JP2019501930A - 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピンドーパミンD3リガンド - Google Patents
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピンドーパミンD3リガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019501930A JP2019501930A JP2018536264A JP2018536264A JP2019501930A JP 2019501930 A JP2019501930 A JP 2019501930A JP 2018536264 A JP2018536264 A JP 2018536264A JP 2018536264 A JP2018536264 A JP 2018536264A JP 2019501930 A JP2019501930 A JP 2019501930A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydro
- pyrido
- methoxy
- azepin
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc1cnc(*)cc1 Chemical compound Cc1cnc(*)cc1 0.000 description 10
- IVLBSAQCBAUSKR-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CCN(Cc2ccccc2)CC2)c2n1 Chemical compound COc1ccc(CCN(Cc2ccccc2)CC2)c2n1 IVLBSAQCBAUSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDLXYHUVHOSBE-UHFFFAOYSA-N COc1nc(CCO)c(CCO)cc1 Chemical compound COc1nc(CCO)c(CCO)cc1 WYDLXYHUVHOSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIFOIJZXDFPGY-UHFFFAOYSA-N COc1nc(CCOS(C)(=O)=O)c(CCOS(C)(=O)=O)cc1 Chemical compound COc1nc(CCOS(C)(=O)=O)c(CCOS(C)(=O)=O)cc1 KAIFOIJZXDFPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
【化1】
Description
[式中、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルキルC1〜C3アルキルからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルキルC1〜C3アルキルはそれぞれ、1〜3個の独立に選択されるハロ、ヒドロキシまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、R2は、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜C3アルキルからなる群から出現するごとに独立に選択され、aは、0、1、2、3または4であり、R3は、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシはそれぞれ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、R4は、水素か、またはフルオロ、C1〜C3アルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、Aは、C6〜C10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記C6〜C10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR6で置換されていてもよく、R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、フェノキシ、4〜10員のヘテロシクロアルキルおよび4〜10員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルは、1〜4個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、フェノキシ、4〜10員のヘテロシクロアルキルおよび4〜10員のヘテロシクロアルコキシは、1〜4個のR7で置換されていてもよいか、またはR4およびR5は一緒になって、C1〜C3アルキレンであり、R6は、ハロ、シアノ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、またはR4およびR6は一緒になって、C1〜C3アルキレンであるか、またはR5およびR6は、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ1〜4個のR8で置換されていてもよい縮合5〜7員のシクロアルキル環または5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、R7は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、1〜3個のフルオロまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、および1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシからなる群から独立に選択され、R8は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、および1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシから独立に選択される]。
(1)治療有効量の式Iの実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を、それを必要とする患者に投与することにより、D3受容体をモジュレートする(例えば、D3受容体に拮抗する)方法。
(2)哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて、パーキンソン病;認知障害(健忘症、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、HIV疾患、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん、振戦を含む筋痙性または衰弱と関連する筋痙縮および障害、および軽度認知障害(「MCI」)を含む);睡眠障害(過剰睡眠、サーカディアンリズム睡眠障害、不眠症、錯睡眠、および睡眠遮断を含む)および不安などの精神障害(急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害などの衝動制御障害を含む);虚偽性障害(急性幻覚性躁病(hallucinatory mania)を含む);衝動制御障害(強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含む);気分障害(双極性I型障害、双極性II型障害、躁病、混合感情状態(mixed affective state)、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PDD)、および産後うつ病を含む);精神運動障害;精神病性障害(統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、および妄想障害を含む);麻薬依存などの薬物依存/嗜癖(すなわち、再発嗜癖を含む嗜癖)(ヘロイン、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホンなどのオピオイドへの嗜癖を含む)、アルコール嗜癖、アンフェタミン依存、メタアンフェタミン依存、コカイン依存、ニコチン依存、カンナビノイド依存(マリファナ(THC)依存など)、および薬物禁断症候群);摂食障害(食欲不振、大食症、むちゃ食い障害、過食症、肥満、強迫性摂食障害および氷食症を含む);早漏などの性機能不全障害;ならびに小児精神障害(注意欠陥障害、注意欠陥/多動性障害、行動障害、および自閉症スペクトラム障害を含む)などの、D3受容体が関係し得る中枢神経系の状態または疾患および神経障害を処置する方法。式Iの化合物はまた、認知障害および記憶(短期および長期の両方)および学習能力の改善に有用であり得る。the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM−IV−TR)(2000、American Psychiatric Association、Washington,D.C.)の第四版の編集は、本明細書に記載の障害の多くを特定するための診断ツールを提供している。当業者であれば、DMS−IV−TRに記載されたとおりのものを含めて、本明細書に記載の障害について、別の命名法、疾病分類学、および分類系が存在すること、ならびに専門用語および分類系が医科学的発展と共に進化することを認めるであろう;
(3)哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害(パーキンソン病;認知障害;または睡眠障害など)または精神障害(不安;虚偽性障害;衝動制御障害;気分障害;精神運動障害;精神病性障害;薬物依存;摂食障害;および小児精神障害など)を処置する方法;
(4)1型および2型糖尿病を含む糖尿病と関連する腎臓関連障害を処置する(例えば、進行または発症を遅延させる)方法;
(5)摂食障害または肥満を処置する方法;ならびに
(6)これらだけに限定されないが、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、カンナビノイド(マリファナ)またはニコチン嗜癖を含む、再発嗜癖などの物質嗜癖を処置する方法。
本明細書で使用される場合、「摂食障害」は、患者が自身の摂食挙動ならびに関連思考および情動の障害に悩んでいる疾患を指す。肥満関連摂食障害の代表的な例には、過食、大食症、むちゃ食い障害、強迫性ダイエット(compulsive dieting)、夜間睡眠関連摂食障害、異食症、プラーダー−ヴィリ症候群、および夜食症候群が含まれる。
of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているとおり、例えば、式Iのいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として知られている、特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
6−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−[trans−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−1−フルオロ−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(1−フルオロシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−[2−(ジフルオロメトキシ)−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−[7−エチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロペンチル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロブチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
2−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
6−(1−フルオロシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[trans−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(cis−1−ヒドロキシ−3−メトキシシクロブチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロブチル−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(cis−1−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−シクロプロピル−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
4−(1−メトキシエチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4,4−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(2R)−4,4−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(2S)−4,4−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[7−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−[シクロペンチル(ジフルオロ)メチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシ−1−フルオロシクロブチル)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(2−メトキシ−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
4−(ジフルオロメトキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−プロピルベンゼンスルホンアミド;
4−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N−[7−エチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(trans−3−メトキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(cis−3−メトキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(3R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(3S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;;
4−[(4R)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4S)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R,4S)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S)−1−メトキシエチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R)−1−メトキシエチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(1−メトキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(trans−1−フルオロ−3−メトキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
6−(1−メトキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(1−フルオロシクロペンチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロペンチル−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−tert−ブトキシ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−メチル−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−メチル−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−メチル−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−1;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−2;
3−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(1−フルオロシクロヘキシル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロブチル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロヘキシル−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−[7−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(シクロブチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
2−tert−ブトキシ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[cis−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−3−エトキシシクロブチル)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシシクロブチル)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[7−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
2−シクロペンチル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−5−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−5−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロブチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−5−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
2−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルメチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシ−1−フルオロシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[trans−1−フルオロ−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(trans−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(cis−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(trans−1−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−エトキシ−N−(7−エチル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(7−エチル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−N−[7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;および
N−(2−エチル−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、第1の態様の第1の実施形態の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
(i)塩酸ドネペジル(ARICEPT、MEMAC)などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;またはPreladenant(SCH 420814)またはSCH 412348などのAdenosine A2A受容体アンタゴニスト;
(ii)pan HLA DR結合エピトープ(PADRE)にコンジュゲートしたAβ1−15およびACC−001(Elan/Wyeth)などのアミロイド−β(またはその断片);
(iii)バピヌズマブ(AAB−001としても知られている)およびAAB−002(Wyeth/Elan)などのアミロイド−β(またはその断片)に対する抗体;
(iv)コロストリニンおよびビスノルシムセリン(bisnorcymserine)(BNCとしても知られている)などのアミロイド低下性(amyloid−lowering)または阻害性薬剤(アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む)および;
(v)クロニジン(CATAPRES)などのα−アドレナリン受容体アゴニスト;
(vi)カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬);
(vii)アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)などの抗コリン作動薬;
(viii)カルバマゼピン(TEGRETOL、CARBATROL)などの抗痙攣薬;
(ix)ルラシドン(SM−13496としても知られている;Dainippon Sumitomo)などの抗精神病薬;
(x)ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬(ESCOR、NIVADIL);
(xi)トルカポン(TASMAR)などのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬;
(xii)カフェインなどの中枢神経系刺激薬;
