CN107849046B - 作为erk抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本文公开了可以用作细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的新型杂环化合物。本文还公开了包括这样的化合物的药物组合物，以及在治疗由ERK调控的疾病(如癌症)中使用这样的化合物的方法。
Ras-Raf-Mek-Erk细胞内信号级联放大被认为是一种从激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)(如ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF(Sebolt-Leopold,J.S.and Herrera,R.,Nat.Rev.Cancer,41:937-947,2004；Kolch,W.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,61:827-837,2005)向细胞内部传输增殖、存活、生长和分化信号的中心信号模块。该信号轴(signalingaxis)包含全部以高度同源亚型出现的Ras、Raf、Mek(促***素原激活蛋白激酶激酶)和Erk(细胞外信号调节激酶)蛋白。Ras蛋白(例如，H-Ras、N-Ras和K-Ras)是在RTKs的细胞内激酶域的邻近位点处被激活的21kDa的GTP酶。Raf激酶(例如，RafA、RafB和RafC)是Ras的中下游效应子，所述效应子通过结合到负载GTP的Ras被激活。Raf激酶在两个紧密相邻的丝氨酸残基(在Mek1的情况下，S218和S222)处磷酸化Meks(Mek1和Mek2)。Meks是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，所述双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶磷酸化在Erks的TXY基序之内的苏氨酸和酪氨酸残基，其中T代表苏氨酸，Y代表酪氨酸，并且X代表任意氨基酸。Erk蛋白(Erk1和Erk2)，也称作MAPKs(促***素原激活蛋白)，是丝氨酸/苏氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化超过100个下游参与细胞过程(如***、增殖、迁移和凋亡)的细胞溶质靶蛋白和细胞核靶蛋白(Yoon,S.and Seger,R.,Growth Factors,24:21-44,2006)。这些磷酸化作用本质上调节、广泛地刺激靶蛋白的活性，并且可以深度改变细胞的生理状态。
Ras-Raf-Mek-Erk级联信号通路的病理学激活被认为是导致多数人类癌症、免疫紊乱和高炎性病况的发病机制(mechanistic aspect)。信号通路的激活可以作为自分泌或旁分泌产生过多的RTK配体，或者是通过突变或过表达组成性激活细胞表面受体，或者更常见的通过B-Raf和Ras家族成员的功能获得性突变的结果出现。Ras的致瘤形式被报道与全部人类癌症的30％有关。K-Ras的突变在90％的胰腺癌和在25％至50％的结肠直肠癌、卵巢粘液性癌和非小细胞肺癌中出现，而H-Ras的突变在膀胱癌、肾癌和甲状腺癌中常见，并且N-Ras突变则见于黑色素瘤、肝细胞性肝癌和恶性血液病中(Adjei,A.,J Natl CancerInst,93:1062-74,2001；Aviel-Ronen,S.,et al,Clin Lung Cancer,8:30-8,2006)。B-Raf突变在66％至70％的恶性黑色素瘤、70％的非***状甲状腺癌、35％的低级卵巢浆液性肿瘤以及许多其它癌症(包含，例如，结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌)中存在(Thomas,N.,Melanoma Res,16:97-103,2006；Singer,G.,et al,J Natl Cancer Inst,95:484-6,2003；Brose,M.,et al,Cancer Res,62:6997-7000,2002)。
Ras-Raf-Mek-Erk信号通路的活性的抑制已经成为药物研发的焦点，特别是对于癌症治疗(Sebolt-Leopold,J.,Oncogene,19:16564-6599,2000)。B-Raf和Mek的小分子抑制剂已经显示有效地抑制Ras和Raf介导的细胞转化、Erk激活和依赖过程、体外细胞增殖、体内肿瘤生长(Mallon,R.,et al.,Mol Cancer Ther,31:755-762,2004；Sebolt-Leopold,J.,Curr Pharm Des,101:1907-1914,2004；Sebolt-Leopold J.and Herrera,R.,Nat RevCancer,41:937-947,2004)。多种Raf和Mek小分子抑制剂在各种种类的癌症中的临床疗效的证明已经提供了将该信号通路作为目标用于癌症治疗的最终验证(Crane,E.and Wang,K.,Topics Anti-Cancer Res,2:63-94,2013)。
考虑到在Ras-Raf-Mek-Erk信号级联放大(signaling cascade)中Erk蛋白的下游位置，Erks的抑制可以提供一种替代策略以下调所述通路的活性。照此，有充分的理论基础来开发Erk小分子抑制剂作为用于源于，例如脑、肺、结肠、***、胃、胰、头和颈、食道、肾脏(renal)、肾脏(kidney)、卵巢、皮肤、***、睾丸、妇科(gynecological)或甲状腺的广泛的人类癌症的新型治疗剂。此外，Erk抑制剂还可以被用于治疗，例如，非癌过度增生病症(hyper-proliferative disorders)(例如，皮肤的良性增生、再狭窄、良性***肥大)、胰腺炎、肾脏疾病、疼痛、与血管生成(vasculogenesis)或血管新生(angiogenesis)有关的疾病、急性和慢性炎性疾病(例如，风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎症性肠道疾病)，皮肤疾病(例如，银屑病、湿疹和硬皮症)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、哮喘、败血性休克、T细胞介导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)。
本文公开了一种式I的化合物：
和/或其药学上可接受的盐；
其中：
X是N或C-R，其中R是氢、卤素、烷基、卤代烷基、-CN或烷氧基；
Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的芳基或杂芳基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代；
R2是氢、芳基、-CONRaRb、烷基、烷氧基、-COORa、环烷基、杂芳基或杂环基；
R3是氢、烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂芳基或杂环基；
其中R2和/或R3的所述烷基、烷氧基、芳基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代；
Ra和Rb独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-C(O)-烷基、-SO2-烷基、-OH、环烷基和可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基的基团取代；或者
Ra和Rb与其连接的原子共同形成杂环，所述杂环可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-OH的基团取代；并且
n是1、2或3。
本文还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本文还公开了一种抑制Erk的活性的方法，所述方法包括使蛋白Erk与有效量的本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了一种治疗通过患者中的Erk的抑制可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种治疗通过患者中的Erk的抑制可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了式I的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对Erk的抑制响应的疾病的药品中的用途。
通过Erk的抑制可治疗的疾病包含，例如，癌症和炎性疾病，以及皮肤病。进一步的示例性的疾病包含结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
