CN112203659A - 作为tyro3、axl和mertk(tam)家族受体酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有如下式(I)的化合物，以及式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐：
其中，R1、环A、L、W、V和G定义于本文中。本发明还公开了用式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、同位素异构物或盐和含有它们的药物组合物，来治疗由Tyro3、Axl和/或Mer激酶介导的疾病或失调的方法。
Description
背景技术
受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases，RTK)是一种跨膜蛋白，可将胞外环境中的信号传导至细胞质和细胞核。受体酪氨酸激酶在调节细胞的正常运作上扮演非常重要的角色，例如，存活、生长、分化、粘附和移动。
TAM家族是一种独特的受体酪氨酸激酶，其包括Tyro3、Axl和Mer激酶，可用以调控多种细胞功能，包括巨噬细胞(Macrophage)的凋亡(Apoptotic)、血小板的聚集作用和自然杀手细胞的分化。然而，TAM家族受体酪氨酸激酶会异位性表现或过度的大量表现在多种人类癌症中(即实体瘤和血液肿瘤)，目前已知在先天免疫***和后天免疫***的界面上起关键作用，可抑制肿瘤微环境下的先天免疫反应。
由于受体酪氨酸激酶中TAM家族的抑制可逆转免疫抑制反应，因此，有潜力可用以治疗与Tyro3、Axl和Mer激酶相关的各种疾病，例如癌症和炎症。
尽管各种酪氨酸激酶抑制剂被显示为有用的治疗剂，但目前仍存有低副作用的专一TAM家族酪氨酸激酶抑制剂的医疗需求。
发明内容
本发明是关于一种作为受体酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物。本发明是基于出人意料的发现，即某些杂环化合物相对于其他已知药物对于如Axl与Mer受体酪胺酸激酶具有更高活性。
在本发明的一个方面，关于具有式(I)的结构的化合物，及其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐：
在该式中，R1是H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；L是O、S、NH、或芳基；
环A
选自：
其中，当Ra和Rb两者中的其中一个是Q时，则Ra和Rb两者中的另一个是R2；
Q是H、卤素、OR5、OCH2Ar、氰基(CN)、叠氮基(N3)、硝基、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基和杂芳基；其中，R5、R6和R7各自独立选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；和
Ar选自：苯并二恶烷基(Benzodioxanyl)、吲唑基(Indazolyl)、异喹啉基(Isoquinolinyl)、异恶唑基(Isoxazolyl)、萘基(Naphthyl)、恶二唑基(Oxadiazolyl)、苯基(Phenyl)、吡啶基(Pyridinyl)、嘧啶基(Pyrimidinyl)、吡啶酮基(Pyridinonyl)和喹啉基(Quinolinyl)；前述Ar中的每一环上任选取代有1、2、3或4个取代基，取代基各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷基、(C1-4烷基)羰基、(C1-4烷基)磺酰基、酰胺基、氨基羰基、氨基羰基(C1-3烷基)、-(CH2)qCO2-(C1-4烷基)、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、硝基、任选取代有一个氰基的苯基、任选取代有一个卤素的苯氧基、苯基羰基、吡咯基和四氢吡喃基；q为0、1、2、3或4；各C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基和杂芳基可任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、OR5、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基和杂芳基；
每一R2独立地为：H、卤素、OH、CH2OH、CN、CF3、CH3、OCH3、OCF3、N(CH3)2；
R3是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；
R4是：H、CN、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；
每一W和V各自独立为N或CR8，R8是：H、卤素、OR5、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR6、NR5SO2R7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；R5、R6和R7是各自独立选自：H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-8环烷基或C3-8杂环烷基；以及
G是：卤素、CN、N3、NO2、NH(R9)、N(R9)(R10)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2(R5)、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；每一R9和R10各自独立选自：C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R9和R10与它们所连接的原子一起形成C3-8杂环烷基；每一C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基和杂芳基任选被选自以下的一或多个基团取代：卤素、OR5、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基和杂芳基。
术语“烷基」是指直链或支链的烃基，含有1-20(包括碳原子数量介于1至20之间，例如：1至10和1至6)碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和辛丁基。
术语“烯基”是指有2-20个碳的直链或支链的烃基部分包括至少一双键，例如：-CH＝CH-CH3。
术语“炔基”是指有2-20个碳的直链或支链的烃基部分包括至少一三键，例如：-C≡C-CH3。
术语“环烷基”是指有3-12(如：3至10和3至8)碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环、三环或四环的烃基。举例来说，包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、和环辛基。
