을 비롯한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수되면, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 초래하므로, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 사용은 각각 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 용매화물의 사용을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "수화물"은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 물의 배합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 임의의 수화물은 아마도 약동학적 특성을 비롯한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수되면, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 초래하므로, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 사용은 각각 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 수화물의 사용을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "프로드러그"는 생체내에서 전환되고/거나 분자의 나머지로부터 분리되어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약물의 활성 모이어티, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 또는 그의 생물학적 활성 대사물을 제공할 수 있는 화학 기를 포함하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물로부터 유도되거나 이로 용이하게 전환되는 화합물을 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 프로드러그는 아마도 약동학적 특성을 비롯한 다양한 특성을 제공하면서, 대상체 내로 흡수되면 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 초래하므로, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 사용은 각각 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 프로드러그의 사용을 포함하는 것으로 이해된다. 프로드러그는 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성하는 적절한 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다. 프로드러그의 설계는 문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs 1985 (Elsevier), The Practice of Medicinal Chemistry 2003, 2nd Ed, 561-585] 및 [Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18: 379]에 논의된 바와 같이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물의 에스테르 및 아미드이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 알코올 기 (-OH)를 함유하는 경우, 알코올 기의 수소 원자는 대체되어 에스테르를 형성할 수 있다 (예를 들어 수소 원자는 -C(O)C1-6알킬로 대체될 수 있음). 본 발명의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 아미노 기의 하나 이상의 수소 원자는 대체되어 아미드를 형성할 수 있다 (예를 들어 하나 이상의 수소 원자는 C(O)C1-6알킬로 대체될 수 있음).
또한, 본원에 상세화된 화합물의 동위원소 표지된 형태가 본원에 제공된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 나타내어진 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것들이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 어세이(assay)를 비롯한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영술 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물에 대해 임의의 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및 제약상 허용되는 프로드러그가 기재된다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 대체되고, n은 분자 중의 수소의 수인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 증가된 내성을 나타낼 수 있으며, 따라서 포유동물에게 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다.　 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 채용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학적) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 프로드러그는 일반적으로 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약에 대해 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 본 내용에서 중수소는 화학식 I의 화합물 중의 치환기로서 간주됨이 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원소는 그 원소의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는다면, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 수소를 그의 천연 풍부 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소 (D)로 구체적으로 지정된 임의의 원소는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 감소, 예컨대 유의한 감소를 지시한다. "Syk 활성의 억제"는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 부재 하에서의 Syk의 활성에 비해, 이러한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서 Syk 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 화합물과 Syk의 직접적 상호작용에 기인하거나, 본원에 기재된 화합물(들)과 이번에는 Syk 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 화합물(들)의 존재는 Syk에 직접적으로 결합함으로써, (직접적으로 또는 간접적으로) 또다른 인자가 Syk 활성을 감소시키도록 유발함으로써, 또는 (직접적으로 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체에 존재하는 Syk의 양을 감소시킴으로써 Syk 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, Syk 활성의 억제는 치료 전의 동일한 대상체, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
Syk 활성의 억제는 또한 Syk 활성에 대한 표준 생화학적 어세이, 예컨대 하기 실시예 12에 기재된 ATP 가수분해 어세이에서 Syk 활성의 관찰가능한 억제를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 1 μM 또는 1 nM 내지 1 μM의 IC50 값으로 Syk 키나제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 500 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 500 nM 또는 1 nM 내지 500 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 200 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 200 nM 또는 1 nM 내지 200 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 100 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 100 nM 또는 1 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 50 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 50 nM 또는 1 nM 내지 50 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 20 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 20 nM 또는 1 nM 내지 20 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 10 나노몰 이하, 예컨대 0.1 nM 내지 10 nM 또는 1 nM 내지 10 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, IC50 값은 실시예 12의 어세이에 기재된 바와 같이 측정된다.
"B-세포 활성의 억제"는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 부재 하에서의 B-세포의 활성에 비해, 이러한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 B-세포 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 화합물과 Syk의 또는 이번에는 B-세포 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 인자와의 직접적 상호작용에 기인할 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 또한 표준 어세이에서 CD86 발현의 관찰가능한 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 10 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 10 μM 또는 10 nM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 1 μM 또는 10 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 500 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 500 nM 또는 10 nM 내지 500 nM의 IC50 값을 갖는다.
"B 세포 활성"은 또한 하나 이상의 다양한 B 세포 막 수용체, 또는 막-결합된 이뮤노글로불린, 예를 들어, IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재조직화 또는 캡핑을 포함한다. 대부분의 B 세포는 또한 항원-항체 복합체 또는 응집된 IgG의 형태로 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B 세포는 또한 보체, 예를 들어, C3b, C3d, C4 및 Clq의 활성화된 성분에 대한 막 수용체를 운반한다. 이들 다양한 막 수용체 및 막-결합된 이뮤노글로불린은 막 이동성을 가지며, 신호 변환을 개시할 수 있는 재분포 및 캡핑을 겪을 수 있다.
B 세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생성을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B 세포 계열에 의해 합성되며, 공통적인 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5개의 이뮤노글로불린 부류, 즉, IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE가 아미노산 서열을 포함하는 그의 중쇄의 구조적 차이 및 폴리펩티드 쇄의 길이에 기초하여 인지되어 있다. 주어진 항원에 대한 항체는 이뮤노글로불린의 모든 또는 몇몇 부류에서 검출될 수 있거나, 이뮤노글로불린의 단일 부류 또는 하위부류에 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체는 유사하게 이뮤노글로불린의 하나 또는 몇몇 부류에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스성 인자 (IgG에 대한 항체)는 IgM 이뮤노글로불린으로서 가장 흔하게 인지되어 있지만, 또한 IgG 또는 IgA로 이루어질 수 있다.
또한, B 세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터의 B 세포 클론 확대 (증식) 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 사이토킨 신호와 함께 일어나는 항체-합성 원형질 세포로의 분화를 초래하는 일련의 사건을 포함하는 것으로 의도된다.
"B-세포 증식의 억제"는 비정상적 B-세포, 예컨대 암성 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포의 증식의 억제 및/또는 정상적 비-질환 B-세포의 억제를 지칭한다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관내 또는 생체내에서의 B-세포의 수의 임의의 유의한 감소를 지시한다. 따라서, 시험관내 B-세포 증식의 억제는 화합물(들)과 접촉되지 않은 매칭된 샘플에 비해 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정과 접촉된 시험관내 샘플에서의 B-세포의 수의 임의의 유의한 감소일 것이다.
B-세포 증식의 억제는 또한 B-세포 증식에 대한 표준 티미딘 혼입 어세이, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 것과 같은 어세이에서 B-세포 증식의 관찰가능한 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 10 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 10 μM 또는 10 nM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 1 μM 또는 10 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 500 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 500 nM 또는 10 nM 내지 500 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 200 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 200 nM 또는 10 nM 내지 200 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 100 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 100 nM 또는 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다.
"호염기구 활성화의 감소"는 호염기구의 활성화를 감소시키는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 능력을 지칭한다. 호염기구 활성화는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 염증성 및 자가면역 질환에 관련되며, 호염기구의 활성화의 감소는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정에서 바람직하다. 호염기구의 활성화는 호염기구에 의한 CD63 발현의 측정에 의해, 예컨대 CD63 인간 전혈 호염기구 세포 어세이 (25％ 혈액), 예를 들어 예컨대 하기 실시예 9에 기재된 어세이에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 10 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 10 μM 또는 10 nM 내지 10 μM의 적합한 CD63 어세이에서의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 1 마이크로몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 1 μM 또는 10 nM 내지 1 μM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 500 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 500 nM 또는 10 nM 내지 500 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 200 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 200 nM 또는 10 nM 내지 200 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 150 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 150 nM 또는 10 nM 내지 150 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 100 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 100 nM 또는 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 75 나노몰 이하, 예컨대 1 nM 내지 75 nM 또는 10 nM 내지 75 nM의 EC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, EC50 값은 실시예 9의 어세이에 기재된 바와 같이 측정된다.
"동적 용해도"는 주어진 온도, 예를 들어 37℃에서 적합한 완충액, 예컨대 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 화합물의 용해도의 평가를 지칭한다. 한 예에서, 동적 용해도는 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 10 μM 이상, 예컨대 10 μM 내지 500 μM 또는 10 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 20 μM 이상, 예컨대 20 μM 내지 500 μM 또는 20 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 30 μM 이상, 예컨대 30 μM 내지 500 μM 또는 30 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 40 μM 이상, 예컨대 40 μM 내지 500 μM 또는 40 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 50 μM 이상, 예컨대 50 μM 내지 500 μM 또는 50 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 60 μM 이상, 예컨대 60 μM 내지 500 μM 또는 60 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 70 μM 이상, 예컨대 70 μM 내지 500 μM 또는 70 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 80 μM 이상, 예컨대 80 μM 내지 500 μM 또는 80 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 90 μM 이상, 예컨대 90 μM 내지 500 μM 또는 90 μM 내지 250 μM의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 동적 용해도는 실시예 10에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 측정된다.
"인간 간세포 안정성"은 인간 간세포에 의한 대사에 대한 화합물의 안정성의 측정이며, 화합물의 예측된 간 혈장 청소율 (L/hr/kg)로서 평가된다. 예측된 간세포 청소율은 예를 들어, 실시예 11에 기재된 어세이에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 0.50 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.50 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.50 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.40 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.40 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.40 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.30 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.30 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.30 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.20 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.20 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.20 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.10 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.10 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.10 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.09 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.09 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.09 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.08 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.08 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.08 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.07 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.07 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.07 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 0.06 L/hr/kg 이하, 예컨대 0.005 L/hr/kg 내지 0.06 L/hr/kg 또는 0.01 L/hr/kg 내지 0.06 L/hr/kg의 예측된 간 혈장 청소율을 갖는다. 일부 실시양태에서, 예측된 간세포 청소율은 실시예 11에 기재된 어세이에 의해 측정된다.
"알러지" 또는 "알러지성 장애"는 물질 (알레르겐)에 대한 획득된 과민증을 지칭한다. 알러지성 상태로는 습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 건초열, 기관지 천식, 두드러기 (두드러기 (hives)) 및 음식 알러지, 및 다른 아토피성 상태를 들 수 있다.
"천식"은 염증, 기도의 협소화 및 흡입된 제제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡계의 장애를 지칭한다. 천식은 빈번히, 하지만 배타적이지는 않게 아토피성 또는 알러지성 증상과 관련된다.
"유의한"은 통계학적 유의성의 표준 파라미터 시험, 예컨대 스튜던트 (Student) T-검정에서 p < 0.05인 경우 통계학적으로 유의한 임의의 검출가능한 변화를 의미한다.
"Syk 활성의 억제에 반응성인 질환"은 Syk 키나제의 억제가 치료적 유익, 예컨대 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 개시의 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, B-세포 및 비만 세포)의 비정상적 활성의 억제를 제공하는 질환이다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및 수의학 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고; 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이고; 일부 실시양태에서, 대상체는 고양이 및 개로부터 선택된다. "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "이를 필요로 하는 인간"은 특정 치료; 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정으로의 치료로부터 이익을 받을 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체, 예컨대 인간을 지칭한다. 이는 치료가 질환 또는 상태가 발달되는 것을 방지하도록 이러한 질환 또는 상태의 위험에 있거나 이에 감수성인 것으로 결정될 수 있는 대상체를 포함한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상적 결과를 비롯한 유익한 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 바람직한 임상적 결과는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 질환 또는 상태의 억제 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 초래되는 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 상태의 정도의 감소);
(ii) 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 감속 또는 정지 (예를 들어, 질환 또는 상태의 안정화, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행의 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연); 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상적 증상의 퇴행의 유발 (예를 들어, 질환 상태의 경감, 질환 또는 상태의 부분적 또는 전체적 완화의 제공, 또다른 약물치료의 효과의 향상, 질환의 진행의 지연, 삶의 질의 증가, 및/또는 생존의 연장).
질환 또는 상태의 발달의 "지연"은 질환 또는 상태의 발달의 미룸, 저해, 감속, 지체, 안정화 및/또는 연기를 의미한다. 이 지연은 질환 또는 상태의 병력, 및/또는 치료되는 대상체에 따라 다양한 길이의 시간의 것일 수 있다. 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는" 방법은 본 방법을 사용하지 않는 것에 비교할 경우 주어진 기간에서 질환 또는 상태 발달의 가능성을 감소시키고/거나 주어진 기간에서 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계학적으로 유의한 수의 대상체를 사용한 임상적 연구에 기초한다. 질환 또는 상태 발달은 표준 방법, 예컨대 통상적인 신체 검사, 유방조영술, 영상화 또는 생검을 사용하여 검출될 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출가능하지 않을 수 있는 질환 또는 상태 진행을 지칭할 수 있으며, 발생, 재발 및 개시를 포함한다.
많은 경우, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은 예를 들어, 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 염의 예로는 염산염, 포스페이트, 디포스페이트, 브롬화수소산염, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트 (예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 4임))를 들 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 얻어질 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 제약상 허용되는 부가 염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은 또한 제약상 허용되는　공-결정 또는 공-결정　염일 수 있다. 　본원에 사용된 "공-결정" 또는 "공-결정　염"은 실온에서 2개 이상의 고유한 고체로 이루어진 결정질 물질을 의미하며, 각각은 구별되는 물리적 특징, 예컨대 구조, 융점, 및 융합열, 흡습성, 용해도 및 안정성을 갖는다.　 공-결정 또는 공-결정　염은 그 자체로 공지된 공-결정화 방법에 따라 생성될 수 있다. 용어　공-결정　(또는 공결정) 또는 공-결정　염은 또한 호스트 API (활성 제약 성분) 분자 또는 분자들, 예컨대 화학식 I의 화합물, 및 게스트 (또는 공-형성자) 분자 또는 분자들이 존재하는 다성분 계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과 공-형성자 분자의 상기 제약상 허용되는 공-결정은 말론산　공-결정, 숙신산　공-결정, 데칸산 공-결정, 살리실산　공-결정, 바닐산 공-결정, 말톨　공-결정, 또는 글리콜산　공-결정으로부터 선택되는 결정질 형태이다. 공-결정은 모 형태 (즉, 유리 분자, 쯔비터 이온 등) 또는 모 화합물의 염에 비해 개선된 특성을 가질 수 있다. 개선된 특징으로는 증가된 용해도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 용량 반응, 감소된 흡습성, 통상적으로 비정질 화합물의 결정질 형태, 염화되기 곤란하거나 비염화가능한 화합물의 결정질 형태, 감소된 형태 다양성, 보다 바람직한 형태 등을 들 수 있다.
