JP2021535182A - ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態 - Google Patents

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態 Download PDF

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Abstract

本発明は、がん及びその他の疾患の処置に有用なＰＩ３Ｋ阻害剤である２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの塩及び結晶形態、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態、ならびに８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態に関する。

Description

本発明は、がん及びその他の疾患の処置に有用なＰＩ３Ｋ阻害剤である２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド及び８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの塩及び結晶形態に関する。
発明の背景
化合物、式Ａを有する２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、式Ｂを有する８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド及び式Ｃを有する８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
Figure 2021535182
 は、がんを含む様々な疾患の処置に有用なホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。薬物の開発に対して、一般に調製、精製、再現性、安定性、バイオアベイラビリティ、及びその他の特徴に関する望ましい特性を有する薬物の形態を利用するのが有利である。したがって、本明細書中に示されている式Ａ、式Ｂ及び式Ｃの化合物の塩及び結晶形態は、重篤な疾患の処置のためのＰＩ３Ｋ阻害剤の開発に対する継続的な必要性に対処する。
本発明は、式Ａの化合物の塩及び結晶形態、式Ｂの化合物の結晶形態ならびに式Ｃの化合物の結晶形態：
Figure 2021535182
 を提供する。
本発明は、本明細書中に示されている式Ａの化合物の塩及び結晶形態ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物をさらに提供する。本発明は、式Ｂの化合物の結晶形態及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物をさらに提供する。本発明は、式Ｃの化合物の結晶形態及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物をさらに提供する。
本発明は、本発明の塩及び結晶形態を調製するためのプロセスをさらに提供する。
本発明は、患者におけるＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現または活性と関連する疾患を処置する方法であって、患者に治療有効量の本発明の塩または結晶形態を投与することを含む方法をさらに提供する。
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＡに関するＸＲＰＤパターンを示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＡに関するＤＳＣ実験の結果を示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＡに関するＴＧＡ実験の結果を示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＡに関するＸＲＰＤパターンを示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＡに関するＤＳＣ実験の結果を示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＡに関するＴＧＡ実験の結果を示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＩＡに関するＸＲＰＤパターンを示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＩＡに関するＤＳＣ実験の結果を示す。 ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＩＡに関するＴＧＡ実験の結果を示す。 ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＢに関するＸＲＰＤパターンを示す。 ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＢに関するＤＳＣ実験の結果を示す。 ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＩＢに関するＸＲＰＤパターンを示す。 ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＩＢに関するＤＳＣ実験の結果を示す。 ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＣに関するＸＲＰＤパターンを示す。 ８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＣに関するＤＳＣ実験の結果を示す。 ３０％の確率レベルで描かれた熱楕円体を用いて２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩、メタノール溶媒和物形態の非対称結晶単位を示す。 ３０％の確率レベルで描かれた熱楕円体を用いて２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩の結晶単位を示す。
本発明は、とりわけ、下記式Ａを有するＰＩ３Ｋ阻害剤２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの塩及び結晶形態に関し、
Figure 2021535182
 これは、例えば、がんを含む様々な疾患の処置のための上記化合物の固体剤形の調製に有用である。
本発明はまた、とりわけ、下記式Ｂを有するＰＩ３Ｋ阻害剤８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態に関する。
Figure 2021535182
本発明はまた、とりわけ、下記式Ｃを有するＰＩ３Ｋ阻害剤８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態に関する。
Figure 2021535182
一般に、同じ物質の異なる結晶形態は、例えば、吸湿性、溶解性、安定性等に関して異なるバルク特性を有する。高い融点を有する形態は、良好な熱力学的安定性を有することが多く、これは、固形物を含む薬物製剤の品質保持期間を長くするのに有利である。低い融点を有する形態は、熱力学的にあまり安定でないことが多いが、これらは、水溶性が高くなり、薬物のバイオアベイラビリティが高くなることになる点で有利である。吸湿性が低い形態は、熱及び湿度に対する安定性が望ましく、長期の保管中の分解に耐える。無水物の形態は、溶媒または水分含有量の変化による重量または組成物の変化を気にすることなく一貫して生成できるため望ましいことが多い。一方、水和または溶媒和形態は、吸湿性である可能性が低く、保管条件下における湿度に対して向上した安定性を示すこともある点で有利であり得る。
本明細書で使用される場合、「結晶形態」という用語は、結晶性物質のある特定の格子構成を指すことを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、一般に異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、これは、各結晶形態に特有の異なる物理的特性に起因する。場合によっては、異なる格子構成は、異なる水または溶媒含有量を有する。異なる結晶格子は、固体状態特性評価方法によって、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって特定することができる。他の特性評価方法、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、固体ＮＭＲ等は、結晶形態の特定をさらに助け、同様に、安定性及び溶媒／水含有量の決定も助ける。
物質の結晶形態は、溶媒和（例えば、水和）形態及び無溶媒和（例えば、無水）形態の両方を含む。水和形態は、結晶格子中に水を含む結晶形態である。水和形態は、水が格子中に半水和物、一水和物、二水和物等の特定の水／分子比で存在する化学量論的水和物であってもよい。水和形態はまた、水分含有量が可変で、湿度等の外的条件に左右される非化学量論的であってもよい。
結晶形態は、最も一般的にＸＲＰＤによって特徴づけられる。反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には特定の結晶形態のフィンガープリントとみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度が、とりわけ、サンプルの調製技法、結晶サイズの分布、フィルタ、サンプルの取り付け手順、及び用いられる特定の機器に応じて広く変化し得ることは周知である。いくつかの事例では、機器の種類または設定（例えば、Ｎｉフィルタが使用されるか否か）に応じて、新たなピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の変化及び他の要因は、２シータ値に影響を及ぼし得る。したがって、本明細書で報告されるもの等のピーク割り当ては、プラスまたはマイナス約０．２°（２シータ）だけ変化し得、「実質的に」という用語は、本明細書でＸＲＰＤの文脈において使用される場合、上述の変化を包含することを意味する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、またはその他の熱的実験に関する温度測定値は、機器、特定の設定、サンプル調製等に応じて約±４℃変化し得る。例えば、ＤＳＣに関して、観測される温度は、温度変化率ならびに利用されるサンプル調製技法及び特定の機器に左右されることが知られている。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中で報告される値は、上記のとおり、±４℃だけ変化し得る。したがって、「実質的に」いずれかの図に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する本明細書中で報告される結晶形態は、そのような変化に対応することが理解される。
式Ａの化合物の結晶形態
式Ａの化合物は、例えば、無水、及び／または無溶媒和もしくは溶媒和である結晶形態を含む、多数の結晶形態として単離され得る。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、溶媒和である。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、無水である。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、無溶媒和である。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、無水及び無溶媒和である。「無水」とは、式Ａの化合物の結晶形態が本質的に結晶格子構造中に結合水を含まない、すなわち、化合物が、結晶水和物を形成しないことを意味する。
いくつかの実施形態において、本出願は、化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの結晶形態を調製するプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、本プロセスは、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドを溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、混合物から化合物を結晶化させることとを含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、酢酸イソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、ヘプタンをさらに含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールを含む。
いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を約７０℃から約９０℃の温度に加熱することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を約５０℃から約７０℃の温度に加熱することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を室温に冷却することをさらに含む。
本出願は、本明細書に示されているプロセスに従って調製される化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、本明細書に記載されている形態ＩＡである。いくつかの実施形態において、結晶形態は、本明細書に記載されている形態ＩＩＡである。いくつかの実施形態において、結晶形態は、本明細書に記載されている形態ＩＩＩＡである。
いくつかの実施形態において、本出願は、化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの臭化水素酸塩を調製するプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、本プロセスは、式Ａの化合物を溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、臭化水素酸を混合物に添加することとを含む。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールを含む。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、臭化水素酸は、混合物に臭化水素酸の水溶液として添加される。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、１当量の２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドに基づいて過剰量の臭化水素酸が混合物に添加される。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、１当量の２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドに基づいて約１．１から約１．５当量の臭化水素酸が混合物に添加される。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、本プロセスは、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩を実質的に単離することをさらに含む。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩は、結晶形態として単離される。
臭化水素酸塩を調製するプロセスのいくつかの実施形態において、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩は、メタノール溶媒和物結晶形態として単離される。
いくつかの実施形態において、本出願は、本明細書に示されているプロセスに従って調製される２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの臭化水素酸塩をさらに提供する。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩は、結晶性である。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩は、溶媒和結晶形態である。いくつかの実施形態において、臭化水素酸塩は、メタノール溶媒和物結晶形態である。
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、式Ａの化合物の特定の結晶形態が不純物から少なくとも部分的に単離されることを意味する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の結晶形態は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２．５％未満、約１％未満、または約０．５％未満の不純物を含む。不純物は、一般に、例えば、その他の結晶形態及びその他の物質を含む、実質的に単離された結晶形態ではないものを含む。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、その他の結晶形態を実質的に含まない。「その他の結晶形態を実質的に含まない」という語句は、式Ａの化合物の特定の結晶形態が、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超または約９９．５重量％超の特定の結晶形態を含むことを意味する。
式Ａの化合物の結晶形態ＩＡ
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、形態ＩＡである。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、無水及び無溶媒和である。式Ａの化合物の形態ＩＡの化合物の調製は、実施例１に記載されている。式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、一般に実施例２に記載されているとおりに調製することができる。
式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）に関する固有のシグネチャーによって特定することができる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、図１に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ＸＲＰＤパターンのピークは、表１に列挙される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて８．６°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて９．５°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて１０．３°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて１４．９°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：８．６°±０．２°；９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１３．０°±０．２°；１３．６°±０．２°；１４．２°±０．２°；及び１４．９°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：８．６°±０．２°；９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１４．９°±０．２°；１７．３°±０．２°；１７．８°±０．２°；１９．０°±０．２°；１９．２°±０．２°；２０．１°±０．２°；２０．６°±０．２°；２１．２°±０．２°；２２．２°±０．２°；２４．０°±０．２°；２６．８°±０．２°；及び２８．７°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１０．３°±０．２°；１４．９°±０．２°；１７．３°±０．２°；１９．２°±０．２°；及び２４．０°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：８．６°±０．２°；９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１３．０°±０．２°；１３．６°±０．２°；１４．２°±０．２°；１４．９°±０．２°；１７．３°±０．２°；１９．２°±０．２°；２０．６°±０．２°；２４．０°±０．２°；及び２８．７°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：８．６°±０．２°；９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１４．９°±０．２°；１７．３°±０．２°；１７．８°±０．２°；１９．０°±０．２°；１９．２°±０．２°；２０．１°±０．２°；２０．６°±０．２°；２１．２°±０．２°；２２．２°±０．２°；２４．０°±０．２°；２６．８°±０．２°；及び２８．７°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１４．９°±０．２°；１７．３°±０．２°；１９．２°±０．２°；２０．６°±０．２°；２４．０°±０．２°；及び２８．７°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩＡは、約１９３℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、図２に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＡは、図３に実質的に示されるとおりのＴＧＡトレースを有する。
式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡ
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、形態ＩＩＡである。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、無水及び無溶媒和である。この結晶形態は、一般に実施例３に記載されているとおりに調製することができる。