如本文所使用的，下列词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本文具有所指出的含义。
本文还公开了一种治疗患者中的至少一种选自炎性疾病和癌症的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。示例性的癌症包含结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。示例性的炎性疾病包含风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
不在两个字母或者符号之间的破折号(“-”)用于表明取代基的连接点。例如，-CONRaRb通过碳原子连接。
除非另有明确地说明，术语“一(a)”、“一(an)”等的使用是指一种或更多种。
本文中术语“烷基”指选自包括从1个至18个碳原子(如从1个至12个碳原子，进一步地如从1个至10个碳原子，更进一步地如从1个至6个碳原子)的直链和支链饱和烃基的烃基。
本文中术语“烷氧基”指通过氧桥连接的包括从1个至10个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。在一些实施方案中，烷氧基基团包括通过氧桥连接的从1个至6个碳原子。
本文中术语“烯基”指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C＝C双键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。烯基基团的实施例可以选自乙烯基(-CH═CH2)、丙-1-烯基(-CH═CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH═CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
本文中术语“炔基”指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C≡C三键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。炔基基团的实施例包含乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
本文中术语“环烷基”指选自饱和的和部分不饱和的环烃基的烃基，所述环烃基包括单环和多环(例如，双环和三环)基团。例如，环烷基基团可以包括从3个至20个碳原子(如从3个至8个碳原子，进一步地如从3个至6个碳原子，从3个至5个碳原子，或从3个至4个碳原子)。更进一步地例如，环烷基基团可以选自包括从3个至12个碳原子(如从3个至8个碳原子，或从3个至6个碳原子)的单环基团。单环环烷基基团的实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。双环环烷基基团的实施例包含包括排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的双环，或者排列成选自，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连的双环的从7个至12个环原子的双环环烷基。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不完全共轭，并且不是芳族的，由于芳族在本文被定义。环烷基可以用至少一个选自，例如O、S和N的杂原子取代。
本文中术语“芳基”指选自以下的基团：
5元和6元碳环芳环(例如，苯基)；
双环环系(如7元至12元双环环系)，其中至少一个环是碳环和芳族的，所述双环环系选自例如萘、二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉；以及
三环环系(如10元至15元三环环系)，其中至少一个环是碳环或芳族的，例如，芴。
在一些实施方案中，芳基基团选自稠合至可选地包括至少一个选自例如N、O和S的杂原子的5元至7元环烷基或杂环(如下文“杂环基”或“杂环”中所定义的)的5元和6元碳环芳环，条件是当碳环芳环与杂环稠合时，连接点在碳环芳环上，并且当碳环芳环与环烷基基团稠合时，连接点可以在碳环芳环上或在环烷基基团上。由被取代的苯衍生物形成的并且在环原子上具有自由价的二价自由基被命名为被取代的亚苯基自由基。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环烃基自由基获得的二价自由基通过在相应的一价基的名称中加入“-亚基”来命名，例如，具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不包括杂芳基或以任何方式与杂芳基重叠，在下文中分别定义。因此，如果一个或更多个碳环芳环与杂环芳环(例如，如下文定义的杂芳基)稠合，则所得的环系是如本文定义的杂芳基，而不是芳基。
本文中术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
本文中术语“杂芳基”指选自以下的基团：
5元至7元芳族单环，所述5元至7元芳族单环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子，剩下的环原子是碳；
8元至12元双环，所述8元至12元双环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个，或者在其它实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子，剩下的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且连接点在任何环上并且在碳或杂原子上；以及
11元至14元三环，所述11元至14元三环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个，或者在其它实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子，剩下的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且连接点在任何环上。
在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至5元至7元环烷基环的5元至7元杂环芳环。对于其中只有一个环包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在杂芳环或环烷基环上。
在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至5元至7元芳基环的5元至7元杂环芳环。对于其中只有一个环包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在杂芳环或芳基环上。非限制性的实施例包含喹啉基和喹唑啉基。
在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至另外的5元至7元杂环芳环的5元至7元杂环芳环。非限制性的实施例包含1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数量超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数量不多于2。在一些实施方案中，芳杂环中的S和O原子的总数量不多于1。
杂芳基基团的实施例包含但不限于吡啶基、增啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)、苯并恶唑基(如苯并[d]恶唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文中术语“杂环基”或者“杂环”指选自4元至12元单环、双环和三环的饱和的和部分不饱和的环的环，所述环包括至少一个碳原子还有至少一个选自例如O、S和N的杂原子(如从1-4个杂原子，进一步地如从1-3个杂原子，或进一步地如1个或2个杂原子)。杂环基的连接点可以在杂原子或碳上。本文中“杂环基”也指5元至7元饱和的或部分不饱和的碳环，所述碳环包括至少一个选自例如与5元、6元和/或7元环烷基、杂环或碳环芳环稠合的N、O和S(杂环)的杂原子，条件是当杂环与碳环芳环稠合时，连接点在杂环上，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以在环烷基或杂环上。本文中的“杂环基”也指包括至少一个选自例如N、O和S的杂原子的脂族螺环。环可以是饱和的或者具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以用例如桥氧基取代。连接点可以是碳或杂原子。杂环基不是本文中定义的杂芳基。