용어 "결정 형태" 및 본원에서 관련된 용어는 다형체, 용매화물, 수화물, 공-결정, 및 다른 분자 복합체, 뿐만 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 다른 분자 복합체, 및 그의 다형체를 포함하나 이에 제한되지 않는 주어진 물질의 다양한 결정질 개질을 지칭한다. 물질의 결정 형태는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다수의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법으로는 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 한정된 공간에서의, 예컨대, 예를 들어, 나노포어 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 주형 상에서의, 예컨대, 예를 들어 중합체 상에서의 재결정화, 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 공-결정 반대-분자의 존재 하에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 분쇄 및 용매-적하 분쇄를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제한 없이 임의의 및 모든 담체, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 제약상 허용되는 비히클이다. 제약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성인 한을 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분은 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
용어 "담체"는 제한 없이 화합물이 투여되는 희석제, 붕괴제, 침전 억제제, 계면활성제, 활주제, 결합제, 윤활제 등을 포함하는 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 담체는 일반적으로 본원에 및 또한 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다. 담체의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시옥타코사닐 히드록시스테아레이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 락토스 모노히드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 포비돈, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘, 실리콘 접착제 4102 및 실리콘 에멀전을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 하지만, 제약 조성물을 위해 선택되는 담체, 및 조성물 중의 이러한 담체의 양은 제제화의 방법 (예를 들어, 건조 과립화 제제화, 고체 분산액 제제화)에 따라 다양할 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "희석제"는 일반적으로 전달 전에 관심의 화합물을 희석하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 또한 화합물을 안정화하는 기능을 할 수 있다. 희석제의 예로는 전분, 당류, 이당류, 수크로스, 락토스, 다당류, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 셀룰로스, 당 알코올, 크실리톨, 소르비톨, 말티톨, 미세결정질 셀룰로스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 모노히드레이트, 인산이칼슘, 셀룰로스, 압축성 당, 이염기성 인산칼슘 데히드레이트, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 삼염기성 인산칼슘을 들 수 있다.
용어 "붕괴제"는 일반적으로 고체 제제에 첨가 시 투여 후의 그의 해체 또는 붕괴를 용이하게 하며, 가능한 한 효과적으로 활성 성분이 방출되게 하여 그의 급속한 용해를 허용하는 물질을 지칭한다. 붕괴제의 예로는 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 개질된 옥수수 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 포비돈, 예비젤라틴화된 전분 및 알긴산을 들 수 있다.
용어 "침전 억제제"는 일반적으로 과포화된 용액으로부터 활성제의 침전을 방지하거나 억제하는 물질을 지칭한다. 침전 억제제의 한 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 들 수 있다.
용어 "계면활성제"는 일반적으로 활성제의 습윤화를 개선시키거나 활성제의 용해도를 개선시킬 수 있는 액체 및 고체 사이의 표면 장력을 저하시키는 물질을 지칭한다. 계면활성제의 예로는 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트를 들 수 있다.
용어 "활주제"는 일반적으로 정제 압축 동안 유동-특성을 개선시키고 케이킹-방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 물질을 지칭한다. 활주제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 흄드 실리카, 전분, 전분 유도체 및 벤토나이트를 들 수 있다.
용어 "결합제"는 일반적으로 담체의 활성 및 불활성 성분을 함께 결합시켜 응집 및 분리 부분을 유지하는 데 사용될 수 있는 임의의 제약상 허용되는 필름을 지칭한다. 결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 포비돈, 코포비돈 및 에틸 셀룰로스를 들 수 있다.
용어 "윤활제"는 일반적으로 결속된 분말 덩어리가 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 장비에 점착하는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 물질을 지칭한다. 윤활제는 다이로부터 정제의 분출을 보조할 수 있으며, 분말 유동을 개선시킬 수 있다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 지방, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 탈크; 및 가용화제, 예컨대 라우르산, 올레산 및 C8/C10 지방산을 비롯한 지방산을 들 수 있다.
화합물
화합물은 본원에서 및 다른 곳에서 전반적으로, 예컨대 요약 및 실시예에 제공된다.
본원에 제공된 화합물은 켐바이오드로우 울트라 (ChemBioDraw Ultra) 12.0을 사용하여 명명되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 구조가 CAS 및 IUPAC를 비롯한 다른 통상적으로 인지되는 명명법 시스템 및 기호를 사용하여 명명되거나 확인될 수 있음을 이해하고 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R2는 2-히드록시에톡실이다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R3은 H이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112018119297530-pat00005
및
Figure 112018119297530-pat00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112018119297530-pat00007
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112018119297530-pat00008
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112018119297530-pat00009
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112018119297530-pat00010
이다.
각각 R1이
Figure 112018119297530-pat00011
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공하는 본원의 별개의 실시양태는 R2, R3 및 R4가 각각의 실시양태에 대해 표 A에 정의된 바와 같은 실시양태 A-1 내지 A-27을 포함한다.
<표 A>
Figure 112018119297530-pat00012
Figure 112018119297530-pat00013
Figure 112018119297530-pat00014
Figure 112018119297530-pat00015
Figure 112018119297530-pat00016
각각 R1이
Figure 112018119297530-pat00017
인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공하는 본원의 별개의 실시양태는 R2, R3 및 R4가 각각의 실시양태에 대해 표 B에 정의된 바와 같은 실시양태 B-1 내지 B-27을 포함한다.
<표 B>
Figure 112018119297530-pat00018
Figure 112018119297530-pat00019
Figure 112018119297530-pat00020
Figure 112018119297530-pat00021
Figure 112018119297530-pat00022
각각 R1이
Figure 112018119297530-pat00023
인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공하는 본원의 별개의 실시양태는 R2, R3 및 R4가 각각의 실시양태에 대해 표 C에 정의된 바와 같은 실시양태 C-1 내지 C-27을 포함한다.
<표 C>
Figure 112018119297530-pat00024
Figure 112018119297530-pat00025
Figure 112018119297530-pat00026
Figure 112018119297530-pat00027
Figure 112018119297530-pat00028
각각 R1이
Figure 112018119297530-pat00029
인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공하는 본원의 별개의 실시양태는 R2, R3 및 R4가 각각의 실시양태에 대해 표 D에 정의된 바와 같은 실시양태 D-1 내지 D-27을 포함한다.
<표 D>
Figure 112018119297530-pat00030
Figure 112018119297530-pat00031
Figure 112018119297530-pat00032
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 언급하는 본원의 실시양태는 한 측면에서 또한 명백하게 그와 같이 언급되지 않는 경우에도 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 언급한다.
또한, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 본원에 제공된다:
<화학식 II>
Figure 112018119297530-pat00033
상기 식에서,
R10은
Figure 112018119297530-pat00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure 112018119297530-pat00035
은 R1이 부착된 화학식 II의 표시된 페닐 고리의 탄소 원자를 나타내고;
R20은 H 또는 2-히드록시에톡실이고;
R30은 H 또는 메틸이고;
R40은 H, 할로겐 (즉 F, Cl, Br 또는 I), 메틸, 또는 할로 치환된 메틸 (즉 1 내지 3개의 수소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 메틸, 예를 들어 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 클로로플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등)이다.
화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은
Figure 112018119297530-pat00036
및
Figure 112018119297530-pat00037
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R10은
Figure 112018119297530-pat00038
이다. 일부 실시양태에서, R10은
Figure 112018119297530-pat00039
이다. 일부 실시양태에서, R10은
Figure 112018119297530-pat00040
이다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, 각각의 R20, R30 및 R40이 H인 추가의 실시양태가 있다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R20이 H이고, R30이 메틸이고, R40이 H인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, 또한 R20이 H이고, R30이 H이고, R40이 메틸인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R20이 2-히드록시에톡실이고, R30이 메틸, R40이 H인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R20이 2-히드록시에톡실이고, R30이 메틸이고, R40이 H인 또다른 실시양태가 있다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 각각의 실시양태 내에, R20이 2-히드록시에톡실이고, R30이 H이고, R40이 메틸인 추가의 실시양태가 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 A에 열거되어 있다. 표 A의 화합물은 켐바이오드로우 울트라 12.0을 사용하여 명명되며, 다른 명칭이 동일한 구조의 화합물을 확인하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 다른 화합물 또는 라디칼은 통상적인 명칭, 또는 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한 예를 들어, 화학 초록 서비스 (Chemical Abstract Service (CAS)) 및 순수 및 응용 화학 국제 협회 (International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC))를 비롯한 화학 기술분야에 통상적으로 인지되는 다른 명명법 시스템 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 화합물의 명명에 있어서 임의의 모호성은 제공되는 경우 구조를 따름으로써 해결될 수 있다.
<표 A>
Figure 112018119297530-pat00041
Figure 112018119297530-pat00042
본 발명의 한 실시양태는 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정, 제약상 허용되는 에스테르, 제약상 허용되는 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및 제약상 허용되는 프로드러그를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태는 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태는 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 메실레이트, 예를 들어 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I을 제공하며, 이는 약 19.7, 약 17.3, 약 17.9, 약 21.6 및 약 25.8 (°2θ)에서의 XRPD 피크를 특징으로 할 수 있다. 또한, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II가 제공되며, 이는 약 17.3, 약 25.1, 약 20.4, 약 19.6 및 약 18.5 (°2θ)에서의 XRPD 피크를 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I을 제공하며, 이는 약 16.5, 약 24.5, 약 17.7, 약 28.4 및 약 21.8 (°2θ)에서의 XRPD 피크를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II를 제공하며, 이는 약 25.0, 약 16.3, 약 22.0, 약 7.9 및 약 7.6 (°2θ)에서의 XRPD 피크를 특징으로 할 수 있다.
XRPD 피크와 관련하여 사용된 용어 "약"은 예를 들어, ± 0.2, ± 0.1, ± 0.05 (°2θ) 등을 의미한다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 Syk 억제제로서 독특한 이점을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 생화학적 어세이에서 Syk 키나제 활성의 억제로서 또는 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성의 감소로서 측정된 바와 같이 Syk 키나제 활성의 억제제이다. 본원에 기재된 화합물은 또한 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중의 동적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 청소율을 비롯한 제약으로서 사용하기 위한 바람직한 특성을 갖는다. 이들 특징은 화합물이 현재 공지된 화합물보다 작은 용량으로 유효할 수 있도록 치료 창을 제공하는 약동학적 특징을 갖는 질환의 치료를 위한 Syk 억제제를 초래한다. 따라서, 화합물은 최소의 오프 타겟 활성으로 유효 용량을 제공하며, 이는 원하지 않는 부작용을 감소시키고, 약물-약물 상호작용의 기회를 줄이고, 주어진 치료적 처방과의 대상체의 순응도를 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 Syk 키나제 활성 억제 또는 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소 중 하나 이상에서 유효하며, 예를 들어, 화합물은 Syk 키나제 활성을 위한 적합한 어세이, 예컨대 실시예 12에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하, 또는 10 나노몰 이하의 IC50 값으로 Syk 키나제 활성을 억제하고/거나, 호염기구 중의 CD63 발현의 측정을 위한 적합한 어세이, 예컨대 실시예 9에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 150 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 또는 75 나노몰 이하의 EC50 값으로 CD63 발현 활성을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 Syk 키나제 억제 및 CD63 발현의 감소 둘 다에 유효하며, 예를 들어, 화합물은 Syk 키나제 활성을 위한 적합한 어세이, 예컨대 실시예 12에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하, 또는 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는 Syk 키나제 활성을 갖고; 호염기구 중의 CD63 발현의 측정을 위한 적합한 어세이, 예컨대 실시예 9에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 150 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 또는 75 나노몰 이하의 EC50 값을 갖는 CD63 발현의 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, Syk 키나제 억제 및 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소의 특성 둘 다를 갖는 것을 비롯한, Syk 키나제 억제 또는 CD63 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구 활성화의 감소 중 하나 이상의 특성을 갖는 것 외에, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 동적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 청소율 중 하나 이상을 비롯한 제약으로서 사용하기 위한 바람직한 특성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 동적 용해도의 적합한 측정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상, 또는 90 μM 이상의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도; 및/또는 예측된 간세포 청소율의 적합한 측정, 예컨대 실시예 11에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 0.50 L/hr/kg 이하, 0.40 L/hr/kg 이하, 0.30 L/hr/kg 이하, 0.20 L/hr/kg 이하, 0.10 L/hr/kg 이하, 0.09 L/hr/kg 이하, 0.08 L/hr/kg 이하, 0.07 L/hr/kg 이하, 또는 0.06 L/hr/kg 이하의 예측된 간세포 청소율을 비롯한, 동적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 청소율 중 하나 이상의 바람직한 특성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 동적 용해도의 적합한 측정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상, 또는 90 μM 이상의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도; 및 예측된 간세포 청소율의 적합한 측정, 예컨대 실시예 11에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 0.50 L/hr/kg 이하, 0.40 L/hr/kg 이하, 0.30 L/hr/kg 이하, 0.20 L/hr/kg 이하, 0.10 L/hr/kg 이하, 0.09 L/hr/kg 이하, 0.08 L/hr/kg 이하, 0.07 L/hr/kg 이하, 또는 0.06 L/hr/kg 이하의 예측된 간세포 청소율을 비롯한, 동적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 청소율의 바람직한 특성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 Syk 키나제 억제 및 CD63 발현의 감소 둘 다에 유효하고, 동적 용해도 및 낮은 수준의 간세포 청소율의 바람직한 특성을 가지며, 예를 들어, 화합물은 Syk 키나제 활성을 위한 적합한 어세이, 예컨대 실시예 12에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 50 나노몰 이하, 20 나노몰 이하, 또는 10 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는 Syk 키나제 활성을 갖고; 호염기구 중의 CD63 발현의 측정을 위한 적합한 어세이, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 1 마이크로몰 이하, 500 나노몰 이하, 200 나노몰 이하, 150 나노몰 이하, 100 나노몰 이하, 또는 75 나노몰 이하의 EC50 값을 갖는 감소된 CD63 발현; 및 동적 용해도의 적합한 측정, 예컨대 실시예 10에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 10 μM 이상, 20 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 80 μM 이상, 또는 90 μM 이상의 37℃에서 pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 동적 용해도; 및 예측된 간세포 청소율의 적합한 측정, 예컨대 실시예 11에 기재된 바와 같은 어세이에 의해 입증된 바와 같이, 0.50 L/hr/kg 이하, 0.40 L/hr/kg 이하, 0.30 L/hr/kg 이하, 0.20 L/hr/kg 이하, 0.10 L/hr/kg 이하, 0.09 L/hr/kg 이하, 0.08 L/hr/kg 이하, 0.07 L/hr/kg 이하, 또는 0.06 L/hr/kg 이하의 예측된 간세포 청소율을 갖는다.
사용 방법
본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공한다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 Syk 활성의 억제에 반응성인 질환을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환을 갖는 대상체, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간의 치료 방법이 제공된다. 한 측면에서, 대상체, 예컨대 인간에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 투여된다. 본 발명은 추가로 이러한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 질환 또는 상태의 가족력의 위험이 있거나 이를 갖는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 또한 이들 키나제와 관련된 질환, 질환 증상 및 상태가 또한 치료되도록 다른 키나제를 억제할 수 있다.
