JP6754864B2 - Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 - Google Patents

Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ＥＧＦＲの一部の特定の変異型形態に対して阻害活性を示す新規な化学物質化合物およびその薬学的に許容され得る組成物に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基のヒドロキシル基へのＡＴＰまたはＧＴＰの末端リン酸基の転移を触媒する。プロテインキナーゼは、リン酸化する基質により、例えば、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）ファミリー、およびプロテインセリン／トレオニンキナーゼファミリーに分類される。プロテインキナーゼ（１種類または複数種）によるリン酸化は、酵素活性、細胞内局在または他のタンパク質との関連を変更することにより標的タンパク質（基質）の機能の変化をもたらす。プロテインキナーゼは、さまざまな細胞プロセス；細胞増殖、細胞生存、代謝、糖質利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長および免疫応答に不可欠な役割を果たしている。
プロテインキナーゼの誤調節は、数多くの疾患および障害、例えば、中枢神経系の障害（例えば、アルツハイマー病）、炎症性および自己免疫性の障害（例えば、喘息、関節リウマチ、クローン病および炎症性腸症候群および乾癬）、骨疾患（例えば、骨粗鬆症）、代謝障害（例えば、糖尿病）、血管増殖性障害、眼疾患、心血管疾患、がん、再狭窄、痛覚、移植片拒絶ならびに感染性疾患に関与している。
中でも、ＥＧＦＲの過剰発現および誤調節は***、肺、膵臓、頭頸部ならびに膀胱の腫瘍に一般的に見られる。ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ構成員である。上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子リガンドが結合すると、該受容体はＥＧＦＲまたは別のファミリー構成員、例えば、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）と二量体化し得る。ｅｒｂＢ受容体の二量体化は、細胞内ドメイン内の鍵となるチロシン残基のリン酸化をもたらし、連続して、細胞の増殖および生存に関与している数多くの細胞内シグナル伝達経路の刺激をもたらす。ｅｒｂＢファミリーシグナル伝達の誤調節は増殖、浸潤、転移、血管新生および腫瘍生存を促進させ、肺および***などの多くのヒトのがんで報告されている。
したがって、ｅｒｂＢファミリーは抗がん薬の開発のための合理的な標的であり、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２を標的化するいくつかの化合物、例えば、第１世代インヒビターであるゲフィチニブ（イレッサ（商標））およびエルロチニブ（タルセバ（商標））が現在臨床的に利用可能である。最も一般的なＥＧＦＲ活性化変異Ｌ８５８Ｒおよびｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０はゲフィチニブまたはエルロチニブでの処置に感受性であるが、ゲフィチニブまたはエルロチニブでの治療に対して最終的に獲得される抵抗性は主にゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの変異によって生じ、これは臨床的に抵抗性の患者のおよそ半数に検出され、二重変異型Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍおよびｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍをもたらすことが報告された。
ＥＧＦＲ変異型の生物学的および臨床的重要性は当該技術分野で認識されており、いくつかの第２世代の薬物、例えば、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＨＫＩ−２７２およびＰＦ０２９９８０４が開発中であり、Ｔ７９０Ｍ抵抗性変異に対して有効であるが、同時に野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲの強力な阻害も示し、これは重度の有害効果を引き起こす。したがって、ＥＧＦＲの単一変異型および二重変異型を強力に阻害するとともに、ＷＴ ＥＧＦＲと比べて選択的であり、ＥＧＦＲ変異型と関連しているか、または該変異型に媒介される疾患に対する有効で安全な臨床治療をもたらす化合物の大きな必要性が依然として存在している。
数多くの疾患および障害に関与しているプロテインキナーゼの誤調節の別の例はヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）３である。ヤヌスファミリー構成員のＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２の比較的ユビキタスな発現とは対照的に、ＪＡＫ３は主に造血系（ＮＫ細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞など）ならびに腸の上皮細胞において発現される。ＪＡＫ３の標的化は、新規な類型の免疫抑制薬を作製するための有用なストラテジーとなり得る。主に造血細胞において発現されるため、高度に特異的なＪＡＫ３インヒビターは、免疫細胞に対して的確な効果を有し、多面的欠陥は最小限となるはずである。また、ＪＡＫ３インヒビターの選択性は、数多くの標的および多様な副作用を有する現在広く使用されている免疫抑制薬と比べて利点を有し得る。ＪＡＫ３インヒビターは、自己免疫疾患、ならびにＪＡＫ３媒介性の白血病およびリンパ腫の処置に有用であり得る。
また、例えば、ＪＡＫ３の体細胞変異が、ダウン症の小児および非ダウン症の成人の両方の少数の急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者、ならびに急性リンパ芽球性白血病を有する患者において確認された。また、ＪＡＫ３活性化は、いくつかのリンパ増殖性障害、例えば、外套細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ヒトＴ細胞白血病／リンパ腫、ウイルス１型誘導性成人型Ｔ細胞リンパ腫／白血病および未分化大細胞型リンパ腫において確認された。ＪＡＫ３／ＳＴＡＴ経路の構成的活性化は、白血病およびリンパ腫の細胞の増殖および生存において、ならびに浸潤性表現型において大きな役割を有することが示された。したがって、ＪＡＫ３活性化変異に起因し得るＪＡＫ３の構成的活性化はいくつかの白血病およびリンパ腫の頻繁にみられる特徴であり、そのため、ＪＡＫ３の選択的阻害は治療標的となり得る。
したがって、ＪＡＫ３野生型および変異型を選択的に強力に阻害するとともに、他のＪＡＫファミリー構成員と比べて選択的であり、ＪＡＫ３と関連している、またはＪＡＫ３によって媒介される疾患に対する有効で安全な臨床治療をもたらす化合物の大きな必要性が存在している。
また、かかる化合物、医薬製剤および医薬を、それを必要とする患者または被験体に投与する方法の必要性も存在している。
本発明は、ＥＧＦＲの一部の特定の変異型形態に対して阻害活性を示す新規な化学物質化合物およびその薬学的に許容され得る組成物に関する。
本発明により、１つ以上のＥＧＦＲ変異と関連しているいくつかの異なるがんの処置または予防のための式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体およびその使用を提供する。
かかる化合物は、一般式（Ｉ）を有するもの、ならびにその薬学的に許容され得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物もしくは溶媒和物
Figure 0006754864
（式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ８または−ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；１個以上の窒素原子を有する該ヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている４〜７員の単環式のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；１個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、Ｃ１〜３アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、ハロゲンまたは−ＯＲ８で任意選択的に置換されており、１個の窒素原子を有する該４〜７員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ８で置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
ｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記３〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、１個以上の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子）がハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている；または
ｉｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、１もしくは２個の窒素原子を有する前記５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、１個以上の炭素原子もしくは窒素原子（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子）が、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ８ ２で任意選択的に置換されているを形成しており；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、−ＯＲ８またはＣ２〜４アルケニルから選択される）またはその薬学的に許容され得る塩である。
また、本発明は、このような化合物を含む組成物、このような化合物の作製方法、酵素活性、特に、１種類以上のＥＧＦＲ変異型およびＪＡＫ３キナーゼ活性をこのような化合物の使用によって阻害する方法、ならびに哺乳動物の疾患または疾患症状、特に該キナーゼ活性の阻害が疾患の転帰に影響を及ぼし得る疾患または疾患症状を処置する方法に関する。
図１は、野生型ＥＧＦＲと比べたときの変異型ＥＧＦＲのリン酸化の阻害レベルの結果を示すウエスタンブロットを可視化したものを示す。
本発明により、１種類以上のプロテインキナーゼの阻害に有用な、ならびに該プロテインキナーゼによって媒介される疾患および障害、例えば、細胞増殖性の疾患および障害、例えば、がん、自己免疫疾患、感染、心血管疾患および神経変性性の疾患および障害の処置に有用な一群のアミノピリミジン誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。また、本発明により、該アミノピリミジン誘導体を合成および投与するための方法を提供する。また、本発明により、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を、該化合物のための薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬製剤を提供する。また、本発明により、該アミノピリミジン誘導体化合物の合成中に生成する有用な中間体を提供する。
本発明により、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異型および／またはヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）の活性をモジュレーションするための組成物および方法を提供する。一態様において、本発明により、ＥＧＦＲ変異型またはＪＡＫ３のインヒビターとして機能を果たす化合物を提供する。
第１の実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体、または異性体混合物を提供する。
Figure 0006754864
（式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ８または−ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；１個以上の窒素原子を有する該ヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている４〜７員の単環式のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；１個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、Ｃ１〜３アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、ハロゲンまたは−ＯＲ８で任意選択的に置換されており、１個の窒素原子を有する該４〜７員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ８で置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
ｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記３〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、１個以上の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子）がハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている；または
ｉｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、１もしくは２個の窒素原子を有する前記５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、１個以上の炭素原子もしくは窒素原子（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子）が、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ８ ２で任意選択的に置換されているを形成しており；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、−ＯＲ８またはＣ２〜４アルケニルから選択される）またはその薬学的に許容され得る塩。
第２の実施形態では、本明細書において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する；
Figure 0006754864
（式中：
Ｒ３は、水素、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている４〜７員の単環式のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；１個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、Ｃ１〜３アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、ハロゲンまたは−ＯＲ８で任意選択的に置換されており、１個の窒素原子を有する該４〜７員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ８で置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
ｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記３〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、１個以上の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子）がハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている；または
ｉｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、１もしくは２個の窒素原子を有する前記５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、１個以上の炭素原子もしくは窒素原子（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子）が、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ８ ２で任意選択的に置換されているを形成しており；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、−ＯＲ８またはＣ２〜４アルケニルから選択される。
第３の実施形態では、本明細書において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する：
Figure 0006754864
（式中：
Ｒ３は、水素、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、オキソで任意選択的に置換されている４〜７員の単環式のヘテロシクリル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１２またはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており、１個以上の窒素原子を有する該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、Ｃ１〜３アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、ハロゲンまたは−ＯＲ８で任意選択的に置換されており、１個の窒素原子を有する該４〜７員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ８で置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
ｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記３〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、１個以上の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子）がハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている；または
ｉｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、１もしくは２個の窒素原子を有する前記５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、１個以上の炭素原子もしくは窒素原子（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子もしくは窒素原子）が、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ８ ２で任意選択的に置換されているを形成しており；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、−ＯＲ８またはＣ２〜４アルケニルから選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピラゾリルまたはフェニルであり；Ｒ８がメチルであり；ｎが１である。
一部の特定のさらなる実施形態では、Ｒ２がＨであり；Ｒ６がＨであり；Ｒ３がモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロジニル、４−アセチルピペリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、１，４−オキサゼパン−４−イル、または４−メチル−１，４，−ジアゼパン−１−イルであり；Ｒ７が−（ＣＨ２）ＮＲ９Ｒ１０または−（ＣＨ２）ＮＲ１１Ｒ１２である。
さらなる実施形態では、Ｒ９がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり；Ｒ１０がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、オキセタンメチル、Ｎ−メチアゼチニル（ｍｅｔｈｙａｚｅｔｉｎｙｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル、またはメトキシエチルであり；ＮＲ１１Ｒ１２がアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、ピロリジニル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジニル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アザモルホリニル、Ｎ−メチルアザピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、またはチオモルホリニルである。
一部の特定のさらなる実施形態では、Ｒ５が水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはフェニルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ７が−（ＣＨ２）ＮＲ９Ｒ１０または−（ＣＨ２）ＮＲ１１Ｒ１２である。
一部の特定のさらなる実施形態では、Ｒ９がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり；Ｒ１０がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、オキセタンメチル、Ｎ−メチアゼチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル、またはメトキシエチルであり；ＮＲ１１Ｒ１２がアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、ピロリジニル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジニル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジニル、ピペリジニル モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アザモルホリニル、Ｎ−メチルアザピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、またはチオモルホリニルである。
第４の実施形態では、本明細書において、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する：
Figure 0006754864
（式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ８または−ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素；Ｃ１〜６アルキル；６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており、１個以上の窒素原子を有する該ヘテロアリールは、任意選択で独立して、１個以上の窒素原子がＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ５は、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、または６〜１０員の単環式もしくは二環式のアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは、任意選択で独立して、１個以上の炭素原子がＲ１３で置換されており；
Ｒ７は、水素、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、Ｃ１〜３アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、ハロゲンまたは−ＯＲ８で任意選択的に置換されており、１個の窒素原子を有する該４〜７員のヘテロシクリルは、任意選択で独立して、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ８で置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ９であり、ここで、各ｎは独立して、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一体となって、独立して、各存在の場合で、
ｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和のもしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記３〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、任意選択で独立して、１個以上の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素原子）がハロゲン、ヒドロキシル、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている；または
ｉｉ）Ｒ１１とＲ１２が結合している窒素原子に加えて１もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基、ここで、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、イオウ、スルホンもしくはスルホキシドから選択され、１もしくは２個の窒素原子を有する前記５〜８員の飽和もしくは部分飽和の単環式の基は、−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＳＯ２ＮＲ８ ２で任意選択的に置換されているを形成しており；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ８、−ＯＲ８またはＣ２〜４アルケニルから選択される。
式（ＩＶ）の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒ１がＨであり；Ｒ２がフラニル、チオフェニル、Ｎ−メチルピラゾリルまたはフェニルであり；Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、Ｎ−メチルピロリル、Ｎ−メチルピラゾリルまたはフェニルであり；ｎが１である。
一部の特定のさらなる実施形態では、Ｒ５が水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはフェニルである。
一部の特定のさらなる実施形態では、Ｒ７が−（ＣＨ２）ＮＲ９Ｒ１０または−（ＣＨ２）ＮＲ１１Ｒ１２である。