杂环的实施例包含但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻恶烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氧杂硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷、二噻烷基、氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂
基、二氮杂
基、硫杂氮杂
基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、二恶烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、氧代嘧啶基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。取代的杂环还包含被一个或更多个氧代部分取代的环系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。当本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时，其可以附加地作为非对映体存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的更广泛类别。本领域公知如何如通过拆分材料或通过不对称合成制备旋光体。所有这样的可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物都旨在被包含在内。本文公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐都旨在被包含在内。除非另外提及，提及一种同分异构体适用于任何可能的同分异构体。当同分异构组合物未指明时，所有可能的同分异构体被包含。
当本文公开的化合物含有烯族双键时，除非另有规定，这样的双键意在包含E和Z几何异构体。
术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“可选地用X取代的烷基”包括“不具有X取代的烷基”和“用X取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于任何含有一个或更多个取代基的基团，这样的基团不旨在引入空间不实际的、合成不可行的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的一个氢被替换为来自取代基的指定的基团中的一个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的两个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团中的两个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的三个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团的三个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的四个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团的四个选择。
“药学上可接受的盐”包含但不限于与无机酸形成的盐，所述盐选自，例如，盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，所述盐选自，例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐(如醋酸盐)，以及与HOOC-(CH2)n-COOH形成的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实施例包含但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文公开的化合物以酸加成盐被获得，那么可以通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，那么根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
“治疗”或“缓解”是指将本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐施用至确认对其有需要的具有例如癌症的受试者。
术语“有效量”是指在受试者中如上文所定义的“治疗”疾病或病症有效的本文公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐的量。
式I
本文中公开了一种式I的化合物：
和/或其药学上可接受的盐；
其中：
X是N或C-R，其中R是H、卤素、烷基、卤代烷基、-CN或烷氧基；
Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的芳基或杂芳基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代；
R2是氢、芳基、-CONRaRb、烷基、烷氧基、-COORa、环烷基、杂芳基或杂环基；
R3是氢、烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂芳基或杂环基；
其中R2和/或R3的所述烷基、烷氧基、芳基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代；
Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-C(O)-烷基、-SO2-烷基、-OH、环烷基和可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基的基团取代；或者
Ra和Rb与其连接的原子共同形成杂环，所述杂环可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-OH的基团取代；并且
n是1、2或3。
在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H、卤素、烷基、卤代烷基、-CN或烷氧基。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H、烷基、卤代烷基或烷氧基。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H或烷基。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的芳基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的稠合的双环芳基(如1H-茚基或1,2-二氢萘)，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用芳基或杂芳基取代的茚基或1,2-二氢萘，其中所述芳基或杂芳基可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。在一些实施方案中，Y是用芳基(如苯基)取代的茚基或1,2-二氢萘。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的杂芳基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或嘧啶基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基的基团取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用芳基或杂芳基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述芳基和杂芳基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用芳基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述芳基可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用苯基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述苯基可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是可选地用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用至少一个选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用至少一个选自烷基和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中所述烷基可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中Ra和Rb如上述所定义。