(xiii)プレドニゾン(STERAPRED、DELTASONE)などのコルチコステロイド;
(xiv)アポモルヒネ(APOKYN)などのドーパミン受容体アゴニスト;
(xv)テトラベナジン(NITOMAN、XENAZINE、クエチアピンなどのドーパミンD2アンタゴニスト)などのドーパミン受容体アンタゴニスト;BP897、PG619、YQA14、RGH188(カリプラジン(cariprazine))、[3H]LS−3−134、SB277011A、GSK598809、ブスピロン(Buspar(登録商標))、NGB2904、CJB090、PG01037、PG622、R−PG648、BAK2−66、S33138、BP1.4979、SR21502などのドーパミンD3アンタゴニストまたは部分アンタゴニスト;
(xvi)マレイン酸ノミフェンシン(MERITAL)などのドーパミン再取り込み阻害薬;
(xvii)バクロフェン(LIORESAL、KEMSTRO)などのγ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;
(xviii)シプロキシファン(ciproxifan)などのヒスタミン3(H3)アンタゴニスト;
(xix)酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬(コポリマー−1;COPAXONEとしても知られている);
(xx)メトトレキサート(TREXALL、RHEUMATREX)などの免疫抑制薬;
(xxi)インターフェロンβ−1a(AVONEX、REBIF)およびインターフェロンβ−1b(BETASERON、BETAFERON)を含めたインターフェロン;
(xxii)単独か、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))と組み合わせたレボドパ(またはそのメチルまたはエチルエステル);
(xxiii)メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)などのN−メチル−D−アスパルタート(NMDA)受容体アンタゴニスト;
(xxiv)セレギリン(EMSAM)などのモノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬;
(xxv)塩化ベタネコール(DUVOID、URECHOLINE)などのムスカリン様受容体(詳細には、M1サブタイプ)アゴニスト;
(xxvi)2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−オンオキシムなどの神経保護薬;
(xxvii)エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト;
(xxviii)アトモキセチン(STRATTERA)などのノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬;
(xxix)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、例えば、BAY 73−6691(Bayer AG)などのPDE9阻害薬およびパパベリンなどのPDE10(例えば、PDE10A)阻害薬;
(xxx)(a)PDE1阻害薬(例えば、ビンポセチン)、(b)PDE2阻害薬(例えば、エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン(EHNA))、(c)PDE4阻害薬(例えば、ロリプラム)、および(d)PDE5阻害薬(例えば、シルデナフィル(VIAGRA、REVATIO))を含めた他のPDE阻害薬;
(xxxi)キニン(その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む)などのキノリン;
(xxxii)WY−25105などのβ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiii)LY−411575(Lilly)などのγ−セクレターゼ阻害薬;
(xxxiv)スピペロンなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト;
(xxxv)PRX−03140(Epix)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト;
(xxxvi)ミアンセリン(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)などのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト;
(xxxvii)アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)などのセロトニン(5−HT)再取り込み阻害薬;
(xxxviii)神経成長因子(NGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF;ERSOFERMIN)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、カルジオトロフィン−1、脳由来神経栄養因子(BDNF)、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
など。
(xxxix)メタドン、ブプレノルフィン(Suboxone(登録商標)およびSubutex(登録商標))、ナロキソン(Narcan(登録商標)、Evzio(登録商標))、ナルトレキソン(ReVia(登録商標))、レボ−アルファアセチルメタドール(LAAM)、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標)、Buproban(登録商標)、Aplenzin(登録商標)、Budeprion(登録商標)、Zyban(登録商標))、バレニクリン(Chantix(登録商標))、ニコチン貼付剤またはガム剤、アカンプロセート(Campral(登録商標))、ジスルフィラム(Antabuse(登録商標))およびトピラマート(Topamax(登録商標))などの様々な薬物嗜癖の処置で使用される薬物。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式Iの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)式Iの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
下記で、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技法と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
br=ブロード;CDCl3=重水素化クロロホルム;CD3OD=ジューテロメタノール;d=二重項、dd=二重二重項;EDCまたはEDCI=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド;g=グラム;GCMS=ガスクロマトグラフィー−質量分析法;h=時;HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;HCl=塩酸;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;Hz=ヘルツ;L=リットル;LCMS=液体クロマトグラフィー−質量分析法;m=多重項;M=モル;mg=ミリグラム;MHz=メガヘルツ;min=分;μL=マイクロリットル;mL=ミリリットル、μmol=マイクロモル;mmol=ミリモル;mol=モル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;NEt3=トリエチルアミン;NH4Cl=塩化アンモニウム;NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;NaOAc=酢酸ナトリウム;NaOCl=次亜塩素酸ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;NaOMe=ナトリウムメトキシド;t−BuONa=ナトリウムtert−ブトキシド;NH2OH・HCl=塩酸ヒドロキシルアミン;NMR=核磁気共鳴;NOE=核オーバーハウザー効果;Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);Pd(dppf)Cl2=[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II);PPh3=トリフェニルホスフィン;psi=ポンド/平方インチ;q=四重項;rt=室温;s=一重項;t=三重項;t−ブチルXPhos=ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン;TFAまたはCF3CO2H=トリフルオロ酢酸;キサントホス=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン。
2,2’−(6−メトキシピリジン−2,3−ジイル)ジエタノール(P1)
N,N−ジメチルホルムアミド(2.0L)中の2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(84.0g、402mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(153g、602mmol)、リチウムメトキシド(30.5g、803mmol)、ヨウ化銅(I)(7.65g、40.2mmol)、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン(10.5gに同等、40.0mmol)の混合物を20時間にわたって、室温で撹拌した。次いでこれを、ジクロロメタン(2L)で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過し;フィルターパッドをジクロロメタンですすぎ(2×500mL)、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0L)に注ぎ入れ、得られた混合物をジエチルエーテル(4×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した後に、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収率:85g、330mmol、82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (dd, J=4.1, 2.8 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H),
1.87-1.76 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.23 (s, 12H), 1.17
(t, J=7.9 Hz, 2H).
飽和フッ化水素カリウム水溶液(56g、720mmol)をテトラヒドロフラン(900mL)中のC1(60g、230mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し;得られた粘稠性ゴム状物をアセトン(4×200mL)で洗浄し、アセトン洗浄液を濾過した。合わせた濾液を約150mLの体積に減圧下で濃縮した。少量の沈殿物が形成するまで、ジエチルエーテルを添加し、混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを僅かな体積のジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量:40g、170mmol、74%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 4.46-4.41 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H),
3.57 (ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 1.76-1.65 (m,
1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 4H), 0.44-0.19 (m, 2H).
1,4−ジオキサン(450mL)および水(150mL)を2,3−ジブロモ−6−メトキシピリジン(12g、45mmol)、C2(31.8g、135mmol)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(cataCXium(登録商標)A;3.22g、8.98mmol)、酢酸パラジウム(II)(3.03g、13.5mmol)、および炭酸セシウム(87.9g、270mmol)の混合物に添加し、反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを2回繰り返し、次いで、反応混合物を還流状態で20時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配した後に、水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をトリエチルアミン(3mL)で処理し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで処理し;この混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜6%酢酸エチル)のために使用して、生成物を茶色の油状物として得た。収量:10g、27mmol、60%。LCMS m/z 388.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.63
(dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H),
3.94-3.71 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 3H), 3.05 (t, J=7.2 Hz, 2H),
2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.62-1.44 (m,
8H).
メタノール(400mL)中のC3(29.7g、81.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(16.2g、85.2mmol)の混合物を15℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣をジクロロメタン(300mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)との間で分配し、水層をジクロロメタン(5×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量:15.6g、79.1mmol、97%。LCMS m/z 198.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06
(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.3 Hz,
2H), 2.81 (t, J=6.6 Hz, 2H).
1−(3−アミノ−2−メトキシ−5,6,8,9−テトラヒドロ−7H−ピリド[2,3−d]アゼピン−7−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(P2)
塩化メタンスルホニル(31.6g、276mmol)をジクロロメタン(400mL)中のP1(15.6g、79.1mmol)およびトリエチルアミン(40g、400mmol)の0℃溶液に添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)でクエンチした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物として得たが、これは、放置すると固化した。収量:28g、79mmol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=6.5 Hz,
2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 (t,
J=6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
1,2−ジクロロエタン(40mL)中のC4(12.5g、35.4mmol)およびベンジルアミン(40mL、370mmol)の溶液を40℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(300mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)により、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:5.5g、20mmol、56%。LCMS m/z 269.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.4-7.2 (m, 6H), 6.47 (d, J=8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H),
3.64 (s, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.7-2.6 (m, 4H).
湿った炭素上のパラジウム(10%、3g)をメタノール(150mL)中のC5(6.0g、22mmol)の溶液に添加し、反応混合物を真空下で脱気し、続いて、水素でパージし;この排気サイクルを複数回繰り返した。次いで、反応混合物を水素(50psi)下で50℃で72時間にわたって撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをメタノール(2×100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物として得た。収量:3.85g、21.6mmol、98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J=8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.08-3.03 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H).
トリフルオロ酢酸無水物(5.44g、25.9mmol)をジクロロメタン(60mL)中のC6(3.85g、21.6mmol)およびトリエチルアミン(6.56g、64.8mmol)の0℃溶液に添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:5.8g、21mmol、97%。この物質は、1H NMRの分析から、トリフルオロアセトアミド部分での2つの回転異性体の約1:1混合物として存在すると推定された。これは、この官能基を持つ多くのその後の中間体に当てはまった。LCMS m/z 274.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [7.35 (d, J=8.3 Hz)および7.33
(d, J=8.3 Hz), 計1H], [6.56 (d, J=8.2 Hz)および6.55 (d, J=8.2 Hz), 計1H], [3.92 (s)および3.91 (s), 計3H], 3.85-3.68 (m, 4H), 3.18-3.10
(m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H).
硝酸(70%、19g、211mmol)を硫酸(40mL)中のC7(5.8g、21mmol)の溶液に添加し、反応混合物を45℃で16時間にわたって撹拌した。次いで、これを、氷水(500mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し;合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)により、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:4.2g、13mmol、62%。LCMS m/z 319.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [8.13 (s)および8.11 (s), 計1H], [4.11 (s)および4.09 (s), 計3H], 3.89-3.73 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H).
湿った炭素上のパラジウム(10%、1.00g)をメタノール(200mL)中のC8(6.40g、20.0mmol)の溶液に添加し、反応混合物を真空下で脱気し、続いて、水素でパージし;この排気サイクルを複数回繰り返した。反応混合物を水素(30psi)下で30℃で3時間にわたって撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリル(100mL)に溶解した。減圧下で溶媒を除去して、生成物を淡茶色の固体として得た。収量:5.61g、19.4mmol、97%。LCMS m/z 289.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.22-7.08 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85-3.65 (m, 4H),
3.19-3.05 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H).
2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−アミン(P3)および2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−アミン、塩酸塩(P4)
メタノール(100mL)中のC8(12.0g、37.6mmol)および炭酸カリウム(7.79g、56.4mmol)の混合物を50℃で3時間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)との間で分配した。水層を真空中で濃縮してメタノールを除去し、続いて、酢酸エチル(2×240mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:8.03g、36.0mmol、96%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 4H),
2.91-2.86 (m, 2H).