치료 방법은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효 농도를 투여함으로써, Syk 활성의 억제에 반응성인 질환을 앓고 있는 대상체에서 생체내에서 ATP 결합 또는 Syk에 의한 가수분해를 억제함으로써, 또는 일부 다른 메커니즘에 의해 Syk 활성의 억제 및/또는 B-세포 활성의 억제를 포함한다. 유효 농도의 예는 시험관내에서 Syk 활성을 억제하는 데 충분한 농도일 것이다. 유효 농도는 실험적으로, 예를 들어 인간에의 투여 후 화합물의 혈중 농도를 평가함으로써, 또는 이론적으로, 생체이용률을 계산함으로써 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, Syk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 반응성인 상태는 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응이다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 B-세포 활성의 억제 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 B-세포 증식의 억제 방법이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 사용하여 치료될 수 있는 상태 및 질환으로는 림프종 (예를 들어 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종 (NHL), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 난치성 iNHL, 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종 (FL), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 변연대 림프종 (MZL), 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연대 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-관련된 림프구성 조직 (MALT) 유형의 림프절외 변연대 B-세포 림프종, T-세포 림프종 (예를 들어 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 균상 식육종), B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종 또는 버킷 림프종), 다발성 골수종, 형질세포종, 및 백혈병 (예를 들어 급성 림프구성 백혈병 (ALL), T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 최소 잔류 질환 (MRD), 모발상 세포 백혈병, 골수섬유증 (예를 들어 원발성 또는 2차 골수섬유증), 또는 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 진성 다혈구혈증, 본태성 고혈소판증, 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐암, 소-세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경아교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형성 아교모세포종 및 성인 역형성 별아교세포종), 골암, 연조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암, ACTH-생성 종양, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근육무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성경화증, 류마티스성 관절염 (RA), 건선 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 혈구누출과 관련된 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-관련된 증후군, 사이토킨-유도된 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 염증성 장 질환 (예를 들어 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사 소장결장염), 과민성 장 증후군, 피부근육염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 및 독소 쇼크 증후군, 패혈증에 이차적인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량 쇼크, 알러지성 결막염, 봄철 결막염, 및 갑상선-관련된 눈병증, 호산구 육아종, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알러지성 비염, 코감기, 건초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 폐기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌 또는 팔다리의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 흉터 조직 형성, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경미한 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 혈구누출과 관련된 질환, 급성 과민증, 지연 과민증, 두드러기, 음식 알러지, 피부 화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 알코올성 간염, 위염, 장염, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염 및 다낭성 신장 질환을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환은 전신 홍반성 루푸스, 중증 근육무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성경화증, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 혈구누출과 관련된 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-관련된 증후군, 사이토킨-유도된 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사 소장결장염, 과민성 장 증후군, 피부근육염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 및 독소 쇼크 증후군, 패혈증에 이차적인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량 쇼크, 알러지성 결막염, 봄철 결막염, 및 갑상선-관련된 눈병증, 호산구 육아종, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알러지성 비염, 코감기, 건초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 폐기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌 또는 팔다리의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 흉터 조직 형성, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경미한 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 혈구누출과 관련된 질환, 급성 과민증, 지연 과민증, 두드러기, 음식 알러지, 피부 화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 알코올성 간염, 위염, 장염, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근육무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 과도한 또는 파괴적인 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 전신 홍반성 루푸스를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 류마티스성 관절염을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
Syk는 림프종 B-세포에서 아폽토시스의 공지된 억제제이다. 결함성 아폽토시스는 인간 백혈병 및 림프종의 발병 및 약물 내성에 기여한다. 따라서, 세포를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정과 접촉시키는 것을 포함하는, Syk를 발현하는 세포에서의 아폽토시스의 촉진 또는 유도 방법이 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, 암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액 악성종양이다.
일부 실시양태에서, 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 난치성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연대 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연대 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-관련된 림프구성 조직 유형의 림프절외 변연대 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 2차 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 질환 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액 악성종양을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 암을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공되며, 여기서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 무통성 비-호지킨 림프종, 난치성 iNHL, 비-호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병이다. 비-호지킨 림프종은 예를 들어, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연대 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어, 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 및 외투 세포 림프종을 포함하는 침습성 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 혈액 악성종양을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다. 구체적인 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병) 또는 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 만성 림프구성 백혈병을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 투여하는 것에 의한, 고형 종양을 갖는 대상체의 치료 방법이 제공된다.　 일부 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐암, 소-세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경아교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형성 아교모세포종 및 성인 역형성 별아교세포종), 골암, 연조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암 및 ACTH-생성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로부터의 것이다.　 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비-소세포 폐암, 소-세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암으로부터의 것이다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 예를 들어 암 (암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함함), 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 본원에 제공된다. 또한, 본 개시내용에 기재된 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태, 예를 들어 암 (암종, 육종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함함), 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 본원에 제공된다.
대상체
제공된 임의의 치료 방법은 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응 또는 암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 발달시킬 위험이 있는 인간 (예를 들어, 유전적으로 또는 다르게는 암을 발달시킬 경향이 있는 인간) 및 암을 갖는 것으로 진단되거나 그렇지 않은 인간이다. 본원에 사용된 "위험이 있는" 대상체는 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)을 발달시킬 위험이 있는 대상체이다. 대상체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나, 그렇지 않을 수 있으며, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환을 나타내었을 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다. 위험이 있는 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 암의 발달과 상관되는 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 소위 위험 인자를 가질 수 있다. 하나 이상의 이들 위험 인자를 갖는 대상체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 암을 발달시킬 보다 높은 가능성을 갖는다.
이들 위험 인자로는 예를 들어, 연령, 성별, 인종, 식이, 이전의 질환의 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전성) 고려사항 및 환경 노출을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 암에 대한 위험이 있는 대상체는 예를 들어, 그의 친척이 이 질환을 경험한 대상체, 및 그의 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 측정되는 것들을 포함한다. 암을 갖는 것의 이전의 병력은 또한 암 재발의 사례에 대한 위험 인자일 수 있다.
또한, 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)과 관련된 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 초기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 대상체는 암의 진행 단계에 있다.
또한, 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)을 치료하기 위한 하나 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법 및/또는 수술을 받고 있는 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 일부 상기 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 화학요법, 방사선요법, 면역요법 및/또는 수술의 투여 전에, 동안에 또는 후에 투여된다.
또다른 측면에서, 암 치료에 대해 "난치성"인 또는 암 (예를 들어, 혈액 악성종양)에 대한 치료 후에 "재발" 중인 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에 제공된다. 항암 요법에 대해 "난치성"인 대상체는 이들이 특정 치료에 반응하지 않는 것을 의미하며, 또한 내성으로 지칭된다. 암은 치료의 시작부터 치료에 대해 내성일 수 있거나, 치료의 과정 동안 내성이 될 수 있으며, 예를 들어 치료 후에 암에 대한 일부 효과를 나타내지만, 차도 또는 부분적 차도로 간주되는 데 충분하지 않다. "재발" 중인 대상체는 암이 복귀되었거나, 암의 징후 및 증상이 개선의 기간 후, 예를 들어 치료가 암의 유효한 감소를 나타낸 후, 예컨대 대상체가 차도 또는 부분적 차도 중에 있은 후 복귀된 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 하나의 항암 요법에 대해 난치성, 또는 (ii) 적어도 하나의 항암 요법으로의 치료 후에 재발 중, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험적 화학요법을 포함함)에 대해 난치성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할된 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨카드 (Velcade)®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르 (Bexxar)®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신 (Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드); 및 이델랄리시브로부터 선택되는 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험적 화학요법을 포함함)에 대해 난치성이다.
화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법을 포함함)의 다른 예는 하기에 기재되어 있다. 또한, 특정 림프종의 치료는 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626]; 및 [Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294]에 검토되어 있다. 미국에서의 림프종 발생 패턴은 문헌 [Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 개요되어 있다.
예를 들어, 특히 B-세포 기원의 비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는 모노클로날 항체의 사용, 표준 화학요법 접근법 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법, 및 이들의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 포함한다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 비컨쥬게이션된 모노클로날 항체의 예로는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40 및 항-CD74를 들 수 있다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암의 치료에 사용되는 실험적 항체 제제의 예로는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙 및 베바시주맙을 들 수 있다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 처방의 예로는 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), MCP (미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP) 및 R-MCP　(R-MCP)를 들 수 있다. 비-호지킨 림프종/B-세포 암에 대한 방사선면역요법의 예로는 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄 및 아이오딘-131-표지된 토시투모맙을 들 수 있다.
또다른 예에서, 외투 세포 림프종 (MCL)에 대한 치료적 치료로는 조합 화학요법, 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), 하이퍼CVAD (과분할된 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈) 및 FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론)을 들 수 있다. 또한, 이들 처방은 모노클로날 항체 리툭시맙 (리툭산 (Rituxan))으로 보충되어 조합 요법 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R 및 R-FCM을 형성할 수 있다. 다른 접근법으로는 임의의 상기 언급된 요법과 줄기 세포 이식 또는 ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드)로의 치료의 조합을 들 수 있다. 외투 세포 림프종의 치료에 대한 다른 접근법으로는 예컨대 리툭시맙 (리툭산)과 같은 모노클로날 항체를 사용한 면역요법을 들 수 있다. 리툭시맙은 변연대 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 비롯한 무통성 B-세포 암의 치료에 사용될 수 있다. 리툭시맙 및 화학요법제의 조합은 특히 유효하다. 변형된 접근법은 모노클로날 항체가 방사성동위원소 입자, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린 (Zevalin)®)과 조합된 방사선면역요법이다. 또다른 예에서, 벡사르®는 CHOP로의 연속적 치료에 사용된다. 또다른 면역요법 예로는 개별 대상체의 종양의 유전적 구성에 기초한 암 백신의 사용을 들 수 있다. 림프종 백신 예는 GTOP-99 (마이백스 (MyVax)®)이다. 외투 세포 림프종의 치료에 대한 다른 접근법으로는 고-용량 화학요법과 결합된 자가 줄기 세포 이식을 들 수 있거나, 외투 세포 림프종의 치료는 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨카드® (보르테조밉 또는 PS-341), 또는 항혈관신생제, 예컨대 특히 리툭산과 조합으로의 탈리도미드의 투여를 포함한다. 또다른 치료 접근법은 Bcl-2 단백질의 분해를 초래하고, 화학요법에 대한 암 세포 민감도를 증가시키는 약물, 예컨대 다른 화학요법제와 조합으로의 오블리메르센 (제나센스 (Genasense))의 투여이다. 또다른 치료 접근법은 세포 성장의 억제 및 심지어 세포 사멸을 초래할 수 있는 mTOR 억제제의 투여를 포함하며; 비-제한적 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 및 리툭산®, 벨카드® 또는 다른 화학요법제와 조합으로의 템시롤리무스이다.
MCL에 대한 다른 최근의 요법은 문헌 (Nature Reviews; Jares, P. 2007)에 개시되었다. 이러한 예로는 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴 (셀리실리브, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트 (SAHA), 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드 (Revlimid)®, CC-5013) 및 겔다나마이신　(17-AAG)을 들 수 있다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)의 치료에 사용되는 다른 치료제의 예로는 페리포신, 보르테조밉 (벨카드®), 리툭시맙, 실데나필 시트레이트 (비아그라 (Viagra)®), CC-5103, 탈리도미드, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, 덱사메타손, DT PACE, 오블리메르센, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 알렘투주맙, 베타 알레틴, 시클로포스파미드, 독소루비신 히드로클로라이드, 프레드니손, 빈크리스틴 술페이트, 플루다라빈, 필그라스팀, 멜팔란, 재조합 인터페론 알파, 카르무스틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 멜팔란, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 이트륨 Y 90 인간화 에프라투주맙, 항-흉선세포 글로불린, 부술판, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 치료적 동종이형 림프구, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르보플라틴, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 재조합 인터페론 알파, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, Bcl-2 과 단백질 억제제 ABT-263, 데닐류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포킨-활성화된 킬러 세포, 아미포스틴 트리히드레이트, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포푼긴 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 미톡산트론 히드로클로라이드, 옥트레오티드 아세테이트, 토시투모맙　및 아이오딘 I-131 토시투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, 아르세닉 트리옥시드, 티피파르닙, 자가　인간 종양-유래된　HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1 및 PEG화된 리포좀성 독소루비신 히드로클로라이드, 및 이들의 임의의 조합을 들 수 있다.
WM의 치료에 사용되는 치료적 절차의 예로는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전체 신체 자극, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지를 사용한 골수 제거, 시험관내-치료된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소 기술, 약물학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제성 동종이형 조혈 줄기 세포 이식을 들 수 있다.
미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 약물 요법 (Blood 2005 Abramson, J.)의 치료에 사용되는 다른 치료제의 예로는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 제제, 및 이들의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 들 수 있다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL) (Spectrum, 2006, Fernandes, D.)을 치료하는 데 사용되는 다른 치료제의 예로는 이델랄리시브 (지델리그 (Zydelig)®), 클로람부실 (류케란 (Leukeran)), 시클로포스파미드 (실록산 (Cyloxan), 엔독산 (Endoxan), 엔독사나 (Endoxana), 시클로스틴 (Cyclostin)), 플루다라빈 (플루다라 (Fludara)), 펜트스타틴 (니펜트 (Nipent)), 클라드리빈 (류스타린 (Leustarin)), 독소루비신 (아드리아마이신 (Adriamycin)®, 아드리블라스틴 (Adriblastine)), 빈크리스틴 (온코빈 (Oncovin)), 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙 (캄파트 (Campath), 맙캄파트 (MabCampath)), 발덴스트롬에 대해 열거된 많은 제제, 및 통상적인 조합 처방: CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙)을 비롯한 조합 화학요법 및 화학면역요법을 들 수 있다.
또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 대해 난치성, 또는 (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발 중, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 대상체 (예를 들어, 인간)의 감작화 방법이 제공된다. 감작화되는 대상체는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 투여를 포함하는 치료에 반응성인, 또는 이러한 치료에 대해 내성을 발달시키지 않은 대상체이다.
또다른 측면에서, 동반이환을 갖는 암에 대한 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 본원에 제공되며, 치료는 또한 동반이환의 치료에 유효하다. 암에 대한 "동반 이환"은 암과 동시에 일어나는 질환이다.
일부 실시양태에서, 동반이환을 갖는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에 대한 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료 방법이 제공되며, 치료는 또한 동반이환의 치료에 유효하다. CLL을 갖는 많은 대상체는 하나 이상의 다른 질환, 예를 들어 혈압계, 혈관 및 심장계, 내분비 및 대사계, 비뇨생식계, 근골격계, 호흡계, 신경계, 상부 및 하부 위장관계, 정신계, 이비인후계, 신장계 또는 간계에 영향을 주는 질환을 가질 것이다. CLL의 특정 이환으로는 하나 이상의 다른 암 (예를 들어 유방, 두경부, 폐, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선, 결장, 소장, 부인과 및 요로), 고혈압, 고지혈증, 심장 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염 (Satram-Hoang et al., Journal of Cancer Therapy, 2013; 4:1321-1329; Thurmes et al., Leukemia & Lymphoma, 2008; 49(1):49-56)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 CLL의 동반이환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 하나 이상의 다른 암 (예를 들어 유방, 두경부, 폐, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선, 결장, 소장, 부인과 및 요로), 고혈압, 고지혈증, 심장 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단일요법 및 조합 요법
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 대상체에 대해 주어진 유일한 활성제인 치료 방법이 제공되며, 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 1종 이상의 추가의 활성제와 조합으로 대상체에게 주어지는 치료 방법을 포함한다. 단일요법 및 조합 요법 둘 다는 본원에 상세화된 방법, 예컨대 본원에 상세화된 임의의 질환 또는 상태의 치료 방법에 사용하기 위해, 및 본원에 상세화된 임의의 대상체로 사용하기 위해 의도되며 기재된다.