在一些实施方案中，Y是用至少一个选自烷基和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基或杂芳基，其中Ra和Rb的所述烷基、芳基和杂芳基各自可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基的基团取代。
在一些实施方案中，Y是用两个独立地选自烷基和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中Ra和Rb独立地是H或芳基(如苯基)，其中所述芳基(如苯基)可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基的基团取代。
在一些实施方案中，Y是用两个独立地选自烷基和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中Ra和Rb独立地是H或芳基(如苯基)，其中所述芳基(如苯基)可选地用至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基的基团取代。
在一些实施方案中，Y是用两个独立地选自烷基和-NRaRb的基团取代的嘧啶基，其中Ra和Rb独立地是H或苯基，其中所述苯基可选地用至少一个选自卤素、烷基和可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是芳基，其中所述芳基可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代的苯基。
在一些实施方案中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基各自可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R3是烷基或杂芳基，其中所述烷基和杂芳基各自可选地用至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。在一些实施方案中，R3是可选地用至少一个选自-OH、烷氧基和卤素的基团取代的烷基(如甲基)。在一些实施方案中，R3是羟甲基。在一些实施方案中，R3是用烷基(如甲基)取代的吡唑基。
在一些实施方案中，R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
在一些实施方案中，R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。式II
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐是式II的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中：
X、R2和R3如式I中所定义；
Z是N或C-R5，其中R5是H或可选地用至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
R6是H或可选地用至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
A是N或C-R7，其中R7是H或可选地用至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
m是1或2；
n是1、2或3；
R1独立地是卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb或-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基各自可选地用至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代；
Ra和Rb如式I中所定义。
在式II的一些实施方案中，Z是N。在式II的一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，A是N。在式II的一些实施方案中，X是C-R，其中R是H或烷基。在式II的一些实施方案中，X是C-H。
在式II的一些实施方案中，R1独立地是芳基或环烷基，其各自可选地用至少一个选自烷基和卤素的基团取代。
在式II的一些实施方案中，R1是苯基，其可选地用至少一个选自烷基和卤素的基团取代。
在式II的一些实施方案中，R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
在式II的一些实施方案中，R3是可选地用-OH取代的烷基。在式II的一些实施方案中，R3是可选地用烷基取代的杂芳基(如吡唑基)。
在式II的一些实施方案中，R2是可选地用至少一个选自烷基和卤素的基团取代的芳基。在式II的一些实施方案中，R2是可选地用至少一个选自烷基和卤素的基团取代的苯基。
在式II的一些实施方案中，n是1。在式II的一些实施方案中，n是2。
式III
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐是式III的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中：
X、R2和R3如式I中所定义；
R8和R9独立地是H或可选地用至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
n是1、2或3；
Ra和Rb如式I中所定义。
在式III的一些实施方案中，R8是H并且R9是烷基(如甲基)。
在式III的一些实施方案中，Ra是H，并且Rb是可选地用至少一个选自烷基和-(SO)2-烷基的基团取代的环烷基或杂环基。
在式III的一些实施方案中，Ra是H，并且Rb是可选地用至少一个基团取代的芳基(如苯基)，所述至少一个基团选自卤素、烷基和杂环基，所述杂环基可选地用至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-(SO)2-烷基取代。
在式III的一些实施方案中，X是C-H。
在式III的一些实施方案中，R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
在式III的一些实施方案中，R3是可选地用-OH取代的烷基。在一些实施方案中，R3是可选地用烷基取代的杂芳基(如吡唑基)。
在式III的一些实施方案中，R2是可选地用一个、二个或三个独立地选自烷基和卤素的基团取代的芳基。在式III的一些实施方案中，R2是可选地用至少一个独立地选自烷基和卤素的基团取代的苯基。
在式III的一些实施方案中，n是1。在式III的一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式I的化合物选自：
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-和(R)-2(1-(3-氯-4-氟代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-8-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1-酮；
(R)-8-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1-酮；
(R)-和(S)-8-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-((4-氯-3-氟代苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((4-氯-3-氟代苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-((4-氯-3-氟代苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；以及
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物，
和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种化合物，所述化合物选自下列化合物和/或其药学上可接受的盐：
本文还公开了一种治疗通过患者中ERK的抑制可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种治疗通过患者中Erk的抑制可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的包括式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
通过患者中Erk的抑制可治疗的疾病包含，例如，癌症和炎性疾病。进一步示例性的疾病包含结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、风湿性关节、银屑病和湿疹。
本文还公开了一种治疗患者中的至少一种选自炎性疾病和癌症的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的包括本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。示例性的癌症包含结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。示例性的炎性疾病包含风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
本文还公开了一种包括式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
包括式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，可以以各种已知的方式被施用，如口服地、局部地、直肠给药、非肠道地、通过吸入喷雾剂或者经由植入型药盒，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于正在被施用活性成分的特定的宿主，以及病况的性质和严重程度。如本文所使用的，术语“非肠道的”包含皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、囊内的、病灶内的和颅内的注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且通过本领域公知的任何方法制备。
式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和散剂)或者以液体剂型(如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂)口服施用。式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型(如分散体、混悬剂或溶液剂)非肠道地施用。其它也可以用于施用式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐的剂型，包含用于局部施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、皮肤药贴或散剂，用于眼部施用的眼用溶液或混悬剂形式，即眼药水，用于吸入或鼻内施用的气雾喷雾剂或散剂组合物，或用于直肠或***施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
也可以使用含有式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及粉状载体(如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂都可以制成持续释放产品，以提供一段时间内药品的连续释放。压缩片剂可以是糖衣的或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道，并且保护片剂免受环境影响，或者是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性分解。
用于口服施用的液体剂型还可以包括至少一种选自着色剂和增味剂的助剂，以增加患者的接受程度。
通常，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以是用于注射液的合适载体的实施例。用于非肠道施用的溶液可以包括本文公开的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和至少一种缓冲物质(如果需要)。单独或组合的抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)可以是合适的稳定剂的实施例。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以用作合适的稳定剂的实施例。此外，注射液还可以包括至少一种选自例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇的防腐剂。
药学上可接受的载体选自例如与药物组合物的活性成分相容的(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对将被治疗的受试者是无害的的载体。例如，增溶剂(如环糊精(其可与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更可溶的复合物))可以用作药物赋形剂用于递送活性成分。其它载体的实施例包含二氧化硅胶体、硬脂酸镁、纤维素、十二醇硫酸钠和色素(如D&C黄色#10)。合适的药学上可接受的载体在Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.Osol(本领域中的标准参考文本)中公开。
式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过体内试验检查在治疗癌症中的疗效。例如，式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以施用至具有癌症的动物(例如，小鼠模型)并且其治疗效果可以被获得。一个或更多个这样的测试中的阳性结果足以增加科学知识库，并且因此足以证明所测试的化合物和/或盐的实用性。基于结果，还可以确定对于动物(如人)的适当的剂量范围和施用途径。
对于通过吸入施用，式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以从加压包装或喷雾器以气雾喷雾剂的形式方便地递送。式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以以散剂递送，其可以被配制并且借助于吸入散剂吸入器装置散剂组合物可以被吸入。对于吸入的一个示例性递送***可以是定量吸入(MDI)气雾剂，其可以在至少一种合适的抛射剂中被配制为式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐的混悬剂或溶液剂，所述抛射剂选自例如碳氟化合物和碳氢化合物。
对于眼部施用，可以在适当的眼用运载体中用适当的重量百分比的式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂配制眼用制剂，使得式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐保持与视角面接触足够的时间以允许化合物渗透眼睛的角膜和内部区域。
用于施用式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包含但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、非肠道血管注射剂和口服混悬剂。
施用的剂量将取决于多种因素，如受体的年龄、健康和重量、疾病的程度、同期治疗的类型(如果存在)、治疗的频率和期望的效果的性质。通常，活性成分的每日剂量可以变化，例如从0.1毫克每天至2000毫克每天。例如，10-500毫克一次每天或多次每天可以有效地获得期望的结果。
在一些实施方案中，式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于胶囊剂中。
在一些实施方案中，通过用例如100毫克散剂的式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充每个标准两件式硬明胶胶囊可以制备大量单位胶囊剂。
在一些实施方案中，式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐和易消化的油(如大豆油、棉花籽油或橄榄油)的混合物可以被制备并且借助于正排量泵被注入至明胶内以形成含有75毫克或100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并且干燥胶囊。
在一些实施方案中，式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于片剂中。
在一些实施方案中，通过常规方法可以制备大量片剂，使得单位剂量包括例如100毫克的式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐、0.2毫克的二氧化硅胶体、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。适当的包衣可以例如被施加以增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适于通过注射施用的非肠道组合物可以通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐被制备。用用于注射的水将溶液制成预期的体积并灭菌。
在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服施用。例如，可以使用每5毫升包括100毫克精细分离的的式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克的山梨糖醇溶液(美国药典U.S.P.)和0.025毫升香草醛的水性混悬剂。
当式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐逐步施用或与至少一种其它治疗剂共同施用时，通常可以使用相同剂型。当药物以物理联合施用时，应当根据所联合的药物的相容性选择剂型和施用途径。因此，术语“共施用”可以被理解为包含至少两种药剂的同时或顺序施用，或者可替代地作为至少两种活性成分的固定剂量联合。
式I(如式II和式III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分施用或者与至少一种第二活性成分联合施用，所述至少一种第二活性成分选自例如已知对于治疗患者中的目标疾病(如包含例如结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌的癌症)有用的其它活性成分。
化合物的合成
以下列出了一些已经使用或可以用于合成式I的化合物的非限制性示例性合成方案：
方案A：
在方案A中，化合物I与碘在有机溶剂(如二氧六环)中在碱(如氢氧化钠)的存在下反应以产生化合物II，然后化合物II与SEM-Cl(例如：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物)在碱(如叔丁氧基钾)的存在下反应以提供化合物III。化合物III和IV在催化剂的存在下反应以产生化合物V，化合物V转而在催化反应中被转化成化合物VI。化合物VI在碱(如氢氧化钠)的存在下水解以产生式VII的酸。产物和化合物VIII在HATU(例如，1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯)和胺的存在下偶联，以产生化合物IX。化合物IX和X在碱(如氢氧化钠)的存在下反应，以产生环化的化合物XI，最终环化的化合物XI例如在TFA(三氟乙酸)的存在下被还原，以产生化合物X。
方案B：
以上方案B显示了可用于制备式I的化合物的另一种通用的合成路线。在步骤(a)中，化合物XIII与DMF-DMA在DMF中在70℃结合以形成化合物XIV。通过在甲苯中在碱(例如，DIPEA)存在下用N-取代的胍XV处理化合物XIV在步骤(b)中获得化合物XVI。随后将化合物XVI在碱性条件下(如在THF/水中的氢氧化钠)水解以产生酸XVII，然后将酸XVII与胺VIII在EDCI/HOBt存在下在有机溶剂(例如，NMP)中偶联以形成化合物XVIII。在步骤(e)中，在碱(例如，氢氧化钠)存在下用化合物X处理化合物XVIII以形成环化的化合物XIX。
在下列实施例中，使用如下缩写：
实施例1：(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的合成
如下所示根据方案A合成标题化合物。
步骤1 5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)的制备
将碘(64.1g，252.5mmol，10当量)加入5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I)(5g，25.25mmol，1当量)在1,4-二氧六环(100mL)和4N NaOH水溶液(100mL)的混合物中的溶液中。将所得的混合物在60℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。用EtOAc(100ml×2)萃取所得的混合物。合并有机层，用饱和的NaHSO3水溶液(100mL×3)和盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩得到灰白色固体为标题化合物5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)(7.5g，收率：91％)，直接用于下一步骤反应不需进一步提纯。
步骤2 5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(III)的制备
将SEMCl(4.63g，27.78mmol，1.2当量)滴加入0℃的5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)(7.5g，23.15mmol，1当量)和t-BuOK(3.12g，27.78mmol，1.2当量)的DMF(75mL)溶液中。所得混合物升至室温搅拌过夜。TLC显示反应完全。用EtOAc(100ml×2)萃取反应混合物。合并有机层，用Na2CO3(100ml×2)和盐水(50ml)洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1)提纯得到灰白色固体，为标题化合物5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(III)(7.5g，收率：71.3％)。
步骤3 4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V)的制备
将5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(III)(5g，11mmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(IV)(5.27g，13mmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(402mg，0.55mmol，0.05当量)和Na2CO3(2.322g，22mmol，2当量)在DMF(50mL)和H2O(5mL)中的溶液在50℃搅拌大约140分钟。过滤反应混合物，并且用EtOAc(100mL×3)萃取滤液。合并有机层，用H2O(100ml×3)和盐水(50ml×2)洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1～15:1)提纯得灰白色固体，为标题化合物4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V)(3.17g，收率：47.6％)。
步骤4 4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI)的制备
将4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V)(580mg，0.96mmol，1.0当量)、苯硼酸(130mg，0.528mmol，1.1当量)、Na2CO3(204mg，0.960mmol，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(70mg，0.048mmol，0.1当量)在DMF(10mL)和H2O(2mL)中的溶液在氮气下在65℃下搅拌大约100分钟。过滤混合物。用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释滤液。将有机层分离，用盐水(20mL×3)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)提纯得到标题化合物4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI)(281mg，收率：48％)。
步骤5 4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-羧酸(VII)的制备
将4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI)(1.58g，2.63mmol，1.0当量)和NaOH(0.53mg，13.1mmol，5.0当量)在THF(8mL)和H2O(8mL)中的溶液在90℃搅拌大约18小时。TLC显示反应完全。将反应混合物冷却到室温并且浓缩以除去大部分MeOH。所得水溶液用浓盐酸酸化到PH＝～3，并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱法(MeOH:DCM＝10:1)提纯得到标题化合物4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-羧酸(VII)(1.0g，收率：87％)。
步骤6(R)-N-(1-(3-氯代苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯2-酰胺(IX)
将DIPEA(59mg，0.46mmol)加入4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-羧酸(VII)(100mg，0.23mmol)、HATU(106mg，0.28mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，并且在EtOAc(50mL)和H2O(20mL)之间分配。收集有机层，用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩得到标题化合物(R)-N-(1-(3-氯代苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX)(90mg，收率：68％)。
步骤7(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI)
将1M NaOH(2.63mL)和1M TBAF/THF(0.3mL)加入(R)-N-(1-(3-氯代苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯2-酰胺(IX)(150mg，0.263mmol)和1,2-二溴乙烷(X)(489mg，2.63mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中。所得混合物在100℃搅拌大约12小时，用EtOAc(50mL)萃取，并且用盐水(20mL×2)洗涤。将有机层在无水Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物经过柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1)提纯得到标题化合物(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI)(54mg，收率：34％)。
步骤8(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XII)
将(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI)(54mg，0.09mmol)在DCM/TFA(4mL/2mL)中的溶液在30℃搅拌大约2小时。浓缩混合物。残余物在MeOH/氨(2mL/2mL)中悬浮，在30℃搅拌过夜后，用EtOAc(50mL)萃取。将EtOAc层用盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过制备型TLC提纯得到标题化合物(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XII)(24mg，收率：58％)。
表1列出了实施例1的化合物和根据实施例1的步骤通过使用相对应的中间体和试剂在本领域技术人员可以确认的适当条件下制备的化合物。
表1
实施例2：(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的合成
如下所示根据方案B合成标题化合物。
步骤1 4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将DMF-DMA(53g，895mmol)加入4-丙酰基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30g，89.5mmol)在DMF(200mL)中的溶液中。将混合物在70℃搅拌大约18小时，并且在减压下浓缩以除去大部分DMF。将残余物溶于EtOAc(400mL)中，然后用盐水(100ml×3)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩得到4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯粗品(30g，粗收率：80％)，直接用于下一步骤反应不需进一步提纯。
步骤2 4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将DIPEA(10g，77mmol)加入4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30g，77mol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)胍盐酸盐(19.6g，109mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中。使用油水分离器将混合物加热回流20h以收集水。将混合物稍微冷却并且浓缩以除去溶剂。残余物用甲醇(100mL)打浆，过滤收集所得固体得到标题化合物4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(18g，收率：50％)。
步骤3 4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸
将1N NaOH(85mL，85mmol)加入4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(8.0g，17mmol)在THF(80mL)中的溶液中。将混合物加热回流大约18小时，冷却到室温，加入6N盐酸(～15mL)调节PH＝4，并且在减压下浓缩以除去大部分THF。过滤所得的悬浮液，滤饼经真空烘箱烘干得到标题化合物4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(4.6g，收率：90％)。
步骤4(S)-N-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺
将DIPEA(2.1g，16.6mmol)加入4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.5g，8.3mmol)、(S)-2-氨基-2-(3-氯代苯基)乙醇(1.7g，10mmol)、HOBt(1.35g，10mmol)、EDCI(3.2g，16.6mmol)在NMP(30mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌20h，用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用水(50mL×3)和盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1到40:1)提纯得到标题化合物(S)-N-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.1g收率：80％)。
步骤5N-((1S)-1-(3-氯代苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺
将DHP(2.1g，25.3mmol)加入(S)-N-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(4.6g，10.1mmol)和PPTS(1.0g，4mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将混合物加热回流大约18小时，冷却到室温，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过硅胶柱色谱法提纯得到标题化合物N-((1S)-1-(3-氯代苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.2g，收率：60％)。
步骤6 2-((1S)-1-(3-氯代苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
将1,2-二溴乙烷(10.5g，55.6mmol)、TBAI(410mg，1.1mmol)和1N NaOH(55.6mL，55.6mmol)加入N-((1S)-1-(3氯代苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2基)氧基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.0g，5.56mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌大约2小时，冷却到室温后，用DCM(50mL)冲稀。将有机层用盐水(20mL×3)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1到40:1)提纯得到标题化合物2-((1S)-1-(3-氯代苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2.6g，收率：82％)。
步骤7(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
将PPTS(430mg，1.7mmol)加入2-((1S)-1-(3-氯代苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2.4g，4.24mmol)在MeOH(24mL)中的溶液中。将混合物加热回流大约18小时，冷却到室温后，浓缩。残余物加入EtOAc(100mL)中，用盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥后浓缩。残余物经过柱色谱法(DCM:MeOH＝100:1到20:1)提纯得到标题化合物(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1.2g收率:58％)。
表2列出了实施例2的化合物和根据实施例2的步骤通过使用相对应的中间体和试剂在本领域技术人员可以确认的适当条件下制备的化合物。
表2
实施例4：Colo205细胞增殖测试
通过MTT法的Colo205细胞增殖试验检测本公开的化合物对ERK2的抑制。在该测试中，通过将10％胎牛血清加入RPMI-1640培养基(Life technology)中制备完整的培养基。将结肠癌细胞(Colo205细胞系)以5,000细胞/孔/90μL的接种密度加入96孔板的88个孔的每一个中。通过在37℃孵育24小时，使细胞附着至板上。将化合物溶于DMSO(SIGMA)中。通过连续稀释在完整的培养基中制备检测化合物的溶液，以获得下列浓度：500μM、150μM、50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.5μM、0.15μM和0.05μM。将检测化合物溶液(10μL)加入80个含有细胞的孔的每一个中。化合物的终浓度如下：50μM、15μM、5μM、1.5μM、0.5μM、0.15μM、0.05μM、0.015μM和0.005μM。DMSO的终浓度是0.5％。仅将完整的培养基(含有0.5％DMSO)加入至8个剩余的含有细胞的孔中，以形成对照组以便测量最大增殖。将完整的培养基加入剩余的8个空孔中，以形成空白对照组以便测量背景。将板在37℃孵育72小时。将10μL WST-8溶液(DOJINDO,Cell Counting KIT-8)加入每个孔。将板在37℃进一步孵育2小时，然后使用酶标仪在450nM下读取吸收率。
通过细胞增殖测试，发现化合物1和4-21具有低于15.0μM(如从0.122μM到10.6μM的范围变化)的细胞生长抑制IC50值。
实施例5：酶促测试
化合物的测试采用Invitrogen的LanthaScreenTM时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)酶测试方法。测试使用重组表达为从大肠杆菌提纯的GST-标记的全长蛋白质，并用MAP2K1体外激活的人ERK2(促***素原激活激酶1，(Invitrogen，Cat.PV3311)。底物是与绿色荧光蛋白(Invitrogen，Cat.PV4445)融合的ATF2的重组截短版(残基19-96)。制备检测化合物，并将其在DMSO中以3倍连续稀释稀释至最终检测浓度的100×。然后用激酶反应缓冲液(Invitrogen，Cat.PV3189)将化合物进一步稀释至4×。用于化合物检测的酶促反应在白色384孔聚丙烯板(Packard，Cat.6005214)中进行，总反应体积为10μl，其含有20ng/mlERK2、400nM底物和大约为其Km的5μM ATP。测试开始时将2.5μl在激酶反应缓冲液中稀释的ERK2加入孔中，然后加入等体积的4×化合物，在室温孵育15分钟用于预处理。通过加入5μl在激酶反应缓冲液中制备的底物和ATP的混合物以启动酶促反应。反应1小时后，加入10μlEDTA(终浓度10mM)和在TR-FRET抗体稀释缓冲液(Invitrogen，Cat.PV3574)中制备的铽标记的抗-pATF2(pThr71)抗体(最终2nM)(Invitrogen，Cat.PV4451)的混合物以终止酶促反应并且产生TR-FRET信号。在室温孵育30分钟后，在具有如下设置：激发：340nm(30)/发射1495nm(10)/发射2 520nm(25)的Tecan Infinite F200Pro中读取板。TR-FRET值是按照受体(绿色荧光蛋白)信号与供体(铽)信号的比率计算的无量纲数。对照的百分比按照经处理的化合物相对经空白处理的1％的DMSO百分比计算。生成剂量-反应曲线，并且使用GraphPadPrism通过非线性S形曲线拟合计算IC50。
经受过该酶促测试，发现化合物1-21具有低于150nM(如从0.34nM到150nM的范围)的ERK2IC50值。
Claims (14)
1.一种化合物和/或其药学上可接受的盐，所述化合物和/或其药学上可接受的盐是式II的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中：
X是C-H；
R2是可选地用卤素取代的苯基；
R3是可选地用-OH取代的C1-6烷基；
Z是N或C-R5，其中R5是H；
R6是H；
A是N；
m是1；
n是1；
R1是苯基。
2.如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
3.如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
4.如权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
5.一种化合物和/或其药学上可接受的盐，所述化合物和/或其药学上可接受的盐是式III的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中：
X是C-H；
R2是可选地用卤素取代的苯基；
R3是可选地用-OH取代的C1-6烷基、可选地用卤素取代的苯基、或可选地用C1-6烷基取代的吡唑基；
Ra是H；
Rb是可选地用选自卤素和C4-12杂环基的基团取代的苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、或C4-12杂环基，所述C4-12杂环基可选地用至少一个选自C1-6烷基和-(SO)2-C1-6烷基的基团取代；
n是1；
R8是H；
R9是C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R3是可选地用-OH取代的C1-6烷基。
7.如权利要求5所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
8.如权利要求5所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，其中R2和R3所连接的碳具有下列手性取向：
9.一种化合物，所述化合物选自：
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯-4-氟代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-8-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1-酮；
(R)-8-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
-1-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-((4-氯-3-氟代苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((4-氯-3-氟代苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；以及
(R)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
和/或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自(R)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟代苯基)氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
11.如权利要求10所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，所述化合物是(S)-7-2-((2-氯4-氟代苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
12.一种包括如权利要求1、5或9所述的化合物和/或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗患者中的癌症的药物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述癌症选自结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。
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