この実験を2つのバッチで実施した。C9(4.0g、18mmol)に、ギ酸(8.25g、179mmol)およびホルムアルデヒド(水中37%溶液、11.6g、143mmol)を添加した。反応混合物を70℃で2.5時間にわたって撹拌した後に、これらを合わせ、水酸化ナトリウム水溶液の添加により10を超えるpHに塩基性にした。得られた懸濁液を酢酸エチル(3×90mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:6.88g、29.0mmol、81%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H),
2.66-2.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
メタノール(250mL)中のC10(6.80g、28.7mmol)および炭素上のパラジウム(10%、800mg)の懸濁液を水素(30psi)下で3時間にわたって、22℃で撹拌した。反応混合物を濾過した後に、濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:5.7g、27mmol、94%。LCMS m/z 208.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.7-3.5 (br s, 2H),
3.02-2.95 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
P3(定量NMRによると、このバッチは85.7%の純度を有した;6.19g、25.6mmol)およびメトキシベンゼン(40mL)の混合物を室温で10分間撹拌し、その後、冷水道水の浴内で冷却し、塩化水素(エタノール中1.25M溶液;25mL、31.2mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、沈澱物を濾取し、濾過ケーキをメトキシベンゼン(2×5mL)で洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:4.96g、20.3mmol、79%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.85 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H),
3.59-3.43 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.76 (s,
3H).
2−メトキシ−3−ニトロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン(C9)
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(2.5M、50.5mL、126mmol)をテトラヒドロフラン(250mL)中のエチニル(トリメチル)シラン(12.4g、126mmol)の−75℃溶液に30分間かけて滴下添加した。反応混合物を−75℃で30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン(100mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(21.0g、105mmol)の溶液を40分間かけて滴下添加し;撹拌をこの温度でさらに30分間継続し、その後、反応混合物を室温に加温し、3時間にわたって撹拌した。この溶液に、メタノール(120mL)を、続いて、炭酸カリウム(16.0g、116mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル(200mL)中に懸濁し、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタンから再結晶化させて、生成物を白色の固体として得た。収量:22g、97mmol、92%。GCMS m/z 225.2 [M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
3.87-3.70 (m, 2H), 3.28 (ddd, J=13.4, 9.5, 3.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.10 (s,
1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
4−メチルベンゼンスルホニルアジド(3.24g、16.4mmol、トルエン中15%溶液として)および銅(I)チオフェン−2−カルボキシラート(94.5mg、0.496mmol)をトルエン(30mL)中のC11(3.7g、16mmol)の0℃溶液に添加した。1時間後に、氷浴を除去し、反応混合物を10時間にわたって撹拌した。次いで、これを氷浴内で30分間冷却し、濾過し;収集した固体を冷トルエン(5mL)で洗浄して、生成物を淡白色の粉末として得た。収量:6.4g、15mmol、94%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 4.00-3.79 (m,
2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H),
1.90-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
トルエン(50mL)中のC12(6.1g、14mmol)の溶液を脱気し、窒素でパージした。オクタン酸ロジウム(II)二量体(112mg、0.144mmol)を添加し、反応混合物を3時間にわたって、50℃で加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中25%〜33%酢酸エチル)により精製して、生成物を淡白色の固体として得た。収量:4.9g、12mmol、86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.49 (br d, J=10 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 2H),
2.47-2.39 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
水(0.9mL)および2−プロパノール(9mL)の混合物中の2−ニトロアセトアミド、トリエチルアミン塩(838mg、4.08mmol)の溶液に、C13(1.24g、3.14mmol)を添加した。反応混合物を50℃で15時間にわたって撹拌し、その後、ジエチルエーテル(10mL)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、濾過し;収集した固体(869mg)を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、次いで、10分間、還流状態で加熱した。混合物が溶液になるまで、メタノール(2mL)を添加し、これを終夜、冷却した。得られた固体を濾取して、生成物を明黄色の固体として得た。収量:779mg、2.52mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.71-13.54 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56
(m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ジクロロメタン中のC14(73.7mg、0.238mmol)、ヨードメタン(69mg、0.49mmol)、および炭酸銀(133mg、0.482mmol)の混合物を室温で48時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して生成物を得た。収量:69mg、0.21mmol、88%。LCMS m/z 268.3 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.17-3.09 (m, 2H),
2.93-2.85 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
トリフルオロ酢酸(3mL)をジクロロメタン(3mL)中のC15(620mg、1.92mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:417mg、1.87mmol、97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 6H), 3.26-3.20 (m, 2H).
7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−アミン(P5)
ヨードエタン(8.87g、56.9mmol)をアセトニトリル(100mL)中のC9(6.35g、28.4mmol)および炭酸カリウム(11.8g、85.4mmol)の5℃混合物に添加した。反応混合物を25℃で5時間にわたって撹拌し、その後、水(350mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し;シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜6%メタノール)により、生成物をオレンジ色のゴム状物として得た。収量:5.68g、22.6mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H),
2.74-2.65 (m, 4H), 2.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
メタノール(200mL)中のC16(5.28g、21.0mmol)および湿った炭素上のパラジウム(10%、1.35g)の懸濁液を27℃で水素(30psi)下で4時間にわたって撹拌し、次いで、水素下、27℃で、撹拌せずに16時間にわたって放置した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し;残渣を、C16(1.39g、5.53mmol)で実施した同様の反応の生成物と合わせ、ジクロロメタン(150mL)に溶解した。溶媒を減圧下で除去して、生成物(5.92g、1H NMR分析によると多少のジクロロメタンを含有)をオレンジ色の油状物として得た。ジクロロメタンについて修正した収率:5.74g、25.9mmol、98%。LCMS m/z 221.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H),
3.03-2.95 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 4H), 2.58 (q, J=7.2 Hz,
2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
6−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(1)
トルエン(150mL)中の2,5−ジブロモピリジン(10.0g、42.2mmol)の−78℃スラリーに、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、18.6mL、46.4mmol)を添加した。次いで、トルエン(10mL)中のシクロヘキサノン(6.21g、63.3mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を2時間にわたって、−78℃で撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層を水(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により生成物を黄色の油状物として得た。収量:8.0g、31mmol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.34
(dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 1.92-1.27 (m, 10H, 推定; 積分値が10Hの約1.5倍).
C17(2.0g、7.8mmol)に、濃硫酸(2mL)を15℃で滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を20℃で1時間にわたって撹拌し、その後、氷水(50mL)に注ぎ入れ、20%水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH>8に塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:1.7g、7.1mmol、91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (br
d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H),
1.83-1.75 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H).
1,4−ジオキサン(20mL)中のC18(1.7g、7.1mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(1.43g、9.27mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.77g、21.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(131mg、0.143mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス;207mg、0.358mmol)の混合物を窒素で2分間、22℃でパージし、次いで、110℃で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を、C18(400mg、1.7mmol)を使用した同様の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:2.3g、7.4mmol、84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73-6.68
(m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H),
1.83-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
炭素上の水酸化パラジウム(10%、1g)をメタノール(100mL)中のC19(1.8g、5.78mmol)の溶液に添加した。混合物を真空下で脱気し、次いで、水素でパージし;この排気−パージサイクルを合計3回実施した。次いで、反応混合物を水素(50psi)下、40℃で18時間にわたって撹拌し、その後、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR分析によると、この物質は多少の不純物を含有した。収量:1.1g、<3.5mmol、<61%。LCMS m/z 313.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 8.45 (br d, J=2.3
Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.70-2.61
(m, 1H).
N−クロロスクシンイミド(1.87g、14.0mmol)を酢酸(20mL)および水(5mL)中のC20(1.1g、3.5mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を25℃で1時間にわたって撹拌した。次いで、これを酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜5%酢酸エチル)により、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:500mg、1.9mmol、54%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 2.86 (tt, J=11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.84-1.75 (m,
1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H).
ピリジン(2mL)中のP3(30mg、0.14mmol)およびC21(45.1mg、0.174mmol)の溶液を20℃で1時間にわたって撹拌し、次いで、20℃で18時間にわたって放置した。反応混合物を真空中で濃縮乾固し;残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により生成物を白色の固体として得た。収量:19.8mg、46.0μmol、33%。LCMS m/z 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.68-8.63 (m, 1H), 7.96 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.91-2.82 (m,
2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 4H),
1.81-1.72 (m, 1H), 1.62-1.23 (m, 5H).
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(2)
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2−(シクロペンチルオキシ)ピリジン(2.90g、12.0mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(2.5mL、18mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.10g、24.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(275mg、0.300mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(348mg、0.601mmol)の混合物を窒素で1分間パージした。反応混合物を105℃で16時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し;シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜8%酢酸エチル)により生成物を淡黄色の油状物として得た。収量:3.41g、10.8mmol、90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08
(br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.56 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H),
5.38-5.31 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.84-1.73 (m,
4H), 1.68-1.57 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
N−クロロスクシンイミド(5.76g、43.1mmol)を、酢酸(30mL)および水(8mL)中のC22(3.40g、10.8mmol)の0℃懸濁液に添加した。添加の完了後に、氷浴を取り外し、反応混合物を2時間にわたって、26℃で撹拌した。次いで、これを水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、C22(1.51g、4.79mmol)を使用する同様の反応に由来する粗生成物と合わせた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを2回(勾配:石油エーテル中0%〜10%酢酸エチル)実施して、生成物を無色の油状物として得た。収量:3.4g、13mmol、83%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J=2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.83
(dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.89-1.75 (m,
4H), 1.73-1.61 (m, 2H).
ピリジン(2mL)中のP5(25.4mg、0.115mmol)の溶液に、C23(30.0mg、0.115mmol)を添加し、反応混合物を28℃で16時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後に、残渣を酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:36.4mg、81.5μmol、71%。LCMS m/z 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H),
7.62 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 3.68 (s, 3H),
3.34-3.28 (m, 4H, 推定; 溶媒ピークにより不明確), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H),
1.83-1.71 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H).
4−[trans−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(3)
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のtrans−3−(4−ブロモフェニル)シクロブタノール(300mg、1.32mmol)の0℃溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、79.3mg、1.98mmol)を添加し、反応混合物を15℃で30分間撹拌した。2−フルオロエチル4−メチルベンゼンスルホナート(346mg、1.59mmol)を添加し、撹拌を15℃で1時間にわたって継続し、その後、反応混合物を18時間にわたって、50℃で加熱した。水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出し;有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(3×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により生成物を淡黄色の油状物として得た。収量:260mg、0.952mmol、72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.59 (ddd,
J=47.4, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.64 (ddd, J=29.5, 4.1, 4.1 Hz,
2H), 3.6-3.54 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H).