式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）に関する固有のシグネチャーによって特定することができる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、図４に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ＸＲＰＤパターンのピークは、表２に列挙される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて９．１°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて１１．１°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて２１．９°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて１２．６°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて１３．６°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて１８．０°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて１９．０°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：９．１°±０．２°；１１．１°±０．２°；１２．６°±０．２°；及び１３．５°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：９．１°±０．２°；１１．１°±０．２°；１２．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１６．１°±０．２°；１６．９°±０．２°；１８．０°±０．２°；１８．４°±０．２°；１９．０°±０．２°；１９．７°±０．２°；２０．１°±０．２°；２０．５°±０．２°；２１．９°±０．２°；２３．７°±０．２°；２３．８°±０．２°；２５．１°±０．２°；２５．３°±０．２°；２５．８°±０．２°；及び２７．３°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１２．６°±０．２°；１８．０°±０．２°；１９．０°±０．２°；及び２１．９°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：９．１°±０．２°；１１．１°±０．２°；１２．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１８．０°±０．２°；１９．０°±０．２°；２０．５°±０．２°；及び２１．９°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：９．１°±０．２°；１１．１°±０．２°；１２．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１６．１°±０．２°；１６．９°±０．２°；１８．０°±０．２°；１８．４°±０．２°；１９．０°±０．２°；１９．７°±０．２°；２０．１°±０．２°；２０．５°±０．２°；２１．９°±０．２°；２３．７°±０．２°；２３．８°±０．２°；２５．１°±０．２°；２５．３°±０．２°；２５．８°±０．２°；及び２７．３°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１２．６°±０．２°；１８．０°±０．２°；１９．０°±０．２°；２０．５°±０．２°；及び２１．９°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩＩＡは、約１８０℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、図５に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＡは、図６に実質的に示されるとおりのＴＧＡトレースを有する。
式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡ
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態は、形態ＩＩＩＡである。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、無水及び無溶媒和である。この結晶形態は、一般に実施例４に記載されているとおりに調製することができる。
式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）に関する固有のシグネチャーによって特定することができる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、図７に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ＸＲＰＤパターンのピークは、表３に列挙される。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて８．１°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて１０．６°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて１３．５°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて１４．２°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて２０．３°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：８．１°±０．２°；１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；及び１４．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１４．２°±０．２°；１６．４°±０．２°；１７．１°±０．２°；１７．９°±０．２°；２０．３°±０．２°；２０．８°±０．２°；２４．１°±０．２°；２４．６°±０．２°；２４．８°±０．２°；及び２７．５°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１４．２°±０．２°；及び２０．３°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：８．１°±０．２°；１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１４．２°±０．２°；１６．４°±０．２°；１７．１°±０．２°；１７．９°±０．２°；２０．３°±０．２°；及び２４．１°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１４．２°±０．２°；１６．４°±０．２°；１７．１°±０．２°；１７．９°±０．２°；２０．３°±０．２°；２０．８°±０．２°；２４．１°±０．２°；２４．６°±０．２°；２４．８°±０．２°；及び２７．５°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１４．２°±０．２°；１６．４°±０．２°；１７．１°±０．２°；１７．９°±０．２°；２０．３°±０．２°；及び２４．１°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の形態ＩＩＩＡは、約１４３℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、図８に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の結晶形態ＩＩＩＡは、図９に実質的に示されるとおりのＴＧＡトレースを有する。
式Ａの臭化水素酸塩
いくつかの実施形態において、本出願は、式Ａの化合物の臭化水素酸塩を提供する。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の臭化水素酸塩は、臭化水素酸に対して１：１の化学量論比の２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドである。臭化水素酸塩形態は、一般に実施例１１に記載されているとおりに調製することができる。
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の臭化水素酸塩は、結晶性である。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の臭化水素酸塩は、溶媒和結晶形態である。いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の臭化水素酸塩は、メタノール溶媒和物結晶形態である。
式Ｂの化合物の結晶形態
式Ｂの化合物は、例えば、無水及び／または無溶媒和である結晶形態を含む、多数の結晶形態として単離され得る。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態は、無水である。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態は、無溶媒和である。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態は、無水及び無溶媒和である。「無水」とは、式Ｂの化合物の結晶形態が本質的に結晶格子構造中に結合水を含まない、すなわち、化合物が、結晶水和物を形成しないことを意味する。
いくつかの実施形態において、本明細書に示されている結晶形態は、例えば、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、混合物から化合物を結晶化させることとを含むプロセスによって調製することができる。
いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を約７０℃から約９０℃の温度に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を室温に冷却することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、酢酸イソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、ヘプタンをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本出願は、本明細書に示されているプロセスに従って調製される化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、本明細書に記載されている形態ＩＢである。いくつかの実施形態において、結晶形態は、本明細書に記載されている形態ＩＩＢである。
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、式Ｂの化合物の特定の結晶形態が不純物から少なくとも部分的に単離されることを意味する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の結晶形態は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２．５％未満、約１％未満、または約０．５％未満の不純物を含む。不純物は、一般に、例えば、その他の結晶形態及びその他の物質を含む、実質的に単離された結晶形態ではないものを含む。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態は、その他の結晶形態を実質的に含まない。「その他の結晶形態を実質的に含まない」という語句は、式Ｂの化合物の特定の結晶形態が、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超または約９９．５重量％超の特定の結晶形態を含むことを意味する。
式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢ
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態は、形態ＩＢである。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、無水及び無溶媒和である。式Ｂの化合物の調製は、実施例５及び６に記載されている。結晶形態ＩＢは、一般に実施例７に記載されているとおりに調製することができる。
式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に関する固有のシグネチャーによって特定することができる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、図１０に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ＸＲＰＤパターンのピークは、表４に列挙される。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて６．２°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて１５．６°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて２０．７°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２３．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．４°±０．２°；１１．６°±０．２°；１２．０°±０．２°；１３．９°±０．２°；１４．４°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２３．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１２．０ °±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；１９．３°±０．２°；２０．７°±０．２°；２３．２°±０．２°；及び２７．１°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．４°±０．２°；１１．６°±０．２°；１２．０°±０．２°；１３．９°±０．２°；及び１４．４°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：２θ：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．４°±０．２°；１１．６°±０．２°；１２．０°±０．２°；１３．９°±０．２°；１４．４°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２３．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１２．０ °±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；１９．３°±０．２°；２０．７°±０．２°；２３．２°±０．２°；及び２７．１°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２３．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．４°±０．２°；１１．６°±０．２°；１２．０°±０．２°；１３．９°±０．２°；及び１４．４°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の形態ＩＢは、約１７４℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＢは、図１１に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢ
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態は、形態ＩＩＢである。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、無水及び無溶媒和である。この結晶形態は、一般に実施例８に記載されているとおりに調製することができる。
式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に関する固有のシグネチャーによって特定することができる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、図１２に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ＸＲＰＤパターンのピークは、表５に列挙される。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて４．２°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて７．４°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて１３．３°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて２０．１°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて１７．０°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて１８．８°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１３．３°±０．２°；及び１５．３°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１５．３°±０．２°；１７．０°±０．２°；１８．８°±０．２°；及び２０．１°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１３．３°±０．２°；１５．３°±０．２°；１５．５°±０．２°；１７．０°±０．２°；１７．２°±０．２°；１８．１°±０．２°；１８．８°±０．２°；１９．６°±０．２°；２０．１°±０．２°；２１．４°±０．２°；２３．５°±０．２°；２５．８°±０．２°；２６．２°±０．２°；及び２７．３°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１３．３°±０．２°；１５．３°±０．２°；１５．５°±０．２°；１７．０°±０．２°；１７．２°±０．２°；１８．１°±０．２°；１８．８°±０．２°；１９．６°±０．２°；２０．１°±０．２°；２１．４°±０．２°；２３．５°±０．２°；２５．８°±０．２°；２６．２°±０．２°；及び２７．３°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１３．３ °±０．２°；１５．３°±０．２°；１５．５°±０．２°；１７．０°±０．２°；１７．２°±０．２°；１８．８°±０．２°；及び２０．１°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の形態ＩＩＢは、約１６５℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｂの化合物の結晶形態ＩＩＢは、図１３に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
式Ｃの化合物の結晶形態
式Ｃの化合物は、例えば、無水及び／または無溶媒和である結晶形態を含む、多数の結晶形態として単離され得る。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態は、無水である。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態は、無溶媒和である。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態は、無水及び無溶媒和である。「無水」とは、式Ｃの化合物の結晶形態が本質的に結晶格子構造中に結合水を含まない、すなわち、化合物が、結晶水和物を形成しないことを意味する。
いくつかの実施形態において、本出願は、化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態を調製するプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、本プロセスは、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドを溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、混合物から化合物を結晶化させることとを含む。
いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を約７０℃から約９０℃の温度に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本プロセスは、混合物を室温に冷却することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、酢酸イソプロピルを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、ヘプタンをさらに含む。
本出願は、本明細書に示されているプロセスに従って調製される化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、本明細書に記載されている形態ＩＣである。
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、式Ｃの化合物の特定の結晶形態が不純物から少なくとも部分的に単離されることを意味する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の結晶形態は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２．５％未満、約１％未満、または約０．５％未満の不純物を含む。不純物は、一般に、例えば、その他の結晶形態及びその他の物質を含む、実質的に単離された結晶形態ではないものを含む。
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態は、その他の結晶形態を実質的に含まない。「その他の結晶形態を実質的に含まない」という語句は、式Ｃの化合物の特定の結晶形態が、約８０重量％超、約９０重量％超、約９５重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超または約９９．５重量％超の特定の結晶形態を含むことを意味する。
式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣ
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態は、結晶形態ＩＣである。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、無水及び無溶媒和である。式Ｃの化合物の式Ｃの化合物の調製は、実施例９に記載されている。式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、一般に実施例１０に記載されているとおりに調製することができる。
式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に関する固有のシグネチャーによって特定することができる。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、図１４に実質的に示されるとおりのＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。ＸＲＰＤパターンのピークは、表６に列挙される。
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて６．２°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて１１．９°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて１６．７°±０．２°でのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；１８．８°±０．２°；１９．９°±０．２°；２０．７°±０．２°；２１．２°±０．２°；２２．３°±０．２°；２３．２°±０．２°；及び２７．０°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；及び２１．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．３°±０．２°；１１．９°±０．２°；及び１２．５°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；１８．８°±０．２°；１９．９°±０．２°；２０．７°±０．２°；２１．２°±０．２°；２２．３°±０．２°；２３．２°±０．２°；及び２７．０°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．３°±０．２°；１１．９°±０．２°；１２．５°±０．２°；１３．８°±０．２°；１４．４°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２１．２°±０．２°。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、２θにおいて２つ以上、３つ以上、または４つ以上の以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：６．２°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２１．２°±０．２°。
いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の形態ＩＣは、約１７９℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、式Ｃの化合物の結晶形態ＩＣは、図１５に実質的に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを有する。
使用の方法
本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば、塩及び結晶形態）は、ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性を阻害する。したがって、本明細書に記載されている本発明の塩及び結晶形態は、キナーゼを接触させることによってＰＩ３Ｋγキナーゼを阻害する方法に使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の塩及び結晶形態は、有効量の本明細書に記載されている塩または結晶形態を投与することによって、阻害を必要とする個体／患者においてＰＩ３Ｋγの活性を阻害する方法に使用され得る。いくつかの実施形態において、調節は、阻害である。いくつかの実施形態において、接触は、インビボである。いくつかの実施形態において、接触は、エクスビボである。有利なことに、本明細書に記載されている結晶形態は、動物試験においてより優れた有効性ならびに有利な安全性及び毒性プロファイルを示す。
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋγは、変異を含む。変異は、１つのアミノ酸の別のアミノ酸との置き換え、または１つ以上のアミノ酸の欠失であり得る。そのような実施形態において、変異は、ＰＩ３Ｋγのキナーゼドメインに存在し得る。
いくつかの実施形態において、塩または結晶形態は、ＰＩ３Ｋδをさらに阻害する。
本明細書に記載されている塩及び結晶形態は、選択的であり得る。「選択的」とは、塩または結晶形態が、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、それぞれ、より大きな親和性または効力でＰＩ３Ｋγに結合するか、またはそれを阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、及びＰＩ３ＫβよりもＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３ＫβよりもＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、選択性は、本明細書に記載されるアッセイによって測定するとき、ＰＩ３Ｋδを少なくとも約２倍、３倍、５倍、１０倍、または２０倍上回り得る。いくつかの実施形態において、選択性は、各酵素の２μＭのＡＴＰ濃度で試験することができる。いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性に関連する細胞アッセイによって決定することができる。
本開示の別の態様は、キナーゼＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害の処置を必要とする個体に、治療有効量または用量の本開示の１つ以上の塩もしくは結晶形態またはその医薬組成物を投与することによって、個体（例えば、患者）におけるキナーゼＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害を処置する方法に関する。ＰＩ３Ｋγ関連疾患または障害には、過剰発現及び／または異常な活性レベルを含む、ＰＩ３Ｋγの発現または活性に直接または間接的に関連づけられる任意の疾患、障害、または状態が含まれ得る。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、または肉腫である。いくつかの実施形態において、肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢肉腫、***性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小丸細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、中皮腫または腺癌である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、中皮腫である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、副腎癌である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、小リンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｃｙｃｔｉｃ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性（ａｃｔｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｉｃ）白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態において、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化（ｎａｐｌａｓｔｉｃ）大細胞型リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
ＭＤＳＣ（骨髄系由来抑制細胞）は、骨髄系列（骨髄幹細胞を起源とする細胞のファミリー）からの不均一な免疫細胞の群である。ＭＤＳＣは、慢性感染症及びがん等の病的状況では、造血の変化の結果として強く増殖する。ＭＤＳＣは、それらが免疫刺激特性ではなく強力な免疫抑制活性をもつ、他の骨髄系細胞型とは区別される。他の骨髄系細胞と同様に、ＭＤＳＣは、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞を含む他の種類の免疫細胞と相互作用して、それらの機能を調節する。いくつかの実施形態において、例えば、本明細書に記載の化合物等は、マクロファージ及び／またはＭＤＳＣの浸潤の高い基礎レベルを伴う固形腫瘍を含む、ＭＤＳＣの高い浸潤を伴うがん組織（例えば、腫瘍）に関連する方法に使用され得る。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性濾胞性ＮＨＬ、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵攻性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である。
いくつかの実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態において、バーキットリンパ腫は、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｕｓ）、喘息、アレルギー（例えば、アレルギー性鼻炎）、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血）、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、または真正赤血球性貧血）、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である。
いくつかの実施形態において、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、再発性ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである。
いくつかの実施形態において、脈管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性脈管炎（ＡＡＳＶ）である。
本開示は、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載されている塩または結晶形態をさらに提供する。
本開示は、本明細書に記載されている方法のいずれかにおいて使用するための医薬の調製のための、本明細書に記載されている結晶形態、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本明細書で使用される場合、「接触させること」という用語は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系において一緒にさせることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本開示の塩または結晶形態と「接触させること」は、本開示の結晶形態を、ＰＩ３Ｋを有するヒト等の個体または患者に投与することと、例えば、本開示の塩または結晶形態を、ＰＩ３Ｋを含有する細胞調製物または精製調製物を含有するサンプル中に導入することとを含む。
本明細書に示されている塩及び結晶形態、またはその実施形態のいずれかは、十分な薬理学的プロファイル及び有望な生物薬剤学的特性、例えば、毒物学的プロファイル、代謝及び薬物動態的特性、溶解性、及び透過性を有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の決定は、当業者の知識の範囲内であり、例えば、潜在的な毒性を決定するための細胞における細胞毒性または所定の標的もしくはチャネルの阻害の決定であることが理解される。
本明細書で使用されるとき、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または薬物的応答を引き出す、活性塩、結晶形態、または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「処置すること」または「処置」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを示している個体において疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または総体症状のさらなる進展を停止させること）、及び（２）疾患を改善させること、例えば、疾患の重症度を低下させる等、疾患、状態、または障害の病状または総体症状を経験しているかまたはそれを示している個体において疾患、状態、または障害を改善させること（すなわち、病状及び／または総体症状を好転させること）、のうちの１つ以上を指すことができる。
いくつかの実施形態において、本発明の塩及び結晶形態は、本明細書で言及される疾患のうちのいずれかの発症の予防または発症するリスクの低減、例えば、疾患、状態、または障害の素因があり得るが、その疾患の病状または総体症状をまだ経験していないかまたは示していない個体における、疾患、状態、または障害の発症の予防または発症するリスクの低減において有用であり得る。
併用療法
Ｉ．免疫チェックポイント療法
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、本明細書に記載されるようながんの処置のために、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるような１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせは、黒色腫の処置のために使用され得る。本開示の塩及び結晶形態は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られている）、ＩＣＯＳ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２等の免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ−１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される本開示の塩及び結晶形態は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４−１ＢＢとしても知られる）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ−３４７５としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ−１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、４−１ＢＢ等の抗体療法剤（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ−９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、ＭＣＬＡ−１３６である。
いくつかの実施形態において、阻害剤はＭＣＬＡ−１４５である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ−６７５，２０６である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ−０２２である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ−１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ−０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ−９８６１７８である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の塩及び結晶形態は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体のドメインのうちの１つは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるＰＩ３Ｋγ阻害剤は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ−９８６２０５、ＰＦ−０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ−７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、単一のもしくは連続的な剤形において本化合物と組み合わせられ得るか、またはそれらは、別々の剤形として同時にもしくは順次に投与され得る。
ＩＩ．がん治療
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、活性を調節する標的において異なる選択性を示す異なる酵素／タンパク質／レセプター阻害剤を組み合わせて、そのような状態を処置するのに有用である。２つ以上のシグナル伝達経路（または所定のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的とすることは、細胞集団において生じる薬物抵抗性の可能性を低減し、及び／または処置の毒性を低減することができる。
本開示の塩及び結晶形態は、１つ以上のその他の酵素／タンパク質／レセプター阻害剤またはがん等の疾患の処置のための１つ以上の療法と組み合わせて使用され得る。併用療法で治療可能な疾患及び適応症の例には、本明細書に記載されているものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍、及び血液癌等の液性腫瘍が挙げられる。
例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤等の、１つ以上の追加の医薬品、ならびに、例えばＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるもの等の、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤等の標的療法。治療用抗体等のその他の薬剤が、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の処置のための本開示の塩及び結晶形態と組み合わせて使用されてもよい。１つ以上の追加の医薬品は、患者に同時にまたは順次に投与することができる。
例えば、本明細書に開示されるような塩及び結晶形態は、がん及び本明細書に記載されている他の疾患または障害の処置のために、以下のキナーゼの阻害剤の１つ以上と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ−Ｒａｆ。がんならびに本明細書に記載される他の疾患及び障害の処置のために本開示の塩及び結晶形態と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、もしくはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ−９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、ＨＤＡＣ８阻害剤等のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３等のブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている塩及び結晶形態は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている塩及び結晶形態は、ＪＡＫ阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている塩及び結晶形態は、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）と共に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている塩及び結晶形態は、ＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている塩及び結晶形態は、ＪＡＫ２に対するよりも選択的であるＪＡＫ１阻害剤と共に投与される。
併用療法で使用するための抗体の例には、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商標名アバスチン、例えば、抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）及びｃ−ＭＥＴに対する抗体が含まれるがこれらに限定されない。
以下の薬剤のうちの１つ以上が、本開示の塩及び結晶形態と組み合わせて使用されてもよく、非限定的なリストとして提示される：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ−．−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メグストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、カンパス（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、及びＭＤＬ−１０１，７３１。
本開示の塩及び結晶形態は、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によるがんを処置する他の方法と組み合わせてさらに使用することができる。免疫療法の例には、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）、ＣＲＳ−２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤等を含む免疫調節小分子が挙げられる。塩及び結晶形態は、１つ以上の抗がん剤、例えば、化学療法薬と組み合わせて投与され得る。化学療法薬の例には、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルスステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリボキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが含まれる。
化学療法薬の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
例となるステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。
例となるＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国 第６０／５７８，４９１号に開示される属及び種の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＦｌｔ−３阻害剤には、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンヅチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＦｌｔ−３阻害剤には、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＲＡＦ阻害剤には、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＲＡＦ阻害剤には、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例となる好適なＦＡＫ阻害剤には、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−５０９５、ＶＳ−６０６２、ＶＳ−６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。他の例となる好適なＦＡＫ阻害剤には、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されるような化合物、ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に抵抗性のある患者を処置するために、イマチニブを含む、１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、がんの処置において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して治療応答を改善し得る。いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、本明細書に提供される化学療法薬と組み合わせて使用することができる。例えば、多発性骨髄腫の処置に使用される追加の医薬品には、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）が含まれ得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療に使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態において、その薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示のＰＩ３Ｋ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。
いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、ＪＡＫまたはＰＩ３Ｋδの阻害剤と組み合わせて使用することができる。
薬剤は、単一のもしくは連続的な剤形において本化合物と組み合わせられ得るか、または薬剤は、別々の剤形として同時にもしくは順次に投与され得る。
本開示の塩及び結晶形態は、感染症の処置のために、１つ以上の他の阻害剤または１つ以上の療法と組み合わせて使用することができる。感染症の例には、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
本明細書に記載される本開示の塩及び結晶形態は、がん細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞等の別の免疫原と組み合わせることができる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例には、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼ、あるいはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞等の黒色腫抗原のペプチドが含まれる。
本明細書に記載される本開示の塩及び結晶形態は、がんの処置のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態において、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）等のヒトのがんに関与するウイルス由来のタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本開示の塩及び結晶形態は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質等の腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、塩及び結晶形態は、樹状細胞免疫化と組み合わせて、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
本開示の塩及び結晶形態は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に向ける二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の塩及び結晶形態はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせて使用することもできる。
いくつかのさらなる実施形態では、本開示の塩及び結晶形態と他の治療用薬剤との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、その間、及び／またはその後に患者に投与することができる。本開示の塩及び結晶形態は、造血由来の様々な腫瘍の処置のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
塩及び結晶形態は、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激するために、ワクチンと組み合わせて使用することができる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全には有効でない病原体が含まれる。これらには、これらに限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが含まれる。
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、これらに限定されないが、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、マンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス性脳炎ウイルスが含まれる。
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、これらに限定されないが、ｃｈｌａｍｙｄｉａ、ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ細菌、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｐｒｏｔｅｕｓ、ｓｅｒｒａｔｉａ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ｂａｃｉｌｌｉ、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病菌が含まれる。
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、これらに限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ等）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ等）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが含まれる。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生生物の例には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが含まれるがこれらに限定されない。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に知られている。また、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
医薬製剤及び剤形
製剤として用いられる場合、本開示の化合物（例えば、塩及び結晶形態）は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、局所処置が所望されるか、または全身処置が所望されるか、及び処置対象となる領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所的投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性の基材、増粘剤等が必要であり得るか、または所望とされ得る。
本開示はまた、活性成分として、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物の製造において、活性成分は典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径をもたらすことができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、２００メッシュ未満の粒径に粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって、調整することができる。
本開示の化合物は、錠剤形成及び他の種類の製剤に好適な粒径を得るために、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本開示の化合物の細分化された（ナノ粒子状の）調製物は、当該技術分野で知られているプロセスによって調製され得る。例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
好適な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤は、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油等の滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤；甘味剤；ならびに風味剤を含むことができる。本開示の組成物は、当該技術分野で知られている手順を採用することによって、患者への投与後に活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量が約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解する。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０〜約１００、約１００〜約１５０、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３５０〜約４００、または約４５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解する。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解する。
本開示の方法及び使用において、本明細書に記載の化合物の同様の投与量が使用され得る。
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、処置対象となる病態、選定された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含めた関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物を調製するためには、主活性成分は、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体事前製剤組成物を形成するために薬学的賦形剤と混合される。これらの事前製剤組成物を均質なものとして言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得るように、活性成分は典型的には、組成物全体にわたって均一に分散される。次いでこの固体事前製剤は、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含有する上述の種類の単位剤形に細分化される。
本開示の錠剤または丸剤は、長期の作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされ得るか、またはそうでなければ混和（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ）され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与量（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ）及び外側投与量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性層によって分離することができる。そのような腸溶性層またはコーティングのために様々な物質が使用され得、そのような物質には、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
本開示の化合物及び組成物が経口投与のためにまたは注射によって組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適には味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油を有する味付けされたエマルション、ならびにエリキシル及び同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体組成物または固体組成物には、上に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤が含まれ得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスを、顔面マスク、栓塞子、もしくは間欠陽圧呼吸器に装着することができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または鼻腔に投与され得る。
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態において、軟膏は、水、及び例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つ以上の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ−グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水に基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等といった他の構成成分と好適に組み合わせて用いて製剤化することができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含有する。局所製剤は、好適には、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療のための指示書と任意に関連づけられた、例えば、１００ｇのチューブ内に包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の方法等に応じて変動するであろう。治療用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で既に疾患に苦しんでいる患者に投与され得る。有効用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般的な健康状態等の因子に基づいて担当の臨床医の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るかまたは無菌ろ過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装または凍結乾燥され得るが、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは典型的には、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の所定の使用は、薬学的塩の形成をもたらすことが理解される。
本開示の化合物の治療投与量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与手法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合は約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路等の変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から外挿することができる。
本開示の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つ以上の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例が本明細書に列挙される。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、標識化合物の阻害結合によって、ヒトを含む、組織サンプル中でＰＩ３Ｋの位置を特定して、それを定量するため、及びＰＩ３Ｋリガンドを特定するために、画像化技法のみならず、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいても有用であろう本開示の標識化合物（例えば、塩及び結晶形態）（放射標識、蛍光標識等）に関する。本開示の化合物の原子のうちの１つ以上の置換もまた、差異化されたＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝、及び***）を生み出す上で有用であり得る。したがって、本開示は、かかる標識または置換化合物を含有するＰＩ３Ｋアッセイを含む。
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射標識」化合物とは、１つ以上の原子が、典型的に自然界で見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えまたは置換されている本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（重水素としてＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素原子によって置き換えられ得る（例えば、式（Ｉ）のＣ１〜６アルキル基の１つ以上の水素原子は、−ＣＨ３が−ＣＤ３で置換されるように重水素原子で任意に置換され得る）。いくつかの実施形態において、本開示の式及び／または形態のアルキル基が、全て重水素化され得る。
本明細書に提示される化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然の存在量で、原子の同位体で置き換えられていてもよく、または置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本明細書に提示される化合物における１つ以上の水素原子が、重水素原子と置き換えまたは置換され得る（例えば、Ｃ１−６アルキル基の１つ以上の水素原子は、−ＣＨ３が−ＣＤ３で置換されるように重水素原子で置き換えられ得る）。いくつかの実施形態において、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、１、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、または１〜６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物中の全ての水素原子は、重水素原子によって置き換えられ得るか、または置換され得る。
いくつかの実施形態において、任意の式Ａ置換基の炭素原子に結合した１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子は、それぞれ、任意選択で重水素原子によって置き換えられる。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で知られている（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４−７７６５；Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイ等の様々な試験に使用され得る。
重水素等のより重い同位体での置換は、代謝安定性がより大きいことから生じるある特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減された必要投与量をもたらし得、それ故、一部の状況で好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１−２１０；Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８−３１２を参照されたい）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、治療上の利点のうちの１つ以上をもたらし得る。
当該放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＰＩ３Ｋ標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が有用であり得る。放射線を用いた画像化用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
「放射標識」または「標識化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
本開示の標識化合物をスクリーニングアッセイで用いて、化合物を特定する／評価することができる。例えば、新たに合成されたか、または特定された、標識されている化合物（すなわち、試験化合物）は、ＰＩ３Ｋと接触させたときのその濃度変動を、標識の追跡を通して監視することによって、ＰＩ３Ｋに結合するその能力に関して評価することができる。例えば、試験化合物（標識）は、ＰＩ３Ｋに結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減するその能力に関して評価することができる。したがって、ＰＩ３Ｋへの結合を標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関がある。逆に、一部の他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識されており、試験化合物は標識されていない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度が監視され、これにより試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
キット
本開示はまた、例えば、がん等のＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の処置または予防において有用な、医薬キットも含み、これは、治療有効量の本開示の塩及び結晶形態を含む医薬組成物を収容する１つ以上の容器を含む。当業者には明らかなように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書も、キットに含めることができる。
本発明を特定の実施例を用いてより詳細に説明する。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定することは意図されていない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる、様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の塩及び結晶形態は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＰＩ３Ｋγ阻害剤であることが見出された。
調製された化合物の一部の分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓの質量分別システムで実施した。これらのシステムの動作に関する基本的な設備の設定、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている（例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。分離された化合物は典型的には、以下の条件下で純度分析のための分析用液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：装置；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、２．１×５０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％のＴＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリル；２．０ｍＬ／分の流量で３分間で２％から８０％へのＢの勾配。
調製した化合物の一部はまた、実施例に示されるように、ＭＳ検出器を有する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって分取規模で分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）のカラム条件は以下のとおりである：
ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて各化合物に対して最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出；流量は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるようなＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて各化合物に対して最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい）。