단일요법
일부 실시양태에서, 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 대상체는 동일한 질환 또는 상태에 대한 요법을 또다른 제제 또는 절차와 함께 받는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체에게 단일요법으로서 투여되는 경우, 대상체는 (i) 적어도 하나의 항암 요법에 대해 난치성, 또는 (ii) 적어도 하나의 항암 요법으로의 치료 후에 재발 중, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개의 항암 요법 (예를 들어, 표준 또는 실험적 화학요법을 포함함)에 대해 난치성이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 요법에 대해 난치성; (ii) 항-CD20 항체, 알킬화제 (예를 들어, 벤다무스틴), 퓨린 유사체 (예를 들어, 플루다라빈), 안트라시클린, 또는 이들의 임의의 조합으로의 치료 후에 재발 중, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 항암 요법에 대해 난치성 및/또는 적어도 하나의 항암 요법으로의 치료 후에 재발 중인 인간 대상체는 하나 이상의 사전 요법을 받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 대상체는 본원에 기재된 방법을 사용한 치료 이전에 (예를 들어, 단일요법으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 투여 이전에) 1개, 2개, 3개 또는 4개, 또는 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개 또는 적어도 5개, 또는 1 내지 10개, 1 내지 9개, 1 내지 8개, 1 내지 7개, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 또는 1 내지 4개의 항암 요법을 받았다.
대상체 (예를 들어 인간)가 단일요법으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정으로 치료되는 경우, 대상체는 또한 항암 요법이 아닌 하나 이상의 다른 요법을 받을 수 있음이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물과 조합으로 동반이환을 치료하기 위한 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 예를 들어 CLL로 진단된 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 CLL을 포함하나 이에 제한되지 않는 암의 동반이환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 동반이환은 하나 이상의 다른 암 (예를 들어 유방, 두경부, 폐, 흑색종, 비-호지킨 T-세포 림프종, 전립선, 결장, 소장, 부인과 및 요로), 고혈압, 고지혈증, 심장 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 심근병증, 심장 판막 질환, 심방 세동, 뇌혈관 질환 (예를 들어 일과성 허혈 발작, 뇌졸중), 만성 폐쇄성 폐 질환, 관절 질환, 소화 궤양, 염증성 장 질환, 정신병, 갑상선 질환, 양성 전립선 비대증, 당뇨병 및 골관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 유효량을 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 제2 제제는 항-염증제일 수 있다. 제2 활성제로의 치료는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정으로의 치료의 이전, 이와 공동, 또는 이의 후일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 또다른 활성제와 단일 투여 형태로 조합된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 요법, 예를 들어 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법에서 동시, 별개 또는 연속적 사용을 위한 조합된 제제로서의 추가의 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다.
또한, 암을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 상기 기재된 하나 이상의 항암 요법을 포함하는 하나 이상의 추가의 요법과 조합으로 대상체에게 주어지는 치료 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 암의 치료 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물의 치료학적 유효량을 암의 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 요법과 함께 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 추가의 요법은 1종 이상의 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정과 조합으로 사용될 수 있는 적합한 항암 요법으로는 화학요법제 (예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신), 방사선요법 항종양제, 토포이소메라제 I 억제제 (예를 들어 캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소메라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 관련된 제제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), PI3K 억제제 (예를 들어 하기 화합물 A, B 및 C), 리실 옥시다제-유사 2의 억제제, 및 생물학적 제제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 및 사이토킨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 암의 치료 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물의 치료학적 유효량을 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알렘투주맙, 시클로포스파미드, 클로람부실, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트, 멜팔란, 부술판, 카르무스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드, 보르테조밉, 템시롤리무스, 카르보플라틴, 에토포시드, 탈리도미드, 시스플라틴, 루밀릭시맙, 항-TRAIL, 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 항-CD74, 오파투무맙, ha20, PRO131921, CHIR-12.12, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 베바시주맙, 이트륨-90-표지된 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 아이오딘-131 토시투모맙, 이포스파미드, GTOP-99 백신, 오블리메르센, 플라보피리돌, PD0332991, R-로스코비틴, 스티릴 술폰, 오바토클락스, TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 에베롤리무스, BMS-345541, 쿠르쿠민, 보리노스타트, 레날리도미드, 겔다나마이신, 페리포신, 실데나필 시트레이트, CC-5103, 심바스타틴, 엔자스타우린, 캄파트-1H, DT PACE, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 베타 알레틴, 필그라스팀, 재조합 인터페론 알파, 돌라스타틴 10, 인듐 In 111 모노클로날 항체 MN-14, 항-흉선세포 글로불린, 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 치료적 동종이형 림프구, 타크롤리무스, 티오테파, 파클리탁셀, 알데스류킨, 도세탁셀, 이포스파미드, 메스나, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, ABT-263, 데닐류킨 디프티톡스, 타네스피마이신, 에베롤리무스, 페그필그라스팀, 보리노스타트, 알보시딥, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 림포킨-활성화된 킬러 세포, 아미포스틴 트리히드레이트, 아미노캄프토테신, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카스포푼긴 아세테이트, 클로파라빈, 에포에틴 알파, 넬라라빈, 펜토스타틴, 사르그라모스팀, 비노렐빈 디타르트레이트, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 펜레티니드, 익사베필론, 옥살리플라틴, 모노클로날 항체 CD19, 모노클로날 항체 CD20, 오메가-3 지방산, 옥트레오티드 아세테이트, 모텍사핀 가돌리늄, 아르세닉 트리옥시드, 티피파르닙, 자가　인간 종양-유래된　HSPPC-96, 벨투주맙, 브리오스타틴 1, PEG화된 리포좀성 히드로클로라이드, 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지를 사용한 골수 제거, 시험관내-치료된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제성 동종이형 조혈 줄기 세포 이식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 요법과 함께 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은 예를 들어, 화합물 A, B 또는 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 비롯한 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 사용을 포함한다. 화합물 A, B 및 C의 구조는 하기에 제공된다.
Figure 112018119297530-pat00043
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 하나 이상의 추가의 요법과 조합으로 사용하는 것을 포함하는 상기 기재된 방법의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 사용한 요법 이외의 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 하나 이상의 추가의 요법과 조합으로 사용하는 것을 포함하는 상기 기재된 방법의 한 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 사용한 요법 이외의 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 하나 이상의 추가의 요법과 조합으로 사용하는 것을 포함하는 상기 기재된 방법의 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 사용한 요법 이외의 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 하나 이상의 추가의 요법과 조합으로 사용하는 것을 포함하는 상기 기재된 방법의 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 요법은 화합물 C, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 사용한 요법 이외의 것이다.
다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 예를 들어, 인간 LOXL2에 대해 지정된 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)를 비롯한 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2) 및 LOXL2에 결합하는 물질의 억제제일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 화학감작제로서 유용할 수 있으며, 따라서, 다른 화학요법 약물, 특히 아폽토시스를 유도하는 약물과 조합으로 유용할 수 있다.
화학요법제를 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물과 함께 화학요법제에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 데 충분한 양으로 화학요법을 받는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 방법이 또한 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화학적 실체와 조합으로 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예로는 토포이소메라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소메라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린 관련된 제제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 제제 (예를 들어 항체, 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 및 사이토킨)를 들 수 있다. 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 방법의 한 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 이외의 것이다. 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 방법의 또다른 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 이외의 것이다. 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키는 방법의 또다른 실시양태에서, 화학요법제는 화합물 C, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정 이외의 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물은 리툭산® (리툭시맙) 또는 CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작동하는 다른 제제와 조합으로 사용된다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물의 유효량을 항-염증제와 조합으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료 방법이 본원에 포함된다. 항-염증제로는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥스게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예로는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨 및 히드록시클로로퀸을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예로는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 들 수 있다.
추가의 실시양태에서, 항-염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트로는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 항-염증제는 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-염증성 치료제는 금 화합물, 예컨대 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다. 일부 실시양태에서, 항-염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 항-염증성 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 엔타네르셉트 또는 인플릭시맙인 조합이 사용된다.
일부 실시양태에서, 적어도 1종의 치료제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합이 사용된다.
또한, 자가면역 질환을 갖는 것으로 진단되었거나 이로 의심되는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 미소프로스톨, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 히드록시클로로퀸, 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 로페콕시브, 아세틸살리실산, 나트륨 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니손, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 디히드로오로테이트 레플루노미드, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 에쿨리주맙, 펙셀리주맙, 엔타네르셉트 및 인플릭시맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항-염증제 또는 면역억제제와 조합으로 대상체에게 주어지는 치료 방법이 본원에 제공된다.
상기 기재된 추가의 치료제의 임의의 조합은 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 열거된 것처럼 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제로는 PI3K 억제제 및 LOXL2 억제제를 들 수 있다.
제약 조성물 및 투여
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 기재된 1종 이상의 화합물, 또는 그의 또는 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 공-결정 또는 제약상 허용되는 에스테르, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 부형제, 담체, 예컨대 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 향상제, 가용화제 및 아주반트를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)]; 및 [Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
제약 조성물은 직장, 협측, 비내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 침투된 또는 코팅된 장치, 예컨대 예를 들어, 스텐트, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해서를 비롯한 예를 들어 참고로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 용도를 갖는 제제의 투여의 임의의 허용되는 방식에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 하나의 방식은 비경구, 특히 주사에 의해서이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태로는 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유를 갖는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀전, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 들 수 있다. 염수 중 수용액은 또한 주사에 통상적으로 사용될 수 있다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 채용될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입도의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 본 개시내용에 따른 화합물을 요구되는 양으로 적절한 용매 중에서 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 혼입한 후, 필요할 경우, 멸균 여과함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 사전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위해, 치료학적 유효량, 예를 들어, 0.1 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 함유하는 멸균 주사가능한 용액이 제조된다. 하지만, 실제적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료되는 상태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대적 활성, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
경구 투여는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 또다른 투여 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅된 정제 등을 통해서일 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 제약 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사세, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 감싸진다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 활성 화합물 10 중량％ 이하를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
경구 제제 중의 적합한 부형제의 일부 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 들 수 있다. 제제는 추가로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유; 습윤화제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 채용함으로써 대상체에게 투여한 후에 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어된 방출 약물 전달 시스템으로는 중합체-코팅된 저장기 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 들 수 있다. 제어된 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 주어져 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또다른 제제는 경피 전달 장치 (패치)를 채용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 개시내용의 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 이러한 패치는 제약 제제의 연속적, 박동성 또는 온디맨드 전달을 위해 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 바람직한 치료제를 생성하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰풀)와 공동으로 함유한다. 화합물은 일반적으로 제약학적 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해, 각각의 투여량 단위는 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 약 1 mg 내지 약 4000 mg, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 2 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 75 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 175 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 350 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 450 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 550 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 650 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 850 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 950 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 약 2 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 75 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 125 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 175 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 225 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 2 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 125 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 225 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 2 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 125 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 2 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 2 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 225 mg, 약 2 mg 내지 약 225 mg, 약 5 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 2 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 175 mg, 약 2 mg 내지 약 175 mg, 약 5 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 1 mg 내지 약 150 mg, 약 2 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 125 mg, 약 2 mg 내지 약 125 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 2 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 함유한다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해, 각각의 투여량 단위는 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 함유한다.
상기 기재된 경구 투여를 위한 투여량은 매일 1회 (QD) 또는 매일 2회 (BID)로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물은 경구로 약 1 mg QD, 약 2 mg QD, 약 5 mg QD, 약 10 mg QD, 약 15 mg QD, 약 20 mg QD, 약 25 mg QD, 약 30 mg QD, 약 35 mg QD, 약 40 mg QD, 약 45 mg QD, 약 50 mg QD, 약 75 mg QD, 약 100 mg QD, 약 125 mg QD, 약 150 mg QD, 약 175 mg QD, 약 200 mg QD, 약 225 mg QD, 약 250 mg QD, 약 300 mg QD, 약 350 mg QD, 약 400 mg QD, 약 450 mg QD, 약 500 mg QD, 약 550 mg QD, 약 600 mg QD, 약 650 mg QD, 약 700 mg QD, 약 750 mg QD, 약 800 mg QD, 약 850 mg QD, 약 900 mg QD, 약 950 mg QD, 또는 약 1000 mg QD의 단위 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물은 경구로 약 1 mg BID, 약 2 mg BID, 약 5 mg BID, 약 10 mg BID, 약 15 mg BID, 약 20 mg BID, 약 25 mg BID, 약 30 mg BID, 약 35 mg BID, 약 40 mg BID, 약 45 mg BID, 약 50 mg BID, 약 75 mg BID, 약 100 mg BID, 약 125 mg BID, 약 150 mg BID, 약 175 mg BID, 약 200 mg BID, 약 225 mg BID, 약 250 mg BID, 약 300 mg BID, 약 350 mg BID, 약 400 mg BID, 약 450 mg BID, 약 500 mg BID, 약 550 mg BID, 약 600 mg BID, 약 650 mg BID, 약 700 mg BID, 약 750 mg BID, 약 800 mg BID, 약 850 mg BID, 약 900 mg BID, 약 950 mg BID, 또는 약 1000 mg BID의 단위 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해, 각각의 투여량 단위는 0.1 mg 내지 1 g, 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 0.1 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 함유한다.
하지만, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 투여량 단위에 대해, 실제적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료되는 상태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대적 활성, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황의 관점에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요한 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우, 이는 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 하위분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산되는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같은 정제 또는 환제는 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 다르게는 화합된다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대한 외피의 형태이다. 2가지 성분은 위에서의 붕괴에 저항하고, 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하거나 방출에서 지연되는 것을 허용하는 기능을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질로는 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 들 수 있다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물로는 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비내 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비내로 투여될 수 있다.
투여 처방
본원에 제공된 방법에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 또는 그의 제약 조성물은 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 치료학적 유효량으로 투여된다. 치료학적 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용의 관점에서 잘 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일부 실시양태에서 (암의 치료 방법), 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 치료학적 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소시키고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시키고/거나; (iii) 주변 기관으로의 암 세포 침습을 억제, 지연, 어느 정도 감속, 및 바람직하게는 정지시키고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (예를 들어, 어느 정도 감속 및 바람직하게는 정지)시키고/거나; (v) 종양 성장을 억제시키고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 지연시키고/거나; (vii) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 다양한 실시양태에서, 양은 암의 하나 이상의 증상을 개선, 완화, 경감 및/또는 지연시키는 데 충분하다.
치료학적 유효량은 대상체, 치료되는 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 다양할 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 제공된 방법에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 투여 처방은 예를 들어 징후, 투여 경로 및 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 투여 경로에 따라, 적합한 용량은 체중, 신체 표면적 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 최종 투여 처방은 약물의 작용을 개질하는 다양한 인자, 예를 들어, 화합물의 특이적 활성, 질환 상태의 정체성 및 중증도, 대상체의 반응성, 대상체의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이, 및 임의의 감염의 중증도를 고려하여, 양호한 의학적 실시의 관점에서 담당 의사에 의해 결정된다. 고려될 수 있는 추가의 인자로는 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응을 들 수 있다. 본원에 언급된 임의의 제제를 포함하는 치료에 적절한 용량의 추가의 개량은 통상적으로 숙련된 실시자에 의해 과도한 실험 없이, 특히 투여 정보 및 개시된 어세이, 뿐만 아니라 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이터의 관점에서 수행된다. 적절한 용량은 용량 반응 데이터와 함께 체액 또는 다른 샘플 중의 제제의 농도를 측정하기 위한 확립된 어세이의 사용을 통해 확인될 수 있다.