1,4−ジオキサン(10mL)中のC24(260mg、0.952mmol)の溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(161mg、1.04mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(369mg、2.85mmol)を添加した。混合物を窒素で2分間脱気し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(21.8mg、23.8μmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(27.5mg、47.5μmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し;残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:265mg、0.765mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (br d, J=7.9 Hz, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.21 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (br d,
J=8.4 Hz, 2H), 4.59 (ddd, J=47.6, 4.5, 3.8 Hz, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.06 (s,
2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (ddd, J=29.5, 4.3, 3.9 Hz, 2H), 3.6-3.54 (m, 1H),
2.55-2.45 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H).
N−クロロスクシンイミド(231mg、1.73mmol)を酢酸(5mL)および水(1mL)中のC25(150mg、0.433mmol)の10℃溶液に添加し、反応混合物を10℃で30分間撹拌した。次いで、これを酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2×30mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量:127mg、定量と推定。
ピリジン(3mL)中のP3(40.0mg、0.193mmol)の溶液に、C26(63.5mg、0.217mmol)を添加し、反応混合物を8〜10℃で18時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)により精製して固体を得、これをアセトニトリル(3mL)に溶解し、水(約40mL)で洗浄し、凍結乾燥して、生成物を白色の固体として得た。収量:29.7mg、64.1μmol、33%。LCMS m/z 464.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.69 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 4.58 (ddd, J=47.7, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.73 (s,
3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.63 (ddd, J=29.7, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H),
2.93-2.84 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H),
2.44 (s, 3H).
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(4)
4−(4−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランとフェニルメタンチオールとの反応を、実施例1においてC18からC19を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を黄色の固体として得た。収量:6.9g、24mmol、86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22 (m, 7H), 7.13 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H),
4.11 (s, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H).
N−クロロスクシンイミド(14.8g、111mmol)を、酢酸(60mL)および水(20mL)中のC27(10.0g、35.2mmol)の0℃スラリーに添加した。反応混合物を25℃に加温し、2時間にわたって撹拌し、その後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2×100mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜60%酢酸エチル)により、部分精製された生成物を固体として得た;この物質をtert−ブチルメチルエーテル(30mL)および石油エーテル(20mL)で洗浄した。濾過により単離して、生成物を白色の固体として得た。収量:6.70g、25.7mmol、73%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.16-4.08 (m,
2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H).
ピリジン(20mL)中のP3(1.50g、7.24mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、C28(1.98g、7.59mmol)で5回に分けて処理した。次いで、反応混合物を26℃で16時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタン(10mL)に溶解し、24〜26℃で撹拌されている石油エーテル(40mL)に10分間かけてゆっくり添加した。次いで、混合物を5〜10℃に冷却し、10分間撹拌し;得られた沈澱物を濾取して生成物を黄色の固体として得た。収量:2.75g、6.37mmol、88%。LCMS m/z 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.61 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
7.32 (s, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.90-2.80 (m,
3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 4H).
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(5)
δ 7.63 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.24-7.19
(m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H),
2.37 (s, 6H).
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(6)
ホウ水素化ナトリウム(412mg、10.9mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)および水(5mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロペンタン−1−オン(2.00g、7.26mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。メタノール(10mL)を添加した後に、混合物を減圧下で濃縮乾固し;残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、珪藻土のパッドを通して濾過した。真空中で濾液を濃縮して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量:1.95g、7.02mmol、97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.70-4.63 (m,
1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.85-1.65 (m, 4H),
1.64-1.51 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.50-1.38 (m, 1H).
カリウムtert−ブトキシド(1.18g、10.5mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中のC29(1.95g、7.02mmol)の0℃溶液に添加した。反応混合物を周囲温度(約15℃)に加温し、終夜撹拌し、その後、水(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の液体として得、これは、終夜放置すると固化した。収量:1.62g、6.72mmol、96%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29 (dd,
J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H),
1.85-1.77 (m, 1H), 1.74-1.48 (m, 4H).
実施例3においてC24からC25を合成するために記載した方法を使用してC30(1.62g、6.72mmol)と(4−メトキシフェニル)メタンチオールとの反応を行った。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーを、石油エーテル中0%〜30%ジクロロメタンの勾配を使用して実施した。生成物を白色の固体として得た。収量:2.0g、6.4mmol、95%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (br AB四重線, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 4H), 7.20 (br d, J=8.7 Hz,
2H), 6.81 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.06 (s,
2H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H),
1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
実施例1においてC20からC21を合成するために記載した方法を使用して、C31からC32への変換を実施した。生成物を白色の固体として得たが、これは、1H NMR分析によると、多少の不純物を含有した。収量:1.55g、<5.94mmol、<93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.01 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (br d,
J=8.7 Hz, 2H), 4.44 (br dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59
(m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 3H), 1.57-1.45 (m,
1H).
実施例1においてC21およびP3から1を合成するために記載した方法により、C32とP3との反応を行った。この場合、クロマトグラフィーによる精製を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)を使用して実施して、生成物を白色の固体として得た。収量:54.1mg、0.125mmol、66%。LCMS m/z 431.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.69 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 4.40 (br dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.66-3.58
(m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H),
2.86 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 3H),
1.50-1.39 (m, 1H).
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド(7)
この実験を3つの平行するバッチで実施した。(3aS)−1−メチル−3,3−ジフェニルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール[(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン;トルエン中1M溶液、16mL、16mmol]を、ボラン(テトラヒドロフラン中1M溶液;188mL、188mmol)およびテトラヒドロフラン(500mL)の0℃溶液に添加した。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、その後、−5℃に冷却し、反応温度を−4℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン(600mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロペンタン−1−オン(43.0g、156mmol)の溶液を4時間かけて滴下添加した。添加が完了した後に、反応混合物を−5〜0℃で10分間撹拌し、その時点で、反応を、メタノール(300mL)を0〜5℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物を−5〜5℃で30分間撹拌し、その後、塩酸水溶液(1M、450mL)を0℃で添加した。混合物を室温に加温し、25℃で18時間にわたって撹拌し;次いで、水(700mL)で希釈し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。3つのバッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の5%〜17%酢酸エチル)に掛けて、生成物を無色の油状物として得た。示された絶対立体化学を、7で実施したX線結晶構造分析により確認した(下記を参照されたい)。収量:130g、468mmol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66 (dd,
J=7.3, 5.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.86-1.36 (m, 6H).
この実験を、2つの平行するバッチで実施した。カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M溶液;330mL、330mmol)をテトラヒドロフラン(700mL)中のC33(65.0g、234mmol)の0℃溶液にゆっくりと添加し;添加の完了後に、氷浴を取り外し、反応物を25℃で2時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、塩酸水溶液(1M、700mL)を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×1L)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。バッチを合わせ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%〜9%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:109g、452mmol、97%。LCMS m/z 241.1, 243.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.46 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (br
d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.65-3.57
(m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
この実験を2つの平行するバッチで実施した。1,4−ジオキサン(700mL)中のC34(53.0g、220mmol)の撹拌溶液に、フェニルメタンチオール(35.5g、286mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(85.2g、660mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(5.09g、8.80mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.03g、4.40mmol)を添加した。反応混合物を含有する容器を排気し、窒素を装入し;このサイクルを2回繰り返し、次いで、反応混合物を115℃で16時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、2つの粗製の混合物を合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中2%〜5%酢酸エチル)に、ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物(1:12、3.9L)からの2回の再結晶化を続けて、生成物を黄色の固体として得た。収量:100g、352mmol、80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 9H), 4.29 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H),
4.10 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H),
1.73-1.51 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
この実験を2つの平行するバッチで実施した。N−クロロスクシンイミド(84.5g、633mmol)を、酢酸(500mL)および水(140mL)中のC35(45.0g、158mmol)の0℃撹拌懸濁液中にゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、22℃で1時間にわたって撹拌し、tert−ブチルメチルエーテル(1.5L)に注ぎ入れ;得られた混合物を水(3×1.5L)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりpH7に調節した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。2つのバッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%〜5%酢酸エチル)、続いて、−65℃、窒素下でのtert−ブチルメチルエーテルおよび石油エーテル(1:10、1.1L)からの結晶化により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:63.0g、242mmol、77%。ジクロロメタンへの溶解ならびにピリジンおよびベンジルアミンでの処置後のN−ベンジル−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミドでのLCMS m/z 332.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (br
d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44 (br dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H),
4.22-4.14 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.90 (br d, J=13 Hz, 1H),
1.78-1.6 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H).
ピリジン(20mL)中のC36(2.38g、9.13mmol)およびP3(1.80g、8.68mmol)の溶液を28℃で4時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)と酢酸エチル(40mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜10%メタノール)により、生成物を白色の固体として得、これは、プラスの(+)回転を示した。収量:2.66g、6.16mmol、71%。LCMS m/z 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 4.34 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.63-3.55 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 4H),
2.37 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.41 (m, 1H).
データ収集は、Bruker APEX回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH. Puschmann, J. Appl.
Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド(7)
Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.38 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.57-3.47
(m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H),
2.27 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H),
1.40-1.27 (m, 1H).
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド(8)
(3aR)−1−メチル−3,3−ジフェニルテトラヒドロ−3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサザボロール[(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン;トルエン中1M溶液、3.63mL、3.63mmol]、ボラン(テトラヒドロフラン中1M溶液;38.1mL、38.1mmol)、およびテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(50mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロペンタン−1−オン(10.0g、36.3mmol)の溶液を滴下添加したが、その間、内部反応温度を5℃未満に維持した。30分後に、冷却浴を取り外し、反応混合物を26℃で3時間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(50mL)で処理した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その時点で、塩酸水溶液(1M、80mL)を添加し、撹拌を26℃で1時間にわたって継続した。18時間にわたって放置した後に、混合物を酢酸エチル(150mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、濾過し;濾液を減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量:10g、36mmol、99%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 7.49 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=7.0, 5.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J=6.6 Hz, 2H).
カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中の1M溶液;54mL、54mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)中のC37(10g、36mmol)の0℃溶液にゆっくりと添加し;添加の完了後に、氷浴を取り外し、反応物を25℃で16時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、塩酸水溶液(1M、80mL)で処理し、その間、内部反応温度を10℃未満に維持し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜20%酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。収量:7.5g、31mmol、86%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29 (br d,
J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.82 (br
d, J=13 Hz, 1H), 1.73-1.48 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
1,4−ジオキサン(100mL)中のC38(7.5g、31mmol)、フェニルメタンチオール(5.02g、40.4mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.1g、93.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(570mg、0.622mmol)、および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(720mg、0.1.24mmol)の混合物を排気し、窒素を装入し;このサイクルを2回繰り返し、次いで、反応物を110℃で16時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%〜10%酢酸エチル)により精製し、次いで、超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD、10μm;移動相:二酸化炭素中35%(0.1%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]に掛けて;生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:7.5g、26mmol、84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.19 (m, 9H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.09 (s,
2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 4H,
推定; 水のピークにより一部不明確).
N−クロロスクシンイミド(14.1g、106mmol)を酢酸(70mL)および水(20mL)中のC39(7.5g、26mmol)の0℃懸濁液に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を2時間にわたって、25℃で撹拌し、その後、酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを2回実施して(勾配:石油エーテル中0%〜10%酢酸エチル)、生成物を白色の固体として得た。収量:5.52g、21.2mmol、82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 4.44 (br dd, J=11.2, 2.1 Hz,
1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H),
1.76-1.60 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H).
ピリジン(20mL)中のP3(800mg、3.86mmol)およびC40(1.00g、3.84mmol)の溶液を25℃で16時間にわたって撹拌した。C40(200mg、0.77mmol)の別の装入物を添加し、撹拌を5時間にわたって継続した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%〜7%メタノール)により、生成物を白色の固体として得た。この物質は、マイナスの(−)旋光性を示した。収量:1.12g、2.60mmol、68%。LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (br d,
J=8.3 Hz, 2H), 4.35 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),
3.63-3.55 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H),
2.37 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.41 (m, 1H).
N−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド(9)
ピリジン(3mL)中のP2(200mg、0.691mmol)の溶液に、C36(198mg、0.759mmol)を一度に添加し、反応混合物を25℃で16時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中30%酢酸エチル)に掛けて、生成物を赤色の固体として得た。この物質を、1H NMRスペクトルから、回転異性体の混合物であると判断した。収量:274mg、0.534mmol、77%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.71 (m, 2H), [7.55 (s)および7.54 (s), 計1H], 7.46-7.40 (m, 2H), [6.82 (br s)および6.81
(br s), 計1H], 4.35 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m,
1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H),
3.07-3.00 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H),
1.72-1.6 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.42 (m, 1H).
炭酸カリウム(258mg、1.87mmol)を、メタノール(25mL)中のC41(274mg、0.534mmol)の溶液に添加し、得られた懸濁液を24℃で3時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Agela Durashell C18、5μm;移動相A:水中アンモニア、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:9%〜29%B)により精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:202mg、0.484mmol、91%。LCMS m/z 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.71 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (br d, J=8.3 Hz, 2H),
7.31 (s, 1H), 4.38 (br dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.66 (s,
3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.76-2.71 (m,
2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.53-1.42 (m,
1H).
4−(trans−1−フルオロ−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(10)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液;4.80mL、12.0mmol)を10分間かけて、テトラヒドロフラン(30mL)中の1,4−ジブロモベンゼン(2.52g、10.7mmol)の−70℃溶液に滴下添加し、その間、内部温度を−65℃未満に維持した。添加の完了後に、懸濁液を−70℃で20分間撹拌し、その後、3−メトキシシクロブタノン(890mg、8.89mmol)を2分間かけて滴下添加した。反応混合物を3時間かけて25℃に加温し;次いで、クエン酸水溶液(2M;約30mL)で処理し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜30%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。2−Dimensional NMR(NOE)により、示された相対立体化学が裏付けられた。収量:1.39g、5.41mmol、61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.30 (s,
3H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 3H).
この実験を2つの同じバッチで実施した。(4−メトキシフェニル)メタンチオール(500mg、3.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(750mg、5.80mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)中のC42(550mg、2.14mmol)の溶液に添加し、混合物を窒素で2分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg、55μmol)および4,5−ビス(diフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(60mg、0.10mmol)を添加し、反応混合物を100℃で20時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中20%〜50%酢酸エチル)および2つのバッチの混合により、生成物を黄色の固体として得た。収量:1.26g、3.81mmol、89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.86-6.81
(m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.94-2.86
(m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.33-2.27 (br s, 1H).
ジクロロメタン(40mL)中のC43(1g、3.03mmol)の−50℃溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(732mg、4.54mmol)を添加し、反応混合物を30分間かけて−30℃に加温した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を−30℃で添加することによりクエンチし;次いで、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。2−Dimensional NMR(NOE)試験により、示された相対立体化学が裏付けられた。収量:1.00g、3.01mmol、99%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 4H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.33-4.25 (m,
1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.51-2.36 (m,
2H).
実施例1においてC20からC21を合成するために記載した方法により、C44からC45への変換を実施した。生成物が黄色の固体として得られ、1H NMR分析によると、多少の不純物を含有した。2−Dimensional NMR(NOE)試験により、示された相対立体化学が裏付けられた。収量:620mg、<2.22mmol、<74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.09-8.04 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H),
4.37-4.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H).
実施例2においてC23およびP5から2を合成するために記載した方法を使用して、C45とP3との反応を行った。生成物を黄色の固体として得た。収量:26.7mg、59.4μmol、49%。LCMS m/z 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.75 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (br d,
J=8 Hz, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 2H),
3.05-2.95 (m, 6H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 2H).
6−(1−フルオロシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド(11)
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(899mg、5.58mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中の1−(5−ブロモピリジン−2−イル)シクロペンタノール[B.Guoらにより、J.Med.Chem.2013、56、2642〜2650に記載の一般方法を使用して合成することができる](900mg、3.72mmol)の0℃混合物に滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜10%酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。収量:650mg、2.66mmol、72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.59 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4,
1.5, 0.7 Hz, 1H), 2.35-2.04 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 4H).
実施例2でC22を合成するために記載した方法を使用して、C46からC47の変換を実施した。生成物を白色の固体として得た。収量:640mg、2.02mmol、76%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.44 (m, 1H), 7.58 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, ABXYパターンの半分, J=8.3, 1.4,
0.8 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 4.06 (s,
2H), 3.80 (s, 3H), 2.35-2.04 (m, 4H), 2.03-1.85 (m, 4H).
実施例4でC27からC28を合成するために記載した方法により、C47からC48への変換を行った。この場合、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに2回かけて(勾配:石油エーテル中0%〜10%酢酸エチル)、生成物を白色の固体として得た。収量:300mg、1.14mmol、56%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H),
2.42-2.10 (m, 4H), 2.09-1.92 (m, 4H).
ピリジン(2mL)中のP3(20mg、96μmol)およびC48(25.4mg、96.3μmol)の混合物を25℃で16時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。分取薄層シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)により、生成物を白色の固体として得た。収量:21.2mg、48.8μmol、51%。LCMS m/z 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.77-8.74 (m, 1H), 8.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H),
7.72-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 6H), 3.07-3.00 (m,
2H), 2.76 (s, 3H), 2.34-2.02 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 4H).
N−[2−(ジフルオロメトキシ)−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(12)
アセトニトリル(37mL)中のC9(830mg、3.72mmol)、炭酸カリウム(1.54g、11.1mmol)、および1−ブロモプロパン(1.35mL、14.9mmol)の混合物を1.75時間にわたって、50℃に加熱し、この時点で、さらなる1−ブロモプロパン(1.35mL、14.9mmol)を添加した。50℃でのさらなる3時間の後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を油状物として得、これを室温で放置すると固化した。収量:930mg、3.50mmol、94%。LCMS m/z 266.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.04 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H),
2.95-2.88 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H),
0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
亜鉛粉末(2.29g、35.0mmol)を、C49(930mg、3.50mmol)および酢酸(35mL)の混合物に添加した。反応混合物を2.5時間にわたって、30℃に加熱し、その後、室温に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタンですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮し;残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および固体炭酸水素ナトリウムの添加により慎重に塩基性にし、次いで、ジクロロメタン(2×110mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を粘稠性のオレンジ色のゴム状物として得た。収量:830mg、3.5mmol、100%。LCMS m/z 236.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.18-3.07 (m, 6H),
2.96-2.89 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).
4−エトキシベンゼンスルホニルクロリド(778mg、3.53mmol)を、ピリジン(15mL)中のC50(830mg、3.5mmol)の室温溶液に添加した。5分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、続いて、ヘプタンと共に3回共沸し;残渣を、シリカゲル上での2回のクロマトグラフィー精製に掛けた(溶離液#1:酢酸エチル中15%メタノール;溶離液#2:酢酸エチル中の8%メタノール)。生成物を薄黄色の固体として単離した。収量:441mg、1.05mmol、30%。LCMS m/z 420.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.66 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.86 (br d,
J=9.0 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.99-2.92 (m, 2H),
2.83-2.76 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H),
1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
C51(165mg、0.393mmol)および臭化水素水溶液(48%、4mL)の混合物を15分間、100℃に加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物を固体炭酸水素ナトリウムの添加によりゆっくり塩基性にし、次いで、クロロホルムおよびメタノール(2×40mL)の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物(165mg)をゴム状物として得た。1H NMR分析によると、この物質は、4−エトキシベンゼンスルホニル基を持つ多量の不純物を含有し;これを、さらに精製せずに、次のステップに入れた。LCMSがm/z 222.2 [M+H]+の主要ピークを示した。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ: δ 6.69 (s, 1H), 3.29-3.15 (m, 4H),
3.10-2.96 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz,
3H).