以下の例では、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯＸ線粉末回折計（ＸＲＰＤ）機器において以下のパラメーターを用いてＸ線粉末回折分析を行った：１．５４１８ÅのＣｕ線源及びＬＹＮＸＥＹＥＴＭ検出器及び４０ＫＶ、２５ｍＡのＸ線出力。サンプル粉末をゼロバックグラウンドサンプルホルダーに分散させた。一般的な測定条件は以下であった：開始角度 −３°；終了角度 −３０°；サンプル採取 −０．０１５度；及びスキャン速度 −２度／分。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ示差走査熱量計、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００で実行された。一般的な実験条件は、以下であった：１０℃／分で２０〜３００℃、５０ｍＬ／分の窒素ガス流、アルミニウムサンプルパンを使用。
オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ熱重量分析器ＴＧＡ５５００において以下の条件で熱重量分析（ＴＧＡ）を行った：２５℃から６００℃までの１０℃／分の傾斜；２５ｍＬ／分バランスパージ流における窒素ガス；及び白金サンプルパン。
実施例１．２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
Figure 2021535182
 ステップ１．１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
Figure 2021535182
 テトラヒドロフラン（６５．４ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（６．５１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、５６５３３４］の溶液を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．２８ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。黄色の混合物を、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６５４ｍＬ、０．６５４ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、０℃で数分間撹拌した。氷浴を除去し、得られた反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を、冷却して０℃に戻し、水（６．４８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（６．５４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。黄色の反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。ヘキサン中のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０％から５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（８．４２ｇ、９５．７％）を黄色の油として得た。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５１．０， ２５３．０；実測値： ２５０．９， ２５２．８。
ステップ２．１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
Figure 2021535182
 ０℃のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（８．４１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２．５時間撹拌した。反応混合物を（３０℃に設定した水浴を用いた回転蒸発によって）濃縮して、油状固体にし、それをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、より多くの固体を沈殿させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、そのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を追加のジエチルエーテル（２００ｍＬ）ですすいだ。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状固体を得た。油状固体を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×７５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物（７．９３ｇ、９５．０％）を油として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６７．１， ２６８．９。
ステップ３．２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル
Figure 2021535182
 ジクロロメタン（２９．７ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（７．９２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルシアニド（８．７０ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．２９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（０．２９０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。１８−クラウン−６の添加後の発熱のため、反応を氷浴で冷却した。反応混合物を（２８℃に設定した水浴を用いた回転蒸発によって）濃縮して、赤茶色の固体を得た。固体をＴＨＦ（２９．６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、１．８ＭのＨＣｌ（１０．９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温（ｒｔ）で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサンからの再濃縮により、所望の生成物（８．７０ｇ、９９．８％）を橙色の固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ３Ｏ （Ｍ−ＣＮ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６７．０， ２６９．０；実測値： ２６６．９， ２６９．０。
ステップ４．２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（２番目に溶出するエナンチオマー）
Figure 2021535182
 ０℃の１，４−ジオキサン（５９．２ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンニトリル（８．７０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴において予め冷却した濃ＨＣｌ（９．００ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で撹拌しながら、反応混合物に、ＨＣｌガスを４５分間バブリングした。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で６１時間撹拌した。反応混合物に窒素を１０分間バブリングして、ＨＣｌの一部を除去し、０℃に冷却し、ブライン（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を水（１００ｍＬ）で希釈して、残りの固体を溶解させた。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色の油を得た。ヘキサン中のＭＴＢＥ（０％から６０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、ラセミ生成物を黄色の油状固体として得た。ラセミ混合物を分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５マイクロメートル］、ヘキサン中の９５％エタノールにより１８ｍＬ／分の流量で溶出、２ｍＬのエタノール中の約１００ｍｇをロード）により分離して、所望の２番目に溶出するエナンチオマー（４．５０ｇ、４８．８％）を粘性の黄色の油として得た。溶出された最初のエナンチオマーは、４．０分の保持時間を有した。溶出された２番目のエナンチオマーは、５．３分の保持時間を有した。
２番目に溶出するエナンチオマー： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ３ＮＯ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．０， ３１４．０；実測値： ３１２．０， ３１４．０。
ステップ５．３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
Figure 2021535182
 １，４−ジオキサン（５７．２ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（３．５７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ４、２番目に溶出するエナンチオマー）の溶液を、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気した。反応混合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４８２ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）で処理し、５分間脱気し、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。ろ液を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色の泡にした。ヘキサン中のＭＴＢＥ（０％から１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（３．３５ｇ、８１．５％）を粘稠な黄色の泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２ＢＦ３ＮＯ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６０．２；実測値： ３６０．１。
ステップ６．２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド
１，４−ジオキサン（１３３ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（７．５０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド（１０．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５）の溶液を、水（５３．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの炭酸カリウムで処理し、窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３．２７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、１００℃で１９時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅでろ過し、そのＣｅｌｉｔｅを追加の酢酸エチルですすいだ。ろ液から水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色の泡にした。ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０％から１０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を赤／褐色の泡として得、これは、完全に純粋ではなかった。この材料を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０％から１５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製して、所望の生成物を橙色／褐色の泡として得たが、これも依然として完全に純粋ではなかった。この材料を、ヘキサン中の（５％のＭｅＯＨを含む）酢酸エチル（０％から１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製して、所望の生成物を白色の泡として得、これも依然として不純物を含んでいた。この材料を、ジクロロメタン中の（５％のＭｅＯＨを含む）アセトニトリル（０％から１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製して、所望の生成物（４．６７ｇ、４０．４％）を白色の泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ − ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４３４．１；実測値： ４３４．１。
実施例２：２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＡ（遊離塩基）の調製及び特性評価
バイアルに２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸イソプロピル（０．６７６ｍＬ）／ヘプタン（１．３４ｍＬ）の１：２の予め混合された溶液を滴加しながら８０℃で撹拌した。２ｍＬを添加した後、固体は、完全には溶解せず、いくらかバイアルの底に残った。ほぼ全ての固体が溶解した後、新しい固体がバイアルの壁に生じていた。８０℃で２時間撹拌した後、さらに固体が生じた。周囲温度に冷却後、固体をろ過し、ヘプタンで洗浄した。固体を回収し、減圧下で３０分間乾燥して、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（形態ＩＡ）（３３．２ｍｇ、６６．４％）を白色の固体として得た。
形態ＩＡを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体と確認した。形態ＩＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークデータを下記の表１に示す。
Figure 2021535182
形態ＩＡのＤＳＣ分析により、１９１．９℃の開始温度で最大が１９３．２℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
形態ＩＡのＴＧＡ分析により、サンプルの分解のため２００℃超で著しい重量損失が明らかになった。ＴＧＡサーモグラムを図３に示す。
形態ＩＡは、無水、無溶媒和結晶形態と確認された。
実施例３：２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＡ（遊離塩基）の調製及び特性評価
およそ１００ｍｇの２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド遊離塩基を、４ｍＬの透明なガラスバイアル中の１ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解させた。周囲温度で撹拌しながら溶液に２ｍＬのヘプタンを添加した。混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。混合物を、周囲温度に冷却し、１時間撹拌した。固体を、ろ過によって回収し、空気乾燥して、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（形態ＩＩＡ）を得た。
形態ＩＩＡを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体と確認した。形態ＩＩＡのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ピークデータを下記の表２に示す。
Figure 2021535182
形態ＩＩＡのＤＳＣ分析により、１７７．２℃の開始温度で最大が１７９．７℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図５に示す。
形態ＩＩＡのＴＧＡ分析により、サンプルの分解のため２００℃超で著しい重量損失が明らかになった。ＴＧＡサーモグラムを図６に示す。
形態ＩＩＡは、無水、無溶媒和結晶形態と確認された。
実施例４：２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、結晶形態ＩＩＩＡ（遊離塩基）の調製及び特性評価
およそ７２ｍｇの２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド遊離塩基を、４ｍＬの透明なガラスバイアル中の１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。その溶液を周囲温度で蒸発乾燥させた。ＭｅＯＨ溶媒和物である得られた固体を、６０℃、真空下で一晩乾燥させて、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（形態ＩＩＩＡ）を得た。
形態ＩＩＩＡを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体と確認した。形態ＩＩＩＡのＸＲＰＤパターンを図７に示し、ピークデータを下記の表３に示す。
Figure 2021535182
形態ＩＩＩＡのＤＳＣ分析により、１３４．３℃の開始温度で最大が１４３．０℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図８に示す。
形態ＩＩＩＡのＴＧＡ分析により、サンプルの分解のため２００℃超で著しい重量損失が明らかになった。ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。
形態ＩＩＩＡは、無水、無溶媒和結晶形態と確認された。
実施例５〜６．８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（エナンチオマー１及び２）
Figure 2021535182
 ステップ１．６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
Figure 2021535182
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＯＲ−７９６４］の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を、６０℃で１５．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に取った。有機層を水及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）で連続的に洗浄した。その後、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、及び濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固体（０．６４ｇ、８８％）として得た。Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２ＩＮ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算ｍ／ｚ ＝ ４０１．８， ４０３．８， ４０５．８；実測値 ４０１．８， ４０３．７， ４０５．６。
ステップ２．６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン
Figure 2021535182
 ｉＰｒＯＨ（１１．９ｍＬ）中の６，８−ジブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）、及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．５１２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、固体化した反応混合物を、イソプロパノール（７５ｍＬ）及び水（１９ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体をろ過によって回収して、所望の生成物（１．４１ｇ、８６．１％）を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＩＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算ｍ／ｚ ＝ ４５８．９， ４６０．９；実測値 ４５９．０， ４６１．０。
ステップ３．６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミントリフルオロアセタート
Figure 2021535182
 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１４．８ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２．７２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル（２×）で希釈した後、再濃縮した。固体を、酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。スラリーを、ヘキサン（１２ｍＬ）液滴で希釈し、室温で７５分間撹拌した。固体を、ろ過によって回収して、所望の生成物（２．０３ｇ、７５．７％）を得、これをさらなる精製を行わずに使用した。Ｃ６Ｈ５ＢｒＩＮ４ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： 計算ｍ／ｚ ＝ ３３８．９， ３４０．９；実測値 ３３８．８， ３４０．８。
ステップ４．２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 2021535182
 ０℃のテトラヒドロフラン（２２．５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、５７９７３４］の溶液を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．００ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、４８８７１２］で処理し、０℃で５分間撹拌した。反応混合物を、０℃のテトラヒドロフラン（０．２８２ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、追加のテトラヒドロフラン（６．７６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（１．５４ｇ、９６．７％）を黄色の油として得た。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ３ （Ｍ−ＯＨ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２６５．０， ２６７．０；実測値： ２６４．９， ２６７．０。