선택되는 제제 및 투여 경로는 개별 대상체, 대상체에서 치료되는 상태의 성질, 및 일반적으로 담당 실시자의 판단에 따라 변경될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 치료 지수는 세포를 그 자체로서 확인하는 마커를 발현하는 암 세포에의 표적화된 전달을 위해 화합물을 개질하거나 유도체화함으로써 향상될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 이전에 기재된 바와 같이 화합물이 그의 효과를 국소적으로 발휘하기 위해 세포 부근으로 이동하도록, 암 세포에 대해 선택적이거나 특이적인 마커를 인식하는 항체에 연결될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Pietersz et al., Immunol. Rev., 129:57 (1992)]; [Trail et al., Science, 261:212 (1993)]; 및 [Rowlinson-Busza et al., Curr. Opin. Oncol., 4:1142 (1992)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 치료학적 유효량은 바람직한 치료 종료점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 "용량"은 대상체 (예를 들어, 인간)에 의해 각각의 시간에 취해지는 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정)의 총량을 지칭한다. 예를 들어 상기 기재된 경구 투여를 위해 투여되는 용량은 매일 1회 (QD), 매일 2회 (BID), 매일 3회, 매일 4회, 또는 매일 4회 초과로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용량은 매일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용량은 매일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 예시적인 용량은 약 1 mg 내지 약 5000 mg, 약 1 mg 내지 약 4000 mg, 약 1 mg 내지 약 3000 mg, 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 2 mg 내지 약 2000 mg, 약 5 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 2 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 75 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 175 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 225 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 350 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 450 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 550 mg 내지 약 1000 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 약 650 mg 내지 약 1000 mg, 약 700 mg 내지 약 1000 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 850 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 950 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 750 mg, 약 2 mg 내지 약 750 mg, 약 5 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 75 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 125 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 175 mg 내지 약 750 mg, 약 200 mg 내지 약 750 mg, 약 225 mg 내지 약 750 mg, 약 250 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 2 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 125 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 225 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 2 mg 내지 약 400 mg, 약 5 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 125 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 2 mg 내지 약 300 mg, 약 5 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 250 mg, 약 2 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 225 mg, 약 2 mg 내지 약 225 mg, 약 5 mg 내지 약 225 mg, 약 10 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 2 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 175 mg, 약 2 mg 내지 약 175 mg, 약 5 mg 내지 약 175 mg, 약 10 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 1 mg 내지 약 150 mg, 약 2 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 125 mg, 약 2 mg 내지 약 125 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 2 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 100 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 예시적인 용량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 약 1400 mg, 약 1600 mg, 약 1800 mg, 약 2000 mg, 약 2200 mg, 약 2400 mg, 약 2600 mg, 약 2800 mg, 약 3000 mg, 약 3200 mg, 약 3400 mg, 약 3600 mg, 약 3800 mg, 약 4000 mg, 약 4200 mg, 약 4400 mg, 약 4600 mg, 약 4800 mg, 또는 약 5000 mg일 수 있다.
다른 실시양태에서, 제공되는 방법은 임상적 효능이 달성되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용량을 투여하거나, 용량을 효능이 유지될 수 있는 수준으로 증분으로 감소시킴으로써, 대상체 (예를 들어, 인간)의 치료를 계속하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 100 mg 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 초기 매일 용량을 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여하고, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 후속 매일 용량을 적어도 6일에 걸쳐 투여하는 것을 포함하며, 각각의 후속 매일 용량은 50 mg 내지 400 mg으로 증가된다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 용량은 임상적 효능이 달성될 때까지 증분으로 증가될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 또는 약 125mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 증분이 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 용량은 매일, 이틀마다, 주 당 2, 3, 4, 5 또는 6회, 또는 주 당 1회로 증가될 수 있다.
투여의 빈도는 투여되는 화합물의 약동학적 파라미터, 투여 경로, 및 치료되는 특정 질환에 의존할 것이다. 용량 및 투여의 빈도는 또한 약동학적 및 약역학적, 뿐만 아니라 독성 및 치료적 효능 데이터에 의존할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정에 대한 약동학적 및 약역학적 정보는 임상 시험의 과정 동안 인간에서 나중에 확인되는 시험관내 및 생체내 연구를 통해 수집될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정에 대해, 치료학적 유효 용량은 생화학적 및/또는 세포-기재 어세이로부터 초기에 추정될 수 있다. 그 후, 투여량은 Syk 발현 또는 활성을 조절하는 바람직한 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 인간 연구가 수행됨에 따라, 다양한 질환 및 상태에 대한 치료의 적절한 투여량 수준 및 기간에 관한 추가의 정보가 출현할 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD50 (집단의 50％에 대해 치사적인 용량) 및 ED50 (집단의 50％에서 치료학적으로 유효한 용량)을 측정하기 위한 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 "치료 지수"이며, 이는 전형적으로 비율 LD50/ED50으로 표현된다. 큰 치료 지수를 나타내는, 즉, 독성 용량이 유효 용량보다 실질적으로 높은 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양 어세이 및 추가의 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간 사용을 위한 투여량의 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 투여는 급식 조건 하에 투여될 수 있다. 용어 급식 조건 또는 그의 변형은 화합물 또는 그의 제약 조성물이 투여되기 전에 또는 동시에, 임의의 적합한 형태의, 고체 또는 액체 형태의 음식의 소비 또는 흡수, 또는 칼로리를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 칼로리를 소비하는 수 분 또는 수 시간 내에 (예를 들어, 식사) 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정은 칼로리를 소비하는 5 내지 10분, 약 30분 또는 약 60분 내에 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
제조품 및 키트
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제제 및 단위 투여량을 포함함)은 적절한 용기 중에서 제조되고, 정치될 수 있으며, 지시된 상태의 치료에 대해 표지될 수 있다. 따라서, 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 단위 투여 형태, 및 화합물의 용도에 대한 지시서를 함유하는 라벨을 포함하는 제조품, 예컨대 용기가 제공된다. 일부 실시양태에서, 제조품은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클의 단위 투여 형태를 포함하는 용기이다. 제조품은 본 개시내용에 제공된 제약 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰풀, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있으며, 한 측면에서 또한 암 또는 염증성 상태의 치료에 사용하기 위한 용법을 지시하는 용기 상에 또는 이와 관련된 라벨을 함유한다. 활성 성분은 화학적 및 물리적 안정성을 개선시킬 수 있는 임의의 물질, 예컨대 알루미늄 호일 백에 패키징될 수 있음이 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 라벨 상에 지시된 질환 또는 상태로는 예를 들어 암의 치료를 들 수 있다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 제조품의 사용을 위해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 제조품에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 예를 들어, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 단위 투여 형태, 및 의학적 상태의 치료에서의 조성물의 사용을 위한 지시서를 함유하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클의 단위 투여 형태를 포함한다. 키트 중의 사용을 위한 지시서는 예를 들어, 혈액 악성종양을 비롯한 암의 치료를 위한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지시서는 암, 예컨대 재발된 및 난치성 백혈병 또는 림프종을 비롯한 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트 중의 사용을 위한 지시서는 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 난치성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연대 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연대 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-관련된 림프구성 조직 유형의 림프절외 변연대 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 2차 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 질환 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암의 치료를 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, 키트 중의 사용을 위한 지시서는 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 것일 수 있다. 한 실시양태에서, NHL은 미만성 대 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 림프형질세포성 림프종 및 변연대 림프종이다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 무통성 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 라벨 상에 지시된 질환 또는 상태로는 예를 들어, 암의 치료를 들 수 있다.
일부 예에서, 지시서는 고형 종양의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이며, 고형 종양은 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 담낭암, 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐암, 소-세포 폐암), 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경아교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형성 아교모세포종 및 성인 역형성 별아교세포종), 골암, 연조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암, ACTH-생성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로부터의 것이다.
일부 예에서, 지시서는 알러지성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 지시서는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 지시서는 전신 홍반성 루푸스, 중증 근육무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 천식, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 키트의 사용에 대해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 키트에 사용될 수 있다.
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본원의 개시내용으로부터 명백한 그의 통상적인 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시내용 외에 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 전형적인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich) 또는 다른 화학 공급자로부터 구입할 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적 반응식은 출발 물질을 상응하게 상이한 생성물을 초래하는 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 변경될 수 있음은 본원의 설명으로부터 명백할 것이다. 합성의 설명은 출발 물질이 상응하는 생성물을 제공하기 위해 어떻게 다양할 수 있는지의 다수의 예를 제공하기 위해 이어진다. 치환기가 정의되는 바람직한 생성물의 경우, 필요한 출발 물질은 일반적으로 점검에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 얻어지거나, 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용의 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 합성되는 화합물의 구조의 점검은 각각의 치환기의 확인을 제공할 것이다. 최종 생성물의 확인은 일반적으로 본원의 실시예로부터 단순한 점검 과정에 의한 필요한 출발 물질의 확인을 명백하게 할 것이다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은 예를 들어, 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비율, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는다면 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것인 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기는 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York], 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 바람직할 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개별 거울상이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부화된 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부화된 혼합물)은 달리 지시되지 않는다면 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화된 혼합물)은 예를 들어, 광학 활성 출발 물질 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키)로부터 이용가능하다. 다른 것들은 표준 참고 교재, 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)], 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매," "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 그와 공동으로 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매를 지칭한다 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함함). 반대로 특정되지 않는다면, 본 개시내용의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하는 데, 예를 들어, 용액이 바람직한 부피 (즉, 100％)가 되게 하는 데 충분한 양의 첨가를 의미한다.
하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 이어지는 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하기 위해 본 발명자에 의해 발견된 기술을 대표하며, 따라서 그의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 하지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 관점에서 많은 변화가 개시된 구체적인 실시양태에서 이루어질 수 있으며, 여전히 본 개시내용의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
약어 및 두문자어의 목록.
약어 의미
℃ 섭씨 온도
anal 분석적
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
ATX II 아네모니아 술카타 독소
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
CAN 질산암모늄세륨
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
CHO 차이니즈 햄스터 난소
conc. 농축된
d 이중선
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
dd 이중선의 이중선
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 알코올
ECF 세포외액
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
equiv/eq 당량
ESI 전기분사 이온화
Ac 아세테이트
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
hERG 인간 에테르-a-go-go 관련된 유전자
HMDS 헥사메틸디실라잔(아지드)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 시간
Hz 헤르츠
IPA 이소프로필 알코올
IC50 반수 최대 억제 농도
IMR-32 인간 신경모세포종 세포주
J 커플링 상수
Kg 킬로그램
kHz 킬로헤르츠
LAH 수소화암모늄리튬
LCMS/LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
M 몰
m 다중선
m/z 질량-대-전하 비율
M+ 질량 피크
M+H 질량 피크 플러스 수소
mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min/m 분
ml/mL 밀리리터
mM 밀리몰
mmol 밀리몰
nmol 나노몰
mOsmol 밀리오스몰
MRM 자기 공명 현미경검사
MS 질량 분광법
ms 밀리초
mV 밀리볼트
mw 마이크로웨이브
N 노르말
mol 몰
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
pA 피코앰프
Ph 페닐
ppm 백만분율
prep 제조용
q.s. 언급된 기능을 달성하는 데 충분한 양
Rf 체류 인자
RP 역상
RT/rt 실온
s 초
s 단일선
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
t 삼중선
TB 토닉 블록
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TTX 테트로도톡신
UDB 사용 의존성 블록
WT 야생형
δ 화학적 이동
μg 마이크로그램
μL/μl 마이크로리터
μM 마이크로몰
μm 마이크로미터
μmol 마이크로몰
실시예
공통 중간체의 제조
중간체 1.01. tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV 및 tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V의 제조
Figure 112018119297530-pat00044
1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 I: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (3.02 g, 21.26 mmol), 탄산칼륨 (5.87 g, 42.52 mmol), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (3.00 g, 21.26 mmol)을 아세토니트릴 (33 mL) 중에서 배합하고, 100℃에서 질소 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 무수 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 소니케이터를 사용하여 최소 DCM에 용해시키고, 헥산으로 충돌시켰다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 I을 제공하였다.
4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 II: 수소화 용기에서, 1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 I (4.70 g, 17.85 mmol)을 가능한 한 많이 MeOH (26 mL) 및 DCM (5 mL)에 용해시켰다. Pd/C (10％) (2.85 g, 2.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에서 저장하였다. 반응물을 파르 (Parr) 수소화기 상에서 45 PSI에서 진탕하였다. 15분 후, 반응물을 완전히 45 PSI로 재충전하고, 추가의 1시간 동안 진탕하였다. 물질을 셀라이트 상에서 여과하고, 25％ MeOH/DCM으로 세척하고, 농축시켜 표제 화합물 II를 제공하였다.
6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 III: 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)아닐린 II (2.00 g, 8.57 mmol)에, 휴니그 염기 (3.29 mL) 및 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (2.37 g, 8.57 mmol)을 DMF (43 mL) 중에서 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 압력 튜브에서 밤새 교반하였다. 물질을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (120 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 (120 mL x 3)로 세척하고, 무수 탄산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 120 g 이스코 (Isco) 컬럼을 사용하여 정제하고, 0 내지 60％ (10％ MeOH/DCM)의 단계적 구배를 사용하여 용출시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 III을 제공하였다.
tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV: 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 III (1000 mg, 2.33 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1016.72 mg, 4.66 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (21.34 mg, 0.17 mmol)을 DCM (1.01 ml) 중에서 교반하고, 65℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 DCM 100 mL로 희석하고, H2O (x3)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 최소 DCM에 용해시키고, 예비적하된 실리카 로더 상으로 적하하고, 40 g 컬럼을 20 컬럼 부피에 걸쳐 0 내지 30％ MeOH/DCM을 사용하여 용출시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 이 화합물을 실시예 2에 사용한다.
tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V: 350 mL p-튜브에서, tert-부틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV (8150 mg, 15.39 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난 (11.67 ml, 23.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐　　(889.43 mg, 0.77 mmol), 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드 (5686.03 mg, 15.39 mmol)를 디옥산 (62 ml) 중에서 합하고, 110℃로 밤새 가열하였다. LCMS에 따르면, 출발 물질이 잔류하지 않았다. 반응물을 셀라이트 상으로 흡수시키고, 160 g 알루미나 컬럼을 50 내지 60 컬럼 부피에 걸쳐 10 내지 15 컬럼 부피에 대해 50％에서 유지하는 0 내지 10 내지 20 내지 30 내지 100％ (50％ EtOAc/Hex-Hex) 구배를 사용하여 용출시켜 표제 화합물 V를 제공하였다. 이 화합물을 실시예 1 및 2에 사용한다.
중간체 1.02. tert-부틸 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 X의 제조
Figure 112018119297530-pat00045
6-메틸피라진-2-아민 VI: 0℃의 THF (150 mL) 중 무수 염화아연(II) (26.3 g, 193 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (129 mL) 중 3M 메틸 마그네슘 브로마이드를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 그 후, [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판] 니켈(II) 클로라이드 (2.08 g, 3.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물에, 무수 THF (25 mL) 중 6-클로로-2-아미노피라진 (5.00 g, 38.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에서 환류에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로, 그 후 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 주의깊게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 6-메틸피라진-2-아민 VI을 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.96 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H).