なおさらなる実施形態では、Ｒ９がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、またはシクロブチルメチルであり；Ｒ１０がメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、オキセタンメチル、Ｎ−メチアゼチニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチル、またはメトキシエチルであり；ＮＲ１１Ｒ１２がアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、ピロリジニル、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジニル、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジニル、ピペリジニル モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アザモルホリニル、Ｎ−メチルアザピペラジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、またはチオモルホリニルである。
式（ＩＶ）の化合物の一部の特定の実施形態では、Ｒが水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、２−チオフェニル、２−フラニル、３−フラニル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはフェニルである。
第５の実施形態では、本明細書において、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり；ｎが１である式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
第６の実施形態では、本明細書において、Ｒ１がＨであり；ｎが１である式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の特定の実施形態では、該化合物が本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
別の態様では、本発明により、プロテインキナーゼ媒介性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行なう方法であって、前記被験体に、異常な細胞増殖および免疫疾患の処置に有効な治療有効量の本発明の化合物（式（Ｉ）の化合物など）またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明により、生物学的試料中または患者のＥＧＦＲの少なくとも１つの変異型を野生型ＥＧＦＲと比べて選択的に阻害する方法であって、本発明による化合物またはその組成物（例えば、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物）を、該生物学的試料と接触させること、または該患者に投与することを含む方法を提供する。一部の特定の実施形態では、該少なくとも１つの変異型がＤｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、Ｌ８５８ＲまたはＴ７９０Ｍである。一部の特定の実施形態では、該少なくとも１つの変異型が、Ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０／Ｔ７９０ＭまたはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される少なくとも１つの二重変異型である。
別の態様では、本発明により、生物学的試料中または患者のヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）を他のキナーゼと比べて選択的に阻害する方法であって、異常な細胞増殖、例えば、白血病およびリンパ腫（Ｂ細胞およびＴ細胞）ならびに免疫疾患、例えば、関節炎、関節リウマチおよび自己免疫疾患の処置に有効な本発明の化合物またはその組成物を、該生物学的試料と接触させること、または該患者に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明により、プロテインキナーゼ媒介性疾患の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物（式（Ｉ）の化合物など）またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。さらに、本発明により、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異型を野生型ＥＧＦＲと比べて選択的に阻害するための医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明により、本発明の化合物（式（Ｉ）の化合物など）またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含む、プロテインキナーゼ媒介性疾患を処置するための医薬組成物を提供する。さらに、本発明により、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含む、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異型を野生型ＥＧＦＲと比べて選択的に阻害するための医薬組成物を提供する。
用語「アルキル」は、（単独またはより大きな部分、例えば、「アリールアルキル」または「シクロアルキル」の一部として使用される）は、１〜１５個の炭素原子または１〜８個の炭素原子（特に指定のない限り）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素原子団をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。アルキルは非置換であってもよく、１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の炭化水素環基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル（ｎｏｒｐｉｎａｎｙｌ）、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は非置換であってもよく、１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロ」は、環系内の少なくとも１個の炭素原子構成員が少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、イオウおよび酸素で置き換えられていることをいう。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および水素原子と、窒素、イオウ、酸素、スルホンまたはスルホキシドから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とを含む非芳香族の単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、その環基内に１つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を有するものであってもよい（その該結合の存在によって該環基が芳香族とならない限り）。
ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は非置換であってもよく、１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。
本明細書で用いる場合、用語「アルコキシ」は、酸素を介して結合される上記のアルキル基をいい、その例としては、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。また、アルコキシは、例えば、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などのポリエーテルもいう。アルコキシは非置換であってもよく、１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、非置換または置換型の単環式または多環式の芳香族基をいい、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。また、用語「アリール」は、非芳香族の炭素環式または複素環式の環と縮合しているフェニル環も包含している。用語「アリール」は、「アリール環」、「芳香族基」および「芳香族環」と互換的に用いている場合があり得る。ヘテロアリール基は４〜１４個の原子を有するものであり、そのうち１〜９個は独立して、酸素、イオウおよび窒素からなる群より選択される。ヘテロアリール基は、５〜８員の芳香族基内に１〜３個のヘテロ原子を有するものである。アリールまたはヘテロアリールは、単環式の芳香族基であっても二環式の芳香族基であってもよい。典型的なアリール基およびヘテロアリール基としては、例えば、フェニル、キノリニル、インダゾリル、インドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、ピリミジニル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどが挙げられる。アリールまたはヘテロアリールは非置換であってもよく、１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられた任意のアルキル原子団をいう。ハロアルキルの例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆなどが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨをいう。
本明細書で用いる場合、用語「アミノ」は−ＮＨ２をいう。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル原子団の任意のヒドロキシル誘導体をいう。用語「ヒドロキシアルキル」には、１個以上の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた任意のアルキル原子団が包含される。
「置換基」は、本明細書で用いる場合、対象の分子内の原子に共有結合される分子性部分をいう。例えば、環の置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、または環構成員である原子（好ましくは、炭素原子もしくは窒素原子）に共有結合される他の基などの部分であり得る。芳香族基の置換基は、一般的には環内炭素原子に共有結合される。用語「置換」は、指定の原子の原子価を超えないような、ならびに置換によって化学的に安定な化合物（すなわち、単離、特性評価および生物学的活性についての試験を行なうことができる化合物）がもたらされるような分子構造内の水素原子の置換基での置き換えをいう。
上記のように、一部の特定の基は、非置換であってもよく、水素以外の１つ以上の適当な置換基で１つ以上の利用可能な位置が、典型的には１、２、３、４または５つの位置が１つ以上の適当な基（これは同じであっても異なっていてもよい）で置換されていてもよい。一部の特定の基は、置換されている場合、独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。好適な置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノなどが挙げられる。
また、一部の特定の態様では、本発明により、（ｉ）式（ａ）の化合物を式（ｂ）の化合物と、第１の有機溶媒中で第１の塩基の存在下にて反応させることによる式（ｃ）の化合物の調製方法（スキーム１参照）；（ｉｉ）式（ｃ）の化合物をヘテロアリール中間体
（ｄ）と、第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下にて反応させることによる式（ｅ）の化合物の調製方法（スキーム１参照）；（ｉｉｉ）第３の溶媒中で還元剤を使用することによる式（ｅ）の化合物およびアミン誘導体の還元的アミノ化による式（ｆ）の化合物の調製方法（スキーム１参照）；（ｉｖ）第４の溶媒中で還元剤を使用することによる式（ｆ）の化合物の還元後、第５の溶媒中で第３の塩基である塩化アクリロイルの存在下でのアミド形成による式（Ｉ）の化合物の調製方法（スキーム１参照）を提供する。また、本発明により、スキーム１による式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。スキーム１
Figure 0006754864
また、一部の特定の態様では、本発明により、式（ｈ）の化合物とアニリン中間体（ｇ）との第１の溶媒中の第４の塩基、第１の有機溶媒中のリガンド、パラジウム触媒の存在下での反応による式（ｅ）の化合物の調製方法を提供する（スキーム２参照）。また、本発明により、スキーム２による式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。スキーム２
Figure 0006754864
また、一部の特定の態様では、本発明により、（ｉ）式（ｉ）の化合物からアニリン中間体（ｇ）を用いて、ＷＯ２０１３／１０９８８２Ａ１に記載の手順により式（ｊ）の化合物を調製する方法；（ｉｉ）式（ｊ）の化合物から、ＷＯ２０１３／１０９８８２Ａ１に記載のようなｍＣＰＢＡまたはＯｘｏｎｅ（登録商標）を用いた酸化によって式（ｊ）の化合物を調製する方法；（ｉｉｉ）式（ｋ）の化合物から、第２の有機溶媒中で第２の塩基の存在下での式（ｄ）の化合物との反応によって式（ｅ）の化合物を調製する方法を提供する（スキーム３参照）。また、本発明により、スキーム３による式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。スキーム３
Figure 0006754864
スキーム１〜３に関して、適切な反応溶媒は当業者によって選択され得るが、第１の有機溶媒は一般的には、比較的極性の非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはアセトニトリルから選択され；第２の有機溶媒は一般的には、非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルモルホリンから選択され；第３の有機溶媒は一般的には、比較的極性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択され；第４の溶媒は一般的には、比較的極性の、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水から選択され、第５の溶媒は一般的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは水などの溶媒から選択される。
スキーム１〜３に関して、塩基および他の反応体は当業者によって選択され得るが、第１および第２の塩基は一般的には、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒ−ＢｕＯＮａ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基から選択され；第３の塩基は一般的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨ、ＮａＨＣＯ３、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基から選択され；第４の塩基は一般的には、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基から選択され；パラジウム触媒は一般的には、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から選択され；リガンドは一般的には、ＢＩＮＡＰ、キサントホスまたはＳ−Ｐｈｏｓから選択され；酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはＯｘｏｎｅ（登録商標）などの酸化剤から選択され；還元剤は一般的には、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはＮａＢＨ（ＣＮ）３から選択される。
式（Ｉ）の代表的な化合物を以下に列挙する：
Ｎ−（３−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−５−（５−メチル−４−（４−（（メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−５−（５−メチル−４−（４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−５−（４−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（５−フルオロ−４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−イソプロポキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシビフェニル−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２’，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−２−モルホリノ−５−（４−（３−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（エチル（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（５−（４−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、またはその薬学的に許容され得る塩。
本明細書で用いる場合、用語「がん」は、制御不能な様式で増殖する傾向にあり、一部の場合では転移する、細胞の異常な増殖をいう。がんの型としては、限定されないが、充実性腫瘍、例えば、膀胱、腸、脳、***、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓もしくは他の内分泌系器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）のもの、または血液学的腫瘍（白血病など）が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ＥＧＦＲ変異」は、Ｔ７９０Ｍの変異（耐性もしくは発癌性）、Ｌ８５８Ｒの変異（活性化性）、ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０の変異（活性化性）の変異またはその組合せをいう。
一部の特定の実施形態では、本発明は、１つの活性化変異および１つの点変異を選択的に阻害するものである。一部の実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は欠失変異ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０である。一部の実施形態では、少なくとも１つの活性化変異は点変異Ｌ８５８Ｒである。一部の実施形態では、該少なくとも１つの耐性変異は点変異Ｔ７９０Ｍである。一部の実施形態では、ＥＧＦＲの該少なくとも１つの変異はＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
本明細書で用いる場合、用語「変異型選択的阻害」は、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲの阻害との比較で用いる場合、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学系または細胞系）において、本発明によりＥＧＦＲの少なくとも１つの変異（すなわち、少なくとも１つの欠失変異、少なくとも１つの活性化変異、少なくとも１つの耐性変異、または少なくとも１つの欠失変異と少なくとも１つの点変異の組合せ）が阻害される状態をいう。
本明細書で用いる場合、用語「選択的に阻害する」は、他のキナーゼの阻害との比較において用いる場合、本発明が、キナーゼパネルのうちの少なくとも１つの阻害が不充分であることをいう。
本明細書で用いる場合、用語「ＥＧＦＲ野生型選択性」は、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異（上記および本明細書に定義および記載）の選択的なインヒビターが、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、表１および表２に詳細に記載しているような細胞系のもの）の検出上限でＥＧＦＲを阻害することをいう。一部の実施形態では、用語「ＥＧＦＲ野生型選択性」は、本発明がＷＴ ＥＧＦＲを少なくとも２００〜１０００ｎＭまたは＞１０００ｎＭのＩＣ５０で阻害することを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「インヒビター」は、本明細書に記載の１種類以上のキナーゼを阻害する化合物をいう。例えば、用語「ＥＧＦＲ変異型インヒビター」は、ＥＧＦＲ変異型受容体を阻害するか、またはシグナル伝達効果を低減させる化合物をいう。
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書に記載の化合物の生物学的活性または特性を消失させない物質、例えば、担体または希釈剤をいう。かかる物質は個体に、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または該物質が含有された組成物のいずれの成分とも有害な様式で相互作用することなく投与される。
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、投与対象の生物体に有意な刺激を引き起こさず、本明細書に記載の化合物の生物学的活性および特性を消去させない化合物の配合物をいう。
本明細書で用いる場合、用語「医薬合剤」は、１種類より多くの活性成分を混合すること、または合わせることにより得られる生成物を意味する。
本明細書で用いる場合、用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物と、他の化学物質成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物をいう。
本明細書で用いる場合、用語「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは多くの場合、一部の状況において親薬物よりも投与が容易になり得るため有用である。プロドラッグは経口投与によってバイオアベイラブルなものであるが、親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物における溶解性が改善されたものである。本明細書に記載の化合物のプロドラッグの非限定的な一例は、エステルとして投与され、次いで、代謝によりカルボン酸（細胞内部に入ると活性になる実体）に加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる一例は、酸基に結合させた短鎖ペプチドであり、この場合、該ペプチドは代謝されて活性な部分を現す。
本明細書で用いる場合、用語「プロテインキナーゼ媒介性疾患」または「不適切なプロテインキナーゼ活性によって媒介される障害もしくは疾患もしくは病状」は、本明細書に記載のプロテインキナーゼによって媒介されるか、またはモジュレートされる任意の疾患状態をいう。かかる疾患状態としては、限定されないが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ＥＧＦＲ変異型媒介性疾患」または「不適切なＥＧＦＲ活性によって媒介される障害もしくは疾患もしくは病状」は、ＥＧＦＲ変異型キナーゼ作用機序によって媒介されるか、またはモジュレートされる任意の疾患状態をいう。かかる疾患状態としては、限定されないが、ＮＳＣＬＣ、転移性の脳のがんおよび他の充実性のがんが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「ＪＡＫ３媒介性疾患」または「不適切なＪＡＫ３活性によって媒介される障害もしくは疾患もしくは病状」は、ＪＡＫ３キナーゼ作用機序によって媒介されるか、またはモジュレートされる任意の疾患状態をいう。かかる疾患状態としては、限定されないが、関節リウマチ、乾癬および器官移植片拒絶および一部の充実性のがんが挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「処置する（“ｔｒｅａｔ”）」、「処置する（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）」または「処置（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）」は、疾患もしくは病状の症状を緩和する、弱める、もしくは改善する、さらなる症状を予防する、症状の根本的な代謝性の原因を改善もしくは予防する、疾患もしくは病状を抑止する、疾患もしくは病状の進展を停止させる、疾患もしくは病状を軽減させる、疾患もしくは病状の消退を引き起こす、疾患もしくは病状によって引き起こされる病状を軽減させる、あるいは疾患もしくは病状の症状を予防的および／または治療的のいずれかで停止させる方法をいう。
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩）と溶媒によって形成される可変的化学量論の複合体をいう。かかる溶媒は、本発明の解釈上、溶質の生物学的活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒の非限定的な例としては、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容され得る溶媒である。好適な薬学的に許容され得る溶媒の非限定的な例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。
本明細書で用いる場合、用語「被験体」または「患者」には哺乳動物および非哺乳動物が包含される。哺乳動物の例としては、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられる。非哺乳動物の例としては、限定されないが鳥類、魚類などが挙げられる。
本明細書で用いる場合、主題の化合物の「投与」または主題の化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物および／またはそのプロドラッグを、処置を必要とする被験体に与えることをいう。
本明細書で用いる場合、用語「担体」は、細胞または組織内への本明細書に記載の化合物の組込みを助長する化学物質化合物または薬剤をいう。
本明細書で用いる場合、用語「共投与」または「併用投与」などは、本明細書で用いる場合、１人の患者への複数の選択した治療用薬剤の投与を包含していることを意図し、複数の該薬剤が必ずしも同じ投与経路によって、または同時に投与されるのではない処置レジメンを包含していることを意図する。
本明細書で用いる場合、製剤、組成物または成分に関する用語「許容され得る」は、本明細書で用いる場合、処置対象の被験体の一般健康状態に対して永続性の有害な効果を有しないことを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「希釈剤」は、送達前に本明細書に記載の化合物を希釈するために使用される化学物質化合物をいう。また、希釈剤は、本明細書に記載の化合物を安定化させるためにも使用され得る。