4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロリド(130μL、0.72mmol)を、ピリジン(1.4mL)中のC52(先行するステップから;165mg、≦0.39mmol)の室温溶液に添加した。15分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタンと共に共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)とジクロロメタン(25mL)との間で分配し、水層をジクロロメタン(25mL)で抽出し;合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:80:20:0.2の酢酸エチル/メタノール/0.2%水酸化アンモニウム)により、生成物(100mg)を固体として得、これは、LCMSおよび1H NMR分析により不純であると判明した。この物質を、さらに精製せずに次のステップに入れた。LCMSは、m/z404.2[M+H]+を含む主要なピークを示した。
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、13.4mg、0.335mmol;これをヘプタンで2回洗浄し、続いて、使用前に高真空下で乾燥した)を、アセトニトリル(1.9mL)中のC53(先行するステップから;75mg、≦0.19mmol)のスラリーに添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸(19.2μL、0.186mmol)を添加した。10分後に、反応を、数滴の水を添加することによりクエンチし;次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、C53(先行するステップから;25mg、≦62μmol)を使用して実施した同様の反応からの有機層と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中20%メタノール)により精製して、生成物を固体として得た。収量:27mg、60μmol、3ステップで15%。LCMS m/z 454.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, ベンゼン-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.65 (br d,
J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, JHF=72.9 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=8.4 Hz, 2H),
2.78-2.71 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 3H), 2.31-2.18 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H),
1.37-1.26 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.80 (t, J=7.3 Hz, 3H).
N−(7−エチル−2−メトキシ−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(13)
エタノール(20mL)中の2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エタノール(2.10g、13.7mmol)の0℃溶液に、臭素(3.29g、20.6mmol)を添加し;反応混合物を0℃で1.5時間にわたって撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後に、混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去し、水性残渣を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の液体として得た。収量:2.8g、12mmol、88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.5 Hz,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (t, J=5.5 Hz, 2H).
塩化メタンスルホニル(3.33g、29.1mmol)をジクロロメタン(50mL)中のC54(2.8g、12mmol)およびトリエチルアミン(3.66g、36.2mmol)の0℃溶液に添加した。1時間後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:3.70g、11.9mmol、99%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J=6.8 Hz,
2H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H).
アセトニトリル(40mL)中のC55(3.70g、11.9mmol)の溶液に、プロパ−2−エン−1−アミン(9.74g、171mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質(3.3g)をそのまま、さらに精製せずに、次のステップで使用した。LCMS m/z 270.9(臭素同位体パターンが観察された)[M+H]+。
トリフルオロ酢酸無水物(3.07g、14.6mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のトリエチルアミン(3.69g、36.5mmol)およびC56(先行するステップから;3.3g、≦11.9mmol)の5℃〜10℃溶液に添加した。反応混合物をこの温度で10分間撹拌し、その後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜5%酢酸エチル)により、生成物を淡黄色の油状物として得た。1H NMRスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると考えられた。収量:2.4g、6.5mmol、2ステップで55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.65 (d, J=8.8 Hz)および7.64 (d, J=8.8 Hz), 計1H], [6.54 (d, J=8.5 Hz)および6.52 (d, J=8.5
Hz), 計1H], 5.88-5.67 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), [4.12 (d,
J=5.8 Hz)および3.92 (d, J=5.8 Hz), 計2H], 3.89 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.16 (dd, J=7.5, 7.3 Hz, 2H).
N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中のC57(2.4g、6.5mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.29g、3.26mmol)、および酢酸ナトリウム(1.61g、19.6mmol)の混合物を窒素で数分間脱気した。次いで、得られた混合物を140℃で24時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%〜10%酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。1H NMRスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量:900mg、3.14mmol、48%。LCMS m/z 286.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [7.52 (d, J=8.5 Hz)および7.52
(d, J=8.4 Hz), 計1H], 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), [5.44-5.41
(m), 5.37 (br s), 5.33 (br s),および5.29 (br s), 計2H], [4.45 (br s)および4.42 (br s), 計2H], 3.95-3.88 (m, 5H), 3.24-3.17 (m, 2H).
湿った炭素上のパラジウム(10%、35mg)を、メタノール(20mL)中のC58(350mg、1.22mmol)の溶液に添加し;混合物を、排気、続く、水素でのパージからなる複数回のサイクルに掛けた。次いで、反応混合物を水素(15psi)下、室温で1時間にわたって撹拌し、その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。1H NMRスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量:330mg、1.14mmol、93%。LCMS m/z 288.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ [7.39 (d, J=8.3 Hz)および7.38
(d, J=8.4 Hz), 計1H], [6.60 (d, J=8.5 Hz)および6.58 (d, J=8.3 Hz), 計1H], 4.14-3.79 (m, 2H),
[3.92 (s)および3.91 (s), 計3H],
3.66-3.38 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), [1.33 (d, J=7.3 Hz)および1.30 (d, J=7.3 Hz), 計3H].
メタノール(20mL)およびリン酸水素二ナトリウム緩衝液(100mL)の混合物中のC59(330mg、1.14mmol)の溶液に、臭素(274mg、1.71mmol)を添加し;反応混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮して、メタノールを除去した。水性残渣を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。1H NMRスペクトルの検査から、この物質は回転異性体の混合物であると推定された。収量:370mg、1.01mmol、89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 4.19-3.79 (m, 2H), [3.99 (s)および3.98 (s), 計3H], 3.67-3.35 (m, 2H), 3.29-3.18
(m, 1H), 3.17-3.03 (m, 2H), [1.34 (d, J=7.0 Hz)および1.30
(d, J=7.3 Hz), 計3H].
2−メチルブタン−2−オール(5mL)中のC60(50mg、0.14mmol)、4−メチルベンゼンスルホンアミド(32.6mg、0.190mmol)、および炭酸セシウム(222mg、0.681mmol)の混合物を、窒素で数分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(1.63mg、7.26μmol)および5−(ジ−tert−ブチルホスファニル)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−1,4’−ビピラゾール(BippyPhos;8.28mg、16.3μmol)を添加し、反応混合物を120℃で終夜撹拌した。次いで、これを濾過し、真空中で濃縮し;分取薄層シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)により生成物を黄色の固体として得た。収量:32mg、89μmol、64%。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 7.66-7.6 (m, 3H), 7.29 (br d, J=8 Hz,
2H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3H).
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(55.6mg、0.885mmol)を、エタノール(3mL)中のC61(32mg、89μmol)およびアセトアルデヒド(エタノール中60%溶液;65mg、0.89mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し;有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)、続いて、逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル;勾配:26%〜46%B)により行った。生成物を灰色の固体として単離した。収量:9.9mg、25μmol、28%。LCMS m/z 390.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.59 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (br d,
J=8.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17-2.83 (m, 5H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.38 (s,
3H), 2.37-2.19 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H).
4−エトキシ−N−[7−エチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド(14)
酢酸中の臭化水素(33質量百分率;12mL)および水(3mL)を、C8(1.20g、3.76mmol)に添加し、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および固体炭酸水素ナトリウムの添加により中和し、次いで、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した;シリカゲル上でのクロマトグラフィー(勾配:酢酸エチル中0%〜5%メタノール)により、生成物を黄色の固体として得た。1H NMRスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量:485mg、1.59mmol、42%。LCMS m/z 306.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 13.75-12.70 (v br s, 1H), [8.36 (s)および8.34 (s), 計1H], 3.96-3.72 (m, 4H), 3.25-3.15
(m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H).
アセトン(2.6mL)中のC62(100mg、0.328mmol)、炭酸銀(109mg、0.395mmol)、および2−ヨードプロパン(279mg、1.64mmol)の混合物を室温で終夜撹拌し、その後、酢酸エチル(80mL)で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。1H NMRスペクトルの検査から、この物質は、回転異性体の混合物であると推定された。収量:110mg、0.317mmol、97%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [8.04 (s)および8.02 (s), 計1H], 5.56-5.42 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 2H),
3.01-2.91 (m, 2H), [1.38 (d J=6.2 Hz)および1.37 (d, J=6.2
Hz), 計6H].
メタノール(3mL)および水(0.6mL)中のC63(110mg、0.317mmol)および炭酸カリウム(101mg、0.731mmol)の混合物を15分間、60℃に加熱した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)とジクロロメタンとの間で分配し;水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量:61mg、0.24mmol、76%。LCMS m/z 252.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 8.05 (s, 1H), 5.51 (七重線,
J=6.2 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 6H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 6H).
アセトニトリル(2.4mL)中のC64(61mg、0.24mmol)の溶液に、炭酸カリウム(101mg、0.731mmol)を、続いて、ヨードエタン(97.9μL、1.22mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し;シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中25%メタノール)により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量:50mg、0.18mmol、75%。LCMS m/z 280.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.98 (s, 1H), 5.51 (七重線, J=6
Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.65 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H).
水素化ボンベに炭素上のパラジウム(10%、50mg)を装入し;触媒を、メタノールを滴下添加することにより湿らせ、メタノール(10mL)中のC65(50mg、0.18mmol)の溶液を触媒にゆっくりと添加した。次いで、反応容器を密閉し、排気し、窒素を充填し、再び排気し、水素を装入した。水素化反応を室温で水素50psi下で2時間にわたって、実施した。反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した後に、パッドをメタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量:36mg、0.14mmol、78%。LCMS m/z 250.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.78 (s, 1H), 5.27 (七重線, J=6
Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.62 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
ピリジン(0.5mL)中のC66(11mg、44μmol)の溶液を、4−エトキシベンゼンスルホニルクロリド(10.2mg、46.2μmol)で処理した。1時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配し;有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、逆相HPLC(カラム:Waters XBridge C18、5μm;移動相A:水中0.03%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル中0.03%水酸化アンモニウム;勾配:5%〜100%B)により実施した。収量:10.9mg、25.1μmol、57%。LCMS m/z 434.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δ 9.25-9.13 (br s, 1H), 7.62 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34
(s, 1H), 7.01 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 5.00 (七重線, J=6.1
Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.90-2.81 (br s, 2H), 2.77-2.69 (br s, 2H),
2.6-2.4 (m, 6H, 推定; 溶媒ピークにより不明確),
1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04-0.98 (br m, 3H).
4−エトキシ−N−(7−エチル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(137)
トルエン(30mL)中のC62(527mg、1.73mmol)、五酸化リン(613mg、4.32mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(741mg、2.30mmol)の混合物を110℃に加熱した。30分後に、反応混合物を室温に冷却し;黄色の上清を廃棄し(暗茶色の物質が反応フラスコ内に残留した)、真空中で濃縮した。得られた物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中25%酢酸エチル)により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。1H NMR分析によると、これは、回転異性体の混合物からなった。収量:300mg、0.815mmol、47%。LCMS m/z 368.0 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [7.99
(s)および7.96 (s), 計1H], 3.89-3.82
(m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H).