3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 VII: 10℃의 THF (40 mL) 중 6-메틸피라진-2-아민 VI (2.00 g, 18.3 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (6.70 g, 37.6 mmol)를 15분에 걸쳐 일부분씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 구배, 핵산 내지 EtOAc)에 의해 정제하여 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 VII을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.93 (bs, 2H), 2.38 (s, 3H).
6,8-디브로모-5-메틸이미다조[1,2- a ]피라진 VIII: 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (3.21 mL, 20.7 mmol) 및 48％ 수성 브롬화수소산 (1.0 mL)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 기체 발생이 중단될 때까지 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 에탄올 (15 mL)로 희석하였다. 이 혼합물에 3,5-디브로모-6-메틸피라진-2-아민 VII (3.00 g, 11.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 대략 10 mL의 부피로 농축시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 에탄올 (5 mL)로 세척하였다. 그 후, 필터 케이크를 물 (50 mL)에 흡수시키고, pH를 탄산칼륨으로 약 8로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에서 일정한 중량으로 건조시켜 6,8-디브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진 VIII을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.74 (s, 3H).
6-브로모-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 IX: 중간체 실시예 1.01에서 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 III을 제조하기 위해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 6,8-디브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진 VIII로부터 화합물 IX를 제조하였다.
tert-부틸 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 X: 중간체 실시예 1.01에서 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV를 제조하기 위해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 6-브로모-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 IX로부터 화합물 X을 제조하였다. 이 화합물을 실시예 4에 사용한다.
실시예 1 내지 7의 합성
실시예 1 6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (1)의 제조
Figure 112018119297530-pat00046
2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모-3-클로로피라진 XI: 6-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (2000 mg, 9.59 mmol)을 DCM (48 ml)에, 그 후 트리에틸아민 (3.99 ml, 28.78 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4188.12 mg, 19.19 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (87.91 mg, 0.72 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 최소 DCM에 용해시키고, 25 g 예비패킹된 실리카 로더 상으로 적하하고, 40 g 컬럼을 0 내지 30％ MeOH/DCM을 사용하여 용출시켰다. 표제 화합물 XI을 단리하고, LCMS 및 NMR에 의해 확인하였다. 생성물은 모노 및 비스 boc-보호된 물질의 혼합물이었으며, NMR에 의해 관찰된 바로 주로 비스 boc-보호된 것이었다.
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XII: 1,4-디옥산 (11.27 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V (1000 mg, 1.4 mmol), 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모-3-클로로피라진 XI (552 mg, 1.35 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (142.77 mg, 0.20 mmol)를 140℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 반응물을 셀라이트 상으로 흡수시키고, 40 g 골드 이스코 컬럼을 20 컬럼 부피에 걸쳐 0 내지 10 내지 100％ (30％ MeOH/DCM)를 사용하여 용출시켰다. 분획 34 내지 39를 수집하고, 농축시켰다. NMR에 따라, 표제 화합물 XII를 확인하고, 단리하였다.
tert-부틸 (6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XIII: 마이크로웨이브 바이알에서, tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XII (300 mg, 0.44 mmol), 메틸보론산 (794.39 mg, 13.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐　　(51.12 mg, 0.04 mmol), 및 2M Na2CO3 (0.44 ml)을 DME (1.77 ml) 중에서 합하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 반응물을 25％ MeOH/DCM 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상으로 적하하고, 40 g 골드 컬럼을 45 컬럼 부피에 걸쳐 0 내지 5 내지 15 내지 25 내지 50％ (30％ MeOH/DCM)를 사용하여 용출시켰다. 목적 분획을 농축시키고, tert-부틸 (6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XIII을 분리불가능한 혼합물 (총 208 mg)로서 부수 생성물 및 바람직한 최종 화합물 1로서 제공하고, TFA 반응에 대해 취하였다.
6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (1): DCM (2.5 ml) 중 tert-부틸 6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XIII (48 mg, 0.09 mmol) 및 6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (1,160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 TFA (0.16 ml, 2.15 mmol)를 첨가하였다.　　추가의 TFA (0.48 ml, 6.5 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 완료시켰다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 켄칭한 후, DCM (5 ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (5 ml x 2), 염수 (5 ml x 1)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 물질을 실리카 상으로 흡수시키고, 0 내지 15 내지 25 내지 40 내지 100％ (30％ MeOH/DCM)를 사용하여 24 g 골드 이스코 컬럼을 용출시켰다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 바람직한 화합물을 제공하였다 LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 458.22. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.2 (s, 2H), 4.58-4.45 (dt, 4H), 3.3 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.50-2.4 (dt, 4H), 2.33 (s, 1H). 대안적으로, 화합물 XII는 이 단계에 직접적으로 취하고, 유사하게 탈-보호시켜 5-클로로피라진 치환된 유사체를 제공할 수 있다.
실시예 2. 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2)의 제조
Figure 112018119297530-pat00047
2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV: 6-브로모피라진-2-아민 (5 g, 28.7 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (25.09 g, 114.94 mmol)의 혼합물에 DCM (10 ml)을, 그 후 DMAP (0.351 g, 29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 물 및 DCM 사이에 분배시키고, 실리카 겔 상에서 정제하고, 농축시켜 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 374.14. 1H NMR (DMSO) δ: 8.84 (d, 2H), 1.39 (s, 18H).
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI - 화학 A 경로: tert-부틸 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 V (215 mg, 0.291 mmol)를 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV (217.58 mg, 0.581 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (30.61 mg, 0.044 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 ml)과 배합하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 KF로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, EtOAc로 용리하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 100　mg (46％ 수율)의 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 744.4. 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.37 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.28-7.25 (d, 2H), 6.92-6.89 (d, 2H), 4.55-4.41 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 4H), 2,37-2.34 (m, 4H), 1.37 (s, 18H), 1.3 (s, 9H).
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI - 화학 B 경로: 단계 1: 건조 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV (1.0 g, 1.0 당량, 2.67 mmol), KOAc (790 mg, 8.02 mmol, 3.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (750 mg, 2.94 mmol, 1.1 당량), Pd(dba) (171 mg, 0.187 mmol, 0.07 당량) 및 X-포스 (128 mg, 0.267 mmol, 0.1 당량), 그 후 1,4-디옥산 (25 mL)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 초음파처리한 후, N2 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 그 후, 내용물을 갖는 플라스크를 N2 분위기 하에 정치시키고, 110℃에서 90분 동안 가열하였다. 피나콜보로네이트로의 완전한 전환이 LCMS에 의해 달성되면, 반응물을 열로부터 제거하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각되면, 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 3 x 20 mL EtOAc로 세척하였다. 그 후, 생성된 용액을 짙은 적색-오렌지색 시럽으로 농축시켜 N,N-비스Boc 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 XV를 제공하고, 이를 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
단계 2: 신선하게 형성된 N,N-비스Boc 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 XV (100％ 전환을 기준으로 2.67 mmol, 브로마이드를 기준으로 2.0 당량)를 1,2-디메톡시에탄 20 Ml에 용해시키고, 그 용액에 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 IV (707 mg, 1.34 mmol, 1.0 당량), Na2CO3 (283 mg, 2.67 mmol, 2.0 당량), Pd(PPh3)4 (155 mg, 0.134 mmol, 0.1 당량) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 N2 기체를 사용하여 5분 동안 탈기시켰다. 그 후, 반응물을 N2 분위기 하에 정치시키고, 110℃에서 90분 동안 가열하였다. LCMS는 브로마이드 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었으며, 반응물을 열로부터 제거하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 100 mL 물 및 100 mL 20％ MeOH/DCM으로 희석하고, 유기 층을 회수하고, 1 x 포화 NaHCO3, 1 x 포화 염수로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 후, 용액을 여과하고, 오렌지색-적색 고체로 농축시켰다. 그 후, 샘플을 가온 MeOH에 슬러리화하고, 초음파처리한 후, 여과하고, 차가운 MeOH 2 x 20 mL로 세척한 후, 크림색 고체를 고-진공 상에서 밤새 건조시켜 905 mg의 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI을 수득하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2): DCM (2 ml) 중 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XVI (200 mg, 0.269 mmol)의 용액에 TFA (0.5 ml, 6.578 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, EtOAC로 추출하고, 실리카 겔 상에서 정제하고, 5％ MeOH / EtOAc, 20％ MeOH / EtOAc로 용리하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 2를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 444.2. 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.5 (s, 1H), 8.588 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.95-7.92 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99-6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 4H).
실시예 2 - 대안적인 합성
Figure 112018119297530-pat00048
디- tert -부틸 {6-[8-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)이미다조[1,2- a ]피라진-6-일]피라진-2-일}이미도디카르보네이트:
720 L 반응기에 디-tert-부틸 (6-브로모피라진-2-일)이미도디카르보네이트 (18.5 kg, 1.41 당량, 49 mol), 비스(피나콜레이토)디붕소 (13.8 kg, 1.56 당량, 54 mol), 칼륨 프로피오네이트 (11.9 kg, 3.02 당량, 106 mol), 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐) 포스핀)디클로로팔라듐 (1.07 kg, 0.0043 당량, 1.5 mol), 그 후 탈기된 톨루엔 (173 L)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후, UPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 (0％ tert-부틸 2-((6-브로모피라진-2-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소아세테이트) 65℃에서 가열하였다. 완료되면, 반응물을 23℃로 냉각시켰다. 냉각되면, 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (15.0 kg, 1.00 당량, 35 mol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다. 그 후, 물 (54 L) 및 탄산칼륨 (20.6 g, 4.26 당량, 149 mol)을 사용하여 제조된 탈기된 탄산칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응기 내용물을 탈기시켰다. 반응기 내용물을 UPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 (1％ 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민) 65℃에서 가열하였다. 완료되면, 반응물을 24℃로 냉각시켰다.
냉각된 혼합물을 농축시킨 후, 디클로로메탄 (300 L)으로 희석하고, 1900 L 반응기로 옮기고, 디클로로메탄 (57 L)으로 앞으로 세정하였다. N-아세틸-1-시스테인 (3.8 kg)을 충전하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (135 L)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 (68 L)으로 앞으로 세정하였다. 유기 층을 회수하고, 물 (68 L) 및 염화나트륨 (7.5 kg)을 사용하여 제조된 염수 용액으로 세척하였다.
생성된 유기 층을 연마 여과한 후, 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (89.9 kg)를 31℃의 온도를 유지하면서 서서히 충전하였다. 내용물을 0℃로 냉각시키고, 숙성시킨 후, 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 (32.7 kg)로 세정하고, 40℃에서 건조시켜 17.2 kg의 디-tert-부틸 {6-[8-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]피라진-2-일}이미도디카르보네이트를 얻었다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 644.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.71 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 1.46 (s, 18H).
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 (실시예 2):
물 (12 부) 중 디-tert-부틸 {6-[8-({4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐}아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일]피라진-2-일}이미도디카르보네이트 (225 g, 0.35 mol, 1 mol 당량)의 슬러리에 물 (5 부) 중 황산 (3.1 부, 6.99 mol, 20 mol 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 대략 40℃로 가열하고, 이 온도에서 대략 4시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응이 완료된 것으로 간주되었다. 반응 혼합물을 대략 22℃로 냉각시키고, 아세톤 (3 부)을 충전하고, 물 (15 부) 중 탄산나트륨 (4.1 부, 8.75 mol, 25.0 mol 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 물로 일부분씩 (4 x 1 부), 그 후 tert-부틸 메틸 에테르 (4 부)로 세척하였다. 습윤 케이크 (실시예 2 유리 염기)를 대략 60℃에서 건조시켰다. 2-프로판올 (2.3 부) 중 건조 실시예 2 유리 염기의 슬러리에 2-프로판올 (15 부) 중 숙신산 (단리된 실시예 2 유리 염기를 기준으로: 0.43 부, 1.6 mol 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 대략 40℃로 가열하고, 이 온도에서 대략 2시간 동안 교반한 후, 대략 22℃로 냉각시킨 후, 대략 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 대략 22℃에서 여과하고, 습윤 케이크를 2-프로판올 (5 부)로 세척하고, 대략 60℃에서 건조시켜 생성물을 얻었다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 620.65. 1H NMR (400 MHz d6-DMSO) δ: 12.2 (넓음 s, 1.5H), 9.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.52 (dd, 4H), 3.45 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.40 (m, 10H).
실시예 3. (R)-(4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (3)의 제조
Figure 112018119297530-pat00049
(R)-(4-(4-((6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 XVII: 응축기가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에　6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (2000 mg, 7.22 mmol)을 정치시키고,　이소프로판올 30 mL, 그 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.52 ml, 14.44 mmol)　및 (R)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (1504.12 mg, 7.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다 (오일 조 95℃). 반응물을 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올, 그 후 헥산으로 세척하여 목적 화합물 XVII을 얻었다.
(R)-tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XVIII: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(4-(4-((6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 XVII (2.80 g, 6.9 mmol)을 정치시키고, DCM, 그 후 트리에틸아민 (2.9 mL, 2.1 g, 20.8 mmol), DMAP (63 g, 0.52 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.8 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, DCM 및 물로 희석하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피: 0 내지 100％ EtOAc/핵산으로 용리하는 25 g 실리카 로더를 갖는 ISCO 40 g 실리카에 의해 정제하여 화합물 XVIII을 얻었다.
(R)-tert-부틸 (4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 XIX: (R)-tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XVIII을 실시예 중간체 1.01의 유사한 방법에 따라 반응시켜 (R)-tert-부틸 (4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 XIX를 제공하였다.
(R)-tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XX: (R)-tert-부틸 (4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)(6-(트리부틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카르바메이트 XIX를 실시예 2에 기재된 바와 같은 화학 A의 유사한 방법에 따라 2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-6-브로모피라진 XIV와 반응시켜 목적 화합물 (R)-tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XX을 제공하였다.
(R)-(4-(4-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)모르폴린-2-일)메탄올 (3): DCM 중 (R)-tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(2-(((tert-부톡시카르보닐)옥시)메틸)모르폴리노)페닐)카르바메이트 XX (460 mg, 0.56 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, TFA (1.29 ml, 16.85 mmol)를 첨가하였다. 약 5시간 교반한 후 반응이 부분적으로 완료되었다. 추가의 10 당량 TFA를 첨가하고, 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시켰다.　 10％ MeOH/DCM (약 100 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 분리하고, 약 100 mL 10％ MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성된 고체를 DCM으로 연화처리하고, 고체를 여과를 통해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 3을 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 419.2. 1H NMR (300 MHz d6-DMSO) δ: 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.71 - 3.36 (m, 7H), 2.63 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.1, 10.5 Hz, 1H). 제1 단계에서 각각 (S)-(4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올 또는 (4-(4-아미노페닐)모르폴린-2-일)메탄올의 라세미 혼합물을 사용하여 상응하는 (S) 이성질체, 또는 화합물의 라세미 혼합물을 유사하게 제조한다.