本明細書で用いる場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、処置対象の疾患または病状の症状の１つ以上をある程度軽減させるのに充分な、投与される本明細書に記載の化合物の量をいう。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および／または緩和、あるいは生物学的系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とされる本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量の段階的増大試験などの手法を用いて決定され得る。ほんの一例として、本発明の化合物の治療有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
ヒトプロテインキナーゼ
本発明の化合物は、キナーゼパネル（野生型および／またはその変異型）に対してスクリーニングされ、キナーゼパネルの少なくとも１種類のキナーゼの活性を阻害するものである。キナーゼの例としては、限定されないが、ＥＧＦＲおよびＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒性）キナーゼ、ならびにその変異型形態が挙げられる。そのため、本発明の化合物および組成物は、かかるキナーゼと関連しているか、またはかかるキナーゼによって媒介される疾患または障害の病態および／または症候性にかかるキナーゼが寄与している疾患または障害の処置に有用である。
多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。このような疾患としては、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経系の疾患および神経変性疾患、がん、心血管疾患、呼吸器系の疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患が挙げられる。
リン酸化は、さまざまな細胞プロセス、例えば、増殖、成長、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを調節している。異常な、または過剰なＰＴＫ活性が多くの疾患状態において、例えば、良性および悪性の増殖性の障害、免疫機構の不適切な活性化に起因する疾患および神経系の不適切な活性化に起因する疾患において観察されている。具体的な疾患または病状としては、限定されないが、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑膜パンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、乳児血管腫、非小細胞肺がん、膀胱がんおよび頭頸部がん、前立腺がん、***がん、卵巣がん、胃がんおよび膵臓がん、乾癬、線維症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器系の疾患、喘息、移植片拒絶、炎症、血栓症、網膜血管増殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片もしくは骨髄移植拒絶、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維増殖性および分化性の皮膚疾患もしくは障害、中枢神経系の疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳もしくは脊髄の損傷に続発性の神経損傷および軸索変性と関連している障害もしくは病状、急性もしくは慢性のがん、眼疾患、ウイルス感染、心臓疾患、肺もしくは呼吸器系の疾患または腎臓（“ｋｉｄｎｅｙ”または“ｒｅｎａｌ”）疾患ならびに気管支炎が挙げられる。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ−１；ヒトではＨＥＲ１）は、細胞外タンパク質リガンドの上皮成長因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）の構成員の細胞表面受容体である。上皮成長因子受容体は、４つの関連する受容体型チロシンキナーゼ：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２／ｃ−ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２）、Ｈｅｒ ３（ＥｒｂＢ−３）およびＨｅｒ ４（ＥｒｂＢ−４）のサブファミリーであるＥｒｂＢ受容体ファミリーの構成員である。ＥＧＦＲの発現または活性に影響を及ぼす変異によってがんとなり得る。
ＥＧＦＲは、細胞表面上に存在し、その特異的リガンド、例えば、上皮成長因子およびトランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα）の結合によって活性化される。その成長因子リガンドによって活性化されると、ＥＧＦＲは不活性な単量体形態から活性なホモ二量体への移行を行なう。リガンド結合後のホモ二量体の形成に加えて、ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢ受容体ファミリーの別の構成員、例えばＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２／ｎｅｕと対になって活性化型ヘテロ二量体となり得る。ＥｒｂＢ２は、既知の直接活性化性のリガンドを有しておらず、構成的に活性化状態であり得るか、またはＥＧＦＲなどの他のファミリー構成員とヘテロ二量体化すると活性となり得る。
ＥＧＦＲの二量体化は、その固有の細胞内プロテインチロシンキナーゼ活性を刺激する。その結果、ＥＧＦＲのＣ末端ドメイン内のいくつかのチロシン（Ｙ）残基の自己リン酸化が起こる。このようなものとしては、細胞質ドメインのＹ９９２、Ｙ１０４５、Ｙ１０６８、Ｙ１１４８およびＹ１１７３が挙げられる。この自己リン酸化は、リン酸化チロシンと関連しているいくつかの他のタンパク質による自身のホスホチロシン結合ＳＨ２ドメインによる下流の活性化およびシグナル伝達を誘起する。このような下流のシグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主にＭＡＰＫ、ＡｋｔおよびＪＮＫ経路を開始させ、ＤＮＡ合成および細胞増殖をもたらす。かかるタンパク質は、細胞の遊走、接着および増殖などの表現型をモジュレートする。該受容体の活性化は、ヒト皮膚における自然免疫応答に重要である。また、ＥＧＦＲのキナーゼドメインは、これと凝集状態の他の受容体のチロシン残基を交差リン酸化（ｃｒｏｓｓ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ）し得、自身が該様式で活性化状態となり得る。
ＥＧＦＲの過剰発現（上方調節として知られる）または過剰活性をもたらす変異は、いくつかのがん、例えば、肺がん、肛門がんおよび多形性膠芽腫と関連している。ＥＧＦＲが関与しているこのような体細胞変異は、該細胞が常に活性化された状態をもたらし、制御不能な細胞***をもたらす。膠芽細胞腫では、ＥＧＦＲｖＩＩＩと称されるＥＧＦＲのいくぶん特異的な変異が多くの場合で観察される。ＥＧＦＲまたはファミリー構成員の変異、増幅または誤調節は、上皮がん全体の約３０％に関与している。
肺がんの最も一般的な形態は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、この患者のサブセットにおいて、肺腫瘍の増殖は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）における活性化変異によって引き起こされる。全ＥＧＦＲ変異の８５〜９０％を占める最も一般的な活性化変異は、エキソン１９内のインフレーム欠失（ＤｅｌＥ７４６−Ａ７５０）とエキソン２１内のＬ８５８Ｒ点変異である。ＥＧＦＲ変異は、白色人種系のＮＳＣＬＣ患者の１０〜１５％および東アジア系のＮＳＣＬＣ患者の３０〜３５％に起こっている。ＥＧＦＲ変異と関連している可能性が高い臨床像は非喫煙者であり、東アジア民族のものである。
最も一般的なＥＧＦＲ活性化変異であるＬ８５８Ｒとｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０はゲフィチニブまたはエルロチニブの処置に感受性であることはよく知られていた。これらは、それぞれ腸および皮膚における野生型ＥＧＦＲの阻害に応答した下痢および発疹／座瘡などの用量制限毒性と関連している。ゲフィチニブまたはエルロチニブでの治療に対して最終的に獲得される抵抗性は、主にゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの変異によって生じ、これは、臨床的に抵抗性の患者のほぼ半数において検出され、二重変異型Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍまたはｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍをもたらす。
脳への転移は最も一般的な頭蓋内新生物であり、がん患者の８〜１０％において起こっており、全世界のがん関連の罹病率および死亡率の有意な原因である。脳への転移は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者のおよそ３０％に発生している。ＮＳＣＬＣの種々の組織学の中でも、腺癌および大細胞型の癌を有する患者における脳への転移の相対頻度は、扁平上皮癌を有する患者のものよりもずっと高かった。
本明細書に記載の化合物は、ＥＧＦＲ変異型キナーゼ活性のインヒビターであり、不適切なＥＧＦＲ変異型の活性と関連している障害の処置において、特に、ＥＧＦＲ変異型によって媒介される疾患状態の処置および予防において治療的有益性を有するものである。かかる疾患状態としては、ＮＳＣＬＣ、***がん、転移性の脳のがんおよび他の充実性のがんが挙げられる。
さらに、本発明の化合物、組成物および方法は、ＥＧＦＲ変異型（１種類または複数種）が役割を果たしているシグナル伝達カスケードを調節および特に阻害する方法をもたらすものである。該方法は一般的に、ＥＧＦＲ変異型依存性受容体またはＥＧＦＲ変異型依存性受容体を発現している細胞を、該シグナル伝達カスケードが調節または阻害されるのに有効な量の本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物のプロドラッグまたはその許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物と接触させることを伴うものである。該方法は、具体的なＥＧＦＲ変異型依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって誘起される下流のプロセスまたは細胞応答を調節および特に阻害するために使用される。該方法は、ＥＧＦＲ変異型が役割を果たしていることがわかっていない、または後に見出される任意のシグナル伝達カスケードを調節するために実施される。該方法は、インビトロの状況またはインビボの状況において、ＥＧＦＲ変異型依存性シグナル伝達カスケードの活性化を特徴とする、該活性化によって引き起こされる、または該活性化と関連している疾患の処置または予防に対する治療的アプローチとして実施される。
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、ヤヌスキナーゼファミリーに属するチロシンキナーゼである。ヤヌスファミリーの他の構成員としてはＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２が挙げられる。これは、サイトカイン受容体と特異的に関連しているサイトゾルチロシンキナーゼである。サイトカイン受容体タンパク質には酵素活性がないため、この受容体は、そのリガンド（例えば、サイトカイン）が結合したときにシグナル伝達を開始させるのにＪＡＫに依存性である。サイトカイン受容体は、その異なるドメインおよび活性化モチーフに基づいて５つの主なサブグループに分けることができる。ＪＡＫ３は、共通γ鎖（γｃ）を用いるＩ型受容体のシグナル伝達に必要とされる。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２の比較的ユビキタスな発現とは対照的に、ＪＡＫ３は主に造血系（ＮＫ細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞など）ならびに腸の上皮細胞において発現される。ＪＡＫ３は、シグナル伝達において機能を果たし、ＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）ファミリーの構成員と相互作用する。ＪＡＫ３は、Ｉ型サイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５ＲおよびＩＬ−２１Ｒ）の共通γ鎖（γｃ）を用いる受容体によるシグナル伝達に関与している。ＪＡＫ３の変異は重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）をもたらす。ＪＡＫ３を発現しないマウスは、多くのサイトカインに応答できないＴ細胞およびＢ細胞を有する。
ＪＡＫ３は免疫細胞の発生に必要とされるため、ＪＡＫ３の標的化は、新規な類型の免疫抑制薬を作製するための有用なストラテジーとなり得る。さらに、他のＪＡＫとは異なり、ＪＡＫ３は主に造血細胞において発現され、そのため、高度に特異的なＪＡＫ３インヒビターは、免疫細胞に対して的確な効果を有し、多面的欠陥は最小限となるはずである。また、ＪＡＫ３インヒビターの選択性は、数多くの標的および多様な副作用を有する現在広く使用されている免疫抑制薬と比べて利点を有し得る。ＪＡＫ３インヒビターは、自己免疫疾患の処置、特に、特定のサイトカイン受容体が疾患の病因に対して直接的な役割を有するものの処置に有用であり得る。例えば、ＩＬ−１５受容体を介するシグナル伝達は、関節リウマチの発症に重要であることがわかっており、ＩＬ−４およびＩＬ−９の受容体はアレルギー性応答の発生の一因である。
節外性鼻型ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫（ＮＫＣＬ）は、通常、シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）が構成的に活性化されており、発癌性である予後不良の侵攻性の悪性腫瘍である。ＳＴＡＴ３の活性化は、試験した４例のＮＫＣＬ細胞株のうち３例および２３例のＮＫＣＬ腫瘍試料のうちの２０例において観察されたように、ほとんどの場合、チロシン９８０におけるヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）の構成的リン酸化に起因していることが示された。該細胞株のうち１例および１９例のＮＫＣＬ原発腫瘍試料のうち４例において、ＪＡＫ３の構成的活性化がＪＡＫ３プソイドキナーゼドメインにおける獲得型変異（Ａ５７３ＶまたはＶ７２２Ｉ）と関連していた。また、ＪＡＫ３／ＳＴＡＴ３経路の構成的活性化は、ＮＫＣＬ細胞の増殖と生存および浸潤性表現型において大きな役割を有することが示された。実際、ＮＫＣＬ細胞の増殖は、化学的インヒビターまたは低分子干渉ＲＮＡを用いてＪＡＫ３を標的化することによりインビトロで低速化した。ヒトＮＫＣＬ異種移植片マウスモデルにおいて、腫瘍の増殖はＪＡＫ３インヒビターによって有意に遅延された。したがって、ＪＡＫ３活性化変異に起因し得るＪＡＫ３の構成的活性化はＮＫＣＬの頻繁にみられる特徴であり、そのため、治療標的となり得る。
本明細書に記載の化合物は、ＪＡＫ３キナーゼ活性のインヒビターであり、不適切なＪＡＫ３活性と関連している障害の処置において、特に、ＪＡＫ３によって媒介される疾患状態の処置および予防において治療的有益性を有するものである。かかる疾患状態としては、関節リウマチ、乾癬および器官移植片拒絶、リンパ腫ならびに一部の充実性のがんが挙げられる。
医薬組成物、製剤および投与
本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグもしくは異性体の治療的使用では、かかる化合物は、治療有効量で、単独または医薬組成物の一部としてのいずれかで投与される。したがって、本明細書において、本明細書において提供する少なくとも１種類の化合物、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、その薬学的に許容され得る塩および／または溶媒和物と、１種類以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、佐剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。また、かかる化合物および組成物は、単独または１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して投与される。かかる化合物および組成物の投与方法としては、限定されないが、静脈内投与、吸入、経口投与、経直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経真皮投与、経表面投与、経眼投与、口腔内投与、経気管投与、経気管支投与、舌下投与または目への投与が挙げられる。本明細書において提供する化合物は、既知の医薬製剤によって、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、経直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌液剤または懸濁剤、経表面投与のためのローション剤、ゲル剤、軟膏またはクリーム剤などによって投与される。
治療有効量は、とりわけ、適応症の疾患、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、投与する化合物の有効能、投与様式ならびに所望される処置に応じて異なる。必要とされる投薬量もまた、投与様式、処置対象の具体的な病状および所望される効果に応じて異なる。
薬学的に許容され得る塩形態としては、薬学的に許容され得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプト酸塩（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミンの塩が挙げられる。
薬学的に許容され得る酸の塩は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態と、適当な無機または有機酸、例えば限定されないが、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸との反応によって形成される。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｒａｔｅ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むものまたは該塩であり得る。
本発明の化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、それぞれ対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態から調製してもよい。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は対応する遊離塩基形態に、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより変換され得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物は対応する遊離酸に、適当な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより変換され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当該技術分野に知られた方法（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，４，１９８５を参照のこと；その全教示は引用により本明細書に組み込まれる）によって調製され得る。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当該技術分野に知られた手段によって調製され得る。保護基の作出およびその除去に適用可能な手法の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９（その全教示は引用により本明細書に組み込まれる）を見るとよい。本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させてジアステレオ異性体化合物のペアを形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製してもよい。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて、または解離性複合体（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）を使用することによって行なわれ得る。ジアステレオマーは、相違する物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、このような違いを利用することによって容易に分離され得る。ジアステレオマーをクロマトグラフィー、または溶解度の差に基づいた分離／分割手法によって分離してもよい。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを分割剤とともに、ラセミ化をもたらし得るものでない任意の実用的な手段によって回収する。化合物の立体異性体をそのラセミ混合物から分割するのに適用可能な手法の詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１（その全教示は引用により本明細書に組み込まれる）を見るとよい。
本発明の医薬組成物における使用に好適な薬学的に許容され得る担体、希釈剤、佐剤または賦形剤としては、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖で作製された錠剤（コート錠）、カプセル剤（ゼラチン）、液剤（水性または水性エタノール性の液剤）、活性な物質を含有しているシロップ剤、乳剤または吸入用粉末剤（種々の糖類、例えば、ラクトースまたはグルコース、塩およびこのような賦形剤と互いとの混合物のもの）ならびにエーロゾル剤（噴射剤含有または無含有の吸入液剤）が挙げられる。
使用され得る賦形剤としては、例えば、水、薬学的に許容され得る有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油画分）、植物油（例えば、ラッカセイ油またはゴマ油）、一価または多価アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高分散化されたケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済亜硫酸塩液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな方法に従って作製され得、そのいくつかは当該技術分野で知られている。例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１１／０６０２９５（引用により本明細書に組み込まれる）に開示された方法が、適当な修正を伴って、本発明による化合物を調製するために使用され得る。本発明の化合物を調製するための例示的な方法は本明細書に、例えば本実施例に記載している。
一部の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：（ａ）任意選択で、本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩に変換すること；（ｂ）任意選択で、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；（ｃ）任意選択で、本発明の化合物の非酸化型形態を薬学的に許容され得るＮ−オキシドに変換すること；（ｄ）任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること；（ｅ）任意選択で、本発明の非誘導体型化合物を薬学的に許容され得るプロドラッグ誘導体に変換すること；および（ｆ）任意選択で、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体型形態に変換することにより作製される。
本明細書において挙げたすべての特許、公開出願および参考文献の教示は、引用によりその全体が組み込まれる。
本発明を、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製の実例を示す以下の実施例によってさらに例示する。本実施例は、実例を示す目的のためのものにすぎず、なんらの様式で本発明を限定することを意図するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。当業者には、本発明の範囲を変更することなく変形および修正が行なわれ得ることが認識されよう。
以下の実施例に記載の化合物について得られた核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）のスペクトルならびに本明細書に記載のものは、本明細書の式の化合物のものと整合した。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法：
１．試料は、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（３．５μｍ）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１２０ ＭＳＤシステムに流し、室温にて１．５ｍＬ／分の流速で流す。
２．移動相には溶媒Ａ（水／０．１％ギ酸）と溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％ギ酸）を使用する：５分間で９５％／５％から０％／１００％まで（Ａ／Ｂ）。
３．質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて記録した。
４．イオン化データは、丸めを行なって整数の位までの近似値にした。
プロトンＮＭＲスペクトル：
特に記載のない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルはすべて、ＶａｒｉａｎシリーズＭｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚで実行する。観察されたプロトンはすべて、テトラメチルシランの低磁場側の１００万分の１分率（ｐｐｍ）として、主要なピークの表示のための慣用的な略号：例えば、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）を用いて報告している。
中間体１：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
方法Ａ
Figure 0006754864
工程１：
Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（０．３０ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１）中に含む溶液に、１２２．４ｍｇのＮａＨ（６０％，３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。Ｎ−ホルムアミドを、２−メトキシ−５−ニトロアニリンとギ酸から、ＰＣＴ国際特許出願２００６１０２６４２に記載の既知の手順によって調製した。得られたスラリーを室温まで昇温させ、３０分間撹拌し、０℃まで再度冷却した。得られた混合物に、４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．３５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦとＤＭＦの混合物（１：１）中に含む溶液を添加した。２−（メチルスルホニル）ピリミジンは、ｍＣＰＢＡまたはＯｘｏｎｅ（登録商標）を用いて、それぞれ、ＰＣＴ国際特許出願２００７１１７４６５およびＰＣＴ国際特許出願２００７０２３１０５に記載の既知の手順によって合成した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷水と３ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを添加すると固形物が形成された。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固形物を濾過によって収集し、水ですすぎ洗浄し、次いで真空乾燥させ、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンを黄色固形物として得た（０．４０ｇ，８８％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５９．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に含む溶液に２８．６ｍｇのＮａＨ（６０％，０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。得られた混合物に、上記の中間体（０．１０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱し、ＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を真空除去した。冷水を添加し、固形析出物を濾過し、所望の中間体１を黄色固形物として得た（０．１１ｇ，８７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｂ
Figure 0006754864
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−５−ニトロアニリン（８８．６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｍｏｌ，０．０２９ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ，３６．５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６１．８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサン（使用前に２０分間脱気）中に含む混合物に添加した。１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを、ＷＯ２０１３／１０９８８２Ａ１に記載の既知の手順によって調製した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いで真空濃縮した。冷水を添加し、析出した固形物を濾過によって収集し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、所望の中間体１を黄色固形物として得た（０．１３ｇ，６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２：３−メチル−１−（２−（３−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（３−ニトロフェニル）ホルムアミドを使用し、中間体２を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３：３−メチル−１−（２−（３−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド Ｎ−（３−メチル−５−ニトロフェニル）ホルムアミドを使用し、中間体３を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４：３−イソプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体４を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体５を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６：Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
３−メチル−ＩＨ−ピラゾールを使用し、中間体６を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７：３−メチル−１−（５−メチル−２−（３−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
３−メチル−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体７を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体８を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９：１−（２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−３−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体９を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０：３−メチル−１−（２−（４−モルホリノ−３−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体９（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＡＡ（１０ｍＬ）中に含む溶液にモルホリン（０．０７６ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。溶媒を真空除去し、混合物をＤＣＭで抽出した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５％までのＭｅＯＨ）によって精製し、所望の中間体を赤色固形物として得た（２２０．２ｍｇ，９２％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１；１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
１−（ピペラジン−１−イル）エタノンを使用し、中間体１１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１２：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体１２を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１３：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１２を使用し、中間体１３を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１４：１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１２を使用し、中間体１４を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１５：１−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１２を使用し、中間体１５を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１６：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１２を使用し、中間体１６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１７：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体１７を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１８：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１７を使用し、中間体１８を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１９：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体１９を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．１
［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２０：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１９を使用し、中間体２０を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２１：１−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１９を使用し、中間体２１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２２：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１９を使用し、中間体２２を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２３：１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１９を使用し、中間体２３を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２４：１−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１７を使用し、中間体２４を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２５：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体２５を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２６：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体２５を使用し、中間体２６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２７：１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１７を使用し、中間体２７を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２８：１−（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体２５を使用し、中間体２８を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体２９：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１７を使用し、中間体２９を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３０：１−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１７を使用し、中間体３０を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３１：１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１７を使用し、中間体３１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３２：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチル）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒドを使用し、中間体３２を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３３：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
中間体３２を使用し、中間体３３を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３４：１−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体３４を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３５：１−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３４を使用し、中間体３５を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３６：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Figure 0006754864
中間体１２（３５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（９６．０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＡＡ（１０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（６１２．５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、混合物をＤＣＭで抽出した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５％までのＭｅＯＨ）によって精製し、中間体３６を赤色固形物として得た（３１５．９ｍｇ，８０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３７：１−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３４を使用し、中間体３７を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３８：３−シクロプロピル−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体３８を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体３９：３−シクロプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３８を使用し、中間体３９を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４０：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェニル）ホルムアミド
Figure 0006754864
工程１：
５−ブロモ−１，３−ジニトロベンゼン（０．２５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジメトキシエタン中に含む溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％までの酢酸エチル）によって精製し、０．１６ｇの標題化合物を黄色固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
上記のジニトロ化合物（０．１６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物に硫化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を添加した。析出した固形物を濾過し、エタノールと水で洗浄し、次いで乾燥させ、０．１３ｇのアミノ化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：
アミノ化合物（６０ｍｇ，０．２７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈した。析出した固形物（４０ｍｇ）を濾過し、直接、次の工程に使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４１：３−メチル−１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体４０を使用し、中間体４１を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４２：Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェニル）ホルムアミド
Figure 0006754864
工程１：
硝酸グアニジン（１．２２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を分割して、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２．０２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の８５％硫酸（１５．６８ｍＬ，２５０．００ｍｍｏｌ）中の冷却混合物に添加した。得られた青色混合物を０℃で４５分間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）と氷（１２０ｇ）の充分に撹拌した混合物上にゆっくり注入した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％までの酢酸エチル）によって精製し、１．２０ｇの４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンアミンを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（０．２５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサン中に含む溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（０．１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％までの酢酸エチル）によって精製し、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：
４−ピラゾロアミノ化合物（０．１６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液にギ酸（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を水で希釈した。析出した固形物（０．１４ｇ）を濾過し、直接、次の工程に使用した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４３：１−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体４２を使用し、中間体４３を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４４：Ｎ−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）ホルムアミド
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルボロン酸を使用し、中間体４４を中間体４２の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４５：１−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３−６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体４４を使用し、中間体４５を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４６：２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロアニリン
Figure 0006754864
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを使用し、中間体４６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４７：１−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒドと中間体４６を使用し、中間体４７を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４８：１−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドと中間体４６を使用し、中間体４８を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体４９：１−（２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体４９を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５０：１−（２−（２−イソプロポキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体４９を使用し、中間体５０を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５１：１−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体４４を使用し、中間体５１を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５２：５−メトキシ−２−ニトロビフェニル−４−アミン
ベンゼンボロン酸と４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを使用し、中間体５２を中間体４２の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５３：１−（２−（５−メトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体５２を使用し、中間体５３を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５４：（１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
中間体４６と（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを使用し、中間体５４を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体５５を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５６：２’，５−ジメトキシ−２−ニトロビフェニル−４−アミン
２−メトキシフェニルボロン酸と４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを使用し、中間体５６を中間体４２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５７：１−（２−（２’，５−ジメトキシ−２−ニトロビフェニル−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体５６を使用し、中間体５７を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５８：４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと４，４−ジフルオロピペリジンを使用し、中間体５８を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体５９：１−（２−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体５８を使用し、中間体５９を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６０：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体６０を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６１：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６０を使用し、中間体６１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６２：１−（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１２を使用し、中間体６２を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６３：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体６３を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６４：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体６４を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６５：１−（５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体６５を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６６：１−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６５を使用し、中間体６６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６７：１−（２−（４−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体１２と１−（２−フルオロエチル）ピペラジン塩酸塩を使用し、中間体６７を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６８：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体６８を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体６９：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６８を使用し、中間体６９を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７０：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体７０を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７１：３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体７０を使用し、中間体７１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体５５を使用し、中間体７２を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７３：１−（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体７３を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７４：１−（２−（４−（アゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体７４を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７５：２−クロロ−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