ステップ５．１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021535182
 テトラヒドロフラン（４．９５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．２５２ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２９４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２８８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間脱気した。反応混合物を、トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、１３５℃でマイクロ波にて２０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、０．５マイクロメートルカートリッジを通してろ過し、それを酢酸エチルですすいだ。ろ液を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残留物を得た。ヘキサン中のエーテル（０％〜５０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（２７２ｍｇ、９２．５％）を無色の油として得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３１．２；実測値： ３３１．２。
ステップ６．２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 2021535182
 エタノール（１２．６ｍｌ）中の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミントリフルオロアセタート（ステップ３、０．８５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（ステップ５；０．６２３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３１ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を、水（１．８９ｍｌ、３．７７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの炭酸ナトリウムで処理し、窒素で５分間脱気し、マイクロ波反応器において、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を、部分的に濃縮して、エタノールを除去し、酢酸エチル及び水で希釈した。固体を、ろ過により除去し、ろ液の水層を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残留物を得た。ジクロロメタン中のメタノール（０％〜２％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（６１０ｍｇ、７７．８％）を白色の泡として得た。Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１５．０， ４１７．０；実測値： ４１５．０， ４１７．０。
ステップ７．メチル８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート
Figure 2021535182
 メタノール（１６．１ｍｌ）中の２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ステップ６；０．２５０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．３３６ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気した。反応混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、反応表面下にガスを３分間バブリングすることによってＣＯで飽和させ、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた赤色の油を酢酸エチル、水、及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×）で再抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色の油にした。ジクロロメタン中のメタノール（０％〜４％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（１５８ｍｇ、６６．５％）を黄褐色の油状固体として得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９５．１；実測値： ３９５．１。
ステップ８．８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
ＴＨＦ（３．３８ｍＬ）中のメチル８−アミノ−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート（ステップ７、０．０８０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１８１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、続いて、トリメチルアルミニウム（０．５０７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、追加のトリメチルアルミニウム（０．７０ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）（トルエン中２Ｍ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ＭｅＯＨ（２×）ですすいだ後、ろ液を濃縮して、黄褐色の油にした。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、表題の化合物を油状固体（２６ｍｇ、２８％）として得、これは、エナンチオマーの混合物であった。ラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５マイクロメートル］、ヘキサン中の１２％エタノールで１８ｍＬ／分の流量で溶出、８００μＬのエタノール中の約８ｍｇをロード）により分離した。溶出した最初のピークは、１１．９分の保持時間を有した（実施例１；エナンチオマー１）。溶出した２番目のピークは、１６．１分の保持時間を有した（実施例２、エナンチオマー２）。
実施例５（エナンチオマー１）： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．２；実測値： ４５２．１。
実施例６（エナンチオマー２）： １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５２．２；実測値： ４５２．２。
実施例７：８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＢ（遊離塩基）の調製及び特性評価
丸底フラスコに８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（実施例６、ステップ８のエナンチオマー２；１８４ｇ、４０８ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（９５０ｍＬ）を入れた。混合物を、８０℃で１時間撹拌し、室温（ＲＴ）に冷却し、ＲＴで一晩撹拌した。固体を回収して、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（形態ＩＢ、１５２ｇ、８２．８％）を得た。
形態ＩＢを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体と確認した。形態ＩＢのＸＲＰＤパターンを図１０に示し、ピークデータを下記の表４に示す。
Figure 2021535182
形態ＩＢのＤＳＣ分析により、１７２．２℃の開始温度で最大が１７４．２℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図１１に示す。形態ＩＢは、無水、無溶媒和結晶形態と確認された。
実施例８：８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＩＢ（遊離塩基）の調製及び特性評価
バイアルに８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（実施例６、ステップ８のエナンチオマー２；２５２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１．２５ｍＬ）を入れ、固体をゆっくりと溶解させた。混合物を、固体が存続するまでヘプタン（０．３５ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で３０分間加熱し、ＲＴで一晩撹拌した。固体を、回収して、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（形態ＩＩＢ、１１６ｍｇ、４６．０％）を得た。
形態ＩＩＢを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体と確認した。形態ＩＩＢのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、ピークデータを下記の表５に示す。
Figure 2021535182
形態ＩＩＢのＤＳＣ分析により、１６１．７℃の開始温度で最大が１６５．４℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図８に示す。形態ＩＩＢは、無水、無溶媒和結晶形態と確認された。
実施例９．８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
Figure 2021535182
 ステップ１．１−（４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン
Figure 2021535182
 ＤＭＦ（１０．２ｍＬ）及び水（２．０３ｍＬ）中の（４−アセチルフェニル）ボロン酸（１．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、４７０８２１］、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（３．２４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間脱気し、ヨードメタン−ｄ３（１．４４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して（６０〜７０トール、２５℃浴）、所望の生成物（５４６ｍｇ、６５．３％）を黄色の油として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ９Ｈ８Ｄ３Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １３８．１；実測値： １３８．１。
ステップ２．１−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン
Figure 2021535182
 ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１３．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、シリンジにより１−（４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン（６．３５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）液滴で５分にわたり処理した。シリンジ中の残った材料を、ジクロロメタン（７．０ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に滴加した。最初の発熱後、反応混合物を、ｒｔに３分間冷まし、３５℃で５分間撹拌し、臭素（２．３８ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）液滴で５分にわたり処理した。反応混合物を、２５分間撹拌した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、及び氷の混合物にゆっくりと添加した。残った反応混合物を、追加のジクロロメタンと共にジクロロメタン／ＨＣｌ／氷混合物にすすぎ入れた。混合物を室温（ｒｔ）に温め、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。炭酸水素ナトリウム及びブライン洗浄液は、生成物を含み、これらを合わせて、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、全て合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油にした。ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（９．０８ｇ、９０．８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ９Ｈ７Ｄ３ＢｒＯ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２１６．０， ２１８．０；実測値： ２１６．０， ２１８．０。
ステップ３．２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
Figure 2021535182
 ０℃のテトラヒドロフラン（１６８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）エタン−１−オン（９．０８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８．０７ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）［Ａｌｄｒｉｃｈ、４８８７１２］で処理し、０℃で５分間撹拌した。反応混合物を、０℃のテトラヒドロフラン（２．１０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、テトラヒドロフラン（１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）及び水（９．８ｍＬ）中の１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残留物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜２０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（１３．３ｇ、１１１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４．１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（メチル−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2021535182
 ジオキサン（２４ｍＬ）中のビス（ピナコラート）ジボロン（１２．８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８．６３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１３．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）で処理した。残った２−（３−ブロモ−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールをジオキサン（１０６ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加し、これを窒素で１０分間脱気した。反応混合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに１０分間脱気し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、窒素で５分間脱気し、追加のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＴＨＦ及び酢酸エチルですすいだ。ろ液を、１：１の水／ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色の油にした。ヘキサン中のＭＴＢＥ（０％〜２０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（１４．４ｇ、８４．７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２０Ｄ３ＢＦ３Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３３４．２；実測値： ３３４．３。
ステップ５．２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ混合物）
Figure 2021535182
 ジオキサン（１７８ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（メチル−ｄ３）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（１４．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１２．１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５．８１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気した。反応混合物を、水中の１．０Ｍの炭酸カリウム（１０７ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、酢酸エチル及び水ですすいだ。ろ液を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黒ずんだ油にした。ジクロロメタン中のメタノール（０％〜５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製及びヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１００％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる再精製により、所望の生成物（１３．８ｇ、９２．８％）を得た。Ｃ１６Ｈ１２Ｄ３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１８．１， ４２０．１；実測値： ４１８．０， ４２０．０。
ステップ６．２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの２番目に溶出するエナンチオマー
Figure 2021535182
 ２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールのラセミ混合物を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１［２１．２×２５０ｍｍ、５マイクロメートル］、ヘキサン中の２０％エタノール、２０ｍＬ／分の流量で溶出、４ｍＬエタノール中の約２００ｍｇをロード）により分離した。溶出した最初のピークは、９．６分の保持時間を有した。溶出した２番目のピークは、１４．６分の保持時間を有した。
ピーク２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６６ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１２Ｄ３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１８．１， ４２０．１；実測値： ４１８．０， ４２０．０。
ステップ７．メチル８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート（調製した単一のエナンチオマー）
Figure 2021535182
 メタノール（１６３ｍＬ）及びＤＭＦ（４０．７ｍＬ）中の２−（３−（８−アミノ−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−（メチル−ｄ３）フェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ステップ６のピーク２、４．９５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（６．８１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気した。反応混合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．９９８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でさらに５分間脱気し、反応表面下にガスを３分間バブリングすることによってＣＯで飽和させ、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた油を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×）で再抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化アンモニウム溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色の油にした。ジクロロメタン中のメタノール（０％〜５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（４．４９ｇ、９２．４％）を橙色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９８．１；実測値： ３９８．３。
ステップ８．８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（調製した単一のエナンチオマー）
Figure 2021535182
 メタノール（１１３ｍＬ）中のメチル８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシラート（４．４９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）（ステップ７からの単一のエナンチオマー）の溶液を、１．０Ｍの水酸化ナトリウム（５６．５ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ、その後、２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、追加の１．０Ｍの水酸化ナトリウム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩基性水層を、クエン酸（７．６ｇ）でｐＨ約５に調節した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を、ブラインで希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮して、所望の生成物（４．０６ｇ、９３．８％）を黄褐色の固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３Ｄ３Ｆ３Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３８４．１；実測値： ３８４．２。
ステップ９．８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０６ｍＬ）中の８−アミノ−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸（４．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（ステップ８からの単一のエナンチオマー）の溶液を、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．４４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）［Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、ＡＫ−３７８０３］及びＨＡＴＵ（６．１６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、トリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）、１１％炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色の油にした。ジクロロメタン中のメタノール（０％〜５％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（４．２８ｇ、８９．０％）を泡として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ − ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２２Ｄ３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋に対するＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５５．２；実測値： ４５５．２。
実施例１０：８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド、結晶形態ＩＣ（遊離塩基）の調製及び特性評価
丸底に８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（４．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（２５．５ｍＬ）を入れ、それを、８０℃で加熱した。混合物を８０℃で撹拌し、５分以内に固体が形成され始めた。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。加熱を中断し、混合物を１時間撹拌すると同時にｒｔに冷却した。混合物を、滴加漏斗からのヘプタン（２５．５ｍＬ）液滴で３５分にわたって処理し、室温で４０分間撹拌した。固体を回収し、１：１の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、６０℃で２４時間乾燥して、８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド（形態Ｉ）（４．１６ｇ、９０．４％）を得た。
形態ＩＣを、ＸＲＰＤ分析により結晶性固体と確認した。形態ＩＣのＸＲＰＤパターンを図１４に示し、ピークデータを下記の表６に示す。
Figure 2021535182
形態ＩＣのＤＳＣ分析により、１７３．４℃の開始温度で最大が１７９．０℃の１つの吸熱ピークが明らかになった。ＤＳＣサーモグラムを図１５に示す。形態ＩＣは、無水、無溶媒和結晶形態と確認された。
実施例１１．２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸（ＨＢｒ）塩
２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド遊離塩基（９８．８１ｍｇ）を、４ｍＬの透明なガラスバイアル中の２．５ｍＬのメタノールに溶解させた。溶液に４２．４μＬの６ＭのＨＢｒ水溶液（１．２当量）を添加し、十分に混合した。溶液を室温で蒸発させて、ＨＢｒ塩結晶を得た。
実施例１２．単結晶２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸（ＨＢｒ）塩の特性評価
結晶データ：Ｃ３５ Ｈ３２ Ｂｒ２ Ｆ１２ Ｎ１０ Ｏ５、メタノールから、無色、不規則なプレート、約０．４５０×０．２１０×０．０６０ｍｍ、単斜晶系、Ｃ２、ａ＝２０．０５５（７）Å、ｂ＝１０．１１５（４）Å、ｃ＝２１．３６３（８）Å、ベータ＝９４．９５３（７）、体積＝４３１８（３）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝−４０℃、式量＝１０６０．５２、密度＝１．６３１ｇ／ｃｍ３、μ（Ｍｏ）＝１．９８ｍｍ−１。
データ収集：データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ−ＩＩ ＣＣＤシステム、ＭｏＫアルファ線、標準的な焦点管、アノード出力＝５０ｋＶ×３０ｍＡ、結晶からプレートの距離＝５．０ｃｍ、５１２×５１２ピクセル／フレーム、ビーム中心＝（２５９．１９，２５３．１３）、総フレーム数＝２６３５、振動／フレーム＝０．５０°、露出／フレーム＝４０．１秒／フレーム、ＳＡＩＮＴ統合、ｈｋｌ最小／最大＝（−２６，２６，−１２，１３，−２７，２７）、ｓｈｅｌｘへのデータ入力＝３８９６８、固有データ＝９７５６、２シータ範囲＝４．５１から５５．４３°、２シータ ５５．４３に対する完全性＝９９．６０％、Ｒ（ｉｎｔ−ｘｌ）＝０．０６７２、ＳＡＤＡＢＳ補正適用を使用して行った。
解析及び精密化：結晶構造を、ＸＳ（Ｓｈｅｌｘｔｌ）を使用して解析し、ｓｈｅｌｘｔｌソフトウェアパッケージを使用して精密化した。精密化は、Ｆ２に対する完全行列最小二乗法、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ Ｃ 表４．２．６．８及び６．１．１．４の散乱係数、データ数＝９７５６、制限数＝１、パラメーター数＝５８４、データ／パラメーター比＝１６．７１、Ｆ２に対する適合度＝１．１４、Ｒ指数［Ｉ＞４シグマ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０６４８、ｗＲ２＝０．１５６０、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．１００４、ｗＲ２＝０．１７１９、ピーク及びホールの最大差＝１．７９５及び−０．６４２ｅ／Å３、精密化ｆｌａｃｋパラメーター＝０．０３８（６）によって行った。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して理想化した。表７は、原子座標（×１０４）及び等価等方性変位パラメーター（Å２×１０３）を示す。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｉｊテンソルの軌跡の３分の１と定義される。表８は、結合距離［Å］及び角度［度］を示す。表９は、異方性変位パラメーター（Å２×１０３）を示す。
結果：この分析は、２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩の構造を確認した。非対称単位は、図１６Ａ〜１６Ｂに示されるとおり２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの２つの分子、電荷のバランスを保つための２つのブロミド、及び１つのメタノール溶媒分子を含む。エナンチオマーの設定は、０．０３８（６）に精密化したＦｌａｃｋパラメーターに基づいた。この研究により、キラル中心Ｃ１５＝Ｓ−及びＣ３５＝Ｓ−の絶対立体配置が決定された。
Figure 2021535182
Figure 2021535182
Figure 2021535182
Figure 2021535182
Figure 2021535182
Figure 2021535182
Figure 2021535182
Figure 2021535182
実施例Ａ．ＴＨＰ−１ ＲＰＳ６ ＥＬＩＳＡアッセイ
細胞溶解物中のリン酸化リボソームタンパク質Ｓ６（ＲＰＳ６）を測定するために、ＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球性白血病）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含むＲＰＭＩ中で維持する。アッセイのために、ＴＨＰ−１細胞をＲＰＭＩ中で一晩血清飢餓処理し、次いで、ある濃度範囲の試験化合物の存在または不在下で、ＲＰＭＩ中（９０μＬ中、２×１０５細胞／ウェル）、９６ウェルの平底組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）にプレートする。カバーをかけたプレートを３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートし、次いで、１０ｎＭのＭＣＰ−１（ＭＹＢｉｏＳｏｕｒｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、または用いずに３７℃、５％ＣＯ２で１５分間処理する。プレートを１６００ＲＰＭで遠心分離し、上清を除去する。細胞を、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）、ＨＡＬＴＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を含む溶解バッファー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）中に、ウェットアイス上で３０分間溶解させる。試験前に細胞溶解物を−８０℃で凍結させる。溶解物をヒト／マウス／ラットＰｈｏｓｐｈｏ−ＲＰＳ６ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．Ｍｉｎｎ，ＭＮ）で試験する。プレートは、波長補正を５４０として４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＬＬＣ Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定する。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して阻害剤の阻害パーセントの曲線を当てはめることによって行う。
実施例Ｂ．ＰＩ３Ｋ−γのシンチレーション近接アッセイ
材料
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）及びコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質である、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−ホスホ結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８−５３−７は、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋγ（ｐ１１０γ）組換えヒトタンパク質は、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳは、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
キナーゼ反応は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのポリスチレン製３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ白色プレート中、２５μＬの最終体積で行った。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＰＩ３Ｋγアッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．７）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、及びＣＨＡＰＳ ０．０３％中で、室温で実行した。ＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終反応混合物は、２０μＭのＰＩＰ２、２μＭのＡＴＰ、０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１３ｎＭのＰＩ３Ｋγからなっていた。反応物を１２０分間インキュベートし、１６３ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．８）、２０％グリセロール、２５ｍＭのＥＤＴＡの反応停止バッファー中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズの添加によって終了させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）でのシンチレーション計数によって決定した。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して溶媒対照の活性のパーセントの曲線を当てはめることによって行った。
実施例Ｃ．ＰＩ３Ｋδのシンチレーション近接アッセイ
材料
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）及びコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。脂質キナーゼ基質である、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−ホスホ結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ ２０４８５８−５３−７は、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）組換えヒトタンパク質は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（Ｓｔ Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳ、及びＣＨＡＰＳは、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
キナーゼ反応は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのポリスチレン製３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ白色プレート中、２５μＬの最終体積で行った。阻害剤をまずＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＰＩ３Ｋδアッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．７）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、及びＣＨＡＰＳ ０．０３％中で、室温で実行した。ＡＴＰの添加によって反応を開始し、最終反応混合物は、２０μＭのＰＩＰ２、２μＭのＡＴＰ、０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、３．４ｎＭのＰＩ３Ｋδからなっていた。反応物を１２０分間インキュベートし、１６３ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ７．８）、２０％グリセロール、２５ｍＭのＥＤＴＡの反応停止バッファー中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズの添加によって終了させた。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬである。プレートの密封後、プレートを室温で一晩振とうし、１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、生成物の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でのシンチレーション計数によって決定した。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対して溶媒対照の活性のパーセントの曲線を当てはめることによって行った。
実施例１、５、６及び９の化合物を、実施例Ａ、Ｂ、及びＣに記載されるアッセイにおいて試験し、下記表Ａに示されるＩＣ５０値を有することが見出された。
Figure 2021535182
 ＋は、≦１００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋は、≦５００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋＋は、＜２０００ｎＭのＩＣ５０を指し、＋＋＋＋は、≧２０００ｎＭのＩＣ５０を指す。
＃は、≦１００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃は、≦５００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃＃は、＜１０００ｎＭのＩＣ５０を指し、＃＃＃＃は、≧１０００ｎＭのＩＣ５０を指す。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。そのような改変はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。本出願で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (131)

  1. 化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの結晶形態。
  2. 無水及び無溶媒和である、請求項１に記載の結晶形態。
  3. 形態ＩＡである、請求項１または２に記載の結晶形態。
  4. ２θにおいて８．６°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の結晶形態。
  5. ２θにおいて９．５°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の結晶形態。
  6. ２θにおいて以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：８．６°±０．２°；９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１３．０°±０．２°；１３．６°±０．２°；１４．２°±０．２°；及び１４．９°±０．２°、請求項１から５のいずれか１項に記載の結晶形態。
  7. ２θにおいて４つ以上の以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：８．６°±０．２°；９．５°±０．２°；１０．３°±０．２°；１３．０°±０．２°；１３．６°±０．２°；１４．２°±０．２°；１４．９°±０．２°；１７．３°±０．２°；１９．２°±０．２°；２０．６°±０．２°；２４．０°±０．２°；及び２８．７°±０．２°、請求項１から６のいずれか１項に記載の結晶形態。
  8. 図１に実質的に示されるとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  9. 約１９３℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１から８のいずれか１項に記載の結晶形態。
  10. 図２に実質的に示されるとおりの示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の結晶形態。
  11. 図３に実質的に示されるとおりの熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  12. 形態ＩＩＡである、請求項１または２に記載の結晶形態。
  13. ２θにおいて９．１°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び１２のいずれか１項に記載の結晶形態。
  14. ２θにおいて１１．１°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、１２、及び１３のいずれか１項に記載の結晶形態。
  15. ２θにおいて１２．６°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び１２から１４のいずれか１項に記載の結晶形態。
  16. ２θにおいて１３．５°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び１２から１５のいずれか１項に記載の結晶形態。
  17. ２θにおいて以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：９．１°±０．２°；１１．１°±０．２°；１２．６°±０．２°；及び１３．５°±０．２°、請求項１、２、及び１２から１６のいずれか１項に記載の結晶形態。
  18. ２θにおいて４つ以上の以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：９．１°±０．２°；１１．１°±０．２°；１２．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１８．０°±０．２°；１９．０°±０．２°；２０．５°±０．２°；及び２１．９°±０．２°、請求項１、２、及び１２から１７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  19. 図４に実質的に示されるとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び１２から１８のいずれか１項に記載の結晶形態。
  20. 約１８０℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１、２、及び１２から１９のいずれか１項に記載の結晶形態。
  21. 図５に実質的に示されるとおりの示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する、請求項１、２、及び１２から２０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  22. 図６に実質的に示されるとおりの熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１、２、及び１２から２１のいずれか１項に記載の結晶形態。
  23. 形態ＩＩＩＡである、請求項１または２に記載の結晶形態。
  24. ２θにおいて８．１°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び２３のいずれか１項に記載の結晶形態。
  25. ２θにおいて１０．６°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、２３、及び２４のいずれか１項に記載の結晶形態。
  26. ２θにおいて１３．５°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び２３から２５のいずれか１項に記載の結晶形態。
