发明概要
本发明的目的是合成1或1a的方法。该方法可以包括本文的化合物。本发明的第一方面涉及用于制备式1化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、络合物或药物前体的方法。
本文的化合物包括其中化合物被认为是通过与金属形成一个或多个以下类型的化学相互作用或键而至少部分获得用于金属酶的亲和力的那些化合物,化学相互作用或键为σ键、共价键、配位-共价键、离子键、π键、δ键或反馈键合相互作用。
评估金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的,如文献中列举的包括,例如,“Principles of Bioinorganic Chemistry”,Lippard和Berg,University ScienceBooks,(1994);“Mechanisms of Inorganic Reactions”,Basolo和Pearson,John Wiley&SonsInc;第2版(1967年9月);“Biological Inorganic Chemistry”,Ivano Bertini,HarryGray,Ed Stiefel,Joan Valentine,University Science Books(2007);Xue等人,“NatureChemical Biology”,第4卷,第2期,107-109(2008)。
在以下方面中,为本文的方案和化合物提供参考,包括本文描述的试剂和反应条件。其他方面包括在本文实施例中(以整体或部分的形式)描述的任意化合物、试剂、其转化或方法,包括具有单项要素(例如化合物或转化)的实施方案或者包括多项要素(例如化合物或转化)的实施方案。
在一个方面,本发明提供了制备式II化合物的方法:
包括式I化合物的环氧开环:
得到式II化合物;
其中R为
在另一方面,本发明提供了制备氨基醇1-6或1-7或其混合物的方法:
包括经取代的吡啶4b或4c或其混合物的芳基化:
得到化合物1-6或1-7或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一实施方案中,本发明提供了富集对映体化合物的混合物的对映体纯度的方法,包括:
(i)在适合的溶剂或溶剂混合物中用手性酸使对映体化合物的混合物结晶,其中:
适合的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合;
对映体化合物的混合物包括
(ii)分离该对映体富集的化合物的混合物
(iii)在制浆溶剂或制浆溶剂混合物中,使该对映体富集的手性盐再浆化;
(iv)使该对映体富集的手性盐成为游离碱,得到对映体富集的化合物的混合物。
在另一实施方案中,本发明提供了富集对映体化合物的混合物的对映体纯度的方法,包括:
(i)在适合的溶剂或溶剂混合物中用手性酸使对映体化合物的混合物结晶,其中:
适合的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合;
对映体化合物的混合物包含
(ii)分离该对映体富集的化合物的混合物;
(iii)使该对映体富集的手性盐成为游离碱,得到对映体富集的化合物的混合物。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案的手性酸选自酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸,和二对甲基苯甲酰酒石酸;
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案的适合的溶剂或溶剂混合物为1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二***、二氯甲烷、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、庚烷、己烷、环己烷、或辛烷、或其组合。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案的适合的制浆溶剂或制浆溶剂混合物为1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二***、二氯甲烷、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、庚烷、己烷、环己烷、或辛烷、或其组合。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案的适合的溶剂或溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈或异丙醇的混合物。或者,另一方面,乙腈和甲醇的混合物包括80-90%的乙腈和10-20%的异丙醇。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案的适合的制浆溶剂或制浆溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈或异丙醇的混合物。或者,另一方面,乙腈和异丙醇的混合物包括80-90%的乙腈和10-20%的异丙醇。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括将酰胺2c:
转化为化合物1或1a、或其混合物;
其中R1为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基;
A为N(OMe)Me、NR8R9、或
p为1、2、3、或4;
q为1、2、3、或4;
每个R8和R9各自独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括将酰胺2c:
转化为化合物1或1a或其混合物;
其中R1为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基;
B为N(OMe)Me、NR8R9、或
X为O、NR8、或S;
r为2、3、或4;
s为2、3、或4;
每个R8和R9各自独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括将吗啉酰胺2b:
转化为化合物1或1a或其混合物;
其中R1为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供一种方法,包括使吗啉酰胺2b:
和反应;
其中M为Mg或MgX;X为卤素;
得到化合物1或1a、或其混合物;
其中R1为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供一种方法,包括使吗啉酰胺2b:
和
反应;
其中M为Mg或MgX、Li、AlX2;X为卤素、烷基、或芳基;
得到化合物1或1a、或其混合物:
其中R1为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括酯2的酰胺化:
得到吗啉酰胺2b:
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可包括酯2d的酰胺化:
得到吗啉酰胺2b:
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基;
R8为H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、或取代杂芳基。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括使酯2:
和吗啉反应,得到吗啉酰胺2b:
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(ii)芳基化酮3:得到芳基-吡啶1-4:
(iii)生成芳基-吡啶的环氧化物1-4:得到环氧化物5:
(iv)使环氧化物5:开环,得到氨基醇±1-6:
(v)富集氨基醇±1-6:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物;
(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的四唑,得到化合物1或1a:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
另一方面,本发明提供了化合物1-6*或1-7*:或其混合物。
另一方面,本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的方法,该方法包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(ii)芳基化酮3:得到芳基-吡啶1-4:
(iii)生成芳基-吡啶1-4:的环氧化物,得到环氧化物5:
(iv)使环氧化物5:开环,得到氨基醇±1-6:
(v)富集氨基醇±1-6:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物;
其中每个R1独立地卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的方法,该方法包括:
(i)使环氧化物5:开环,得到氨基醇±1-6:
(ii)富集氨基醇±1-6:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备环氧化物5的方法,该方法包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(ii)芳基化酮3:得到芳基-吡啶1-4:
(iii)生成芳基-吡啶1-4:的环氧化物,得到环氧化物5:
其中每个R1独立地卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备环氧化物5:的方法,该方法包括:
(i)生成芳基-吡啶1-4:的环氧化物,得到环氧化物5:
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(v)生成对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物的四唑,得到四唑6或6a:或其混合物;
(vi)芳基化四唑6或6a:或其混合物,得到化合物1或1a: 或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c: 或其混合物,得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*:或其混合物;
(vi)生成对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*: 或其混合物,得到化合物1或1a:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的方法,该方法包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,以提供氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c: 或其混合物,得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*、对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的方法,该方法包括:
(i)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(ii)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物;
(iii)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c: 或其混合物,得到对映体富集的芳基吡啶1-6*或1-7*:或其混合物;
其中每个R1独立地卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物的方法,该方法包括:
(i)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,以得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基;
在另一方面,本发明提供制备对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物的方法,该方法包括:
(i)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(ii)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供制备对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物的方法,该方法包括:
(i)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括式I、VII或VIIa化合物的环氧开环:
得到式II、VIII或VIIIa化合物:
其中每个R2独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括生成经取代的吡啶4d或4e或其混合物:
的四唑以形成6c或6d:或其混合物;
其中每个R2独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括芳基化氨基醇4b或4c:或其混合物,得到芳基-吡啶1-6*或1-7*: 或其混合物,
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法:
包括将式15化合物转化为化合物1或1a:
其中R1为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备式IX或IXa化合物或其混合物的方法:
其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。
在另一方面,本发明提供式XI或XIa化合物或其混合物:
其中:
每个R10独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个R11独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14;
每个R12独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
R13独立地为H、OH、可选地经取代的烷基、可选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14;
每个R14独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个t独立地为0、1、2或3。
在另一方面,R10为H,t为1。
在另一方面,R12为H,t为1。
在另一方面,R10为H,R12为H,t为1。
在另一方面,R11为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),t为1。
在另一方面,R13为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),t为1。
在另一方面,R11为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基)、R13为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),t为1。
在另一方面,R10为H,R11为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),R12为H,R13为H、OH、或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),t为1。
在另一方面,R10为H,R11为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),R12为H,R13为OH或OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),t为1。
在另一方面,R10为H,R11为OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),R12为H,R13为OC(O)R14(优选地,OC(O)-对甲苯基),t为1。
在另一方面,R10为H,R11为OC(O)R14,R12为H,R13为OC(O)R14,每个R14独立地为任选地经取代的芳基烷基,t为1。在另一方面,每个R14为对甲苯基。
在另一方面,R11为OH,R13为H,t为1。
在另一方面,R10为H,R11为OH,R12为H,R13为H,t为1。
在另一方面,本发明提供了制备式IX或IXa化合物或其混合物的方法:
(i)合并化合物1或1a: 或其混合物、磺酸和结晶溶剂或结晶溶剂混合物;
(ii)使用结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物稀释来自步骤(i)的混合物;
(iii)分离式IX或IXa的化合物或其混合物;
其中每个Z独立地为芳基、经取代的芳基、烷基或经取代的烷基。
在另一方面,本发明提供了化合物X或Xa或其混合物:
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法,包括:
(i)置换酯2:中酯基的部分,得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(v)生成对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物的四唑,生成四唑6或6a:或其混合物;
(vi)芳基化四唑6或6a:或其混合物,得到化合物1或1a: 或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法,包括:
(i)置换酯2:中酯基的部分,得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c: 或其混合物,得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*:或其混合物;
(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的四唑,得到化合物1或1a:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法,包括:
(i)置换酯2:的酯基部分,得到酮3:
(ii)生成酮3:的环氧化物,得到环氧化物4:
(iii)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(iv)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(v)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c: 或其混合物,得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*:或其混合物;
(vi)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*: 或其混合物的盐,得到化合物XI或Xia: 或其混合物;
(vii)生成XI或Xia: 或其混合物的四唑,得到化合物1或1a:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基;
每个R10独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个R11独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14;
每个R12独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个R13独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14;
每个R14独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个t独立地为0、1、2或3。在另一方面,来自步骤(vi)的对映体富集的氨基醇4b或4c:或其混合物的盐选自马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。在另一方面,该盐为酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、或苹果酸盐。在另一方面,该盐为L-酒石酸盐、D-二对甲苯酰酒石酸盐、或D-苹果酸盐。(优选地,L-酒石酸盐或D-二对甲苯酰酒石酸盐)。
在另一方面,本发明提供了制备化合物1或1a或其混合物的方法,包括:
(i)置换酯2:中酯基的部分,得到吗啉酰胺2b:
(ii)置换吗啉酰胺2b:中吗啉基的部分,得到酮3:
(iii)生成酮3:的环氧化物,以提供环氧化物4:
(iv)使环氧化物4:开环,得到氨基醇±4b:
(v)富集氨基醇±4b:的对映体纯度,得到对映体富集的氨基醇4b或4c:
或其混合物;
(vi)芳基化对映体富集的氨基醇4b或4c: 或其混合物,得到对映体富集的氨基醇1-6*或1-7*:或其混合物;
(vii)生成对映体富集的氨基醇1-6*或1-7* 或其混合物的盐,以提供化合物XI或Xia: 或其混合物;
(viii)生成XI或Xia: 或其混合物的四唑,以提供化合物1或1a:或其混合物;
其中每个R1独立地为卤素、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代芳基;
每个R10独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个R11独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14;
每个R12独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个R13独立地为H、OH、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烷氧基、或OC(O)R14;
每个R14独立地为H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基烷基、或任选地经取代的杂芳基烷基;
每个t独立地为0、1、2或3。在另一方面,来自步骤(vii)的对映体富集的氨基醇4b或4c,的盐或其混合物选自马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐和扁桃酸盐。在另一方面,该盐为酒石酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、或苹果酸盐。在另一方面,该盐为L-酒石酸盐、D-二对甲苯酰酒石酸盐、或D-苹果酸盐。(优选地,L-酒石酸盐或D-二对甲苯酰酒石酸盐)。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案中的Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案中的结晶溶剂或结晶溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其组合。
在另一方面,来自本文提供的任意实施方案中的结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物为戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其组合。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括重复对映体富集步骤直至达到对映体富集的所需要水平。
在另一方面,本文提供的任意实施方案中的Y可以为甲磺酸(盐)或甲苯磺酸盐。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括使用酰胺2c取代吗啉酰胺2b。
在另一方面,本文提供的任意实施方案可以包括使用酯2d取代乙酯2。
在其他方面,本发明提供了本文任意化学式的化合物,其中化合物抑制(或认定为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。
在另一方面,本发明提供了包含本文任意化学式的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在其他方面,本发明提供一种调节受试者中金属酶活性的方法,包括将受试者和本文任意化学式的化合物在足以调节金属酶活性的量和条件下接触。
在一方面,本发明提供治疗患有或易感于与金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法,包括向受试者施用有效量的本文任意化学式的化合物或药物组合物。
在另一方面,本发明提供治疗患有或易感于与金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法,其中受试者已经确认为需要针对与金属酶相关的病症或疾病的治疗,该方法包括向需要的所述受试者施用有效量的本文任意化学式的化合物或药物组合物,以使所述受试者得以治疗所述病症。
在另一方面,本发明提供治疗患有或易感于金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法,其中受试者已经确认为需要针对金属酶介导的病症或疾病的治疗,该方法包括向需要的所述受试者施用有效量的本文任意化学式的化合物或药物组合物,以调节(例如,下调、抑制)所述受试者中的金属酶活性。在另一方面,本文所述的化合物相对于非转化细胞更优选以癌细胞为靶向。
发明详述
定义
术语“手性的”指具有与镜像非重叠性质的分子,而术语“非手性的”指与其镜像重叠的对应体。
术语“非对映体”指具有两个或多个不对称中心且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。
术语“对映体”指彼此为非重叠镜像的化合物的两个立体异构体。两个对映体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”指具有相同的化学组成但是在原子或基团的空间排布上不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常,前药通过酯酶或通过其他机制在体内代谢为活性药物。前药及其用途的实例是本领域所熟知的(参见,例如,Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物的最终分离和纯化期间原位地制备前药,或通过单独使经纯化的化合物以其游离酸形式或以羟基与适当的酯化剂进行反应制备前药。羟基可以经由羧酸处理而转化为酯。前药部分的实例包括经取代的和未经取代的、支化的和非支化的低级烷基酯部分(例如,丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如,二甲基氨基乙酯)、酰胺基低级烷基酯(例如,乙酰氧基甲酯)、酰氧基低级烷基酯(例如,特戊酸甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、取代的(例如,用甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。还包括通过其他机制在体内转化为活性形式的前药。在各方面中,本发明的化合物为本文任意化学式的前药。
术语“受试者”指动物,例如哺乳动物,包括但不限于灵长类(例如,人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中,受试者是人。
在本申请包括权利要求中,不加量词时是指“一个或多个”。因此,除非上下文明确作出相反说明(例如多个样品),例如提及“样品”包括多个样品等。
除了上下文另有要求,贯穿本说明书和权利要求,词语“包括”以非排他性含义使用。
如本文使用的,当术语“约”涉及数值时,旨在包含指定值在一些实施方案中±20%的变化量,在一些实施方案中±10%的变化量,在一些实施方案中±5%的变化量,在一些实施方案中±1%的变化量,在一些实施方案中±0.5%的变化量,和在一些实施方案中±0.1%的变化量,因为这些变化量适合于实施公开的方法或采用公开的组合物。
本文使用的词语“抑制剂”意为表现出抑制金属酶活性的分子。本文的“抑制”意为相比于不存在抑制剂时的金属酶活性,金属酶的活性降低。在一些实施方案,术语“抑制”意为金属酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约20%,至少约25%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、或至少约95%。在其他实施方案,抑制意为金属酶活性降低约5%至约25%、约25%至约50%、约50%至约70%或约75%至100%。在一些实施方案,抑制意为金属酶活性降低约95%至100%,例如活性降低95%、96%、97%、98%、99%或100%。可以使用本领域技术人员熟知的多种技术测定这种降低。以下描述用于测定个体活性的具体检测。
另外,本发明的化合物包括具有以下任意结构的烯烃:“Z”指被称为“顺式”(同侧)构型的,而“E”指被称为“反式”(相反侧)构型的。关于手性中心的命名,术语“d”“l”构型为如由IUPAC推荐规范的定义。对于术语非对映体、外消旋体、差向异构体和对映体的使用,这些术语以其常规含义使用以描述制剂的立体化学。
如本文使用的,术语“烷基”指含有1至12个碳原子的直链的或支化的烃基。术语“低级烷基”指C1至C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基可任选地使用一个或多个取代基取代。
术语“烯基”指不饱和烃链,其可为含有2至12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支化的链。烯基可任选地使用一个或多个取代基取代。
术语“炔基”指不饱和烃链,其可为含有2至12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支化的链。炔基可任选地使用一个或多个取代基取代。
烯基和炔基的sp2或sp碳可分别任选地为烯基和炔基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
如本文使用的,术语“卤素”、“卤代”或“卤化”指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳香族环的3至8元单环烃或7至14元双环环系的烃,其中非芳香族环可具有一定的不饱和度。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中,环烷基的每个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。环烷基代表性的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
术语“芳基”指单环、双环或三环的芳香环烃体系。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中,芳基的每个环的0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
术语“杂芳基”指芳香族的5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环的体系,该体系若为单环则有1至4个环杂原子,若为双环则有1至6个杂原子,或者若为三环则有1至9个杂原子,所述杂原子选自O、N或S,其余的环原子为碳(除非另外指出,具有适当的氢原子)。杂芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中,杂芳基基团的每个环中的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。杂芳基基团的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑噻唑基、异唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。
术语“含氮杂芳基”指若为单环则有1至4个环氮杂原子的杂芳基、若为双环则有1至6个环氮杂原子的杂芳基、若为三环则有1至9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”指非芳香族的3至8元单环、7至12元双环或10至14元三环的体系,该体系若为单环则有1至3个环杂原子,若为双环则有1至6个杂原子,或者若为三环则有1至9个杂原子,所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si,其中非芳香环体系是完全饱和的。杂环烷基基团可任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中,杂环烷基基团的每个环中的0个、1个、2个、3个或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂丙烯环基(thiirenyl)等。
术语“烷基氨基”指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
用于本文方法中的酸和碱为本领域已知的。酸催化剂为任意酸性的化学品,其本质上可为无机的(如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(如樟脑磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计量量有助于促成化学反应。碱为任意的碱性化学品,其本质上可为无机的(如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量量有助于促成化学反应。
烷化剂为能够实现所讨论的官能团(如醇中氧原子、氨基中的氮原子)的烷基化的任意试剂。烷化剂在本领域包括本文引用的参考文献中是已知的,其包括烷基卤化物(如甲基碘、苄基溴或苄基氯)、烷基硫酸盐/酯(如硫酸甲酯)、或本领域已知的其他烷基离去基团的组合。离去基团是在反应(如消除反应、取代反应)期间可以从分子中分离的任意稳定种类,并且在本领域包括在本文引用的参考文献中是已知的,包括卤化物(如I-、Cl-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(如-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(如,-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯/盐(如甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(如NHC(O)Me)、氨基甲酸酯/盐(如N(Me)C(O)Ot-Bu)、磷酸酯/盐(如-OP(O)(OEt)2))、水或醇(质子状态)等。
在某些实施方案中,任意基团(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团上的任意原子上,其中可被取代的任意基团(如烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多个取代基(其可以相同或不同的)取代,其分别取代氢原子。适当的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳基羰氧基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基;芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N'-芳基、N”-羟基脒基。
本发明化合物可通过有机合成领域已知的方法制备。优化反应条件的方法、必要时最小化竞争副产物的方法是本领域已知的。反应优化和按比例扩大可以有利地采用高速平行合成设备和电脑控制的微型反应器(如Design And Optimization in OrganicSynthesis,第二版,Carlson R编著,2005;Elsevier Science Ltd.;K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443:406;以及其中的参考文献)。技术人员通过使用商购的可搜索结构的数据库软件例如(美国化学学会的CAS部)和Cross Fire(Elsevier MDL),或通过使用互联网搜索引擎如或关键词数据库如美国专利商标局文本数据库进行合适的关键词搜索来确定其他的反应方案和流程。本发明包括用于制备本文化学式的化合物的中间体化合物,以及制备这些化合物和中间体的方法,其包括但不限于本文实施例中所具体描述的那些。
本文的化合物还可以含有键(例如碳-碳键),其中键的旋转限制于该特定的键附近,例如由存在环或双键引起的限制。因此,所有的顺式/反式和E/Z异构体明确地包括于本发明中。本文的化合物还可以以多个互变异构的形式表示,在这些情况下,尽管可能仅示出了一种互变异构形式,然而本发明明确地包括本文所描述的化合物的所有互变异构形式。本文这些化合物的所有这些异构体明确地包括于本发明中。本文描述的化合物的所有的晶型和同质多形体明确地包括于本发明中。还包括了含有本发明化合物的萃取物和馏分。术语异构体旨在包括非对映体、对映体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体中心的化合物,例如手性化合物,本发明的方法可以使用对映体富集的化合物、外消旋体或非对映体的混合物来实施。
优选的对映体富集的化合物具有50%或更多的对映体过量,更优选地化合物具有60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%或更多的对映体过量。在优选的实施方案中,只有一个本发明的手性化合物的对映体或非对映体被施用到细胞或者受试者。
药物组合物
在一方面,本发明提供了包含本文任意化学式的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案,本发明提供了还包含其他治疗剂的药物组合物。在另一实施方案,其他治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管类药剂、抗炎剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢疾病药剂、眼科疾病药剂、中枢神经***(CNS)疾病药剂、泌尿系疾病药剂、或胃肠道疾病药剂。
在一个方面,本发明提供了试剂盒,该试剂盒包括单位剂型的有效量的本文任意化学式的化合物以及用于对患有或易感于金属酶介导疾病或病症的受试者施用化合物的说明,金属酶介导疾病或病症包括癌症、实体瘤、心血管疾病、炎性疾病、传染疾病。在其他实施方案中,疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经***(CNS)疾病、泌尿系疾病、或胃肠道疾病。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意为包含用相对无毒的酸或碱制得的活性化合物的盐,其取决于构建在本文描述的化合物上的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时,可以通过将中性形式的化合物和足够量的所需碱接触获得碱加成盐,该碱或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、或镁盐、或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时,可以通过将中性形式的化合物和足够量的所需酸接触获得酸加成盐,该酸或是纯的或是在适当的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐,以及衍生自相对无毒的有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐,和有机酸例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性官能团和酸性官能团二者,这使得化合物能够转变成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。
化合物的中性形式可以通过将该盐和碱或酸接触并用常规方法分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐的形式,例如在极性溶剂中的溶解性,但是该盐和化合物的母体形式对于本发明的目的是相当的。
除了盐的形式,本发明提供了前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药为在生理学条件下容易进行化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外,前药可以通过体外环境下的化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如,当前药和适当的酶或化学试剂置于透皮贴剂贮库中时,前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。一般来说,溶剂化形式等同于非溶剂化形式,并旨在包括于本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定型形式存在。一般来说,所有物理形式对于本发明所预期的用途是等同的,并旨在包括于本发明的范围之内。
本发明还提供了含有有效量的本文描述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中,化合物通过使用药学上可接受的剂型投药于受试者,例如,在向受试者给药药学上可接受的剂型之后,该药学上可接受的剂型可向受试者提供化合物的持续释放至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时序可以不同,以获得对于特定患者、组合物和给药方式可有效实现期望疗效的活性成分的量,而不对患者产生毒性(或不可接受的毒性)。
在使用时,根据本发明的至少一种化合物在药学载体中以药学上有效量经静脉、肌内、皮下、或侧脑室注射或通过口服给药或局部施用给药到需要其的受试者。根据本发明,本发明的化合物可单独给药或连同另一不同的治疗剂给药。“连同”是指一起,基本上同时或连续。在一个实施方案,本发明的化合物被急性给药。因此,本发明的化合物可以在例如约1天至约1周的短疗程中被给药。在另一实施方案,本发明的化合物可在较长一段时间例如取决于治疗情况约一周至几个月给药以改善慢性病症。
本文使用的“药学上有效量”指在合理的医学判断范围内,本发明化合物的量足够高以明显积极地改善治疗情况,并足够低以避免严重的副作用(以合理的效益/风险比)。本发明化合物药学上有效量会根据要达到的具体目标、待治疗患者的年龄和身体情况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、同时治疗的性质以及具体使用的化合物而不同。例如,本发明化合物给药于儿童或婴儿的治疗有效量会根据合理的医疗判断成比例地减少。因此,本发明化合物的有效量是会提供所需效果的最小量。
本发明确定的实际优势为该化合物可以以方便的方式给药,例如经静脉、肌内、皮下、口服或侧脑室注射途径或通过局部施用,例如乳膏或凝胶剂。取决于给药途径,含有本发明化合物的活性成分可能需要被包衣在材料中以使该化合物免受酶、酸和其他使化合物失活的自然条件的作用。为了使本发明化合物通过非肠胃外给药而施用,该化合物可以由材料包衣或与材料一起给药以避免失活。
该化合物可以不经肠道或腹腔内而给药。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物以及油中制备分散剂。
可作为药学载体使用的物质的一些实例为糖类,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉状黄芪胶;麦芽;明胶;滑石;硬脂酸;硬脂酸镁;硫酸钙;植物油,如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油;多元醇,如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;琼脂;海藻酸;无热原的水;等渗盐水;和磷酸盐缓冲溶液;脱脂奶粉;以及其它用于药物制剂的非毒性相容物质,如维生素C、***和紫锥花。还可以存在润湿剂和润滑油如月桂基磺酸钠,以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。增溶剂包括例如Cremaphore和β-环糊精也可以用于本文的药物组合物中。
含有当前公开的主题的活性化合物(或其前药)的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣丸制备研磨、乳化、封装、包封或冻干工艺而制造。可以通过常规方法使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或促进活性化合物加工成药学上可用的制剂的助剂配制该组合物。
当前公开的主题的药物组合物可以采取适用于几乎任意给药方式的形式,包括例如局部、眼、口部、口腔、全身、鼻、注射、经皮肤、直肠、***等,或适于通过吸入或吹入的形式。
对于局部给药,活性化合物或前药可以被配制为溶液、凝胶剂、软膏剂、乳膏、混悬剂等。
全身制剂包括设计用于通过注射例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射给药的那些,以及设计为经皮、经粘膜、口服或肺部给药的那些。
有用的可注射制剂包括在水相或油相介质中活性化合物的无菌混悬剂、溶液或乳剂。该组合物还可以含有配制剂,例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量的形式(例如以安瓿或以多剂量容器的形式)呈现,并可以含有额外的防腐剂。
或者,使用前,可注射制剂可以以散剂形式提供,用于与适当的介质冲调,适当的介质包括但不限于无菌无热原质的水、缓冲液、葡萄糖溶液等。为此,活性化合物可通过任意本领域已知技术如冻干法而干燥,并在使用前冲调。
对于经黏膜给药,在制剂中使用适合于待渗透的屏障物的渗透液。这些渗透液在本领域中是已知的。
对于口服给药,药物组合物可以采用例如锭剂、片剂、或胶囊的形式,其通过常规方法使用药学可接受的赋形剂如粘合剂(例如,预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如,乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如,硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);分散剂(例如,马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如,十二烷基硫酸钠)来制备。可使用例如糖类或肠溶性包衣通过本领域熟知的方法包衣片剂。
用于口服给药的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液、糖浆剂或混悬液的形式,或者在使用之前它们可以呈现为适合与水或其他适当的介质冲调的干燥产品。这种液体制剂可以通过常规方法使用如下药学上可接受的添加剂制备:例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或***胶);非水性载剂(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油);防腐剂(例如甲基对羟基苯甲酸酯或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。视情况该制剂还可包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知,用于口服给药的制剂可以适当地配制为对活性化合物或前药提供控释。
对于口腔含服给药,该组合物可以是以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和***的给药途径,活性化合物可以被配制为含有常规栓剂基质例如可可油或其他甘油酯的溶液(用于保留灌肠)、栓剂或软膏剂。
对于鼻腔给药或通过吸入或吹入给药,使用适当的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合适气体,活性化合物或前药可以方便地以气雾喷雾的形式从加压包或喷雾器中释放。在加压气雾剂的情况下,剂量单位可以通过设置阀以释放计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和筒(例如由明胶组成的胶囊和筒)可以被配制为含有该化合物和适当的散剂基质如乳糖或淀粉的散剂混合物。
适用于使用商购的喷鼻剂装置进行鼻腔给药的水性混悬制剂的具体实例包括以下成分:活性化合物或前药(0.5mg/ml至20mg/ml);苯扎氯铵(0.1mg/ml至0.2mg/mL);聚山梨醇酯80(80;0.5mg/ml至5mg/ml);羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1mg/ml至15mg/ml);苯乙醇(1mg/ml至4mg/ml);右旋糖(20mg/ml至50mg/ml)。最终的混悬剂的pH可调整至约pH5至pH7,通常的pH为约pH5.5。
为了持久输送,活性化合物或前药可以被配制为药性持久的制剂用于通过皮下注射或肌肉注射给药。活性成分可以与适当的聚合物材料或疏水性材料(例如在可接受的油中作为乳剂)或离子交换树脂一起配制,或配制为微溶的衍生物例如微溶的盐。或者,可以使用制造为缓慢释放活性化合物用于经皮吸收的吸片或贴剂的透皮输送体系。为此,渗透促进剂可以用于促进活性化合物的透皮渗透。例如在美国专利第5407713号、美国专利第5352456号、美国专利第5332213号、美国专利第5336168号、美国专利第5290561号、美国专利第5254346号、美国专利第5164189号、美国专利第5163899号、美国专利第5088977号、美国专利第5087240号、美国专利第5008110号、美国专利第4921475中描述了适当的透皮贴剂,其各自以其整体通过引用并入本文。
或者,可以采用其他的药物输送体系。脂质体和乳剂是可以用于输送活性化合物或前药的输送介质的熟知实例。还可以采用某些有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)。
如果需要,该药物组合物可以存在于可以包含含有活性化合物的一种或多种单位剂型的包装或分配器装置中。例如,包装可以包括金属或塑料薄膜,例如泡包装。包装或分配器装置可以附带给药说明。
目前本发明公开的主题的活性化合物或前药或其组合物一般会以有效量使用以达到的预期效果,例如以治疗或预防被治疗的具体疾病的有效量使用。该化合物可以被治疗性地给药以达成治疗效果,或预防性地给药以达成预防效果。治疗效果是指被治疗的潜在疾病的根除或改善,和/或与潜在疾病相关的一种或多种症状的根除或改善,以使得患者报告了在感觉或健康状况上的改善,尽管该患者可能仍然患有该潜在疾病。例如,化合物给药于患有过敏症的患者,不仅在潜在的过敏反应被根除或改善时,而且在患者报告了与暴露于过敏原之后的过敏症相关的症状的严重程度或持续时间降低时,都提供了治疗效果。在另一实例中,在哮喘情况下的治疗效果包括哮喘发作之后呼吸的改善,或者在哮喘发作的严重程度或频率的降低。治疗效果还包括停止或减缓疾病进展,不论是否实现改善。
对于预防性给药,该化合物可以被给药于具有发展为患有前述疾病之一风险的患者。如适当的医疗专业人员或团体所定义的,具有发展为患有疾病风险的患者可以为具有使患者置身于风险患者指定组的特征的患者。具有风险的患者还可以为通常或经常处于潜在疾病会发展的状态,该潜在疾病可以通过给药根据本发明的金属酶抑制剂进行治疗。换言之,具有风险的患者为通常或经常暴露于引起疾病或病症的条件下,或者可能在有限时间内严重地暴露的患者。或者,可以应用预防性给药以避免确诊为具有潜在疾病的患者的症状发作。
给药的化合物的量将取决于多种因素,包括例如正在治疗的具体适应症、给药方式、所期望的效果是预防性的还是治疗性的、正在治疗适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、具体化合物的生物利用度等。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内。
有效剂量可由体外试验初步评估。例如,用于动物的初始剂量可以配制成实现在体外试验中测量的活性化合物的循环血液或血清浓度达到或高于具体化合物的IC50,体外试验例如体外真菌MIC或MFC和实施例部分描述的其他体外试验。考虑到具体化合物的生物利用度而计算剂量以达成这种循环血液或血清浓度在本领域技术人员的能力范围之内。作为指导,参见Fingl&Woodbury,在Goodman与Gilman编写的The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics中的“General Principles”,第1章,第1-46页,最新版,Pagamonon Press,以及其中引用的参考文献,其通过引用并入本文。
初始剂量还可以由体内数据评估,如动物模型。用于测试化合物治疗或预防上述多种疾病的效果的动物模型是本领域所熟知的。
除其他因素之外,取决于的化合物的活性、其生物利用度、给药方式和以上讨论的各种因素,剂量一般为约0.0001或0.001或0.01毫克/千克/天至约100毫克/千克/天,也可以为更高或更低。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果或预防效果的该化合物的血浆水平。在局部给药或选择性摄取的情况下,例如局部外部给药,活性化合物的有效局部浓度不能够与血浆浓度相关。无需过度试验,技术人员将能够优化有效局部剂量。
除其他方面之外,取决于被治疗的适应症和处方医师的判断,化合物可以每天给药一次,每天几次或若干次,或者甚至每天多次。
优选地,该化合物会提供治疗性的或预防性的效果而不引起大量的毒性。可以使用标准药学程序测定化合物的毒性。毒性和治疗效果(或预防效果)的剂量比为治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。
本文变体的任意定义中的化学基团列表的列举包括作为任意单个基团或者所列基团的组合的变体的定义。对于本文变体的实施方案的列举包括作为任意单个实施方案或与任意其他实施方案或其中一部分的组合的该实施方案。本文实施方案的列举包括作为任意单个实施方案或与任意其他实施方案或其中一部分的组合的该实施方案。
本发明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化学式的化合物)在制造用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药剂中的用途。本发明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化学式的化合物)用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。本发明的另一目的是如本文所描述的化合物(例如本文任意化学式的化合物)在制造用于治疗或预防农业或土地生产中金属酶介导病症或疾病的农用组合物中的用途。
农业应用
本文的化合物和组合物可以用于调节植物上的微生物中金属酶活性的方法,包括将本文的化合物(或组合物)与植物(例如种子、秧苗、草、杂草、谷物)接触。通过将本文的化合物和组合物给药(例如接触、涂敷、喷洒、雾化、撒粉等)于受试植物、土地或其他农用领域,其可以用于治疗植物、土地或其他农用领域(例如作为除草剂、杀虫剂、生长调节剂等)。该给药可以在出苗前或出苗后。该给药可以作为治疗方案或预防方案。