２，４−ジクロロピリミジンと４ ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、中間体７５をＷＯ２０１３／１０９８８２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７６：２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロアニリン
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを使用し、中間体７６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７７：Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）−４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
中間体７５と中間体７６を使用し、中間体７７を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７８：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体７８を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体７９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体７８を使用し、中間体７９を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８０：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体８０を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８１：３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体８１を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８２：３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体８１を使用し、中間体８２を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８３：（１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
中間体６４（０．２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に４．０ｍＬのＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。氷水を反応液中に添加した。溶媒を真空除去し、得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。所望の中間体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２０％までのＭｅＯＨ）によって精製し、０．１６ｇを黄色固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８４：３−イソプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体８４を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８５：１−（２−（２−メトキシ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体８５を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８６：１−（２−（２−メトキシ−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体８６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８７：１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体８７を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８８：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（２−メトキシ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体７８を使用し、中間体８８を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体８９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（２−メトキシ−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体７８を使用し、中間体８９を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９０：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体７８を使用し、中間体９０を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９１：３−シクロプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３８を使用し、中間体９１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９２：３−シクロプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３８を使用し、中間体９２を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９３：３−シクロプロピル−１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３８を使用し、中間体９３を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９４：３−イソプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体９４を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９５：３−イソプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体９５を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９６：３−イソプロピル−１−（２−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ホルムアミドと３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体９６を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９７：１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体９７を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９８：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体９７を使用し、中間体９８を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体９９：３−シクロプロピル−１−（２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンと１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体９９を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１００：３−シクロプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体９９を使用し、中間体１００を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（４−（エチル（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体７８を使用し、中間体１０１を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０２：３−（フラン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体１０２を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０３：１−（２−（（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドを使用し、中間体１０３を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０４：１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３８を使用し、中間体１０４を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０５：１−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒドを使用し、中間体１０５を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０６：３−シクロプロピル−１−（２−（２−メトキシ−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）−５−ニトロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体９９を使用し、中間体１０６を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０７：１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体６３を使用し、中間体１０７を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０８：１−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドと３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを使用し、中間体１０８を方法Ａに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１０９：１−（２−（４−（アゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
中間体３８を使用し、中間体１０９を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１０：１−（２−（４−（アゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒドと４−（アゼチジン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンアミンを使用し、中間体１１０を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１１：１−（２−（４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒドと５−メトキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミンを使用し、中間体１１１を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１２：１−（５−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒドと４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリンを使用し、中間体１１２を方法Ｂに記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１１３：１−（２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
中間体１１２を使用し、中間体１１３を中間体１０の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１化合物１：Ｎ−（３−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
Figure 0006754864
工程１：
中間体１（３５．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，５０μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ，２ｍＬ）中に含む溶液に１８．５ｍｇのアゼチジン塩酸塩（０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分間撹拌した後、６２．８ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，０．３０ｍｍｏｌ）を混合物中に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１０％までのＭｅＯＨ）によって精製し、４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンを赤色固形物として得た（３２．０ｍｇ，８２％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：
上記のニトロ化合物（５６．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、エタノールと水（５：１）の３ｍＬの混合物中に含む溶液に、７８．２ｍｇの鉄（１．４２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（３８．０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで２時間加熱した。ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアの溶液（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３を含むＤＣＭ中０から２０％までのＭｅＯＨ）によって精製し、Ｎ−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−メトキシベンゼン−１，３−ジアミンをオフホワイト色固形物として得た（３８．０ｍｇ，６９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：
上記のアニリン（３６．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１８．８μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液に、塩化アクリロイル（８．０１μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）溶液を−２０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（０．１％のＮＨ３を含むＤＣＭ中０から１０％までのＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た。（２６．９ｍｇ，６５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２化合物２：Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３化合物３：Ｎ−（３−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体２とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４化合物４；Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体２とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５化合物５：Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド
中間体３とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６化合物６：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体７１とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７化合物７：Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体７２とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８化合物８：Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体５とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９化合物９：Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体６を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０化合物１０：Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニルアクリルアミド
中間体７とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１化合物１１：Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体８とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２化合物１２：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３化合物１３：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体１１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４化合物１４：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５化合物１５：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６化合物１６：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７化合物１７：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体１５とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８化合物１８：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体１６とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９化合物１９：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１８とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０化合物２０：Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１８と（３Ｒ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１化合物２１：Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１８と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６５．３
［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２化合物２２：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１８とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３化合物２３：Ｎ−（４−メトキシ−５−（５−メチル−４−（４−（（メチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１８とＮ，１−ジメチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４化合物２４：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５化合物２５：Ｎ−（５−（４−（４−（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０と（３Ｒ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６化合物２６：Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７９．３
［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７化合物２７：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０と（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８化合物２８：（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０と（Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９化合物２９：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体２１とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０化合物３０：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体２２とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１化合物３１：Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−
（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体２３とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２化合物３２：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１８とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３化合物３３：Ｎ−（４−メトキシ−５−（５−メチル−４−（４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体２４とモルホリンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４化合物３４：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２６とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５化合物３５：（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２６と（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６化合物３６：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体２４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７化合物３７：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体２７とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８化合物３８：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体２８とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９化合物３９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２６と（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０化合物４０：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体２９とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１化合物４１：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体３０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２化合物４２；Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体３１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３化合物４３：Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）メチル）アミノ）−５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニルアクリルアミド
中間体３１と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４化合物４４：Ｎ−（４−メトキシ−５−（４−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３と３−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５化合物４５：Ｎ−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６化合物４６：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．１３ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．２６ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．８６ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．８０−３．８１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９０ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３４−６．３９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．６７−６．７６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．０９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．４５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．９１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．０１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例４７化合物４７：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体１５とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８化合物４８：Ｎ−（５−（４−（３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３３とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９化合物４９：Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３５とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０化合物５０：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３５とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１化合物５１：Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３５と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２化合物５２：Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３５とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３化合物５３：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体３６とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４化合物５４：Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体３７と（３Ｒ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５化合物５５：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニルアクリルアミド
中間体３９とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），０．９０−０．９５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．８５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），３．１４ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５３ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８２ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），３．８９ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３９−６．４４（１Ｈ，ｄ），６．６９−６．７８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），７．０９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．０９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．４３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．８５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．９８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例５６化合物５６：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３９と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７化合物５７：Ｎ−（３−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアクリルアミド
中間体４１とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８化合物５８：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体４３とアゼチジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９化合物５９：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体４５とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０化合物６０：Ｎ−（５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体４７とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１化合物６１：Ｎ−（５−（５−フルオロ−４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体４８と（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−３−オール塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２化合物６２：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニルアクリルアミド
中間体４８とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３化合物６３：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−イソプロポキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体５０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４化合物６４：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体５１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５化合物６５：Ｎ−（４−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシビフェニル−２−イル）アクリルアミド
中間体５３とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６化合物６６：Ｎ−（５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体５４を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７化合物６７：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体７２とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８化合物６８：Ｎ−（４−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２’，５−ジメトキシビフェニル−２−イル）アクリルアミド
中間体５７とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９化合物６９：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体５９とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０化合物７０：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１化合物７１：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体６２とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２化合物７２：Ｎ−（５−（４−（４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３と３−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３化合物７３：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６４とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．２１ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．８５−２．８６ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．４６ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．８３ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８２−６．４３ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄ），６．７２−６．７６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．９６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４１−７．４３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ），７．４７−７．５０ ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ），８．０４−８．０５ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），８．１８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．５４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．０７ ｐｐｍ
（１Ｈ，ｓ），９．１５ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）
実施例７４化合物７４：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３９とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９２−０．９５（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．６８
（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ）
実施例７５化合物７５：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．１２ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．２６ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．８４ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．７９−３．８１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９０ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．７９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３１−６．３６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．６６−６．７５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．９６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．３７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．８３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．８９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例７６化合物７６：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体２０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７化合物７７：Ｎ−（５−（５−クロロ−４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６６とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８化合物７８：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ ＝ １０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ ＝ １７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂ ｒｓ，１Ｈ）．
実施例７９化合物７９：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体６７とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０化合物８０：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６９とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１化合物８１：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体７１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２化合物８２：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６９とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），１．０８−１．２３ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），１．９６ ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ），２．３７ ｐｐｍ（４Ｈ，ｓ），２．８５−２．８６ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），３．１８ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５７ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８３ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），３．９１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．４５−６．５０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．７２−６．８１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），７．９０ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），８．１９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．０７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），９．１７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例８３化合物８３：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体７３とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．２１ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．６６ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），３．４６ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．９１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．７７−５．８１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．３７−６．４３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．７５−６．８４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．３３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．５１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），８．０４ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），８．１６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．９８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ），９．１ １ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．２８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例８４化合物８４：Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体７４とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５化合物８５：Ｎ−（４−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体７７を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６化合物８６：Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体７９とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），１．３９ ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ），２．１５ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．８３−２．８５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．４０ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９０ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３５−６．４１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．６８−６．７７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．０９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．４６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．８８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．０１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例８７化合物８７：Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体７４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），１．０５−１．３０ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），１．９７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ），２．２０−２．２７ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），３．１５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８３−３．８６ ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ），５．７７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．２４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），６．３３−６．３８（１Ｈ，ｄ），６．５１−６．６０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），７．２２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．４２−７．５２ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），７．９３−８．００ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），８．１８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．４６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．７３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．３２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例８８化合物８８：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体８０とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．２２ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．８４ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５１ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８２−５．８６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．３９−６．４５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．７０−６．７９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ），７．２７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．６２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．７８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．１８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．０６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１５ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）