术语“杂环烷基”是指具有一或多个杂原子(例如：O、N、P和S)且碳数为5至8的单环、碳数为8至12的双环、或碳数为11至14的三环。举例来说，可以是哌嗪基(Piperazinyl)、咪唑烷基(Imidazolidinyl)、氮杂环庚烷基(Azepanyl)、吡咯烷基(Pyrrolidinyl)、二氢噻二唑基(Dihydrothiadiazolyl)、二恶烷基(Dioxanyl)、吗啉基(Morpholinyl)、四氢吡喃基(Tetrahydropuranyl)、和四氢呋喃基(Tetrahydrofuranyl)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘基团。术语“氨基”的，是指由胺衍生且未经取代、或被烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基单一取代或双取代的基团。
术语“芳基”是指碳数为6的单环、碳数为10的双环或碳数为14的三环芳香族***。举例来说，芳基可以是苯基、萘基或蒽基。
术语“杂芳基”是指具有一或多个杂原子(例如：O、N、P和S)且由5至8个原子构成的单环、由8至12个原子构成的双环或由11至14个原子构成的三环的芳香族***。举例来说，杂芳基可以是***基(Triazolyl)、恶唑基(Oxazolyl)、噻二唑基(Thiadiazolyl)、四唑基(Tetrazolyl)、吡唑基(Pyrazolyl)、吡啶基(Pyridyl)、呋喃基(Furyl)、咪唑基(Imidazolyl)、苯并咪唑基(Benzimidazolyl)、嘧啶基(Pyrimidinyl)、噻吩基(Thienyl)、喹啉基(Quinolinyl)、吲哚基(Indolyl)、噻唑基(Thiazolyl)、和苯并噻唑基(Benzothiazolyl)。
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基包括经取代和未经取代的部分。取代基可以是烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，例如但不限于：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-20环烷基、C3-20的环烯基、C1-20杂环烷基、C1-20的杂环烯基、C1-10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-20的二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-10烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基、C1-10烷基亚氨基、芳香亚氨基、C1-10烷基磺胺基、芳基磺胺基、羟基、卤素、硫基、C1-10烷基硫基、芳基硫基、C1-10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨基酰基、氨基硫基酰基、酰胺基、脒基(Amidino)、胍(Guanidine)、脲基(Ureido)、硫脲基(Thioureido)、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，烷基上的取代基包括除了C1-10烷基的外的所有上述取代基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也可彼此稠合。
除了上述式(I)的化合物的外，其余药学上可接受的盐和溶剂化物(Solvate)也在本发明的保护范围中。化合物可以于阴离子和带正电荷的基团(例如氨基)之间形成盐。适合的阴离子例子包括：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根(Malate)、甲苯磺酸根、酒石酸根(Tartrate)、富马酸根(Fumurate)、谷氨酸根(Glutamate)、葡糖醛酸根(Glucuronate)、乳酸根(Lactate)、戊二酸根(Glutarate)、和马来酸根(Maleate)。化合物也可以在阳离子和带负电的基团之间形成盐。适合的阳离子例子包括：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(例如四甲基铵离子)。盐类还进一步包括含有四级氮原子的盐。溶剂化物是指在活性化合物和药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸、和乙醇胺。
本发明的另一方面是一种药物组合物，其可用以治疗与受体酪氨酸激酶相关的疾病，例如癌症和炎症。
药物组合物包括一所述式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物与药学上可接受的盐，以及一药学上可接受的载体。
本发明也涵盖了这种组合物在制备用于治疗TAM家族受体酪氨酸激酶(RTK)相关疾病的药品的用途。
用于口服给药的药物组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散体、和溶液。在片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。且通常另添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服药剂，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当使用悬浮液或乳液作为口服药剂时，活性成分会悬浮或溶解于结合有乳化或悬浮剂的油相中。可依需求另外添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。口服固体剂型的制备方式可以利用喷雾干燥法、热熔挤出法、微粉化和纳米研磨的技术。
根据药物制剂领域熟知的技术，也可制备成鼻气雾剂或吸入组合物。举例来说，这种组合物可以制备成以硅烷保存的溶液，使用芐醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。具有活性化合物的药物组合物也可以栓剂的形式给药，例如直肠给药。
药物组合物中的载体必须是“可接受的”，即活性成分可与之兼容(并且优选地，能够稳定活性成分)，且活性成分与载体的组合物对于治疗的对象无害。一种或多种增溶剂可用作药物赋形剂，以递送活性化合物。其他载体的实例包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、和D&C黄#10。
本发明的范围还有治疗受体酪氨酸激酶相关疾病的方法，如与Tyro3、Axl和Mer激酶相关的癌症。本发明的一种方法包括向有需要的对象施以有效剂量的式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐。
上述化合物或含有一或多种化合物的药物组合物可以通过口服、肠胃外、喷雾吸入、局部、直肠、鼻腔、口腔、或植入的方式给予对象。在本文中，术语“肠胃外的”包括于皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、和颅内注射或输液。
术语“治疗”是指将化合物施用于对象以治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善或影响疾病的症状或倾向。“有效量”是指赋予对象达到所需效果所需的化合物的量。如本领域技术人员所知，有效量会根据给药途径、赋形剂使用方式以及搭配的其他治疗(例如使用其他活性剂)而有所不同。
在下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和权利要求的内容，本发明的其他特征，目的和优点将显明。
具体实施方式
下述详细公开的是式(I)所示化合物，及其互变异构体、立体异构体、同位素异构物、或药学上可接受的盐：