メタノール(9mL)および水(1.8mL)中の炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)およびC67(300mg、0.815mmol)の混合物を15分間、60℃に加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し;合わせた有機層(100mL)を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物(230mg)として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 272.0(臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+。
アセトニトリル(8.4mL)中のC68(先行するステップから;230mg、≦0.815mmol)の溶液を炭酸カリウム(350mg、2.53mmol)で、続いて、ヨードエタン(204μL、2.55mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中25%メタノール)に掛けて、生成物を粘稠性のオレンジ色の油状物として得た。収量:128mg、0.426mmol、2ステップで52%。LCMS m/z 300.0 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88
(s, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.59 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H).
1,4−ジオキサン(2mL)および水(2mL)中のC69(128mg、0.426mmol)、炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(30.3mg、26.2μmol)およびトリメチルボロキシン(64mg、0.51mmol)の混合物を、5分間、それに窒素を吹き込むことにより脱気した。反応混合物を5時間にわたって、加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し;得られたスラリーを、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドを追加の水および酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液の有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル中25%メタノール)により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量:40mg、0.17mmol、40%。LCMS m/z 236.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.00 (s, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H),
2.79 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.60 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz,
3H).
炭素上のパラジウム(10%、40mg)を、メタノールを滴下添加することにより湿らせ、メタノール(10mL)中のC70(40mg、0.17mmol)の溶液を、触媒にゆっくりと添加した。次いで、反応容器を排気し、窒素を充填した。水素化を室温で2時間にわたって、50psiで実施し、その後、反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをメタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物をゴム状物として得た。収量:35mg、0.17mmol、100%。LCMS m/z 206.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 6.89 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 6H),
2.82 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
4−エトキシベンゼンスルホニルクロリド(12.6mg、57.1μmol)を、ピリジン(0.5mL)中のC71(11mg、54μmol)の溶液に添加した。反応混合物を1時間にわたって、室温で撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した;逆相HPLC(カラム:Waters Sunfire C18、5μm;移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.05%トリフルオロ酢酸(v/v);勾配:5%〜40%B)により精製して、生成物を得た。収量:15.8mg、40.6μmol、75%。LCMS m/z 390.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 9.62 (br s, 1H),
9.6-9.5 (v br s, 1H), 7.58 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (br d,
J=8.9 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.34
(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[3H]−スピペロンを用いるヒトドーパミンD2受容体(hD2R)を、または[3H]−7−OH−DPATを利用するヒトドーパミンD3受容体(hD3R)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を使用する飽和結合試験を行って、Kd値を決定した。hD2でのKdは、1.61nMであり、hD3では1.37nMである。細胞ホモジネートの最適量は、2nMの[3H]−スピペロンまたは1.5nMの[3H]−7−OH−DPATを含む96ウェルプレート当たり、hD2では4mg/mLおよびhD3では7mg/mLであると決定された。結合の直線性および平衡状態を決定するための時間経過試験において、これらの決定されたリガンドおよび組織濃度を利用した。結合は、両方の受容体で、37℃で20分で指定量の組織と平衡にあった。hD2Rアッセイ緩衝液は、50mMトリス(37℃でpH7.4)、100mM NaClおよび1mM MgCl2を含有する。hD3Rアッセイ緩衝液は、50mMトリス(37℃でpH7.4)、120mM NaCl、5mM MgCl2、5mM KClおよび2mM CaCl2からなる。それぞれの細胞ホモジネート200μLを、250μLの最終体積で被験薬2.5μL(1/2対数希釈を使用して10の濃度)および3H−放射性リガンド50μLを含有する96ウェルプレートを添加することにより、競合結合実験を開始した。非特異的結合を、飽和濃度のハルドル(10μM)の存在下で、放射性リガンド結合により決定した。37℃で20分間のインキュベーションの後に、アッセイサンプルを、Unifilter−96GF/B PEIコーティングされたフィルタープレートを通して急速濾過し、氷冷50mMトリス緩衝液(40℃でpH7.4)ですすいだ。膜結合[3H]−スピペロンまたは[3H]−7−OH−DPATレベルを、50μL Ecolume内でのフィルタープレートの液体シンチレーションカウントにより決定した。IC50値(特異的結合の50%阻害が起こる濃度)を、ActivityBaseで濃度−応答データの線形回帰により計算した。次いで、Ki値をCheng−Prusoff式により計算した:
Claims (29)
- 式Iの化合物
[式中、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルキルC1〜C3アルキルからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC3〜C7シクロアルキルC1〜C3アルキルはそれぞれ、1〜3個の独立に選択されるハロ、ヒドロキシまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、
R2は、ハロ、ヒドロキシおよびC1〜C3アルキルからなる群から出現するごとに独立に選択され、
aは、0、1、2、3または4であり、
R3は、水素、ヒドロキシ、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アルコキシはそれぞれ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよく、
R4は、水素か、またはフルオロ、C1〜C3アルコキシおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
Aは、C6〜C10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記C6〜C10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールは、1〜3個のR6で置換されていてもよく、
R5は、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、フェノキシ、4〜10員のヘテロシクロアルキルおよび4〜10員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルは、1〜4個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、フェノキシ、4〜10員のヘテロシクロアルキルおよび4〜10員のヘテロシクロアルコキシは、1〜4個のR7で置換されていてもよいか、
またはR4およびR5は一緒になって、C1〜C3アルキレンであり、
R6は、ハロ、シアノ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルからなる群から選択されるか、
またはR4およびR6は一緒になって、C1〜C3アルキレンであるか、
またはR5およびR6は、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ1〜4個のR8で置換されていてもよい縮合5〜7員のシクロアルキル環または5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R7は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、1〜3個のフルオロまたはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、および1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシからなる群から独立に選択され、
R8は出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、および1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシから独立に選択される]。 - R1が、水素か、またはC1〜C3アルコキシもしくはフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルキルであり、
R2が、C1〜C3アルキルであり、
aが、0または1であり、
R3が、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシであり、
R4が、水素である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、3−フルオロプロピルまたは2−メトキシエチルであり、
aが、0であり、
R3が、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはイソプロポキシである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Aが、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは6員のヘテロアリールが、R6で置換されていてもよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Aが、
R5が、ハロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、4〜6員のヘテロシクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4アルコキシC1〜C4アルキルが、1〜3個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、4〜6員のヘテロシクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクロアルコキシが、1〜3個のR7で置換されていてもよく、
R6が、ハロまたはC1〜C3アルキルであるか、
またはR5およびR6が、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、1〜3個のR8で置換されていてもよい縮合した5〜6員のヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R5が、クロロ、メチル、プロピル、イソプロピル、ジフルオロメトキシ、エトキシ、1−(メトキシ)エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペントキシ、テトラヒドロフランオキシおよびテトラヒドロピランオキシからなる群から選択され、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペントキシ、テトラヒドロフランオキシおよびテトラヒドロピランオキシがそれぞれ、1〜2個のR7で置換されていてもよく、
R6が、フルオロまたはメチルであるか、
またはR5およびR6が、隣接する炭素に結合していて、かつそれらが結合している隣接する炭素と一緒になった場合に、それぞれ1〜2個のR8で置換されていてもよい縮合テトラヒドロフランまたは縮合テトラヒドロピランを形成しており、
R7が出現するごとに、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよび2−フルオロエトキシからなる群から独立に選択され、
R8が出現するごとに、フルオロまたはメチルである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R5が、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−4−イルおよびテトラヒドロピラン−2−イルからなる群から選択され、前記シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−4−イルおよびテトラヒドロピラン−2−イルがそれぞれ、1〜2個のR7で置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Aが、R6で置換されていてもよい6員のヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Aが、それぞれR6で置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニルである、
請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Aが、
R5が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、フェノキシ、4〜6員のヘテロシクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクロアルコキシからなる群から選択され、前記C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびC1〜C4アルコキシC1〜C4アルキルが、1〜3個の独立に選択されるハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、前記C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルC1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、フェノキシ、4〜6員のヘテロシクロアルキルおよび4〜6員のヘテロシクロアルコキシが、1〜3個のR7で置換されていてもよく、
R6が、ハロまたはC1〜C3アルキルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R5が、tert−ブトキシ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、シクロペンチルメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、シクロペンチルメチルおよびテトラヒドロピラニルが、1〜2個のR7で置換されていてもよく、
R6が、フルオロまたはメチルであり、
R7が出現するごとに、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよび2−フルオロエトキシからなる群から独立に選択される、請求項13に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 6−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−[trans−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−1−フルオロ−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(1−フルオロシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−[2−(ジフルオロメトキシ)−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−[7−エチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロペンチル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロブチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
2−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
6−(1−フルオロシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[trans−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(cis−1−ヒドロキシ−3−メトキシシクロブチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロブチル−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(cis−1−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−[2−メトキシ−7−(2−メトキシエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−シクロプロピル−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
4−(1−メトキシエチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4,4−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((2R)−4,4−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((2S)−4,4−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−フルオロ−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−[7−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−[シクロペンチル(ジフルオロ)メチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシ−1−フルオロシクロブチル)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(2−メトキシ−7−プロピル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−エトキシ−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(プロパン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
4−(ジフルオロメトキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−フェノキシピリジン−3−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−プロピルベンゼンスルホンアミド;
4−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2,4−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N−[7−エチル−2−(プロパン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(trans−3−メトキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(cis−3−メトキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−((2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−((2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−((3R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−((3S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(trans−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4R)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4S)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(trans−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1S)−1−メトキシエチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(1R)−1−メトキシエチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;;
4−(1−メトキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(trans−1−フルオロ−3−メトキシシクロブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
6−(1−メトキシシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(1−フルオロシクロペンチル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロペンチル−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−tert−ブトキシ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−メチル−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−メチル−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−3−メチル−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−1;