  27. ２θにおいて以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：８．１°±０．２°；１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；及び１４．２°±０．２°、請求項１、２、及び２３から２６のいずれか１項に記載の結晶形態。
  28. ２θにおいて４つ以上の以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：８．１°±０．２°；１０．６°±０．２°；１３．５°±０．２°；１４．２°±０．２°；１６．４°±０．２°；１７．１°±０．２°；１７．９°±０．２°；２０．３°±０．２°；及び２４．１°±０．２°、請求項１、２、及び２３から２７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  29. 図７に実質的に示されるとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２、及び２３から２８のいずれか１項に記載の結晶形態。
  30. 約１４３℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１、２、及び２３から２９のいずれか１項に記載の結晶形態。
  31. 図８に実質的に示されるとおりの示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する、請求項１、２、及び２３から３０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  32. 図９に実質的に示されるとおりの熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１、２、及び２３から３１のいずれか１項に記載の結晶形態。
  33. 化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態。
  34. 無水及び無溶媒和である、請求項３３に記載の結晶形態。
  35. 形態ＩＢである、請求項３３または３４に記載の結晶形態。
  36. ２θにおいて６．２°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３から３５のいずれか１項に記載の結晶形態。
  37. ２θにおいて１５．６°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３から３６のいずれか１項に記載の結晶形態。
  38. ２θにおいて以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．４°±０．２°；１１．６°±０．２°；１２．０°±０．２°；１３．９°±０．２°；１４．４°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２３．２°±０．２°、請求項３３から３７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  39. ２θにおいて４つ以上の以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．４°±０．２°；１１．６°±０．２°；１２．０°±０．２°；１３．９°±０．２°；１４．４°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２３．２°±０．２°、請求項３３から３７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  40. 図１０に実質的に示されるとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３から３９のいずれか１項に記載の結晶形態。
  41. 約１７４℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３３から４０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  42. 図１１に実質的に示されるとおりの示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する、請求項３３から４１のいずれか１項に記載の結晶形態。
  43. 形態ＩＩＢである、請求項３３または３４に記載の結晶形態。
  44. ２θにおいて４．２°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３、３４及び４３のいずれか１項に記載の結晶形態。
  45. ２θにおいて１３．３°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３、３４、４３、及び４４のいずれか１項に記載の結晶形態。
  46. ２θにおいて１７．０°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３、３４、及び４３から４５のいずれか１項に記載の結晶形態。
  47. ２θにおいて１８．８°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３、３４、及び４３から４６のいずれか１項に記載の結晶形態。
  48. ２θにおいて以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１３．３°±０．２°；及び１５．３°±０．２°、請求項３３、３４、及び４３から４７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  49. ２θにおいて４つ以上の以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：４．３°±０．２°；７．４°±０．２°；１３．３°±０．２°；１５．３°±０．２°；１５．５°±０．２°；１７．０°±０．２°；１７．２°±０．２°；１８．８°±０．２°；及び２０．１°±０．２°、請求項３３、３４、及び４３から４７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  50. 図１２に実質的に示されるとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３３、３４、及び４３から４９のいずれか１項に記載の結晶形態。
  51. 約１６５℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３３、３４、及び４３から５０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  52. 図１３に実質的に示されるとおりの示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する、請求項３３、３４、及び４３から５０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  53. 化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態。
  54. 無水及び無溶媒和である、請求項５３に記載の結晶形態。
  55. 形態ＩＣである、請求項５３または５４に記載の結晶形態。
  56. ２θにおいて６．２°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５３から５５のいずれか１項に記載の結晶形態。
  57. ２θにおいて１１．９°±０．２°での少なくとも１つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５３から５６のいずれか１項に記載の結晶形態。
  58. ２θにおいて以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．３°±０．２°；１１．９°±０．２°；及び１２．５°±０．２°、請求項５３から５７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  59. ２θにおいて４つ以上の以下のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：６．２°±０．２°；１０．４°±０．２°；１１．３°±０．２°；１１．９°±０．２°；１２．５°±０．２°；１３．８°±０．２°；１４．４°±０．２°；１５．６°±０．２°；１６．０°±０．２°；１６．７°±０．２°；２０．７°±０．２°；及び２１．２°±０．２°、請求項５３から５８のいずれか１項に記載の結晶形態。
  60. 図１４に実質的に示されるとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５３から５９のいずれか１項に記載の結晶形態。
  61. 約１７９℃で最大を有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５３から６０のいずれか１項に記載の結晶形態。
  62. 図１５に実質的に示されるとおりの示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）を有する、請求項５３から６１のいずれか１項に記載の結晶形態。
  63. ２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩である、塩。
  64. 臭化水素酸に対して１：１の化学量論比の２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドである、請求項６３に記載の塩。
  65. 実質的に単離されている、請求項６３または６４に記載の塩。
  66. 結晶形態である、請求項６３または６４に記載の塩。
  67. 溶媒和結晶形態である、請求項６６に記載の結晶形態。
  68. メタノール溶媒和物結晶形態である、請求項６７に記載の結晶形態。
  69. 実質的に単離されている、請求項１から６２、６７及び６８のいずれか１項に記載の結晶形態。
  70. 請求項１から６２及び６７から６９のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項６３から６６のいずれか１項に記載の塩を含む、組成物。
  71. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項７０に記載の組成物。
  72. ＰＩ３Ｋγキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを請求項１から６２及び６７から６９のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項６３から６６のいずれか１項に記載の塩と接触させることを含む、前記方法。
  73. 前記結晶形態は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδのうちの１つ以上よりもＰＩ３Ｋγに対する選択的阻害剤である、請求項７２に記載の方法。
  74. 患者におけるＰＩ３Ｋγキナーゼの異常な発現または活性と関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１から６２及び６７から６９のいずれか１項に記載の結晶形態または請求項６３から６６のいずれか１項に記載の塩を投与することを含む、前記方法。
  75. 前記疾患または障害は、自己免疫疾患もしくは障害、がん、心血管疾患、または神経変性疾患である、請求項７４に記載の方法。
  76. 疾患または障害は、肺癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌、精上皮腫、奇形癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または肉腫である、請求項７４に記載の方法。
  77. 前記肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、胞状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢胞肉腫、***性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記疾患または障害は、急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、大顆粒リンパ球性白血病、成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、またはリンパ芽球性リンパ腫である、請求項７４に記載の方法。
  79. 前記成熟（末梢）Ｔ細胞新生物（ＰＴＣＬ）は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞性白血病、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫（Ｔ細胞型）、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性白血病／リンパ腫、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、全身性ＡＬＣＬまたは原発性皮膚ＡＬＣＬである、請求項７８に記載の方法。
  81. 前記疾患または障害は、バーキットリンパ腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（別名、無症候性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項７４に記載の方法。
  82. 前記非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、再発性濾胞性ＮＨＬ、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、または侵攻性ＮＨＬ（ａＮＨＬ）である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項８１に記載の方法。
  84. 前記バーキットリンパ腫は、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、またはバーキット様リンパ腫である、請求項８１に記載の方法。
  85. 前記疾患または障害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、膵炎、乾癬、アナフィラキシー、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、血栓症、髄膜炎、脳炎、糖尿病性網膜症、良性前立腺肥大症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記疾患または障害は、心臓肥大、心筋細胞の機能不全、急性冠症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、血圧上昇、虚血、虚血再灌流、血管収縮、貧血、細菌感染症、ウイルス感染症、移植片拒絶、腎臓病、アナフィラキシーショック線維症、骨格筋萎縮、骨格筋肥大、血管新生、敗血症、移植片対宿主病、同種もしくは異種移植、糸球体硬化症、進行性腎線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、脈管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、または膜性腎症である、請求項８４に記載の方法。
  87. 前記特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、再発性ＩＴＰまたは難治性ＩＴＰである、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記脈管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系脈管炎、川崎病、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症性血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性脈管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性脈管炎（ＡＡＳＶ）である、請求項８６に記載の方法。
  89. 前記疾患または障害は、アルツハイマー病、中枢神経系損傷、または脳卒中である、請求項８６に記載の方法。
  90. 化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの結晶形態を調製するプロセスであって、前記化合物を溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、前記混合物から前記化合物を結晶化させることとを含む、前記プロセス。
  91. 前記溶媒は、酢酸イソプロピルを含む、請求項９０に記載のプロセス。
  92. 前記溶媒は、ヘプタンをさらに含む、請求項９１に記載のプロセス。
  93. 前記混合物を約７０℃から約９０℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項９０から９２のいずれか１項に記載のプロセス。
  94. 前記混合物を室温に冷却することをさらに含む、請求項９３に記載のプロセス。
  95. 前記溶媒は、メタノールを含む、請求項９０に記載のプロセス。
  96. 前記混合物を約５０℃から約７０℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項９０に記載のプロセス。
  97. 前記混合物を室温に冷却することをさらに含む、請求項９６に記載のプロセス。
  98. 請求項９０から９７のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製される、化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの結晶形態。
  99. 無水及び無溶媒和である、請求項９８に記載の結晶形態。
  100. 形態ＩＡである、請求項９８または９９に記載の結晶形態。
  101. 形態ＩＩＡである、請求項９８または９９に記載の結晶形態。
  102. 形態ＩＩＩＡである、請求項９８または９９に記載の結晶形態。
  103. 化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態を調製するプロセスであって、前記化合物を溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、前記混合物から前記化合物を結晶化させることとを含む、前記プロセス。
  104. 前記混合物を約７０℃から約９０℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項１０３に記載のプロセス。
  105. 前記混合物を室温に冷却することをさらに含む、請求項１０３に記載のプロセス。
  106. 前記溶媒は、酢酸イソプロピルを含む、請求項１０３から１０５のいずれか１項に記載のプロセス。
  107. 前記溶媒は、ヘプタンをさらに含む、請求項１０６に記載のプロセス。
  108. 請求項１０３から１０７のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製される化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−メチル−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態。
  109. 無水及び無溶媒和である、請求項１０８に記載の結晶形態。
  110. 形態ＩＢである、請求項１０８または１０９に記載の結晶形態。
  111. 形態ＩＩＢである、請求項１０８または１０９に記載の結晶形態。
  112. 化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態を調製するプロセスであって、前記化合物を溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、前記混合物から前記化合物を結晶化させることとを含む、前記プロセス。
  113. 前記混合物を約７０℃から約９０℃の温度に加熱することをさらに含む、請求項１１２に記載のプロセス。
  114. 前記混合物を室温に冷却することをさらに含む、請求項１１２に記載のプロセス。
  115. 前記溶媒は、酢酸イソプロピルを含む、請求項１１２から１１４のいずれか１項に記載のプロセス。
  116. 前記溶媒は、ヘプタンをさらに含む、請求項１１５に記載のプロセス。
  117. 請求項１１２から１１６のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製される化合物８−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２−（メチル−ｄ３）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミドの結晶形態。
  118. 無水及び無溶媒和である、請求項１１７に記載の結晶形態。
  119. 形態ＩＣである、請求項１１７または１１８に記載の結晶形態。
  120. 化合物２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの臭化水素酸塩を調製するプロセスであって、前記化合物を溶媒に溶解させて、混合物を形成することと、臭化水素酸を前記混合物に添加することとを含む、前記プロセス。
  121. 前記溶媒は、メタノールを含む、請求項１２０に記載のプロセス。
  122. 前記臭化水素酸は、前記混合物に臭化水素酸の水溶液として添加される、請求項１２０または１２１に記載のプロセス。
  123. １当量の２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドに基づいて過剰量の臭化水素酸が前記混合物に添加される、請求項１２０から１２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  124. １当量の前記２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドに基づいて約１．１から約１．５当量の臭化水素酸が前記混合物に添加される、請求項１２０から１２３のいずれか１項に記載のプロセス。
  125. 前記２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩を実質的に単離することをさらに含む、請求項１２０から１２４のいずれか１項に記載のプロセス。
  126. 前記２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩は、結晶形態として単離される、請求項１２５に記載のプロセス。
  127. 前記２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド臭化水素酸塩は、メタノール溶媒和物結晶形態として単離される、請求項１２５または１２６に記載のプロセス。
  128. 請求項１２０から１２７のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製される２−（３−（８−アミノ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミドの臭化水素酸塩。
  129. 結晶性である、請求項１２８に記載の臭化水素酸塩。
  130. 溶媒和結晶形態である、請求項１２９に記載の臭化水素酸塩。
  131. メタノール溶媒和物結晶形態である、請求項１２９または１３０に記載の臭化水素酸塩。
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