其中的R1、环A(即
)、L、W、V和G定义在“发明内容”部分。
上述式(I)中，L较佳为O，G较佳为N(R9)(R10)或C3-8杂环烷基。
当G是N(R9)(R10)时，每一R9和R10各自独立地可为：C1-8烷基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，或R9和R10与它们所连接的原子一起形成C1-8杂环烷基。
在一实施方式中，式(I)中，G是-N(R9)(R10)，其中R9和R10与它们所连接的原子一起形成C3-8杂环烷基。举例来说，G是任选被一或多个C1-8烷基取代的
Y是O、-NR或-CR′R″；R、R′和R″各自独立地为：H、OH、NH2、或C1-8烷基。较佳的，Y是-NR，且R是H或C1-8烷基；或者，Y是-CR′R″，且R′和R″各自独立为H、OH、NH2、或C1-8烷基。具体而言，化合物可表示如下：
其中W和V各自独立为N或-CR8，R8是H、卤素、OR5、N(R5)(R6)、或C1-8烷基，并且包含Y的杂环可任选取代有一或多个C1-8烷基。当G为C3-8的杂环时，所述C3-8的杂环较佳是五环结构或六环结构。五环结构或六环结构包括但不限于，
所述式(I)中，环A较佳为一芳基。例如，环A可以是未经取代或被1-3个基团取代的苯基，取代基选自：卤素、OR5、OCH2Ar、CN、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2N(R5)(R6)、NR5SO2R7、C1-8烷基、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基。R1较佳为C1-8烷基、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基。举例来说，C1-8烷基可以任选取代有C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、或杂芳基。
一些式(I)化合物中的环A是具有一至三个取代基取代的苯基，取代基选自：卤素、OR5、OCH2Ar、CN、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2N(R5)(R6)、NR5SO2R7、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基。R1是C1-8烷基，且可任选经C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、或杂芳基取代；L是O；G是N(R9)(R10)，其中R9和R10与它们所连接的原子一起形成C3-8杂环烷基。示例化合物包括
其中，W和V各自独立为N或CR8，R8为：H、卤素、OR5、N(R5)(R6)和C1-8烷基。Y是O、-NR或-CR′R″；R、R′和R″各自独立地为：H、OH、NH2、或C1-8烷基。且包含Y的杂环可任选取代有一或多个C1-8烷基。
式(I)中，变量R1、环A、L和G各自包括其R型或S型的立体异构体，且每一化合物的镜像异构物过量值(Enantiomeric excess)为90％或更高，例如：大于或等于95％或大于或等于99％。
本发明还提供一种药物组合物，其可用以治疗癌症，例如实体瘤和血液肿瘤。所述药物组合物包括一上述式(I)中的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物、或药学上可接受的盐，以及一药学上可接受的载体。
此外，本发明另提供一种与受体酪氨酸激酶相关的疾病的治疗方法，所述方法包括向需要的对象施以有效剂量如式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物、或药学上可接受的盐。
可以上述治疗方法治疗的与受体酪氨酸激酶相关的疾病可以是与受体酪氨酸激酶Tyro3、Axl和Mer激酶相关癌症的或炎症。以下将详述这三种激酶以及关于其致病的机制。
Tyro3，又称为Brt、Dtk、Etk-2、Rek、Rse、Sky、或Tif，主要表达于脑部和中枢神经***(Central nervous system，CNS)，且显示与肿瘤发生和肿瘤细胞的存活有关。因此，Tyro3可作为治疗剂辨识的标靶，以治疗Tyro3过度表达造成的癌症(例如膀胱癌、黑素瘤和乳腺癌)或用于增强免疫反应。
Axl，又称为Ark、Tyro7、或Ufo，表达于正常组织，特别是在骨髓基质、骨髓细胞和免疫细胞(例如：树突细胞、巨噬细胞和天然杀手细胞)。Axl会与第I型的干扰素受体共同作用，以增加细胞因子信号传导抑制因子-1(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)和SOCS-3的表达，而有助于终止炎性Toll样受体(Toll-like receptors TLR)的信号传导。抑制Axl则有助于恢复炎性TLR的信号传导。特别的是，Axl涉及多种肿瘤类型的转移。在患者的样品和细胞系中，Axl的表达与迁移和转移有关。典型的上皮细胞间质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)诱导的基因产物TWIST、SNAIL和SLUG，通过Axl的过度表达或GAS6的刺激而诱导形成(可参考Yu et al.,Journal of Experimental&ClinicalCancer Research,2010,29:119)。TWIST和SNAIL另可刺激Axl的表达，并强化上皮细胞间质转化，故抑制Axl的表达有助于降低转移性的增生。另外。Axl具有抵抗靶向治疗(Targetedtherapeutics)的效果。大部分的癌症研究表明抑制Axl具有广泛的实用性，并可使肿瘤对靶向治疗恢复敏感性。
Mer，又称为c-Eyk、Mertk、Nyk、或Tyro12，几乎只表达于单核细胞谱系(M onocytecell lineage)中。Mer在胞吐中具重要的作用，所谓的胞吐即单核细胞的衍生细胞和上皮细胞清除将程序性死亡的凋亡细胞移除的过程。Mer可在巨噬细胞中起作用，以促进自身抗原的清除、修复受损组织并抑制炎症。在与肿瘤相关的巨噬细胞中，抑制Mer可以增强抵抗肿瘤的免疫力。
本发明提供一种使用式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐中的其中一种的实验方法，以治疗与Tyro3、Axl或Mer激酶相关的癌症。
合成式(I)化合物的方法是本领域所熟知。例如：可参考R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)、P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed.,John Wiley and Sons2007)、L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)、L.Paquette编的Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons 2009)、P.Roszkowski,J.K.Maurin,Z.Czarnocki“Enantioselective synthesis of(R)-(–)-praziquantel(PZQ)”Tetrahedron:Asymmetry 17(2006)1415-1419、和L.Hu,S.Magesh,L.Chen,T.Lewis,B.Munoz,L.Wang“Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidantinflammation modulators”，WO2013/067036。