4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー−2;
3−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
3−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−(1−フルオロシクロヘキシル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロブチル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−シクロヘキシル−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−[7−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
2−(シクロブチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
2−tert−ブトキシ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−プロピルベンゼンスルホンアミド;
N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[cis−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(cis−3−エトキシシクロブチル)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシシクロブチル)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−[7−(3−フルオロプロピル)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
2−シクロペンチル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−5−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−5−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロブチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−5−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
2−シクロヘキシル−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリミジン−5−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−2−メチルピリジン−3−スルホンアミド;
N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−6−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルメチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−(trans−3−エトキシ−1−フルオロシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[trans−1−フルオロ−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
6−(trans−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(cis−3−エトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(trans−1−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
6−(シクロペンチルオキシ)−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
4−エトキシ−N−(7−エチル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−クロロ−N−(7−エチル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−メチル−N−[7−メチル−2−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド;および
N−(2−エチル−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 化合物6−(シクロペンチルオキシ)−N−(7−エチル−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物4−[trans−3−(2−フルオロエトキシ)シクロブチル]−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)−4−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物4−(trans−1−フルオロ−3−メトキシシクロブチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物6−(1−フルオロシクロペンチル)−N−(2−メトキシ−7−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 治療有効量の、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- パーキンソン病、統合失調症、認知症、精神病、うつ病、躁病、不安、運動障害、物質乱用、物質嗜癖、性障害、レストレスレッグ症候群、心臓血管疾患、代謝障害、ホルモン障害、腎不全および糖尿病からなる群から選択される疾患または障害を処置するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記疾患または障害が物質嗜癖である、請求項26に記載の使用。
- 前記物質嗜癖が再発物質嗜癖である、請求項27に記載の使用。
- 前記物質嗜癖が、アルコール、コカイン、アンフェタミン、メタアンフェタミン、オピオイド、マリファナまたはニコチン嗜癖である、請求項26に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662279037P | 2016-01-15 | 2016-01-15 | |
US62/279,037 | 2016-01-15 | ||
PCT/IB2017/050094 WO2017122116A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-01-09 | 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-PYRIDO[2,3-d]AZEPINE DOPAMINE D3 LIGANDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019501930A true JP2019501930A (ja) | 2019-01-24 |
JP6929857B2 JP6929857B2 (ja) | 2021-09-01 |
Family
ID=57838441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018536264A Active JP6929857B2 (ja) | 2016-01-15 | 2017-01-09 | 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]アゼピンドーパミンD3リガンド |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10590128B2 (ja) |
EP (1) | EP3402796B1 (ja) |
JP (1) | JP6929857B2 (ja) |
KR (1) | KR102206321B1 (ja) |
CN (1) | CN108884093B (ja) |
AU (1) | AU2017208119B2 (ja) |
BR (1) | BR112018013955B1 (ja) |
CA (1) | CA3011201C (ja) |
ES (1) | ES2837018T3 (ja) |
IL (1) | IL260298B (ja) |
MX (1) | MX2018008653A (ja) |
RU (1) | RU2712455C1 (ja) |
SG (1) | SG11201805202VA (ja) |
TW (1) | TWI633104B (ja) |
WO (1) | WO2017122116A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201803776B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3402796B1 (en) | 2016-01-15 | 2020-11-18 | Pfizer Inc | 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands |
WO2018021447A1 (ja) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 |
EP3744721A4 (en) | 2018-01-26 | 2021-11-10 | Shionogi & Co., Ltd | CONDENSED CYCLIC COMPOUND WITH ANTAGONISM TO DOPAMINE D3 RECEPTOR |
CN108997287B (zh) * | 2018-07-23 | 2021-12-28 | 陕西师范大学 | 以四氟硼酸的离子液体为氟源催化合成4-氟代四氢吡喃衍生物的方法 |
CN109608451A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-04-12 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法 |
WO2023172497A2 (en) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating, ameliorating, and/or preventing ***e use disorder |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US20050085461A1 (en) | 2002-02-13 | 2005-04-21 | Cooper David G. | Benzenesulfonamide derivatives |
ATE323680T1 (de) | 2002-02-13 | 2006-05-15 | Glaxo Group Ltd | 7-arylsulfonamid-2,3,4,5-tetrahydro-1h- benzo¬däazepine mit 5-ht6 rezeptor affinität zur behandlung von zentralnervensystemerkrankungen |
EP1661889A4 (en) | 2003-09-05 | 2009-08-05 | Ono Pharmaceutical Co | ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES |
MXPA06006858A (es) | 2003-12-18 | 2006-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina. |
US20050137186A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
GB0412314D0 (en) | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2006020049A2 (en) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
JP4109709B1 (ja) | 2005-04-01 | 2008-07-02 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−8−オン及び関連化合物 |
JP5249031B2 (ja) | 2005-09-01 | 2013-07-31 | イーライ リリー アンド カンパニー | 5−HT2C受容体アゴニストとしての6−N結合型へテロ環置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン |
US7897595B2 (en) | 2006-05-26 | 2011-03-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
EP2094695A4 (en) * | 2006-07-20 | 2010-04-28 | Cascade Therapeutics Inc | TETRAHYDRO-5H-PYRIDO [2,3-D] AZEPINES AS 5-HT2C LIGANDS |
GB0619176D0 (en) | 2006-09-29 | 2006-11-08 | Lectus Therapeutics Ltd | Ion channel modulators & uses thereof |
CL2007003049A1 (es) | 2006-10-23 | 2008-05-16 | Cephalon Inc Pharmacopeia Drug | Compuestos derivados de 2,4-diaminopirimidina; composicion farmaceutica, utiles para tratar trastornos proliferativos. |
GB0710844D0 (en) | 2007-06-06 | 2007-07-18 | Lectus Therapeutics Ltd | Potassium ion channel modulators & uses thereof |
WO2009007965A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd | Routing methods for multiple geographical entities |
CN101712675B (zh) | 2008-10-07 | 2013-07-03 | 江苏恒谊药业有限公司 | 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用 |
JP5795304B2 (ja) | 2009-03-18 | 2015-10-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 新規抗炎症剤 |
WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
EP2744807A4 (en) | 2011-08-15 | 2015-03-04 | Intermune Inc | COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS |
US9416139B2 (en) | 2012-11-29 | 2016-08-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof |
WO2014106800A2 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
GB201309085D0 (en) | 2013-05-20 | 2013-07-03 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
CA2916653C (en) * | 2013-06-27 | 2017-07-18 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands |
US20160159805A1 (en) | 2013-07-17 | 2016-06-09 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic sulfonylamino(thio)carbonyl-derivatives with nematicidal properties |
EP3402796B1 (en) | 2016-01-15 | 2020-11-18 | Pfizer Inc | 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands |
-
2017
- 2017-01-09 EP EP17700748.1A patent/EP3402796B1/en active Active
- 2017-01-09 KR KR1020187023277A patent/KR102206321B1/ko active IP Right Grant
- 2017-01-09 CN CN201780017459.4A patent/CN108884093B/zh active Active
- 2017-01-09 MX MX2018008653A patent/MX2018008653A/es unknown
- 2017-01-09 RU RU2018125942A patent/RU2712455C1/ru active
- 2017-01-09 JP JP2018536264A patent/JP6929857B2/ja active Active
- 2017-01-09 CA CA3011201A patent/CA3011201C/en active Active
- 2017-01-09 US US16/069,585 patent/US10590128B2/en active Active
- 2017-01-09 SG SG11201805202VA patent/SG11201805202VA/en unknown
- 2017-01-09 BR BR112018013955-6A patent/BR112018013955B1/pt active IP Right Grant
- 2017-01-09 WO PCT/IB2017/050094 patent/WO2017122116A1/en active Application Filing
- 2017-01-09 ES ES17700748T patent/ES2837018T3/es active Active
- 2017-01-09 AU AU2017208119A patent/AU2017208119B2/en active Active
- 2017-01-13 TW TW106101286A patent/TWI633104B/zh active
-
2018
- 2018-06-07 ZA ZA2018/03776A patent/ZA201803776B/en unknown
- 2018-06-27 IL IL260298A patent/IL260298B/en unknown
-
2020
- 2020-01-23 US US16/750,505 patent/US11390623B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201803776B (en) | 2020-09-30 |
TWI633104B (zh) | 2018-08-21 |
CN108884093A (zh) | 2018-11-23 |
EP3402796A1 (en) | 2018-11-21 |
ES2837018T3 (es) | 2021-06-29 |
MX2018008653A (es) | 2018-12-10 |
EP3402796B1 (en) | 2020-11-18 |
KR102206321B1 (ko) | 2021-01-21 |
WO2017122116A1 (en) | 2017-07-20 |
CA3011201C (en) | 2020-09-22 |
AU2017208119A1 (en) | 2018-06-28 |
JP6929857B2 (ja) | 2021-09-01 |
KR20180100432A (ko) | 2018-09-10 |
SG11201805202VA (en) | 2018-07-30 |
TW201736367A (zh) | 2017-10-16 |
IL260298A (en) | 2018-08-30 |
CA3011201A1 (en) | 2017-07-20 |
AU2017208119B2 (en) | 2019-11-07 |
US11390623B2 (en) | 2022-07-19 |
US20190047997A1 (en) | 2019-02-14 |
US10590128B2 (en) | 2020-03-17 |
CN108884093B (zh) | 2021-07-09 |
RU2712455C1 (ru) | 2020-01-29 |
US20200157098A1 (en) | 2020-05-21 |
BR112018013955B1 (pt) | 2024-01-16 |
BR112018013955A2 (pt) | 2018-12-11 |
IL260298B (en) | 2021-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2726631C1 (ru) | Гетероциклические спиросоединения в качестве ингибиторов magl | |
JP6832914B2 (ja) | Magl阻害薬としての1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバマート誘導体および1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イルカルバマート誘導体 | |
JP6026024B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
US11390623B2 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands | |
JP5823657B1 (ja) | ドーパミンd1リガンドとしての複素芳香族化合物 | |
RU2720203C1 (ru) | 1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-илкарбаматные производные как ингибиторы magl | |
JP6190076B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
KR20170040299A (ko) | 이미다조피리다진 화합물 | |
CN109641898A (zh) | 用于治疗神经和神经退行性疾病的5,7-二氢-吡咯并-吡啶衍生物 | |
JP2021519269A (ja) | ピペラジンアザスピロ誘導体 | |
JP6239149B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
CN108699080B (zh) | 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物 | |
JP6564394B2 (ja) | 複素環式化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
OA18535A (en) | Heteroramatic Compounds and their use as Dopamine D1 Ligands. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20181030 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20181112 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210222 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210714 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210811 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6929857 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |