CN106146493A - 吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法和用途 - Google Patents

吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法和用途，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制活性，故能够用于制备一系列治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的药物。

Description

吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及如式所示结构的吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为FGFR抑制剂，在治疗癌症等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶是一种通过对蛋白质上特定氨基酸的磷酸化来调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。蛋白质通过构象的改变来调节活性以及与其他组分结合能力。蛋白质激酶的活性指的是，激酶将磷酸基团结合到底物上的速率，该速率可以通过检测一定时间内转化为产物的底物的量来进行测定。底物的磷酸化发生在蛋白质激酶的活化位点上。
酪氨酸激酶是一种可以催化将三磷酸腺苷转移到蛋白质酪氨酸残基的蛋白质酶。这些激酶在生长因子传导引发细胞增殖、分化和迁移过程中扮演者重要的角色。
成纤维细胞生长因子(FGF)已经被确认在许多生理过程中有重要的调节作用，例如器官生成和血管生成等等。目前已知，在FGF家族中有超过25种亚型，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族共包含四个亚型(FGFR1-4)，他们都是糖蛋白，包含细胞外的类免疫球蛋白区域、跨膜的疏水区域和细胞质内的酪氨酸激酶区域。FGF的结合引发FGFR二聚，进而发生受体的自磷酸化和下游信号通路的活化。下游信号通路的某些特定组分对于细胞生长、代谢和存活有非常重要的作用。因此，FGFR信号通路对于肿瘤细胞的繁殖、迁移、浸润和血管生成有多效性的重要生理作用。
目前，已有证据表明FGF信号通路与人类癌症有直接的关联。在不同种类的癌细胞中(膀胱癌、肾癌和***癌等等)都被报道出有不同的FGF过表达现象。因此，FGF信号通路是一个有前景的治疗靶点。
综上所述，本领域迫切需要开发新型的酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供具有下式(I)所示结构的吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物。
本发明的另一个目的在于提供制备上述吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的方法。
本发明的再一个目的在于提供包含治疗有效量的选自上述吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供选自上述吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物中的一种或多种作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为FGFR1-3抑制剂，在制备预防和/或治疗与FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病的药物中的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物、或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，
其中：
Y选自CH或N；
R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、氰基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)和羟基中的取代基；
R2选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、-CO(O)-C1～C6烷基；
R3选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、羟基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-C1～C6烷基-NH2、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)-C1～C6烷基、C3-C8杂环基、-Y1-(C1～C6烷基)-Y2、C1～C6烷基-C3～C8杂环基和C3～C8环烷基-C3～C8杂环基中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C6烷氧基、氨基、-NH(C1～C6烷基)和-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氨基取代的C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、-CO(O)-C1～C6烷基、羟基、卤素、-SO2-C1～C6烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、C1～C6烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH-CO-C1～C6烷基和-CO(O)-C1～C6烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、氰基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)和羟基中的取代基；
R2选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、-CO(O)-C1～C4烷基；
R3选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、羟基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-C1～C4烷基-NH2、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)-C1～C4烷基、C3-C8杂环基、-Y1-(C1～C4烷基)-Y2、C1～C4烷基-C3～C8杂环基和C3～C8环烷基-C3～C8杂环基中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氨基取代的C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基、羟基、卤素、-SO2-C1～C4烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、C1～C4烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-NH-CO-C1～C4烷基和-CO(O)-C1～C4烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)中的取代基；
R3选自取代或未取代如下芳基或杂芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C3-C8杂环基和-Y1-(C1～C4烷基)-Y2中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基和-SO2-C1～C4烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C4烷基和卤代C1～C4烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苯并咪唑基(优选为苯基或苯并咪唑基，更优选为苯基)；所述取代基为1个或多个选自F、Cl、甲基、甲氧基和N,N-二甲基氨基中的取代基；
在另一优选例中，R2选自下组：氢、甲基、乙酰基和叔丁氧羰基。
在另一优选例中，当Y为N时，R3选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可任选地被1个或多个选自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且取代基中的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基可任选地进一步被1个或多个选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代；
在另一优选例中，当Y为C时，R3选自取代的如下芳基或杂芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可被1个或多个选自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且其中至少有1个取代基选自哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基中，其中的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基可任选地进一步被1个或多个选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代。
在另一优选例中，R4、R5各自独立地选自氢、氟、甲基或三氟甲基。
在另一优选例中，所述的化合物中，Y、R1、R2、R3、R4、R5中任一个分别为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，包括：治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，和任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物是用于***的药物组合物，或用于治疗酪氨酸激酶(优选为FGFR，更优选为FGFR1和FGFR2)活性相关疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物的用途，用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：(a)肿瘤相关疾病，优选为癌症；(b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病，优选为FGFR活性相关疾病，更优选为FGFR1和/或FGFR2相关疾病。
在另一优选例中，所述的肿瘤相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；更优选为非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤。
本发明的第四方面，提供了一种蛋白酪氨酸激酶酶活抑制剂，所述抑制剂含有抑制有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的蛋白酪氨酸激酶为FGFR，优选为FGFR1和/或FGFR2。
本发明的第五方面，提供了一种用于治疗癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物作为活性组分。
在另一优选例中，所述的癌症选自下组：乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。
本发明的第六方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括步骤(a)或(b)：
(a)化合物(II)或其盐与相应的酰卤化合物(III)在碱性条件下制备得到化合物(I)；或
(b)化合物(II)或其盐与相应的酯(III)在路易斯酸作用下制备得到化合物(I)；
其中，Q为离去基团，优选地为卤素(酰氯)或C2-C6酯基(酯)；其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的反应温度为30-90℃。
在另一优选例中，所述的反应在非极性溶剂中进行，优选为在选自下组的溶剂中进行：甲苯、苯和四氯化碳。
在另一优选例中，所述的反应时间为2-48h。
在另一优选例中，所述的路易斯酸选自下组：三甲基铝、三氯化铝或三氟化硼。
本发明的第七方面，提供了一种治疗或预防癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的方法，其特征在于，包括：对治疗或预防对象施用治疗或预防有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，或如本发明所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为I-15对人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤的生长抑制作用结果图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，制备得到了一类具有酪氨酸激酶抑制活性的式I化合物。与现有技术中的酪氨酸激酶抑制剂相比，所述的化合物具有更高的抑制活性。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“C1～C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“3-8元杂环基”指具有选自下组的1-3个杂原子的3～8元饱和环失去一个氢原子形成的基团：N、S、O；例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或类似基团。
术语“6-10元芳基”指6～10元芳基失去一个氢原子形成的基团；例如苯基、萘基，或类似基团。
术语“5-10元杂芳基”指具有选自下组的1-3个杂原子的5～8元芳基失去一个氢原子形成的基团：N、S、O，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的；例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基或类似基团。
术语“C1～C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C2-C6酯基”指具有2-6个碳原子的R-O-C(＝O)-基团，如-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOC4H9，或类似基团。
术语“C2-C6烯基”指具有2-6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
式(I)化合物
本发明通过对FGFR的晶体结构和其它的酪氨酸激酶抑制剂构效关系的研究，设计合成了一系列结构新颖的化合物，通过分子、细胞以及动物模型对这些化合物进行筛选，发现这些化合物在分子水平能够明显抑制FGFR酶活性，细胞水平对FGFR诱导的各种癌细胞增殖也有明显抑制作用，而且在动物体内也可以显著抑制肿瘤生长。
具体地，所述的化合物具有式(I)所示的结构：
其中：
Y选自CH或N；
R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、氰基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)和羟基中的取代基；
R2选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、-CO(O)-C1～C6烷基；
R3选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、羟基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-C1～C6烷基-NH2、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)-C1～C6烷基、C3-C8杂环基、-Y1-(C1～C6烷基)-Y2、C1～C6烷基-C3～C8杂环基和C3～C8环烷基-C3～C8杂环基中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C6烷氧基、氨基、-NH(C1～C6烷基)和-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氨基取代的C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、-CO(O)-C1～C6烷基、羟基、卤素、-SO2-C1～C6烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、C1～C6烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH-CO-C1～C6烷基和-CO(O)-C1～C6烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、氰基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)和羟基中的取代基；
R2选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、-CO(O)-C1～C4烷基；
R3选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、羟基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-C1～C4烷基-NH2、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)-C1～C4烷基、C3-C8杂环基、-Y1-(C1～C4烷基)-Y2、C1～C4烷基-C3～C8杂环基和C3～C8环烷基-C3～C8杂环基中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氨基取代的C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基、羟基、卤素、-SO2-C1～C4烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、C1～C4烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-NH-CO-C1～C4烷基和-CO(O)-C1～C4烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)中的取代基；
R3选自取代或未取代如下芳基或杂芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C3-C8杂环基和-Y1-(C1～C4烷基)-Y2中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基和-SO2-C1～C4烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C4烷基和卤代C1～C4烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和苯并咪唑基(优选为苯基或苯并咪唑基，更优选为苯基)；所述取代基为1个或多个选自F、Cl、甲基、甲氧基和N,N-二甲基氨基中的取代基；
在另一优选例中，R2选自下组：氢、甲基、乙酰基和叔丁氧羰基。
在另一优选例中，当Y为N时，R3选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可任选地被1个或多个选自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且取代基中的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基可任选地进一步被1个或多个选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代；
在另一优选例中，当Y为C时，R3选自取代的如下芳基或杂芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基；R3可被1个或多个选自氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、二甲氨基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、-NH(CH2)2OCH3、-NH(CH2)2N(CH3)2和-O(CH2)2OCH3中的取代基取代，且其中至少有1个取代基选自哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基中，其中的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基和四氢呋喃基可任选地进一步被1个或多个选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-(CH2)2OCH3、烯丙基、-(CH2)2OH、乙酰基、甲磺酰基和叔丁氧羰基中的取代基取代。
在另一优选例中，R4、R5各自独立地选自氢、氟、甲基或三氟甲基。
在另一优选例中，所述的化合物中，Y、R1、R2、R3、R4、R5中任一个分别为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
优选的，本发明通式(I)所示的吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物选自下表1中的化合物：
表1
式(I)化合物的制备
本发明还涉及具有通式(I)结构的吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法，具体地，吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法包括如下步骤：
化合物(II)或其盐与化合物(III)反应制备得到化合物(I)，所述方法如下：
化合物(II)或其盐与相应的酰卤化合物(III)在碱性条件下制备得到化合物(I)，或化合物(II)或其盐与相应的酯(III)在路易斯酸作用下制备得到化合物(I)；
其中，Q为离去基团，优选地为卤素(酰氯)或C2-C6酯基(酯)；其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所述的反应温度为30-90℃。
在另一优选例中，所述的反应在非极性溶剂中进行，优选为在选自下组的溶剂中进行：甲苯、苯和四氯化碳。
在另一优选例中，所述的反应时间为2-48h。
在另一优选例中，所述的路易斯酸选自下组：三甲基铝、三氯化铝或三氟化硼。
其中，所述的化合物(II)或化合物(III)可以通过本领域的常规方法制备，或通过市售途径获得。在本发明的一个优选例中，所述化合物(II)或其盐进一步由如下方法制备：
从化合物1出发，首先做成硼酸酯，接着进行Suzuki偶联，然后环合形成吡唑并[3,4-b]吡啶环或吲唑环，最后取代得到化合物(II)或其盐。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物1与联硼酸频哪醇酯在碱性条件下反应生成硼酸酯2；
2.化合物2与相应的吡啶在碱性条件下发生Suzuki偶联反应生成化合物3；
3.化合物3与水合肼环合生成化合物4；
4.化合物4与相应的卤代物或酸酐在碱性条件下反应生成化合物(II)或其盐。
或者
从化合物1出发，首先环合形成吡唑并[3,4-b]吡啶环或吲唑环，然后进行Suzuki偶联，最后取代得到化合物(II)或其盐。
具体的说，所述制备方法包括如下步骤：
1.化合物1与水合肼环合生成化合物2；
2.化合物2与相应的硼酸酯在碱性条件下发生Suzuki偶联反应生成化合物3；
3.化合物3与相应的卤代物或酸酐在碱性条件下反应生成化合物(II)或其盐。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y如前所定义和优选，X为Br或I。
本发明的吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。
含有式(I)化合物的药物组合物
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自式(I)所示吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地，药学上可接受的载体，其可用于治疗癌症等相关的疾病。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明所述的式(I)所示吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种，或者上述包含治疗有效量的选自式(I)所示吡唑并[3,4-b]吡啶类和吲唑类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种的药物组合物可以作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为FGFR抑制剂，用于治疗癌症。所述的FGFR包括FGFR1、FGFR2和FGFR3中的一种或多种，尤其是FGFR1-3抑制剂。
本发明化合物的药用盐的制备，可以采用化合物的游离碱与无机或有机酸直接成盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸和对甲苯磺酸等。
由于本发明化合物具有优异的对FGFR激酶(Kinase)例如FGFR1和FGFR2的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FGFR活性或表达量相关的疾病，例如预防和/或治疗与FGF/FGFR信号通路异常表达相关疾病的。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：所述的癌症包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。更特别的是，这些癌症选自：乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。最特别的是，该癌症是非小细胞肺癌、胃癌或多发性骨髓瘤。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1：
4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-1)
步骤1：制备4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼烷
将1毫升溴苯溶于80毫升二氧六环中，依次加入3.618克联硼酸频哪醇酯、2.800克乙酸钾和0.696克[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氩气保护下升温至85℃，搅拌6小时后停止加热，反应液过滤，少量乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(石油醚)分离得到1.938克黄色油状物，收率100％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.81(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),7.50–7.43(m,1H),7.41–7.33(m,2H),1.35(s,12H).
步骤2：制备2-氯-6-苯基烟腈
将0.865克2,6-二氯烟腈和1.021克4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼烷溶于60毫升乙二醇二甲醚中，依次加入20毫升碳酸氢钠水溶液(1摩尔每升)和0.366克[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氩气保护下升温至90℃，搅拌6小时后停止加热，反应液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝99:1–95:5，V/V)分离得到0.680克米白色固体，收率63.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.10–8.04(m,2H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.49(m,3H).
步骤3：制备6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
将664毫克2-氯-6-苯基烟腈溶于15毫升乙醇中，加入1.7毫升水合肼(85％，w/w)，升温至70℃，搅拌20小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到598毫克黄色固体，收率94.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:11.96(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,1.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),5.57(s,2H).
步骤4：制备4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将0.44毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于8毫升二甲亚砜中，加入1.370克(2S,6R)-二甲基哌嗪，在氩气保护下升温至120℃，搅拌28小时后停止加热，加入40毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到0.730克棕色油状物，收率92.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(dd,J＝12.3,2.2Hz,2H),3.06–2.93(m,2H),2.44–2.34(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤5：制备4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将84毫克6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和126毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于2毫升甲苯中，逐滴加入0.8毫升三甲基铝的甲苯溶液(2摩尔每升)，在氩气保护下升温至60℃，搅拌38小时后停止加热，甲醇淬灭反应，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–96:4，V/V)分离得到81毫克白色固体，收率47.5％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.19–8.10(m,2H),7.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.57–7.42(m,3H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.81(dd,J＝12.3,2.0Hz,2H),3.05–2.90(m,2H),2.48–2.34(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例2：
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-2)
步骤1：制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将0.735毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于5毫升二甲亚砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.037克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌23小时后停止加热，加入25毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到1.095克米黄色固体，收率88.0％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.44–3.24(m,4H),2.64–2.51(m,4H),2.35(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1中的步骤5，得白色固体4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),10.76(s,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.4Hz,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.44(m,3H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),2.48–2.39(m,4H),2.24(s,3H).
实施例3：
N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-3)
步骤1：制备2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将2.171克1-溴-3,5-二甲氧基苯和3.810克联硼酸频哪醇酯溶于85毫升二氧六环中，依次加入2.945克乙酸钾和0.732克[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氩气保护下升温至85℃，搅拌12小时后停止加热，反应液过滤，少量乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝99:1–98:2，V/V)分离得到2.462克白色固体，收率93.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝2.4Hz,2H),6.57(t,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,6H),1.34(s,12H).
步骤2：制备2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)烟腈
将1.384克2,6-二氯烟腈和2.325克2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷溶于67.2毫升异丙醇中，依次加入22.4毫升碳酸氢钠水溶液(1摩尔每升)和0.925克四(三苯基膦)钯，在氩气保护下升温至90℃，搅拌3小时后停止加热，反应液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝98:2–96:4，V/V)分离得到1.740克米黄色固体，收率79.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,2H),6.61(t,J＝2.2Hz,1H),3.88(s,6H).
步骤3：制备6-(3，5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将1.738克2-氯-6-(3，5-二甲氧基苯基)烟腈溶于30毫升乙醇中，加入3毫升水合肼(85％，w/w)，升温至70℃，搅拌22小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，加入乙酸乙酯和水分液，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物溶于5毫升二氯甲烷，室温搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼，滤饼真空干燥，得到1.415克黄色固体，收率82.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,2H),6.58(t,J＝2.2Hz,1H),5.58(s,2H),3.83(s,6H).
步骤4：制备N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将54毫克6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和63毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于2毫升甲苯中，逐滴加入0.3毫升三甲基铝的甲苯溶液(1.6摩尔每升)，在氩气保护下升温至60℃，搅拌24小时后停止加热，甲醇淬灭反应，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝96:4，V/V)分离得到17毫克黄色固体，收率17.5％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),10.78(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.63(t,J＝2.2Hz,1H),4.01–3.73(m,8H),2.98(s,2H),2.47–2.30(m,2H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例4：
N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-4)
步骤1：制备4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.735毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于5毫升二甲亚砜中，加入0.933克哌嗪-1-甲酸叔丁酯和1.039克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌18小时后停止加热，加入25毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝96:4–95:5，V/V)分离得到0.871克白色固体，收率52.0％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.70–3.54(m,4H),3.37–3.21(m,4H),1.48(s,9H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3中的步骤4，得白色固体4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.04(s,1H),8.94(s,1H),8.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(t,J＝2.0Hz,1H),3.87(s,6H),3.73–3.51(m,4H),3.35–3.19(m,4H),1.49(s,9H).
步骤3：制备N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将58毫克4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于1毫升二氯甲烷中，加入0.16毫升三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应液浓缩蒸干，残余物溶于甲醇中，滴加氨水调节PH值大于7，浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3–90:10，V/V)分离得到10毫克黄色固体，收率21.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),10.85(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.63(s,1H),3.85(s,6H),3.63–3.49(m,4H),3.26–3.11(m,4H).
实施例5：
N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-5)
步骤1：制备N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3中的步骤4，得白色固体N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),10.77(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,2H),7.02(d,J＝9.1Hz,2H),6.62(t,J＝2.2Hz,1H),3.85(s,6H),3.32–3.25(m,4H),2.48–2.41(m,4H),2.23(s,3H).
实施例6：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-6)
步骤1：制备1,5-二氯-2,4-二甲氧基苯
将5毫升1,3-二甲氧基苯溶于50毫升无水二氯甲烷中，0℃下逐滴加入6.2毫升磺酰氯，室温下搅拌过夜，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝98:2，V/V)分离得到7.906克白色固体，收率100％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),6.53(s,1H),3.91(s,6H).
步骤2：制备2,4-二氯-3-碘-1,5-二甲氧基苯
将7.8毫升2,2,6,6-四甲基哌啶溶于100毫升无水四氢呋喃中，0℃下逐滴加入17.5毫升正丁基锂的正己烷溶液(2.4摩尔每升)，搅拌20分钟，冷却至-78℃，加入4.141克1,5-二氯-2,4-二甲氧基苯，搅拌3小时，逐滴加入50毫升碘的四氢呋喃溶液(0.8摩尔每升)，搅拌30分钟，恢复至室温后搅拌1小时，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝96:4–90:10，V/V)分离得到6.352克黄色固体，收率95.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),3.92(s,6H).
步骤3：制备2-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷
将3.729克2,4-二氯-3-碘-1,5-二甲氧基苯、4.266克联硼酸频哪醇酯和3.298克乙酸钾溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.252克醋酸钯，在氩气保护下升温至90℃，搅拌18小时后停止加热，加入200毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：二氯甲烷＝80:20–50:50，V/V)分离得到3.041克白色固体，收率80.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.53(s,1H),3.88(s,6H),1.42(s,12H).
步骤4：制备2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)烟腈
将817毫克2,6-二氯烟腈和1.888克2-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷溶于94.5毫升乙二醇二甲醚中，依次加入18.9毫升碳酸氢钠水溶液(1摩尔每升)和346毫克[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氩气保护下升温至90℃，搅拌17小时后停止加热，反应液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5–85:15，V/V)分离得到840毫克米黄色固体，收率51.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(s,1H),3.96(s,6H)
步骤5：制备6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
将837毫克2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)烟腈溶于12毫升乙醇中，加入7毫升水合肼(85％，w/w)，升温至70℃，搅拌13小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到463毫克黄色固体，收率55.9％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.64(s,2H),3.97(s,6H).
步骤6：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将68毫克6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺和79毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于2毫升甲苯中，逐滴加入0.4毫升三甲基铝的甲苯溶液(1.6摩尔每升)，在氩气保护下升温至60℃，搅拌35小时后停止加热，甲醇淬灭反应，反应液过滤，二氯甲烷/甲醇/氨水(10:10:1，V/V)洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物采用制备型薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝15:1，V/V)分离得到37毫克白色固体，收率33.3％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.13(dd,J＝13.4,2.2Hz,2H),3.99(s,6H),3.56–3.46(m,2H),2.82(dd,J＝13.5,11.7Hz,2H),1.42(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例7：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-7)
步骤1：制备4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得黄色固体4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.74(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.70–3.53(m,4H),3.45–3.25(m,4H),1.50(s,9H).
步骤2：N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将32毫克4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于0.5毫升二氯甲烷中，加入0.08毫升三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应液浓缩蒸干，残余物溶于甲醇中，滴加氨水调节PH值大于7，浓缩蒸干，残余物采用制备型薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1，V/V)分离得到24毫克黄色固体，收率89.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),10.84(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.12–6.97(m,4H),3.98(s,6H),3.52–3.20(m,4H),3.07–2.90(m,4H).
实施例8：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-8)
步骤1：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H),10.82(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.13–6.96(m,4H),3.98(s,6H),3.32–3.25(m,4H),2.48–2.39(m,4H),2.23(s,3H).
实施例9：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-9)
步骤1：制备4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将0.735毫升4-氟苯甲酸乙酯溶于5毫升二甲亚砜中，加入0.765毫升1-乙基哌嗪和1.039克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌19小时后停止加热，加入25毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1，V/V)分离得到1.060克浅桔色固体，收率80.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.45–3.26(m,4H),2.73–2.55(m,4H),2.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(s,1H),3.99(s,6H),3.52–3.39(m,4H),2.84–2.68(m,4H),2.59(q,J＝7.3Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例10：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-10)
步骤1：制备4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亚砜中，加入0.345毫升1-异丙基哌嗪和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌18小时后停止加热，加入10毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到358毫克浅黄色固体，收率64.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.47–3.28(m,4H),2.80–2.70(m,1H),2.69–2.61(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.5Hz,6H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),3.96(s,6H),3.59–3.43(m,4H),3.08–2.97(m,1H),2.96–2.80(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例11：
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-11)
步骤1：制备4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亚砜中，加入0.29毫升1-环丙基哌嗪和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌23小时后停止加热，加入10毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到365毫克米黄色固体，收率66.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.19(m,4H),2.93–2.66(m,4H),1.75–1.54(m,1H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.67–0.37(m,4H).
步骤2：制备4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.73(s,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.44–3.30(m,4H),2.91–2.76(m,4H),1.26(t,J＝6.9Hz,1H),0.54(d,J＝6.5Hz,4H).
实施例12：
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-12)
步骤1：制备4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1.870克哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于75毫升1,2-二氯乙烷中，加入0.75毫升环丁酮，在氩气保护下室温搅拌15分钟。加入1.277克三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌30分钟，再加入1.277克三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌过夜。加入35毫升氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)淬灭反应，反应液分液，用乙酸乙酯萃取水相，有机相合并后依次用氢氧化钠水溶液(1摩尔每升)和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–95:5，V/V)分离得到1.032克黄色油状物，收率42.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47–3.30(m,4H),2.77–2.64(m,1H),2.35–2.16(m,4H),2.03–1.96(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.78–1.64(m,2H),1.45(s,9H).
步骤2：制备1-环丁基哌嗪
将1.030克4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于12毫升甲醇，逐滴加入4.5毫升盐酸的二氧六环溶液(4摩尔每升)，室温搅拌过夜。反应液浓缩蒸干，残余物溶于16毫升***中，室温搅拌30分钟；浓缩蒸干，残余物溶于10毫升***/甲醇(10:1，V/V)中，室温搅拌15分钟，过滤，***洗滤饼，滤饼真空干燥，得到米白色固体889毫克。
将米白色固体溶于24毫升二氯甲烷/水(1:1，V/V)中，逐滴加入氢氧化钠水溶液(2摩尔每升)至PH值大于9，反应液分液，用二氯甲烷萃取水相，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，真空干燥，得到520毫克黄色油状物，产率86.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.89(t,J＝4.9Hz,4H),2.77–2.62(m,1H),2.29(s,4H),2.09–1.96(m,2H),1.95–1.78(m,2H),1.78–1.66(m,2H).
步骤3：制备4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将484毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于3毫升二甲亚砜中，加入484毫克1-环丁基哌嗪和597毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌18小时后停止加热，加入15毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到533毫克米黄色固体，收率64.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.41–3.28(m,4H),2.84–2.71(m,1H),2.56–2.38(m,4H),2.13–2.01(m,2H),1.99–1.83(m,2H),1.79–1.67(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：制备4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.18–7.08(m,3H),6.95(s,1H),3.99(s,6H),3.60–3.48(m,4H),3.10–3.05(m,1H),3.04–2.89(m,4H),2.32–2.22(m,2H),2.19–2.09(m,2H),1.92–1.81(m,2H).
实施例13：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-13)
步骤1：制备4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亚砜中，加入0.36毫升1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌27小时后停止加热，加入10毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到473毫克黄色固体，收率80.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.46–3.29(m,7H),2.77–2.55(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.62(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,1H),3.97(s,6H),3.69–3.62(m,2H),3.54–3.44(m,4H),3.39(s,3H),2.89–2.71(m,6H).
实施例14：
4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-14)
步骤1：制备4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将970毫克4-(4-(乙氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于20毫升二氯甲烷中，加入10毫升三氟乙酸，室温搅拌4小时，反应液浓缩蒸干，加入饱和碳酸氢钠水溶液调PH值大于7，用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，真空干燥，得到694毫克浅桔色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.46–3.21(m,4H),3.19–2.94(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将468毫克4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于4毫升无水二氯甲烷中，加入0.9毫升N,N-二异丙基乙胺后，再逐滴加入0.2毫升3-溴丙烯，在氩气保护下室温搅拌过夜，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到334毫克米白色固体，收率60.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),5.89(ddt,J＝16.8,10.2,6.6Hz,1H),5.27–5.16(m,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.40–3.30(m,4H),3.06(d,J＝6.6Hz,2H),2.65–2.55(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：制备4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体4-(4-烯丙基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(s,1H),5.94(ddt,J＝16.8,10.1,6.6Hz,1H),5.35–5.22(m,2H),3.99(s,6H),3.49–3.38(m,4H),3.12(d,J＝6.7Hz,2H),2.76–2.60(m,4H).
实施例15：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-15)
步骤1：制备4-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将585毫克4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于10毫升乙腈中，加入180微升2-溴乙醇和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至回流，搅拌10小时后停止加热，反应液过滤，二氯甲烷洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到480毫克淡粉色固体，收率69.0％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.3Hz,2H),3.37–3.29(m,4H),2.70–2.64(m,4H),2.64–2.56(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备4-(4-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将418毫克4-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和133毫克咪唑溶于3毫升无水二氯甲烷中，0℃下逐滴加入386微升三异丙基氯硅烷，恢复至室温，搅拌13小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1，V/V)分离得到624毫克浅桔色油状物，收率95.7％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),3.38–3.27(m,4H),2.74–2.66(m,4H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.18–0.92(m,21H).
步骤3：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得黄色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),8.88(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.65(s,1H),3.96(s,6H),3.90(t,J＝6.2Hz,2H),3.40–3.29(m,4H),2.78–2.68(m,4H),2.64(t,J＝6.2Hz,2H),1.15–0.99(m,21H).
步骤4：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将73毫克N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(2-((三异丙基硅基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺溶于1毫升四氢呋喃中，0℃下逐滴加入0.11毫升四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1摩尔每升)，恢复至室温搅拌17小时，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–96:4，V/V)分离得到25毫克白色固体，收率43.7％。
实施例16：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-16)
步骤1：制备4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将262毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于5毫升二氯甲烷中，依次加入165毫克甲醛、115微升乙酸和530毫克三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到265毫克桔黄色固体，收率95.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.66–3.58(m,2H),2.68(t,J＝11.6Hz,2H),2.41–2.32(m,2H),2.31(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.18–7.10(m,3H),6.95(s,1H),4.04(d,J＝13.7Hz,2H),3.99(s,6H),2.99–2.88(m,2H),2.81(s,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例17：
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-17)
步骤1：制备4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亚砜中，加入310毫克1-(哌嗪-1-基)乙酮和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌20小时后停止加热，加入10毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到350毫克白色固体，收率63.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝9.1Hz,2H),6.87(d,J＝9.1Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.81–3.73(m,2H),3.67–3.58(m,2H),3.39–3.28(m,4H),2.15(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.37(s,1H),10.82(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.13–6.99(m,4H),3.98(s,6H),3.70–3.53(m,4H),3.43–3.36(m,2H),2.05(s,3H).
实施例18：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-18)
步骤1：制备4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
将234毫克4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于3毫升无水二氯甲烷中，逐滴加入102微升甲磺酰氯和350微升三乙胺，在氩气保护下室温搅拌23小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物溶于3毫升二氯甲烷/甲醇(10:1，V/V)，室温搅拌2小时，过滤，二氯甲烷洗滤饼，滤饼真空干燥，得到261毫克白色固体，产率83.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.55–3.40(m,4H),3.29–3.17(m,4H),2.92(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),10.86(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),7.12–7.06(m,3H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.51–3.40(m,4H),3.29–3.21(m,4H),2.93(s,3H).
实施例19：
4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(I-19)
步骤1：制备4-(4-(乙氧基羰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将504毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于3毫升二甲亚砜中，加入710微升1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和622毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌37小时后停止加热，加入15毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5–90:10，V/V)分离得到353毫克无色油状物，收率33.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.71–3.53(m,6H),3.31(t,J＝6.1Hz,1H),3.20(t,J＝6.1Hz,1H),2.03–1.91(m,2H),1.50–1.31(m,12H).
步骤2：制备4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-(乙氧基羰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(d,J＝10.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.71–3.55(m,6H),3.29(dt,J＝31.1,5.9Hz,2H),2.08–1.94(m,2H),1.41(d,J＝16.3Hz,9H).
实施例20：
4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(I-20)
步骤1：制备4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
将25毫克4-(4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氨基甲酰基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶于0.5毫升二氯甲烷中，加入0.06毫升三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应液浓缩蒸干，残余物溶于甲醇中，滴加氨水调节PH值大于7，浓缩蒸干，残余物采用制备型薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1，V/V)分离得到18毫克米白色固体，收率85.2％。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.91(m,3H),3.99(s,6H),3.92–3.86(m,2H),3.73(t,J＝6.1Hz,2H),3.44–3.37(m,2H),3.28–3.21(m,2H),2.25–2.15(m,2H).
实施例21：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺(I-21)
步骤1：制备4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亚砜中，加入300微升1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌25小时后停止加热，加入10毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到305毫克黄色固体，收率58.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.65(d,J＝9.1Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.67–3.59(m,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.76–2.67(m,2H),2.59–2.51(m,2H),2.38(s,3H),2.08–1.96(m,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得米白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),3.99(s,6H),3.89–3.79(m,2H),3.66(t,J＝6.3Hz,2H),3.28–3.20(m,2H),3.17–3.09(m,2H),2.75(s,3H),2.28–2.17(m,2H).
实施例22：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺(I-22)
步骤1：制备4-(哌啶-1-基)苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升二甲亚砜中，加入0.24毫升哌啶和415毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至100℃，搅拌18小时后停止加热，加入10毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝99:1–98:2，V/V)分离得到400毫克白色固体，收率85.7％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝9.1Hz,2H),6.85(d,J＝9.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.36–3.29(m,4H),1.73–1.60(m,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(哌啶-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得黄色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(s,1H),3.97(s,6H),3.44–3.24(m,4H),1.93–1.65(m,6H).
实施例23：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺(I-23)
步骤1：制备4-吗啉基苯甲酸乙酯
将337毫克4-氟苯甲酸乙酯溶于2毫升吗啉中，在氩气保护下升温至120℃，搅拌25小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝95:5–90:10，V/V)分离得到330毫克白色固体，收率70.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.89–3.82(m,4H),3.31–3.24(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-吗啉基苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得黄色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.38(s,1H),10.83(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.16–6.95(m,4H),3.98(s,6H),3.85–3.68(m,4H),3.31–3.18(m,4H).
实施例24：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(I-24)
步骤1：制备1-甲基-4-苯基哌啶
将645毫克4-苯基哌啶溶于13毫升四氢呋喃中，加入1.7毫升甲醛和1.700克三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌19小时，反应液浓缩蒸干，残余物溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中，分液，用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝95:5，V/V)分离得到380毫克无色油状物，收率54.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34–7.16(m,5H),2.97(d,J＝11.6Hz,2H),2.55–2.41(m,1H),2.32(s,3H),2.10–1.99(m,2H),1.91–1.76(m,4H).
步骤2：制备4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
将380毫克1-甲基-4-苯基哌啶溶于3.8毫升无水二氯甲烷中，在氩气保护下冷却至-30℃，加入0.75毫升草酰氯和1.182克三氯化铝，搅拌1小时，恢复至室温后搅拌2小时；冷却至0℃，缓慢滴加无水甲醇至反应液澄清，恢复至室温后搅拌18小时；0℃下滴加饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯稀释反应液，过滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液分液，有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2–90:10，V/V)分离得到437毫克黄色油状物，收率86.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.04(d,J＝11.3Hz,2H),2.62–2.49(m,1H),2.36(s,3H),2.19–2.06(m,2H),1.92–1.77(m,4H).
步骤3：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得黄色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),3.99(s,6H),3.56(d,J＝12.2Hz,2H),3.07(dd,J＝13.1,11.4Hz,2H),3.01–2.93(m,1H),2.87(s,3H),2.21–1.92(m,4H).
实施例25：
N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-25)
步骤1：制备6-溴-1H-吲唑-3-胺
将400毫克4-溴-2-氟苯腈溶于6毫升正丁醇中，加入0.46毫升水合肼(85％，w/w)，升温至100℃，搅拌14小时后停止加热，反应液浓缩至2毫升，过滤，水和少量乙酸乙酯洗滤饼，滤饼真空干燥，得到336毫克浅桔色固体，收率79.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.46(s,2H).
步骤2：制备6-(3，5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺
将212毫克6-溴-1H-吲唑-3-胺和265毫克2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷溶于10毫升二氧六环中，依次加入4毫升碳酸钠水溶液(1摩尔每升)和74毫克[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氩气保护下升温至100℃，搅拌11小时后停止加热，反应液过滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到209毫克粉红色固体，收率77.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.3Hz,2H),6.50(t,J＝2.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.81(s,6H).
步骤3：制备4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺换成6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4中的步骤2，得米黄色固体4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝2.1Hz,2H),6.49(t,J＝2.1Hz,1H),3.85(s,6H),3.71–3.52(m,4H),3.45–3.22(m,4H),1.50(s,9H).
步骤4：制备N-(6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将48毫克4-(4-((6-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于0.8毫升二氯甲烷中，加入0.13毫升三氟乙酸，室温搅拌过夜，反应液浓缩蒸干，残余物溶于甲醇中，滴加氨水调节PH值大于7，浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2–96:4，V/V)分离得到6毫克黄色固体，收率15.2％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),10.60(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝2.2Hz,2H),6.54(t,J＝1.9Hz,1H),3.83(s,6H),3.58–3.47(m,4H),3.20(s,4H).
实施例26：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-26)
步骤1：制备6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺
将848毫克6-溴-1H-吲唑-3-胺和2.664克2-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷溶于40毫升二氧六环中，依次加入16毫升碳酸钠水溶液(1摩尔每升)和300毫克[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，在氩气保护下升温至100℃，搅拌18小时后停止加热，反应液过滤，乙酸乙酯洗滤饼，滤液分液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到1.308克黄色固体，收率96.7％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(s,2H),3.96(s,6H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将203毫克6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-胺和236毫克4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯溶于3毫升甲苯中，逐滴加入1.2毫升三甲基铝的甲苯溶液(2摩尔每升)，在氩气保护下升温至60℃，搅拌65小时后停止加热，甲醇淬灭反应，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–90:10，V/V)分离得到5毫克白色固体，收率1.5％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.88(s,1H),3.98(s,6H),3.81(dd,J＝12.4,2.4Hz,2H),3.03–2.93(m,2H),2.46–2.36(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例27：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-27)
步骤1：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例26中的步骤2，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.92(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.88(s,1H),3.97(s,6H),3.46–3.35(m,4H),2.73–2.53(m,4H),2.37(s,3H).
实施例28：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺(I-28)
步骤1：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例26中的步骤2，得桔色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),3.98(s,6H),3.74–3.66(m,2H),3.62(t,J＝6.2Hz,2H),2.83–2.76(m,2H),2.66–2.60(m,2H),2.40(s,3H),2.11–2.03(m,2H).
实施例29：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-29)
步骤1：制备6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
将339毫克6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺溶于1.5毫升无水N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入40毫克氢化钠，在氩气保护下搅拌30分钟；加入64微升碘化钾，恢复至室温搅拌过夜。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到281毫克黄色固体，收率79.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,2H),3.97(s,6H),3.72(s,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺换成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8中的步骤1，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–6.98(m,4H),4.07(s,3H),3.99(s,8H),3.10(s,4H),2.67(s,3H).
实施例30：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺(I-30)
步骤1：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺换成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例21中的步骤2，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),3.99(s,9H),3.93–3.71(m,2H),3.55(t,J＝6.1Hz,2H),3.25–2.98(m,2H),2.78(s,3H),2.43–2.09(m,2H).
实施例31：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-31)
步骤1：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),11.10(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.99(s,6H),3.38(s,4H),2.85(s,4H).
实施例32：
2-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-32)
步骤1：制备2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将0.72毫升2-氯-4-氟苯甲酸甲酯溶于5毫升二甲亚砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.041克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌18小时后停止加热，加入25毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到379毫克黄色油状物，收率28.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.38–3.28(m,4H),2.58–2.48(m,4H),2.34(s,3H).
步骤2：制备2-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体2-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.40(s,1H),10.95(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.98(s,6H),3.31–3.20(m,4H),2.48–2.39(m,4H),2.23(s,3H).
实施例33：
3-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-33)
步骤1：制备3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将0.36毫升3-氯-4-氟苯甲酸甲酯溶于2.5毫升二甲亚砜中，加入0.334毫升1-甲基哌嗪和520毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌14小时后停止加热，加入13毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到325毫克黄色油状物，收率48.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.28–3.09(m,4H),2.72–2.53(m,4H),2.37(s,3H).
步骤2：制备3-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体3-氯-N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.46(s,1H),11.12(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.23–3.08(m,4H),2.81–2.57(m,4H),2.36(s,3H).
实施例34：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-34)
步骤1：制备4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将1.702克4-氟-2-甲氧基苯甲酸溶于14毫升甲醇中，加入0.5毫升硫酸，升温至回流，搅拌23小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至无气泡产生，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝97:3，V/V)分离得到1.805克无色油状物，收率98.0％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91–7.81(m,1H),6.74–6.62(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H).
步骤2：制备2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将921毫克4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯溶于5毫升二甲亚砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.040克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌18小时后停止加热，加入25毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到783毫克黄色油状物，收率59.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.37(d,J＝1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.38–3.28(m,4H),2.59–2.50(m,4H),2.35(s,3H).
步骤3：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.36(s,1H),10.28(s,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.69(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),6.64(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,6H),3.48–3.34(m,4H),2.27(s,3H).
实施例35：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-35)
步骤1：制备4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将1.702克4-氟-3-甲氧基苯甲酸溶于14毫升甲醇中，加入0.15毫升硫酸，升温至回流，搅拌17小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至无气泡产生，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩蒸干，真空干燥，得到1.772克黄色油状物，收率96.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.60(m,2H),7.17–7.07(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H).
步骤2：制备3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将921毫克4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于5毫升二甲亚砜中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和1.037克碳酸钾，在氩气保护下升温至120℃，搅拌22小时后停止加热，加入25毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到253毫克黄色油状物，收率19.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.28–3.08(m,4H),2.69–2.55(m,4H),2.36(s,3H).
步骤3：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.44(s,1H),11.04(s,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.65(m,2H),7.15–6.97(m,3H),3.99(s,6H),3.90(s,3H),3.28–3.06(m,4H),3.00–2.68(m,4H).
实施例36：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺(I-36)
步骤1：制备6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯
将858毫克6-氯烟酸甲酯溶于13毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和5毫升N,N-二异丙基乙胺，在氩气保护下升温至80℃，搅拌9小时后停止加热，加入65毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到1.063克橘黄色固体，收率90.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.74–3.66(m,4H),2.54–2.45(m,4H),2.34(s,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得米黄色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.42(s,1H),10.98(s,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J＝9.1Hz,1H),3.98(s,6H),3.84(s,4H),2.94(s,4H),2.58(s,3H).
实施例37：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(I-37)
步骤1：制备5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲腈
将281毫克氢化钠溶于14毫升无水N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入0.72毫升1-甲基哌嗪，在氩气保护下室温搅拌30分钟；逐滴加入5-氟吡啶甲腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液(611毫克5-氟吡啶甲腈溶于4.5毫升N,N-二甲基甲酰胺)，室温搅拌24小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到589毫克浅黄色固体，收率58.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.43–3.33(m,4H),2.60–2.51(m,4H),2.36(s,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲腈，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.48(s,1H),10.64(s,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.56(s,4H),2.87(s,4H).
实施例38：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(I-38)
步骤1：制备5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
将863毫克5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯溶于13毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.67毫升1-甲基哌嗪和5毫升N,N-二异丙基乙胺，在氩气保护下升温至80℃，搅拌2小时后停止加热，加入65毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到1.024克米黄色固体，收率86.7％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.81–3.72(m,4H),2.56–2.47(m,4H),2.35(s,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.47(s,1H),10.56(s,1H),8.79(d,J＝1.1Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.42(d,J＝0.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,1H),3.98(s,6H),3.78(s,4H),2.29(s,3H).
实施例39：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺(I-39)
步骤1：制备5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯
将0.75毫升5-溴噻吩-2-甲酸乙酯溶于50毫升无水甲苯中，依次加入0.67毫升1-甲基哌嗪、312毫克(±)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、2.281克碳酸铯和113毫克醋酸钯，在氩气保护下升温至110℃，搅拌18小时后停止加热，反应液过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，滤液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–98:2，V/V)分离得到710毫克棕黄色固体，收率55.7％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝4.3Hz,1H),6.01(d,J＝4.3Hz,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.34–3.18(m,4H),2.61–2.49(m,4H),2.34(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得黄色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),10.92(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,2H),6.36(d,J＝3.8Hz,1H),3.98(s,6H),3.49(s,4H),3.20(s,4H),2.72(s,3H).
实施例40：
N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-40)
步骤1：制备2-氯-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)烟腈
将550毫克2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)烟腈溶于20毫升无水乙腈中，加入1.420克1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，在氩气保护下室温搅拌24小时，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝93:7–90:10，V/V)分离得到91毫克黄色固体，收率14.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.77(t,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,6H).
步骤2：制备6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
将91毫克2-氯-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)烟腈溶于3毫升乙醇中，加入335微升水合肼(85％，w/w)，升温至70℃，搅拌18小时后停止加热，反应液浓缩蒸干，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到46毫克棕黄色固体，收率51.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.16–7.03(m,2H),5.67(s,2H),3.91(s,6H).
步骤3：制备N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺换成6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8中的步骤1，得米白色固体N-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),10.92(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.05(m,3H),4.16–3.99(m,2H),3.93(s,6H),3.64–3.41(m,2H),3.29–2.99(m,4H),2.81(s,3H).
实施例41：
N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(I-41)
步骤1：制备2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将0.44毫升4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯溶于1.5毫升二甲亚砜中，加入0.40毫升1-甲基哌嗪和495毫克碳酸钾，在氩气保护下升温至100℃，搅拌23小时后停止加热，加入7.5毫升水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗涤五次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析(二氯甲烷：甲醇＝99:1–97:3，V/V)分离得到342毫克黄色油状物，收率46.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.39–3.26(m,4H),2.63–2.50(m,7H),2.35(s,3H).
步骤2：制备N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯换成2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6中的步骤6，得白色固体N-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.35(s,1H),10.75(s,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝9.7Hz,2H),3.98(s,6H),3.41(s,4H),2.89(s,4H),2.53(s,3H),2.47(s,3H).
实施例42：
化合物分子水平对FGFR1、FGFR2酶活的影响
1、试验方法
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl,pH 7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔或者或含相应浓度的DMSO(阴性对照孔)，再加入用49μL反应缓冲液稀释的FGFR1、FGFR2激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果
表2.化合物对FGFR1和FGFR2酶活抑制活性
实施例中的化合物 FGFR1 FGFR2
I-1 C B
I-2 C N/A
I-3 A B
I-4 N/A B
I-5 C B
I-6 A N/A
I-7 N/A A
I-8 A N/A
I-9 A N/A
I-10 A N/A
I-11 A N/A
I-12 A N/A
I-13 A N/A
I-14 A N/A
I-15 A A
I-16 A A
I-17 A A
I-18 A A
I-19 B N/A
I-20 A N/A
I-21 A N/A
I-22 B N/A
I-23 A N/A
I-24 A N/A
I-25 N/A A
I-26 A A
I-27 A N/A
I-28 A A
I-29 C C
I-30 C C
I-31 A A
I-32 A A
I-33 A N/A
I-34 B B
I-35 A A
I-36 A A
I-37 A A
I-38 A A
I-39 A A
I-40 A A
其中：A表示IC50小于10nM
B表示IC50小于100nM
C表示IC50大于100nM
实施例43：
化合物对BaF3/TEL-FGFR1细胞增殖的影响
1、试验方法
化合物对BaF3/TEL-FGFR1细胞(细胞中TEL-FGFR1激酶区融合蛋白稳定表达在胞浆中，FGFR1持续激活，为FGFR1依赖性细胞株)的生长抑制检测CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的BaF3/TEL-FGFR1细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果
表3.化合物对BaF3/TEL-FGFR1细胞增殖抑制活性
实施例中的化合物 活性
I-4 D
I-7 A
I-25 D
其中：A表示IC50小于8nM
B表示IC50小于40nM
C表示IC50小于200nM
D表示IC50大于200nM
实施例44：
化合物对KG1细胞增殖的影响
1、试验方法
化合物对急性髓源白血病细胞株KG1细胞(细胞中FGFR1OP2-FGFR1激酶区融合蛋白稳定表达在胞浆中，FGFR1持续激活，为FGFR1依赖性细胞株)的生长抑制检测CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的KG1细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(OD阴性对照孔-OD给药孔)/OD阴性对照孔×100％。IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果
表4.化合物对KG1细胞增殖抑制活性
实施例中的化合物 活性
I-6 A
I-8 A
I-9 A
I-10 A
I-11 B
I-12 A
I-13 A
I-14 A
I-15 A
I-16 A
I-17 B
I-18 C
I-19 D
I-20 B
I-21 A
I-22 D
I-23 B
I-24 A
I-27 C
其中：A表示IC50小于8nM
B表示IC50小于40nM
C表示IC50小于200nM
D表示IC50大于200nM
实施例45：
化合物对非小细胞肺癌细胞NCI-H1581裸小鼠移植瘤生长的影响
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至平均体积为120mm3左右将动物随机分组。I-15 100mg/kg和12.5mg/kg组，阳性对照药物AZD454712.5mg/kg组，均每天口服给药一次，连续给药三周。溶剂对照组则给等量生理盐水。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积增长抑制率TGI％，计算公式如下：TGI％＝[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100％，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积。实验结果如图1所示(t student’s test vs溶剂对照组，**p<0.01，***p<0.001)。结果显示，I-15 100mg/kg组肿瘤增长抑制率(TGI)为83.5％，而12.5mg/kg组肿瘤增长抑制率(TGI)为67.7％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式(I)所示的化合物、或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，
其中：
Y选自CH或N；
R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、氰基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)和羟基中的取代基；
R2选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷酰基、-CO(O)-C1～C6烷基；
R3选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、羟基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷酰基、-NH-CO-C1～C6烷基、氨基、-C1～C6烷基-NH2、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-CO(O)-C1～C6烷基、C3-C8杂环基、-Y1-(C1～C6烷基)-Y2、C1～C6烷基-C3～C8杂环基和C3～C8环烷基-C3～C8杂环基中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C6烷氧基、氨基、-NH(C1～C6烷基)和-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氨基取代的C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、-CO(O)-C1～C6烷基、羟基、卤素、-SO2-C1～C6烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、氰基、C1～C6烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C6烷基)、-N(C1～C6烷基)(C1～C6烷基)、-NH-CO-C1～C6烷基和-CO(O)-C1～C6烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物、或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，
R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、氰基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)和羟基中的取代基；
R2选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷酰基、-CO(O)-C1～C4烷基；
R3选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、羟基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、-NH-CO-C1～C4烷基、氨基、-C1～C4烷基-NH2、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-CO(O)-C1～C4烷基、C3-C8杂环基、-Y1-(C1～C4烷基)-Y2、C1～C4烷基-C3～C8杂环基和C3～C8环烷基-C3～C8杂环基中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氨基取代的C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基、羟基、卤素、-SO2-C1～C4烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、氰基、C1～C4烷酰基、硝基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、-NH-CO-C1～C4烷基和-CO(O)-C1～C4烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
3.如权利要求2所述的式(I)化合物、或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，
R1选自取代或未取代的如下芳基或杂芳基：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)中的取代基；
R3选自取代或未取代如下芳基或杂芳基中：苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述取代基为1个或多个选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)、-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)、C3-C8杂环基和-Y1-(C1～C4烷基)-Y2中的取代基，所述Y1选自O、NH和S；所述Y2选自C1～C4烷氧基、氨基、-NH(C1～C4烷基)和-N(C1～C4烷基)(C1～C4烷基)；其中所述的C3-C8杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被1个或多个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C1～C4烷酰基、C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷基、羟基取代的C1～C4烷基、-CO(O)-C1～C4烷基和-SO2-C1～C4烷基中的取代基进一步取代；
R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1～C4烷基和卤代C1～C4烷基；
且当Y为CH时，R3至少具有一个以下取代基：C3-C8杂环基；其中，所述C3-C8杂环基的定义同前。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物、或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括：治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，和任选的药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：(a)肿瘤相关疾病，优选为癌症；(b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病，优选为FGFR活性相关疾病，更优选为FGFR1和/或FGFR2相关疾病。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤相关疾病选自下组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；优选为乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌；更优选为非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤。
8.一种蛋白酪氨酸激酶酶活抑制剂，其特征在于，含有抑制有效量的如权利要求1-4所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物。
9.一种用于治疗癌症或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-4中任一所述的化合物，或其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物作为活性组分。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(a)或(b)：
(a)化合物(II)或其盐与相应的酰卤化合物(III)在碱性条件下制备得到化合物(I)；或
(b)化合物(II)或其盐与相应的酯(III)在路易斯酸作用下制备得到化合物(I)；
其中，Q为离去基团，优选地为卤素(酰氯)或C2-C6酯基(酯)；其余各基团的定义如上文中所述。
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