这样制备的式(I)化合物可先使用体外测定法筛选其抑制RTK激酶的能力，如Axl激酶测定法和Mer激酶测定法，测定方法都描述于下述实施例2中。随后再以本领域熟知的体内测定法去评估。被选择的化合物会再进一步在疾病相关功效模型和不良反应模型中进行测试，以验证其功效。根据测试结果，可决定合适的剂量范围和给药途径。
本领域技术人员在根据上述描述后，无需进一步详细说明，即可最大程度地利用本发明。因此，下述具体实施例(即实施例1至3)仅用以解释说明，而不能限制本发明的范围。本文引用的所有出版物均通过引用整体并入。
在特定实施例中，实施例1详述了制备特定中间物以及112个可以式(I)表示的示例性化合物的方法，以及化合物的分析数据。实施例2和3详述了测试化合物的方案。
请参阅下表1所示，表1列举了112个可以式(I)表示的示例性化合物的结构以及分析数据。
表1：
上述112个示例性化合物是根据下述方法制备而得。
除非另有说明，所有起始原料都可以通过商业途径获得并使用。反应中所要求的无水条件是以火焰干燥玻璃器皿，再通以氩气或氮气进行冷却。除非另有说明，下述的反应在氩气或氮气的环境下进行，并在Merck所提供预先涂有硅胶60F254的玻璃背板(5cm×10cm)上以薄层层析(Thin-layer chromatography)进行分析监测。可在一紫外光灯(λ为254纳米)下观察色谱层析(Chromatogram)的结果。接着，将示例性化合物滴入含茚三酮(0.3％w/v)及醋酸(3％v/v)的正丁醇溶液，或磷钼酸(2.5％w/v)的乙醇溶液，用热枪烧干。反应中所使用的溶剂如下所示地在使用前先在氩气或氮气环境下干燥：四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷用干分子筛5A的色谱柱(LC technology solution Inc)干燥，二甲基甲酰胺是以氢化钙干燥或从商业渠道获得无水二甲基甲酰胺。产物混合物常规通过快速色谱纯化和分离，使用RediSep提供的RediSep Rf硅胶一次性快速柱，
20-40/40-60微米硅胶和可重复使用的20-40微米RediSep Rf 
C18反相柱。洗脱***的浓度是以体积/体积表示。通过Bruker AVIII(400MHz)记录13C和1H的核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)图谱。以氯仿-d或二甲基亚砜-d6与氘代甲醇为溶剂，以四甲基硅烷(Tetramethylsilane，TMS)(δ、0.00ppm)为内标。化学位移(Chemical shift)以四甲基硅烷的百万分率(Part per million，ppm)为基准，表示与四甲基硅烷的差值，并以δ作为单位表示。多重性被记录为s表示单峰(singlet)、br s表示宽峰(broad singlet)、d表示二重峰(doublet)、t表示三重峰(triplet)、q表示四重峰(quartet)、dd表示双二重峰(doublet ofdoublet)、dt表示双三重峰(doublet of triplet)、m表示多重峰(multiplet)。耦合常数(J)以赫兹为单位。电喷射质谱(Electrospray mass spectra，ESMS)是通过Thermo LTQ XL质谱仪记录，并以质量/电荷(m/z)指表示。
式(I)中的化合物是以下列化学反应式合成制备而得：
实施例1：式(I)中的化合物的合成
化合物1是以下列化学反应式合成制备而得，式(I)中的其余示例性化合物皆可以类似的方式合成制备而得。
步骤1：5-溴-2,4-二氯-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶的合成
室温下，2,6-二氯-7-脱氮嘌呤(3760毫克、20毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的悬浮液中加入N-溴代丁二酰亚胺(N-bromosuccinimide，NBS)(4270毫克、24毫摩尔)。于回流搅拌2小时后移除二氯甲烷。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空环境下浓缩，以获得中间物。
配制叔丁醇钾(4488毫克、40毫摩尔)在四氢呋喃溶液(50毫升)中的悬浮液，降温至0℃后与中间物混合并搅拌30分钟。接着，加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(5002毫克、30毫摩尔)，升温至室温并搅拌两小时。加入水中止反应。用乙酸乙酯进行萃取并以硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后通过硅胶柱层析进行纯化，柱层析用乙酸乙酯和己烷进行梯度洗脱，以获得产率为76％的无色固体产物，即为5-溴-2,4-二氯-7-((2-(三甲基乙基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),5.57(s,2H),3.53(t,J＝8.3Hz,2H),0.92(t,J＝8.3Hz,2H),0.03(s,9H)；Mass(ESI)m/z 396.19[M+H+]。
步骤2：5-溴-2-氯-4-(2-(甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶的合成
配制分散有叔丁醇钾(1306毫克、11.6毫摩尔)在无水四氢呋喃溶液(10毫升)中的悬浮液，于0℃的氮气环境下加入2-甲氧基乙醇(487毫克、6.4毫摩尔。室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入5-溴-2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2311毫克、5.8毫摩尔)的四氢呋喃无水溶液(5毫升)，并在室温下搅拌两小时。待反应完成后，加入水中止反应。真空环境下去除有机溶剂，并用乙酸乙酯萃取水层。以饱和食盐水洗涤合并的有机层，加入无水硫酸钠干燥再过滤，减压蒸发滤液。通过硅胶柱层析纯化产物，柱层析用乙酸乙酯和己烷进行梯度洗脱，以获得产率为61％的淡黄色油状物，即为5-溴-2-氯-4-(2-(甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.17(s,1H),5.51(s,2H),4.69(t,J＝4.5Hz,2H),3.84(t,J＝4.5Hz,2H),3.51(d,J＝8.0Hz,2H),3.48(s,3H),0.91(t,J＝8.0Hz,2H),-0.04(s,9H)；Mass(ESI)m/z 436.38[M+H+]。
步骤3：N-(4-(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺的合成
在5-溴-2-氯-4-(2-(甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶(437毫克、1.0毫摩尔)的1,4-二恶烷脱气溶液中，加入(4-((2,5-二氟苯基)磺酰胺基)苯基)硼酸频哪醇酯(435毫克、1.1毫摩尔)、乙酸钯(II)(5毫克、0.02毫摩尔)、XPhos(2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，19毫克、0.04毫摩尔)和碳酸铯(977毫克、3.0毫摩尔)。将上述溶液加热回流至起始物反应完毕。真空环境下移除有机溶剂，并以乙酸乙酯萃取水层。以饱和食盐水洗涤合并的有机层、以无水硫酸钠干燥再过滤。减压蒸发滤液。通过硅胶柱层析纯化产物，柱层析用乙酸乙酯和己烷进行梯度洗脱，以获得产率为26％的淡黄色油状物，即为N-(4-(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.56-7.58(m,1H),7.17-7.23(m,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(s,1H),5.57(s,2H),4.62(t,J＝4.5Hz,2H),3.68(t,J＝4.5Hz,2H),3.54(t,J＝8.2Hz,2H),3.37(s,3H),0.92(t,J＝8.2Hz,2H),-0.05(s,9H)；Mass(ESI)m/z 625.53[M+H+]。
步骤4：2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺的合成
在N-(4-(2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(140毫克、0.224毫摩尔在1,4-二恶烷中)的脱气溶液中，加入4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(51毫克、0.246毫摩尔)、乙酸钯(II)(1毫克、0.004毫摩尔)、SPhos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，3毫克、0.008毫摩尔)和碳酸铯(146毫克、0.448毫摩尔)。将所述混合物于150W的微波辐照下加热20分钟。在真空环境下移除有机溶剂，并以乙酸乙酯萃取水层。以饱和食盐水洗涤合并的有机层、以无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发滤液。通过硅胶柱层析纯化产物，柱层析用乙酸乙酯和己烷进行梯度洗脱，以获得产率为41％的淡黄色固体，即为2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.53-7.57(m,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.14-7.21(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(s,2H),5.51(s,2H),4.55(t,J＝4.6Hz,2H),3.69(t,J＝4.6Hz,2H),3.56(t,J＝8.3Hz,2H),3.47(s,2H),3.37(s,3H),2.48(br,8H),2.29(s,3H),0.92(t,J＝8.3Hz,2H),-0.09(s,9H)；Mass(ESI)m/z 794.58,397.79[M+H+]。
步骤5：2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺的合成
将2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺(43毫克、0.054毫摩尔)和四丁基氟化铵(0.54毫升、1M)的四氢呋喃溶液，加热回流至起始物反应完毕。在真空环境下移除有机溶剂，并将剩余物倒入1N的氢氧化纳水溶液中，并以乙酸乙酯进行萃取。以饱和食盐水洗涤合并的有机层、再以无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发滤液。通过硅胶柱层析纯化产物，柱层析用乙酸乙酯和己烷进行梯度洗脱，以获得产率为33％的白色固体产物，即为2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺。1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.54-7.57(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(s,1H),4.54(t,J＝4.5Hz,2H),3.69(t,J＝4.5Hz,2H),3.47(s,2H),3.34(s,3H),2.50(br,8H),2.28(s,3H)；Mass(ESI)m/z664.31[M+H+]。
实施例2：式(I)的化合物体外抑制活性评估
以下记述在体外受体酪氨酸激酶试验中测试实施例1合成的化合物。
Axl激酶试验
测试式(I)中一些化合物抑制Axl激酶的效力。待测化合物Axl激酶抑制活性通过AlphaScreen(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay Screen，PerkinElmer，6760620M)计算。标准试验方法是将1纳克(ng)的重组Axl激酶(SignalChem)和3至10纳克的poly-GT生物素(Cisbio)溶于终体积25微升的试验缓冲液中。所述试验缓冲液中包括40μM的ATP(Sigma)、pH值7.0的10mM的MOPs(，SigmaM-1254)、0.21mM的EDTA(SigmaE-6758)、0.5％甘油(J.T Baker 2136-1)、1毫克/毫升的BSA(Bio-Rad 500-0007)、0.01％的2-巯基乙醇(BDH 441433A)以及0.001％的Brij35(聚氧乙烯月桂醇，Sigma P1254)。反应物在30℃下孵育30分钟，并通过加入5微升的50mM的EDTA终止反应。反应产物使用AlphaScreen试剂盒进行分析，并使用Enspire Alpha(高通量多功能盘式分析仪，PerkinElmer)计数。通过八个连续稀释浓度的重复试验测定抑制剂的筛选值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 4，GraphPad Software Inc.)分析结果。
Mer激酶试验
测试式(I)中一些化合物抑制Mer激酶的效力。待测化合物Mer激酶抑制活性通过AlphaScreen(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay Screen，PerkinElmer，6760620M)计算。标准试验方法是将2纳克的重组Mer激酶(SignalChem)以及5纳克的poly-GT生物素(Cisbio)溶于终体积25微升的试验缓冲液中。所述试验缓冲液中包括10μM的ATP(Sigma)、pH值7.0的8mM的MOPs(SigmaM-1254)、0.2mM的EDTA(Sigma E-6758)、0.5％的甘油(J.T Baker2136-1)、0.1毫克/毫升的BSA(Bio-Rad 500-0007)、0.01％的2-巯基乙醇(BDH 441433A)、0.001％的Brij35(聚氧乙烯月桂醇，Sigma P1254)、10mM的MgCl2以及10mM的MnCl2。反应物在30℃下孵育30分钟，并通过加入5微升的50mM的EDTA终止反应。反应产物使用AlphaScreen试剂盒进行分析，并使用Enspire Alpha(高通量多功能盘式分析仪，PerkinElmer)计数。每个化合物通过连续稀释浓度的重复试验测定抑制剂的筛选值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 4，GraphPad Software Inc.)分析结果。
Met激酶试验
测试式(I)中一些化合物抑制Met激酶的效力。待测化合物Met激酶抑制活性通过AlphaScreen(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay Screen，PerkinElmer，6760620M)计算。标准试验方法是将1纳克的重组Mer激酶(SignalChem)以及3纳克的poly-GT生物素(Cisbio)溶于终体积25微升的试验缓冲液中。所述试验缓冲液中包括10μM的ATP(Sigma)、pH值7.0的8mM的MOPs(SigmaM-1254)、0.2mM的EDTA(Sigma E-6758)、0.5％的甘油(J.T Baker2136-1)、0.1毫克/毫升的BSA(Bio-Rad 500-0007)、0.01％的2-巯基乙醇(BDH 441433A)、0.001％的Brij35(聚氧乙烯月桂醇，Sigma P1254)、10mM的MgCl2以及10mM的MnCl2。反应物在30℃下孵育30分钟，并通过加入5微升的50mM的EDTA终止反应。反应产物使用AlphaScreen试剂盒进行分析，并使用Enspire Alpha(高通量多功能盘式分析仪，PerkinElmer)计数。每个化合物通过连续稀释浓度的重复试验测定抑制剂的筛选值。使用线性回归软件(GraphPad Prism 4，GraphPad Software Inc.)分析结果。
试验结果
相较于抑制Met激酶的活性，通过IC50(IC50值是反应或结合效果降低至一半时抑制剂的浓度)显示的抑制活性，测试的化合物在不同程度上更倾向于抑制Axl激酶和Mer激酶的活性。参见下表2。
进一步地，本发明112个化合物中有89个化合物对Axl激酶的IC50值低于100nM；本发明112个化合物中有22个化合物对Mer激酶的IC50值低于100nM，其中，用活性水平“A”代表IC50值低于30nM，用活性水平“B”代表IC50值介于30nM至100nM，用活性水平“C”代表IC50值介于100nM至400nM，以及用活性水平“D”代表IC50值介于400nM至1μM，以及用活性水平“E”代表IC50值大于1μM。
表2：激酶活性
这些结果显示，式(I)的化合物具有选择性并且对Axl激酶和Mer激酶都有高的抑制效力。式(I)化合物对于TAM激酶的选择性是无法预期的，将可应用于治疗与TAM激酶相关的疾病。
实施例3：式(I)的化合物与现有技术中结构相似化合物的效力比较
挑选化合物25和化合物22，与现有技术中的化合物A和化合物B进行体外激酶抑制效力的比较。
如下表3所示，化合物25和化合物22的结构分别与化合物A和化合物B在结构上几乎相同，除了化合物25和化合物22都有氨基通过亚甲基与苯基连接，而化合物A和化合物B中的氨基是通过羰基与苯基连接。
表3.本发明的化合物与现有技术涵盖的化合物体外效力比较
意外地，相较于现有技术中的化合物A和化合物B，本发明的化合物25和化合物22展现出高Axl激酶抑制效力，其抑制效果为化合物A和化合物B的五倍或五倍以上。
实施例4：评估式(I)化合物对于生长停滞特异性基因6(Growth arrest specific6，Gas6)配体所诱导的AKT磷酸化的细胞内抑制效力
Gas6/TAM在多种癌症的发展中扮演重要的角色，包括急性骨髓性白血病(Acutemyeloid leukemia，AML)、急性淋巴性白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)、神经鞘瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、***癌、肾细胞癌、乳腺癌和黑色素瘤。一般来说，Gas6/TAM促使癌症进展，且Gas6和TAM的表达一贯预示愈后不佳。Wu et al.,Cell Death&Disease,vol.8,page e2700,2017。
通过免疫印迹测定(Western blotting assay)在Gas6配体所诱导的AKT磷酸化中检测由实施例2中挑选的有效化合物。在免疫印迹测定中，H1299 NSCLC细胞在无血清RPMI-1640培养基中过夜培养。试验当天，在六孔板中将20万个细胞用化合物预处理二小时，然后用浓度为100纳克/毫升的Gas6配体刺激30分钟。通过加入等量的两倍十二烷基硫酸钠(2×SDS)样品缓冲液收集全细胞裂解液。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(Sodiumdodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE)电泳分离蛋白并转渍至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上。蛋白质的表达量依据免疫印迹标准试验流程，以使用一抗和二抗来检测。抗p-AKT(Ser473)的抗体和抗兔IgG，HRP连接的二抗都是购自于CellSignaling Technology。抗肌动蛋白的抗体购自Millipore。免疫印迹通过化学发光来显现(SuperSignal TM West Femto Maximum Sensitivity Substrate，Thermo)，并通过ChemiDocTM MP成像***(Bio-Rad)检测。免疫印迹条带强度(Band intensity)也可通过ChemiDocTM MP成像***定量。将对应于药物治疗的免疫印迹条带的相对强度与单独的配体组进行比较。每一药物浓度的抑制百分率依下列公式计算而得：
抑制百分率(％)＝(1-相对强度)×100。
式(I)中的被选化合物，在100nM的药物浓度处理下，可抑制50％以上因Gas6配体所诱导的AKT磷酸化，具体化合物列于下表4中。
表4.抑制Gas6配体诱导的AKT磷酸化
其他实施方式
本发明说明书中揭示的所有特征可以任何方式结合，且说明书中的每一特征可被具有相同、相当或相似效果的另一特征取代。除了前述揭示的内容的外，每一揭示的特征仅为一系列相似特征中的其中一个举例。
进一步地，根据上述内容，本领域技术人员可轻易得知本发明的基本特征，并且可在不悖离其精神和范围的情况下，根据不同用途和情况对本发明进行各种改变和修饰，且仍在本发明的保护范围内。
Claims (15)
1.一种式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物、或药学上可接受的盐：
其中，R1是H、C1-8烷基、C3-8的环烷基、C3-8的杂环烷基、芳基、或杂芳基；其中
L是O、S、NH、或芳基；
环A是
其中，Ra和Rb中的一个是Q，Ra和Rb中的另一个是R2；
Q是H、卤素、OR5、OCH2Ar、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8的杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中R5、R6和R7是各自独立为H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-8的环烷基、C3-8杂环烷基；并且