実施例８９化合物８９：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体８２とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０化合物９０：Ｎ−（４−メトキシ−２−モルホリノ−５−（４−（３−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体６４とピロリジンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），１．６５−１．７５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），２．８５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｓ），３．６６ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．７９−５．８３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３５−６．４０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．６９−６．７８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３４．．ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．４２−７．５２ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），８．０４ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），８．１９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．０４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１２ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ）
実施例９１化合物９１：Ｎ−（５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体８３を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２化合物９２：Ｎ−（５−（４−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体６４とＮ−エチルメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄｅ），１．０４ ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ），２．１７ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．８４−２．８６ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５３ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．８２ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３６−６．４２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．６９−６．７８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），８．０７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），８．１９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．０６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１４ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ）
実施例９３化合物９３：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体８４とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４化合物９４：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８５とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５化合物９５：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８５とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６化合物９６：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８６とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．２２ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），３．４７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８７ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４９ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），４．６１−４．６５ ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ），５．８３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．４０−６．４６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．７３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８７ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），７．３５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．５２ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），８．０５ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），８．１８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．１２ ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ），９．３０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例９７化合物９７：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８６とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８化合物９８：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体８７とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９化合物９９：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体８７とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００化合物１００：Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８８とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１化合物１０１：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８８とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２化合物１０２：Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８９とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３化合物１０３：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体８９とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４化合物１０４：Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体９０とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５化合物１０５：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体９０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６化合物１０６：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（（２−メトキシエチル）（メチルアミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９１とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７化合物１０７：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８化合物１０８；Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９２とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９化合物１０９：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９２とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０化合物１１０：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体９３とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１化合物１１１：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体９３とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２化合物１１２：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（
（２−メトキシエチル（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９４とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３化合物１１３：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（（２−メトキシエチル（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４化合物１１４：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９５とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５化合物１１５：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体９５とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６化合物１１６：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体９６とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７化合物１１７：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−
（ピロリジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
中間体９６とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８化合物１１８：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体８０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９化合物１１９：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体８４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０化合物１２０：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体９８とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１化合物１２１：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体９８とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２化合物１２２：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１００とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８９−０．９６（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ ＝ １．５，１７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２３化合物１２３：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１００とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４化合物１２４：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体４とジメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５化合物１２５：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体４とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６化合物１２６：Ｎ−（５−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（エチル（２−メトキシエチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０１とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７化合物１２７：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１０２とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８化合物１２８：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１０３とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９化合物１２９：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０４とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０化合物１３０：Ｎ−（５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１０５とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１化合物１３１：Ｎ−（５−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル’）アクリルアミド
中間体１０５とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２化合物１３２：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
中間体１０６とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），０．８８−０．９３ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．０６ ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ），２．１５ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．４４ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），３．４３ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８４ ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ），４．３７〜４．４６（３Ｈ，ｍ），４．５９〜４．６３（２Ｈ，ｍ），５．８０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３３−６．３９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．６８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．８３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），７．９４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．３４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．７９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．９４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．２５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例１３４化合物１３４：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０７とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５化合物１３５：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０７とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．０６ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．２２ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．８１−２．８５ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），３．４７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．６７ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．９０ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８２−５．８５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．４０−６．４５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．７２−６．８４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．３５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），７．４２−７．５２ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），８．０５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．１８
ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．５４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），９．１３−９．１８ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）
実施例１３６化合物１３６：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１０８とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），０．９１−０．９５ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），１．０４ ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ），２．０５ ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ），２．１７ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８４ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．５７ ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ），３．６６ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．８８ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．８０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．３３−６．３９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．６９−６．７８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．０９
ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．４４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．９１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．０５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例１３７化合物１３７：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０４とＮ−メチルエタンアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８化合物１３８：Ｎ−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０６とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），０．８１−０．９５ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），１．９３ ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ），２．０６ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８４ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），３．１１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．７２ ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ），３．８２−３．９２ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），５．８４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．４１−６．４６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．７２−６．８１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．０９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．４３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．８６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．０５ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例１３９化合物１３９：Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１０９とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），０．８８−０．９３ ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９９ ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ），２．２１ ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ），３．１１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．４８ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８８ ｐｐｍ（９Ｈ，ｍ），５．７３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．２２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），６．２９−６．３４ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），６．４９−６．５２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．９０ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．０６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．３６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．４８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．２９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例１４０化合物１４０：Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体３９とＮ−エチルメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ： ６（ＤＭＳＯ−ｄ６），０．９１−０．９４ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），１．０３ ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ），２．０７−２．１４ ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．８５ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．５０ ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８１ ｐｐｍ（４Ｈ，ｔ），３．８９ ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），５．７６−５．８２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．３２−６．３８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ），６．６７−６．７６ ｐｐｍ（１Ｈ，ｑ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１１ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．０８ ｐｐｍ
（１Ｈ，ｓ），８．４３ ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ），８．８８ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），８．９９ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ），９．１２ ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）
実施例１４１化合物１４１：Ｎ−（２−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１１０とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２化合物１４２：Ｎ−（５−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１１１とアゼチジン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３化合物１４３：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１１１とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４化合物１４４：Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
中間体１１３とジメチルアミン塩酸塩を使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５化合物１４５：Ｎ−（５−（４−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド
中間体１３とＮ−エチルメチルアミンを使用し、標題化合物を実施例１に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例１化合物１４６：４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−２−アミン
化合物１４６をＵＳ８６２６１３２Ｂ２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例２化合物１４７：１−（（１−（２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール
化合物１４７をＵＳ８６２６１３２Ｂ２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例３化合物１４８：（Ｒ）−１−（（１−（２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール
化合物１４８をＵＳ８６２６１３２Ｂ２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例４化合物１４９：１−（（１−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール
化合物１４９をＵＳ８６２６１３２Ｂ２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例５化合物１５０：１−（（４−メチル−１−（２−（２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール
化合物１５０をＵＳ８６２６１３２Ｂ２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例６化合物１５１：１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール
化合物１５１をＵＳ８６２６１３２Ｂ２に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例７化合物１５２：４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン
中間体６４を使用し、化合物１５２を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例８化合物１５３：Ｎ１−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−６−メトキシ−４−モルホリノベンゼン−１，３−ジアミン
化合物１５２を使用し、化合物１５３を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例９化合物１５４：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）ブト−３−エナミド
化合物１５３を使用し、化合物１５４を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例１０化合物１５５：（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）ペント−２−エナミド
化合物１５３を使用し、化合物１５５を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例１１化合物１５６：（Ｚ）−Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）ヘキス−３−エナミド
化合物１５３を使用し、化合物１５７を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例１２化合物１５７：Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）プロピオンアミド
化合物１５３を使用し、化合物１５７を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例１３化合物１５８：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）プロピオンアミド
化合物１５３を使用し、化合物１５８を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
比較例１４化合物１５９：Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）−２−フルオロアクリルアミド
化合物１５３を使用し、化合物１５９を実施例１の調製に記載のようにして調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的アッセイ１．キナーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物を、ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＪＡＫ３およびＥＧＦＲ変異型を含むキナーゼパネルの阻害能を測定するためにアッセイした。
方法：ＳＹＫ、ＫＤＲ、ＪＡＫ３およびＥＧＦＲ変異型キナーゼの酵素活性の阻害
本発明の化合物を、最初に保存のために１００％ＤＭＳＯ中で１０ｍＭまで希釈し、１ｕＭ〜１０ｕＭの範囲の化合物濃度を作製するためのキナーゼバッファー溶液にした。本発明の化合物の連続希釈物を９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標））内に６μＬずつで分注した。第１世代の可逆的インヒビターエルロチニブおよび不可逆的インヒビターアファチニブを参照化合物として使用した。精製ヒト完全長ＳＹＫ、ＫＤＲおよび切断型ヒトＪＡＫ３、ＥＧＦＲ変異型、例えば、ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍおよびｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標））をキナーゼバッファー中で希釈し、化合物溶液に添加し、室温で３０分間（ＥＧＦＲ変異型は２時間）プレインキュベートした。次に、概略ＡＴＰ濃度（ＥＧＦＲ変異型は１ｍＭ）のＡＴＰ（Ｔｅｋｎｏｖａ（商標））と基質の溶液（ＳＹＫではＵｌｉｇｈｔ（商標）−ＴＫペプチド、ＫＤＲとＪＡＫ３ではＵｌｉｇｈｔ（商標）−Ｊａｋ１、およびＥＧＦＲ変異型（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））ではＵｌｉｇｈｔ（商標）−ＰｏｌｙＧＴ）（１２μＬずつ）を、化合物溶液と酵素を入れたウェルに添加し、１時間インキュベートした。インキュベーション後、ＥＤＴＡ、水およびＬａｎｃｅ検出バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標））で作製した停止溶液（１２μＬずつ）を反応混合物に添加し、リン酸化を停止させた。停止溶液の添加および５分間の振盪後、ユーロピウム標識抗体、水およびＬａｎｃｅ検出バッファーを含む検出溶液（１２μＬずつ）を反応混合物に添加し、５０分間、再度インキュベートした。基質のリン酸化を、検出溶液の添加および５０分間のインキュベーション後に測定される６６５ｎｍ発光の関数にした。
化合物の有効能を、＜２０ｎＭのＩＣ５０、２１〜２００ｎＭのＩＣ５０、２０１〜１０００ｎＭのＩＣ５０および＞１０００ｎＭのＩＣ５０に割り付けた。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によって求めた。
結果
式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書で用いる場合、半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、所与のキナーゼ活性に対する式（Ｉ）の化合物による５０％阻害を示す（例えば、インヒビターなしで処理した対照では０％阻害）。式（Ｉ）の化合物は、パネルの所与のプロテインキナーゼの種々のレベルの阻害を示した。一部の特定の化合物は、表１〜５に示されるように、すべての試験ＥＧＦＲ変異型の強力な阻害および他のキナーゼＫＤＲおよびＳＹＫよりも良好な選択性を示した。
例えば、式（Ｉ）の化合物７３、すなわち、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドは、ＪＡＫ３およびすべての４つのＥＧＦＲ変異型のキナーゼ活性を１ｍＭのＡＴＰ濃度で強力に阻害するが（＜２０ｎＭのＩＣ５０）、概略ＡＴＰ Ｋｍ濃度でのＳＹＫおよびＫＤＲのキナーゼ活性の阻害は不充分であることが示された（表１〜５参照）。
参照化合物エルロチニブは、ＥＧＦＲ Ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０変異型およびＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ変異型に対して中程度の阻害を示すが（２０〜２００ｎＭのＩＣ５０）、他のＥＧＦＲ変異型ＳＹＫ、ＫＤＲおよびＪＡＫ３に対する阻害は全くまたはほとんど示さない（＞１０００ｎＭのＩＣ５０）。不可逆的インヒビターアファチニブは、すべてのＥＧＦＲ変異型およびＪＡＫ３に対して強力な阻害を示した（＜２０ｎＭのＩＣ５０）が、ＳＹＫおよびＫＤＲに対する阻害は全くまたはほとんど示さなかった（＞１０００ｎＭのＩＣ５０）。したがって、式（Ｉ）の一部の化合物は化合物７３と同様の強い有効能およびキナーゼ選択性を示し、これらは、すべての試験ＥＧＦＲ変異型に対する有効能に関して不可逆的インヒビターアファチニブのものと同等に類似している。しかしながら、ＥＧＦＲ変異型と野生型の両方を阻害するアファチニブとは異なり、化合物７３を含む式（Ｉ）の一部のものは、ＥＧＦＲ野生型に対する阻害を全くまたはほとんど示さず（表１、表２および図１参照）、ＥＧＦＲ野生型に対して選択的であることが示唆される。また、式（Ｉ）の一部の化合物によるＪＡＫ３の強力で選択的な阻害（＜２０ｎＭ）は、該化合物が、ＪＡＫ３媒介性疾患、例えば、関節リウマチ、免疫疾患、白血病、リンパ腫および転移性のがんを処置するために治療上有益であり得ることを示す。
表１．ＥＧＦＲ変異型（Ｔ７９０Ｍ）の式（Ｉ）の代表的な化合物によるキナーゼ有効能。生化学的有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ
Figure 0006754864
Figure 0006754864
表２．ＥＧＦＲ変異型の式（Ｉ）の代表的な化合物によるキナーゼ有効能。生化学的有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ
Figure 0006754864
Figure 0006754864
Figure 0006754864
Figure 0006754864
表３．ＪＡＫ３の式（Ｉ）の代表的な化合物によるキナーゼ有効能。生化学的有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ
Figure 0006754864
表４．ＳＹＫの式（Ｉ）の代表的な化合物によるキナーゼ有効能。生化学的有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ
Figure 0006754864
Figure 0006754864
表５．ＫＤＲの式（Ｉ）の代表的な化合物によるキナーゼ有効能。生化学的有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ
Figure 0006754864
２．細胞バイアビリティアッセイ
細胞レベルでの本発明の有効性を示すため、本発明の化合物をＮＳＣＬＣ細胞株に対するその効果について試験する。ＥＧＦＲ変異型の誤調節および、特に過剰活性化は、ＮＳＣＬＣ株の増殖の増大に関与している。該細胞株の中でも、ＮＳＣＬＣ ＰＣ９の細胞バイアビリティは、Ｈ１９７５細胞の細胞バイアビリティがＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異型の活性化に依存するように、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０変異型の活性化に依存する。そして、Ｈ２０７３の細胞バイアビリティはＥＧＦＲ野生型に依存する。
したがって、式（Ｉ）の化合物によるＰＣ９のバイアビリティは、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０変異型に対する試験化合物の細胞有効能を表し、Ｈ１９７５のバイアビリティは、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異型に対する試験化合物の細胞有効能を表す。そして、Ｈ２０７３のバイアビリティはＮＳＣＬＣ株におけるＥＧＦＲ野生型の有効能を表す。
方法
本発明の化合物および参照は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手したＨ２０７３、ＰＣ９およびＨ１９７５に対して試験した。この細胞株は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；ＧＩＢＣＯ（商標））および０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールを含むロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）培地（ＧＩＢＣＯ（商標））で維持した。細胞を９６ウェル培養プレート内に３×１０細胞／１００μＬ／ウェルで播種し、連続希釈し、次いで化合物を添加した。第１世代の可逆的インヒビターエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｂ）および不可逆的インヒビターアファチニブを参照インヒビターに使用した。３７℃で７２時間のインキュベーション期間後、細胞をＡＴＰ Ｌｉｔｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイに供し、化合物の細胞毒性効果を調べた。
化合物の有効能を＜２０ｎＭのＩＣ５０、２１〜２００ｎＭのＩＣ５０、２０１〜１０００ｎＭのＩＣ５０および＞１０００ｎＭのＩＣ５０に割り付けた。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によって求めた。
結果
本明細書で用いる場合、半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、所与の細胞のバイアビリティに対する式（Ｉ）の化合物による５０％阻害を示す。
表６は、野生型ＥＧＦＲ発現細胞と比較した変異型ＥＧＦＲ発現細胞の細胞バイアビリティを示し、各試験化合物についての変異型発現細胞に対する野生型ＥＧＦＲ発現細胞の選択性の比を示す。式（Ｉ）の化合物はＰＣ９細胞において、およびＨ１９７５細胞ではさらに強力な阻害範囲（＜２０ｎＭのＩＣ５０）を示し、このとき、エルロチニブはなんら強力な阻害を示さなかった。例えば、式（Ｉ）の化合物７３、すなわち、Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドは、ＰＣ９細胞とＨ１９７５細胞の両方において強力な阻害を示したが、Ｈ２０７３においては示さなかった。一方、アファチニブはＨ２０７３、ＰＣ９およびＨ１９７５において強力な阻害を示した。アファチニブとは異なり、本発明の一部のものは、細胞レベルで大きなＥＧＦＲ野生型選択性を示した（例えば、表６に示されるように、化合物７３は細胞有効能が＞２００倍選択的である）。
表６．Ｈ２０７３、ＰＣ９およびＨ１９７５に対する選択された式（Ｉ）の化合物による抗増殖活性。細胞有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ倍数比較（選択性）：＜２０倍、２０〜１００倍、１０１〜２００倍および＞２００倍
Figure 0006754864
Figure 0006754864
３．ウエスタン解析
リン酸化レベルに対する野生型および変異型のＥＧＦＲの分子有効能を測定するため、ならびにｐ−野生型ＥＧＦＲに対する選択性を示すため、本発明の化合物および参照をＮＳＣＬＣ細胞株に対するその効果について試験する。ＮＳＣＬＣ株ＰＣ９およびＨ１９７５における変異型ＥＧＦＲのリン酸化の阻害レベルは、該化合物のキナーゼ酵素有効能および細胞有効能と相関しているかどうかが理解されるように示されるはずである。このような結果に基づき、ＥＧＦＲ野生型よりもＥＧＦＲ変異型に対する該化合物の選択性が生理学的に重要な分子レベルで対処され得る。
方法
ＮＳＣＬＣ株Ｈ１２９９、ＰＣ９およびＨ１９７５を表示した濃度の化合物で４時間処理した。第１世代の可逆的インヒビターエルロチニブおよび不可逆的インヒビターアファチニブを参照インヒビターに使用した。野生型（ｗｉｌｄ）ＥＧＦＲの活性化実験のため、Ｈ１２９９細胞株を、３ｎＭのＥＧＦリガンドの添加により同時に処理した。細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビターカクテル（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むＲＩＰＡバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７．６，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１％ＮＰ−４０，１％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳ）中で溶解させた。同等量のタンパク質をＮｕＰＡＧＥ ４〜１２％ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ Ｇｅｌ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））によって分離し、次いで二フッ化ポリビニリデン膜に移した。膜を抗ホスホ−Ｙ１０６７ ＥＧＦＲ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標））を用いてプロービングし、次いで、Ｒｅｓｔｏｒｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ Ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標））を用いてストリッピングした。膜を、ローディングコントロールの評価のために、抗ＥＧＦＲ抗体または抗アクチン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（商標））を用いて再度プロービングした。膜を増強化学発光によって可視化した。
ｐ−ＥＧＦＲ野生型、ｐ−ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０およびｐ−ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍのリン酸化の阻害レベルを計算するため、表示した濃度のインヒビターによって処理した各バンドの強度をデンシトメータによって測定して数値に変換し、各強度の数値を、表示した濃度での各アクチン対照のものと比較した。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によって求めた。
結果
本明細書で用いる場合、半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、各ＥＧＦＲタンパク質（例えば、ｐ−ＥＧＦＲ野生型、ｐ−ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０およびｐ−ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）のＹ１０６８における所与のリン酸化レベルに対する式（Ｉ）の化合物による５０％阻害を示す。
表７は、野生型ＥＧＦＲと比べたときの変異型ＥＧＦＲのリン酸化の阻害レベルを示し、各試験化合物についての変異型に対する野生型の選択性の比を示す。選択した式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物２６および７３は、ｐ−ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０およびｐ−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍに対して強力な阻害を示したがｐ−ＥＧＦＲ野生型に対しては示さなかった（図１および表７に示す）が、アファチニブは、ｐ−ＥＧＦＲ野生型、ｐ−ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６−Ａ７５０およびｐ−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍのいずれに対しても強力な阻害を示した。アファチニブはｐ−ＥＧＦＲ ｄｅｌｌ９／ｐ−ＥＧＦＲ野生型において２８．７倍の選択性、およびｐ−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／ｐ−ＥＧＦＲ野生型において９．６倍の選択性を示したが、化合物２６は、それぞれ、５７２．４倍および１４４０．３倍の選択性を示した。したがって、本発明の一部の化合物は、分子有効能レベルでアファチニブよりも良好なＥＧＦＲ野生型選択性を示した。
表７．ＥＧＦＲ野生型および変異型のリン酸化レベルにおける式（Ｉ）の代表的な化合物による有効能分子有効能：＜２０ｎＭ、２０〜２００ｎＭ、２０１〜１０００ｎＭおよび＞１０００ｎＭ倍数比較（選択性）：＜２０倍、２０〜１００倍、１０１〜２００倍および＞２００倍
Figure 0006754864

Claims (4)

  1. 以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の、非小細胞肺癌の処置のための医薬の製造のための使用：
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、および
    Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド。
  2. Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドまたはその薬学的に許容される塩の、非小細胞肺癌の処置のための医薬の製造のための使用。
  3. 以下から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、非小細胞肺癌を処置するための医薬組成物：
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、
    Ｎ−（５−（４−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド、および
    Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド。
  4. Ｎ−（５−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニルまたはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、非小細胞肺癌を処置するための医薬組成物。
JP2019085608A 2014-10-13 2019-04-26 Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物 Active JP6754864B2 (ja)

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