실시예 4. 6-(6-아미노피라진-2-일)-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (4)의 제조
Figure 112018119297530-pat00050
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXI: tert-부틸 (6-브로모-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 X을 실시예 2에 기재된 바와 같은 화학 B의 방법에 따라 XV와 반응시켜 목적 화합물 XXI을 제공하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-5-메틸-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (4): 화합물 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)-5-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXI을 실시예 2에 기재된 유사한 방법에 의해 탈-보호시켜 목적 화합물 4를 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 458.32. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.46 (s, 2H), 4.6-4.4 (dt, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.1 (t, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.4 (t, 4H).
실시예 5. 2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (5)의 제조
Figure 112018119297530-pat00051
2-(2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)에톡시)테트라히드로-2H-피란 XXII: DMF (50 mL) 중 2-플루오로-5-니트로페놀 (4 g, 25 mmol), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (4.4 mL, 28 mmol) 및 탄산칼륨 (4.2 g 30 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (DMF를 제거하기 위한 5x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 100％ 헥산 - 1:1 헥산:EtOAc의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 ISCO Rf (40 g 컬럼)에 의해 정제하여 2-(2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)에톡시)테트라히드로-2H-피란 XXII를 제공하였다.
1-(4-니트로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 XXIII: NMP　　(6 mL) 중　2-(2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)에톡시)테트라히드로-2H-피란 XXII (1550 mg, 5.43 mmol), 1-(옥세탄-3-일)피페라진 (772 mg, 5.43 mmol)　및 탄산칼륨 (1126.41 mg, 8.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (NMP를 제거하기 위한 5 x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 100％ DCM - 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 ISCO Rf (24 g 컬럼)에 의해 정제하여 1-(4-니트로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 XXIII을 제공하였다.
4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)아닐린 XXIV: 에탄올 (50 mL) 중 1-(4-니트로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 XXIII (2100 mg, 5.1 mmol)의 현탁액에 10％ Pd/C (50％ 습윤, 390 mg 건조 중량)를 500-mL 파르 수소화 병에서 첨가하였다. 병을 배기시키고, 수소 기체로 50 psi의 압력으로 충전하고, 실온에서 2시간 동안 파르 수소화 장치 상에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)아닐린 XXIV를 얻었다.
6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXV: IPA (15 mL) 중 4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)아닐린 XXIV (619 mg, 2.17 mmol) 및 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (601 mg, 2.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.95 ml, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, DCM (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 100％ DCM 내지 60:35:5 DCM:Et2O:MeOH의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 ISCO Rf (24 g 컬럼)에 의해 정제하여 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXV를 제공하였다.
tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI: 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXV (1.2 g, 2.4 mmol)를 중간체 실시예 1.01에 기재된 유사한 방법 (III의 IV로의 전환)에 따라 반응시켜 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI을 제공하였다.
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVII: tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI을 실시예 2에 기재된 바와 같은 화학 B의 방법에 따라 XV와 반응시켜 목적 화합물 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVII을 제공하였다.
2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (5): 화합물 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVII (313 mg, 0.35 mmol)을 실시예 2에 기재된 유사한 방법에 의해 탈-보호시켜 2-(5-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (5)을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+: 504.3. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 25.6, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.40 (s, 4H).
실시예 6. 2-((4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)프로판-1,3-디올 (6)의 제조
Figure 112018119297530-pat00052
옥세탄-3-카르브알데히드 XXVIII: 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 옥세탄-3-일메탄올 (2.00 g, 22.7 mmol)을 DCM (50 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼아이오디난 (10.67 g, 28.38 mmol)을 일부분씩 나누에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (3 mL x 5)으로 세척하였다. 여액을 제거하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 조 옥세탄-3-카르브알데히드 XXVIII을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진 XXIX: 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, DCM (100 mL) 중 옥세탄-3-카르브알데히드 XXVIII (0.977 g, 11.35 mmol), 1-(4-니트로페닐)피페라진 (1.18 g, 5.68 mmol), 및 DCM (2 mL) 중 HOAc (1.70 g, 28.38 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, NaBH(OAc)3 (24.06 g, 113.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 휘발물을 진공에서 제거하였다. DCM (200 mL), 그 후 포화 NaHCO3　수용액 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3　수용액 (20 mL x 3), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH: DCM = 0: 100 내지 5: 95 내지 25: 75)을 통해 통과시켜 목적 화합물 XXIX를 얻었다.
4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 XXX: 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 1-(4-니트로페닐)-4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진 XXIX (3.20 g, 11.54 mmol), 에탄올 (60 mL) 및 물 (60 mL)을 첨가하였다. 철 (4.51 g, 80.77 mmol) 및 염화암모늄 (4.32 g, 80.77 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (5 mL x 5)으로 세척하였다. 생성된 여액을 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 목적 4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 XXX을 얻었다.
6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXXI: 교반 막대가 구비된 밀봉 튜브에, 4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)아닐린 XXX (1.19 g, 4.81 mmol), 6,8-디브로모이미다조[1,2-a]피라진 (1.33 g, 4.81 mmol), 이소프로판올 (24.1 mL), 및 디이소프로필에틸아민 (1.37 g, 10.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 대부분의 용매를 진공에서 제거하고, DCM (200 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 용액을 H2O (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (MeOH: DCM = 5: 95)을 통해 통과시키고, 밝은 적색 고체를 목적 화합물 XXXI, 0.692 g으로서 얻었다.
tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)페닐)카르바메이트 XXXII: 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 6-브로모-N-(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 XXXI (560 mg, 1.27 mmol), DCM (11 mL), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (414.4 mg, 1.90 mmol), 및 트리에틸아민 (640.5 mg, 6.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 물 (20 mL x 2), 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물 XXXII를 황색 고체로서 얻었다.
tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXXIII: 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXXII (150 mg, 0.276 mmol), DME (2.3 mL) 중 N,N-비스Boc 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 XV (255.8 mg, 0.607 mmol), Pd(PPh3)4 (16.0 mg, 0.14 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 0.91 mL, 0.91 mmol), 및 DME (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 후, DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL x 3), 염수 (30 mL x 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 (MeOH: DCM = 5: 95)에 의한 정제로 목적 화합물 XXXIII을 얻었다.
2-((4-(4-((6-(6-아미노피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)프로판-1,3-디올 (6): DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (6-(6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일메틸)피페라진-1-일)페닐)카르바메이트 XXXIII (250 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TFA (940.3 mg, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TFA (752.2 mg, 6.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 진공에서 제거하고, DCM (200 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL x 4), 염수 (20 mL x 1)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을　염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 ISCO 컬럼, MeOH: DCM = 0:100 내지 5:95 내지 7.5: 92.5 내지 25: 75 상에서 정제하여 목적 화합물을 용리하였다. 2가지 화합물을 얻었으며, 첫번째는 옥세탄 화합물이고; 다른 것은 목적 화합물 6이었다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+:　476. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9.51 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.48 (s, 2 H), 4.51 (넓음 S, 2 H), 3.43 (d, J = 6 Hz, 4 H), 3.12 (넓음 m, 4 H), 2.54 (넓음 m, 4 H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H).
실시예 7. 2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (7)의 제조
Figure 112018119297530-pat00053
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XXXIV: 환류 응축기가 구비된 플라스크를 탄산나트륨 (1.6 mL, H2O 중 1M) 및 DME (4.8 mL) 중 tert-부틸 (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)카르바메이트 XXVI (실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨) (352 mg, 0.52 mmol), 2-(비스-boc-아미노)-3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진 (화합물 XV의 제조에 대해 실시예 2에서 사용된 바와 같은 유사한 방법에 의해 제조됨) (500 mg, 1.1 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 100％ DCM - 100％ 60/35/5 DCM/Et2O/MeOH의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 ISCO Rf (4 g 컬럼)에 의해 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 농축시켜 목적 화합물 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XXXIV를 제공하였다.
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트 XXXV: 마이크로웨이브 바이알을 탄산나트륨 (0.8 mL, H2O 중 1M) 및 DME (2.5 mL) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-클로로피라진-2-일)카르바메이트 XXXIV (258 mg, 0.28 mmol), 메틸보론산 (503 mg, 8.4 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.03 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 100％ DCM - 100％ 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 ISCO Rf (4 g 컬럼)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트 XXXV를 제공하였다.
2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (7):: DCM (2.2 mL) 중 tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(6-(8-((tert-부톡시카르보닐)(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)페닐)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-메틸피라진-2-일)카르바메이트 XXXV (165 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (1.1 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 9:1 DCM:MeOH 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 9:1 DCM:MeOH로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다.　　생성된 잔류물을 100％ 75/18/7 DCM/Et2O/MeOH - 100％ 70/20/10 DCM/Et2O/MeOH의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 2-(5-((6-(6-아미노-5-메틸피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페녹시)에탄올 (7, 56 mg, 59％)을 제공하였다. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+:　518.2. 1H　NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ: 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 25.2, 6.3 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). 대안적으로, 화합물 XXXIV를 이 단계에서 직접적으로 취하고, 유사하게 탈-보호시켜 5-클로로피라진 치환된 유사체를 제공할 수 있다.
모노메실레이트 및 숙시네이트 형태
본원의 실시예 2의 화합물의 모노메실레이트 (MSA) 및 숙시네이트 형태의 X-선 분말 회절 (XRPD) 분석을 구리 방사선 (Cu Kα, λ = 1.5418 Å)을 사용하여 회절계 (파날리티칼 엑스퍼트-프로 (PANanalytical XPERT-PRO), 파날리티칼 비.브이. (PANalytical B.V.), 네덜란드 알멜로) 상에서 수행하였다. 분말화된 샘플을 제로 배경 플레이트가 구비된 알루미늄 홀더의 중앙에 침착시킴으로써 분석용 샘플을 제조하였다. 발생기를 45 kV의 전압 및 40 mA의 암페어에서 작동시켰다. 사용된 슬릿은 솔러 (Soller) 0.02 라디안, 비산란 1.0°, 및 발산이었다. 샘플 회전 속도는 2초였다. 스캔은 2 내지 40°2-θ에서 수행하였다. 데이터 분석은 엑스퍼트 하이스코어 (X'Pert Highscore) 버전 2.2c (파날리티칼 비.브이. 네덜란드 알멜로) 및 엑스퍼트 데이터 뷰어 버전 1.2d (파날리티칼 비.브이. 네덜란드 알멜로)에 의해 수행하였다. 모노 MSA 형태 I 및 II에 대한 XRPD 패턴은 하기와 같은 기기 설정을 사용하여 얻었다: 45 KV, 40 mA, Cu Kα, λ = 1.5418 Å, 스캔 범위 2. 내지 40°, 스텝 크기 0.0167°, 카운팅 시간: 15.875초. 숙시네이트 형태 I 및 II에 대한 XRPD는 하기와 같은 기기 설정을 사용하여 얻었다: 45 KV, 40 mA, Cu Kα, λ = 1.5418 Å, 스캔 범위 2. 내지 40°, 스텝 크기 0.0084°, 카운팅 시간: 95.250초.
실시예 2의 화합물의 모노메실레이트 (MSA) 및 숙시네이트 형태의 1H NMR 스펙트럼을 7620AS 샘플 체인저를 갖는 배리언 (Varian) 400-MR 400MHz 기기 상에서 수집하였다. 디폴트 양자 파라미터는 하기와 같다: 스펙트럼 폭: 14 내지 -2 ppm (6397.4 Hz); 휴지 지연: 1초; 획득 시간: 2.5559초; 스캔 또는 반복의 수: 8; 온도: 25℃.　 샘플은 달리 언급되지 않는다면 디메틸 술폭시드-d6에서 제조하였다. 오프-라인 분석은 MNova 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
실시예 8 - 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (실시예 2)을 실온에서 메탄 술폰산 (MSA) 1 몰 당량을 갖는 11 부피의 아세톤/H2O (36:64 부피％)에 용해시킴으로써 메탄술폰산 (MSA) 염 형태 I을 제조하였다. 그 후, 용액을 19 부피의 아세톤으로 1시간에 걸쳐 충전하고, 반응기 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I의 XRPD 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행하고, 도 1에 나타낸 회절 패턴을 제공하였으며, 피크는 하기 표에 제공된다.
Figure 112018119297530-pat00054
한 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I은 XRPD 피크 19.7 (19.6606), 17.3 (17.2746), 17.9 (17.8971), 21.6 (21.6306) 및 25.8 (25.7805)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I은 XRPD 피크 19.7 (19.6606), 17.3 (17.2746), 17.9 (17.8971) 및 21.6 (21.6306)을 특징으로 할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I은 XRPD 피크 6.0, 6.2, 8.6 및 9.6을 특징으로 할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 I의 NMR 분석은 도 2에 나타낸 NMR 스펙트럼을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.78 (p, J = 8.0 Hz, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.00 - 2.8 (m, 10H), 2.32 (s, 3H).
시차 주사 열량분석 (DSC): DSC를 본원에 지시된 각각의 실시예에 대해 TA 인스트루먼츠 (TA Instruments) Q2000 DSC 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬 내로 정치시키고, 중량을 정확하게 기록하였다. 팬을 뚜껑으로 덮은 후, 크림핑하거나 밀폐하여 밀봉하였다. 동일한 셀을 질소 퍼지 하에서 10℃/분의 속도로 300℃의 최종 온도까지 가열하였다. 인듐을 보정 표준물로서 사용하였다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 I의 DSC 분석을 도 3에 나타낸다.
열중량측정 분석 (TGA): TGA를 본원에 지시된 각각의 실시예에 대해 TA 인스트루먼츠 Q5000 TGA 기기를 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 정치시키고, TG 노 내로 삽입하였다. 노를 질소 하에서 10℃/분의 속도로 300℃의 최종 온도까지 가열하였다. TGA 노는 자기 퀴리점 방법을 사용하여 보정하였다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 I의 TGA 분석을 도 4에 나타낸다.
실시예 9 - 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 I (실시예 8)을 진공 오븐에서 약 40℃에서 N2 퍼지와 함께 건조시킴으로써, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 II를 제조하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II의 XRPD 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행하고, 도 5에 나타낸 회절 패턴을 제공하였으며, 피크는 하기 표에 제공된다.
Figure 112018119297530-pat00055
한 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II는 XRPD 피크 17.3 (17.2698), 25.1 (25.1384), 20.4 (20.4423), 19.6 (19.5732) 및 18.5 (18.5264)를 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II는 XRPD 피크 17.3 (17.2698), 25.1 (25.1384), 20.4 (20.4423) 및 19.6 (19.5732)을 특징으로 할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II는 XRPD 피크 6.1, 6.9, 11.0 및 13.6을 특징으로 할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 II의 NMR 분석은 도 6에 나타낸 NMR 스펙트럼을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.85 - 4.72 (m, 4H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.30 - 2.75 (m, 10H), 2.34 (s, 3H).
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 II의 DSC 분석을 도 7에 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노 MSA 염 형태 II의 TGA 분석을 도 8에 나타낸다.
실시예 10 - 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I
먼저 숙신산 1.6 몰 당량을 THF에 용해시킨 후, 산성 용액을 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민에 충전함으로써, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I을 제조하였다. 그 후, 물질을 실온에서 자기 교반 막대로 밤새 교반하였다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I의 XRPD 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행하고, 도 9에 나타낸 회절 패턴을 제공하였으며, 피크는 하기 표에 제공된다.
Figure 112018119297530-pat00056
한 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I은 XRPD 피크 16.5, 24.5, 17.7, 28.4 및 21.8을 특징으로 할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I은 XRPD 피크 16.5, 24.5, 8.0 및 8.3을 특징으로 할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I의 NMR 분석은 도 10에 나타낸 NMR 스펙트럼을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.40 (s, 10H).
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I의 DSC 분석을 도 11에 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I의 TGA 분석을 도 12에 나타낸다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I의 제조 공정을 또한 용매로서 IPA, 아세톤 및 2-MeTHF를 사용하여 반복하였다.
실시예 11 - 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 유리 염기를 2-프로판올 10.0 부로 충전한 후, 급속 교반하여 슬러리를 형성하였다. 2-프로판올 (15 부) 중 숙신산 (0.43 부, 1.6 mol 당량)의 분리된 용액을 주위 온도에서 제조하고, 슬러리에 첨가하였다. 그 후, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 1일 동안 교반하였다. 2-프로판올 (3 부) 중 숙신산 (0.09 부, 0.3 mol 당량)의 추가의 용액을 슬러리에 첨가하고, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 2일 동안 교반하였다. 2-프로판올 (8 부) 중 숙신산 (0.27 부, 1.0 mol 당량)의 추가의 용액을 주위 온도에서 제조하고, 슬러리에 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 2일 동안 교반하였다. 그 후, 내용물 온도를 40℃로 조정하고, 슬러리를 약 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 내용물을 주위 온도로 복귀시키고, 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 2-프로판올 (7.0 부)로 세정하고, 60℃에서 건조시켰다.
6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II의 XRPD 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행하고, 도 13에 나타낸 회절 패턴을 제공하였으며, 피크는 하기 표에 제공된다.
Figure 112018119297530-pat00057
한 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II는 XRPD 피크 25.0 (24.9821), 16.3 (16.3186), 22.0 (21.952), 7.9 (7.8958) 및 7.6 (7.5828)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II는 XRPD 피크 25.0 (24.9821), 16.3 (16.3186), 7.9 (7.8958) 및 7.6 (7.5828)을 특징으로 할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II의 NMR 분석은 도 14에 나타낸 NMR 스펙트럼을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 2H), 9.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47z (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 10H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II의 DSC 분석을 도 15에 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이 수행된 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II의 TGA 분석을 도 16에 나타낸다.
생물학적 실시예
실시예 12: 고 처리량 Syk 생화학적 어세이
Syk 활성을 KinEASE (시스바이오 (Cisbio)), 즉 시간-분해 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 면역어세이를 사용하여 측정하였다. 이 어세이에서, Syk-는 XL665-표지된 펩티드 기질의 인산화를 촉매한다. 유로퓸 컨쥬게이션된 포스포-티로신 특이적 항체는 생성된 인산화된 펩티드에 결합한다. 인산화된 펩티드의 형성은 2-단계 종료점 어세이에서 공여자로서 유로퓸 및 수용자로서 XL665를 사용한 TR-FRET에 의해 정량화한다. 간략하게, DMSO에 연속적으로 희석된 시험 화합물을 에코 (Echo) 550 음향 액체 디스펜서 (랩사이트 (Labcyte)®)를 사용하여 코닝 (Corning) 화이트 저 부피 비-결합 384 웰 내로 전달하였다. Syk 효소 및 기질을 멀티-플로 (Multi-Flo) (바이오-텍 인스트루먼츠 (Bio-Tek Instruments))를 사용하여 어세이 플레이트 내로 분배하였다. 표준 5 μL 반응 혼합물은 반응 완충액 (50 mM 헤페스 (Hepes), pH 7.0, 0.02％ NaN3, 0.1％ BSA, 0.1 mM 오르토바나데이트, 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.025％ NP-40) 중 20 μM ATP, 1 μM 비오티닐화된 펩티드, 0.015 nM의 Syk를 함유하였다. 실온에서 30분 인큐베이션한 후, 5 μL의 정지 및 검출 용액 (충분한 EDTA를 함유하는 50 mM 헤페스 pH 7.0 검출 완충액 중 1:200 유로퓸 크립테이트 표지된 항-인산화 펩티드 항체 용액 및 125 nM 스트렙타비딘-XL665 추적제)을 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 추가로 실온에서 120분 동안 인큐베이션하고, 각각 340 nm/615 nm/665 nm에서 여기/방출/FRET 방출을 갖는 엔비젼 (Envision) 2103 멀티라벨드 (Multilabeled) 판독기 (퍼킨엘머 (PerkinElmer))를 사용하여 판독하였다. 615 nm 및 665 nm 방출 파장에서의 형광 강도를 비율 (665 nm/615 nm)로서 표현하였다. 퍼센트 억제는 하기와 같이 계산하였다:
％ 억제 = 100 x (비율 샘플 - 비율 0％ 억제)/(비율 100％ 억제 - 비율 0％ 억제)
여기서, 0.1％ DMSO (0％ 억제)는 음성 대조군이며, 1 μM K252a (100％ 억제)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 실시예 1 내지 7의 화합물의 활성은 하기 표에 제공되며, 이는 화합물이 50 nM 미만의 IC50을 갖는 Syk 억제제임을 입증한다.
Figure 112018119297530-pat00058
실시예 13: 384-웰 HTBS 전혈 CD63 호염기구 어세이
Syk 활성을 인간 전혈 호염기구 세포 어세이 (25％ 혈액)에서의 CD63의 발현에 의해 측정된 바와 같은 호염기구의 감소된 활성과 관련하여 평가하였다. 호염기구 활성화를 인간 전혈에서 플로우 (Flow) CAST 키트 (불만 래버러토리즈 아게 (Buhlmann Laboratories AG), 스위스 바셀스트라쎄)를 사용하여 제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 약간의 변형으로 측정하였다. 헤파린 중 신선한 인간 전혈을 수집하고, 같은 날에 전달하였다 (올셀즈 (AllCells), 미국 캘리포니아주 에머리빌). 전혈 샘플을 DMSO (1％ 최종) 또는 DMSO 중 연속 희석된 화합물과 함께 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 호염기구를 항-FceRI mAb를 사용하여 활성화시키고, 항-CD63-FITC 및 항-CCR3-PE로 37℃에서 20분 동안 염색하였다 (웰 당: 50 μL의 전혈을 113 μL의 자극 완충액, 8.5 μL 항-FceRI mAb, 8.5 μL Ab 염색 CCR3-PE/CD63-FITC와 혼합함). 세포를 1000 x g에서 18분 동안 원심분리하고, 150 μL/웰의 상청액을 제거하였다. 적혈구 세포를 용해시키고, 세포를 세포 용해의 2 라운드에 의해 고정하였다: 세포 펠릿을 150 μL/웰 1X 용해 완충액으로 재현탁시키고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리함으로써 세포 펠릿을 수집하였다. 세포를 150 μL/웰 세척 완충액으로 2회 세척하고, 즉시 유동 세포 분석 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후의 유동 세포 분석을 위해, 75 μL/웰의 세척 완충액의 최종 부피에 재현탁시켰다. 탈과립화 (호염기구 활성화)를 CCR3 양성 세포 상의 CD63 표면 발현에 의해 검출하였다. 게이팅된 호염기구 집단 내의 퍼센트 CD63 양성 세포를 측정하고, DMSO (음성 대조군) 및 대조군 화합물 (양성 대조군)에 대해 정규화하였다. 실시예 1 내지 7의 화합물의 활성은 하기 표에 제공되며, 이는 화합물이 200 nM 미만의 EC50으로 호염기구의 활성화를 감소시키는 데 유효함을 입증한다.
Figure 112018119297530-pat00059
실시예 14: 동적 용해도
pH 7.4의 인산염 완충액 중에서의 화합물의 동적 용해도를 평가하였다. 시험되는 화합물을 디메틸술폭시드에 10 mM 농도로 용해시켰다. 원액 샘플을 pH 7.4의 인삼염 완충액 (둘베코 (DulBecco) 인산염 완충 염수 (시그마-알드리치 D8662), 전체 몰랄농도는 0.149 M이고, pH 7.43) 297 μl로 3 μl를 희석하였다. 그 후, 샘플을 진탕하면서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, 원심분리하고, 분취액을 취하고, 0.1 mM의 기지의 표준 농도에 대해 시험하였다. 실시예 1 내지 7의 화합물의 동적 용해도는 하기 표에 제공되며, 이는 화합물이 90 μM 초과의 pH 7.4에서의 동적 용해도를 가짐을 입증한다.
Figure 112018119297530-pat00060
실시예 15: 인간 간세포 안정성 어세이
예측된 간세포 청소율 (L/hr/kg)로서의 화합물의 인간 간세포 안정성을 평가하였다. 시험되는 화합물을 200 μM (196 μl ACN:H2O (50:50) 내의 4 μl의 10 mM DMSO 원액)로 희석하였다. 프로판올롤을 양성 대조군으로서 사용하였으며, 간세포만이 없는 완충액을 0％ 대조군으로서 사용하였다. 이들을 추가로 891　μl KHB 완충액 (인비트로그로 (InVitroGRO) 카탈로그 번호 Z99074)으로 4 μl를 희석하여 2X 투여 용액을 제공하였다. 24 웰 플레이트의 각각의 웰에, 2X 투여 용액 250 μl를 간세포 세포 250 μl (웰 당 1 x 106 생존 세포/ml) 또는 대조군 샘플에 대해 KHB을 각각의 웰에 첨가하여 인큐베이션 동안 1 μM의 최종 화합물 농도를 달성하였다. 최종 용매 농도는 0.01％ DMSO 및 0.25％ ACN이었다. 배양 플레이트를 로커 상에 정치시키고, 37℃, 5％ CO2에서 인큐베이션하였다. 샘플을 시간 0, 1, 3 및 6시간에 수집하였다. 모 화합물의 소실을 표준 곡선에 대해 LC-MS 방법을 사용하여 측정하였다. 실시예 1 내지 7의 화합물의 활성은 하기 표에 제공되며, 이는 약 0.12 L/hr/kg 이하의 간세포 청소율을 나타낸다.
Figure 112018119297530-pat00061
실시예 16: 공지된 Syk 억제제에 대한 비교
실시예 8 내지 11의 어세이를 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 관련 기술분야에 공지된 화합물을 비교하였다. 실시예 1 내지 7의 화합물을 이전에 기재된 화합물과 비교하는 데이터는 하기 표에 제공된다. 이들 결과로부터, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 공지된 화합물에 비해 개선된 Syk 및 CD63 활성, 개선된 동적 용해도 (적어도 약 9배 많은 가용성) 및 간세포 청소율 (적어도 약 2배 적은 청소율)을 갖는 Syk 억제제로서 바람직하다. 따라서, 개선된 Syk 및 CD63 억제 활성과 개선된 동적 용해도 및 청소율의 조합은 개선된 약동학적 특성을 갖는 본원에 기재된 바와 같은 질환의 치료에 유효한 것으로 기대되는 화합물을 제공한다.
Figure 112018119297530-pat00062
Figure 112018119297530-pat00063
본 명세서 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 다른 유형의 간행물 (예를 들어, 저널 문헌)이 참고된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (21)

19.7, 17.3, 17.9, 21.6 및 25.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절을 특징으로 하는, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 I의 결정 형태.
제1항에 있어서, 상기 회절이 6.0, 6.2, 8.6 및 9.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 결정 형태.
17.3, 25.1, 20.4, 19.6 및 18.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절을 특징으로 하는, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 모노메실레이트 형태 II의 결정 형태.
제3항에 있어서, 상기 회절이 6.1, 6.9, 11.0 및 13.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 결정 형태.
16.5, 24.5, 17.7, 28.4 및 21.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절을 특징으로 하는, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 I의 결정 형태.
제5항에 있어서, 상기 회절이 8.0 및 8.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 결정 형태.
25.0, 16.3, 22.0, 7.9 및 7.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절을 특징으로 하는, 6-(6-아미노피라진-2-일)-N-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 숙시네이트 형태 II의 결정 형태.
삭제
대상체에서 염증성 장애, 알러지성 장애, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 및 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
제9항에 있어서, 질환 또는 상태가 혈액 악성종양 및 고형 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 질환 또는 상태가 림프종, 다발성 골수종 또는 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액 악성종양인 제약 조성물.
제11항에 있어서, 질환 또는 상태가 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 무통성 비-호지킨 림프종, 난치성 iNHL, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 변연대 림프종, 면역모세포성 대세포 림프종, 림프모구성 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종 (+/- 융모성 림프구), 결절성 변연대 림프종 (+/- 단핵구성 B-세포), 점막-관련된 림프구성 조직 유형의 림프절외 변연대 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프절외 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 균상 식육종, B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 소 비-분할 세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 급성 림프구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 최소 잔류 질환, 모발상 세포 백혈병, 원발성 골수섬유증, 2차 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 질환 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 질환 또는 상태가 고형 종양이고, 고형 종양이 췌장암, 비뇨기암, 방광암, 결장직장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 담낭암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소-세포 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌 종양, 신경아교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형성 아교모세포종, 성인 역형성 별아교세포종, 골암, 연조직 육종, 망막모세포종, 신경모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 윌름스 종양, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 카포시 육종, 점액성 암종, 원형 세포 암종, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 부신 피질의 암 및 ACTH-생성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암으로부터의 것인 제약 조성물.
대상체에서 전신 홍반성 루푸스, 중증 근육무력증, 굿패스쳐 증후군, 사구체신염, 출혈, 폐 출혈, 아테롬성경화증, 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍 관절염, 척추염, 베체트병, 자가면역 갑상선염, 레이노 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 동종이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 백혈구 혈구누출과 관련된 질환, 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태, 과립구 수혈-관련된 증후군, 사이토킨-유도된 독성, 경피증, 혈관염, 천식, 건선, 만성 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 괴사 소장결장염, 과민성 장 증후군, 피부근육염, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 제I형 당뇨병, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 및 독소 쇼크 증후군, 패혈증에 이차적인 다발성 기관 손상 증후군, 외상, 저혈량 쇼크, 알러지성 결막염, 봄철 결막염, 및 갑상선-관련된 눈병증, 호산구 육아종, 습진, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 알러지성 비염, 코감기, 건초열, 기관지 천식, 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 폐기종, 폐렴, 박테리아성 폐렴, 기관지확장증, 및 폐 산소 독성, 심근, 뇌 또는 팔다리의 재관류 손상, 열 손상, 낭성 섬유증, 켈로이드 형성 또는 흉터 조직 형성, 감염으로 인한 열 및 근육통, 및 경미한 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상, 백혈구 혈구누출과 관련된 질환, 급성 과민증, 지연 과민증, 두드러기, 음식 알러지, 피부 화상, 염증성 골반 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 알코올성 간염, 위염, 장염, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 진성 다혈구혈증, 본태성 고혈소판증 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태 및 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
제9항에 있어서, 질환 또는 상태가 전신 홍반성 루푸스, 중증 근육무력증, 류마티스성 관절염, 급성 파종 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 건선, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 궤양성 결장염, 크론병, 과민성 장 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 질환 또는 상태가 천식, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 대상체가 인간인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 정맥내로, 근육내로, 비경구로, 비내로 또는 경구로 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, QD 경구로 투여되는 것인 제약 조성물.
제18항에 있어서, BID 경구로 투여되는 것인 제약 조성물.
대상체에서 염증성 장애, 알러지성 장애, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태의 사용 방법.
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