Ar选自苯并二恶烷基、吲唑基、异喹啉基、异恶唑基、萘基、恶二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、和喹啉基；其中的每一环上任选取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基各自独立选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷氧羰基氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷基)磺酰基、酰胺基、胺基羰基、胺基羰基(C1-C3烷基)、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选取代有一个氰基的苯基、任选取代有一个卤素基团的苯氧基、苯基羰基、吡咯基、和四氢吡喃基；其中q为0、1、2、3或4；
每个C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被选自以下的一或多个基团取代：卤素、OR5、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C1-8烷基、C1-8的烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基和杂芳基。
每一R2独立地是：H、卤素、OH、CH2OH、CN、CF3、CH3、OCH3、OCF3和N(CH3)2；
R3是H、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；
R4是H、CN、C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；
每一W和V独立地为N或CR8，R8是H、卤素、OR5、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR6、NR5SO2R7、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；其中，R5、R6和R7各自独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-8环烷基、C3-8杂环烷基；以及
G是卤素、OR5、CN、N3、NO2、NH(R9)、N(R9)(R10)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2(R5)、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中每一R9和R10各自独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R9和R10与它们所连接的原子一起形成C3-8杂环烷基，每一C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、和杂芳基，任选被选自以下的一或多个基团取代：卤素、OR5、CN、N3、NO2、N(R5)(R6)、N(R5)CO(R7)、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N(R5)(R6)、SO2R5、SO2N(R5)(R6)、SOR5、SR5、NR5SO2R7、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、和杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，G是N(R9)(R10)，每一R9和R10各自独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基，或R9和R10与它们所连接的原子一起形成C3-8杂环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，L是O。
4.如权利要求2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，G是N(R9)(R10)或C3-8杂环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，G是C3-8杂环烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，C3-8杂环烷基是五元环或六元环。
7.如权利要求6所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，G是
且G任选被一或多个C1-8烷基取代，其中Y是O、-NR或-CR′R″，每一R、R′和R″各自独立地为H、OH、NH2或C1-8烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，Y是-NR，R是H或C1-8烷基；或者Y是-CR′R″，R′和R″各自独立地为H、OH、NH2或C1-8烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为
其中，W和V各自独立地为N或CR8，R8为H、卤素、OR5、N(R5)(R6)、或C1-8烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-N-(4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺；
2,5-二氟-N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(2-((4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(4-甲氧基-2-((4-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(2-((2-氟-4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
5-(2-氟-4-((4-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
(3-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲醇；
5-(2-氟-4-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-氯苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-甲氧基-2-((6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
N,N-二甲基-4-(2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-(甲硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
3-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；
5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
4-(4-甲氧基-2-((6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
N-(3-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-5-(邻甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-5-(间甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-5-(对甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-(二甲基氨基)苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氯苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-氯苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(2-氟-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
3-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N二甲基苯甲酰胺；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
4-(2-((6-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(芐氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
5-(2-氟-4-甲基苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺)；
5-(2,4-二氟苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N4-乙基-N2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(环戊基氧基)-5-(2,4-二氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-5-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-4-乙氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
2-氟-5-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]恶唑-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4(1H)-酮；
4,4'-(2-((4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4,5-二基)二(N,N-二甲基苯磺酰胺)；
5-(2-甲基苯并[d]恶唑-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
1-((3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(2,4-二氟苯基)-4-异丙氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基)-4-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-甲氧基-5-(2-甲基苯并[d]恶唑-6-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2,4-二氟苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
5-(2,4-二氟苯基)-N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈；
4-(4-甲氧基-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈；
4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N,N-二乙基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
5-(4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(芐氧基)-2-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
5-(2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
3-氟-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚；
4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基-2,3-二氢异噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物；
4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((6-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
2-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇；
5-(2-氟-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
5-(2-氟-4-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-((4-甲基-1-基)甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(2-氟-4-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺，
或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包括如权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐，以及一药学上可接受的稀释剂或载体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，用以治疗由Tyro3、Axl和/或Mer激酶介导的，或由Tyro3、Axl或Mer的突变激酶所介导的疾病或失调。
13.一种治疗由Tyro3、Axl和/或Mer激酶介导的疾病或失调的方法，所述方法包括向有需要的对象施以有效剂量的如权利要求11所述的药物组合物。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述疾病或失调为癌症。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：肺癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、***、口腔癌、皮肤癌、脑癌、淋巴瘤、或白血病。
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