CN114573557B - 一种奥特康唑的制备方法 - Google Patents
一种奥特康唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114573557B CN114573557B CN202210316682.1A CN202210316682A CN114573557B CN 114573557 B CN114573557 B CN 114573557B CN 202210316682 A CN202210316682 A CN 202210316682A CN 114573557 B CN114573557 B CN 114573557B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- azide
- octreonazole
- trialkylchlorosilane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical group [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- IDUYJRXRDSPPRC-NRFANRHFSA-N oteseconazole Chemical compound C([C@](O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(F)(F)C=1N=CC(=CC=1)C=1C=CC(OCC(F)(F)F)=CC=1)N1C=NN=N1 IDUYJRXRDSPPRC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- -1 1H-tetrazol-1-yl Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007288 14-alpha Demethylase Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100021695 Lanosterol 14-alpha demethylase Human genes 0.000 description 1
- 101710146773 Lanosterol 14-alpha demethylase Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950011629 oteseconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
本发明提供了一种奥特康唑的制备方法，以中间体1为起始原料，在无机叠氮化物和三烷基氯硅烷Si(R)3‑Cl的存在下进行反应，由此制得式(Ⅰ)所示的奥特康唑。本发明提供的制备方法使用无机叠氮化物/三烷基氯硅烷代替叠氮基三烷基硅烷试剂进行一锅法反应，由此能够有效控制反应过程中甲酰胺杂质和乙酰胺杂质的生成，因而有利于控制目标产物的质量，提高原料利用率，并减轻后续纯化过程的压力，此外，本发明提供的制备方法操作简单，提高了工艺安全性，降低了生成成本，因此，本发明提供的制备方法非常适宜于大规模的工业化生产，具有重要的经济和社会价值，
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种奥特康唑的制备方法。
背景技术
奥特康唑(VT-1161，英文名称：Oteseconazole，CAS编号：1340593-59-0)，其化学名称为(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四氮唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇，化学结构式如式(Ⅰ)所示：
奥特康唑是一款由美国Mycovia公司开发的新型口服小分子选择性真菌CYP51抑制剂，且对真菌CYP51的选择性显著优于其他常用唑类抗真菌药。从目前的临床研究来看，奥特康唑也表现出了优秀的药物动力学特征、疗效以及安全性。临床上用于复发性外阴***念珠菌病、侵袭性真菌感染和甲真菌病等疾病的治疗。
中国专利CN 106458900B公开了一种奥特康唑的制备方法，可由中间体1于乙酸溶剂中在原甲酸三甲酯和乙酸钠的存在下与有机叠氮试剂TMSN3(叠氮基三甲基硅烷)进行反应而制备，反应过程如工艺路线1所示。
然而，采用TMS合成VT-1161时，反应过程中容易生成甲酰胺杂质(化学结构式如式(Ⅱ)所示)和乙酰胺杂质(化学结构式如式(III)所示)，而且含量较高，原料的残留也较多，因此不利于控制原料药质量，纯化过程的压力较大。此外，TMS价格昂贵，商业化供应不足，且该物质闪点很低，只有75°F，工业化生产时极易***，工艺安全风险高，不利于大规模的工业化生产。
由此可见，急需开发一种新的奥特康唑制备方法，以减少杂质的产生、提高目标产品的质量，并降低工艺的成本和安全风险，使所得的制备工艺更加适宜工业规模的生产。
发明内容
为克服现有技术中存在的上述不足，本发明的目的是提供一种奥特康唑(VT-1161)的制备方法，该制备方法可以有效减少制备过程中甲酰胺杂质和乙酰胺杂质的产生，而且工艺操作安全，易于工业应用，由此所制得的VT-1161杂质少、质量好。
本发明提供的奥特康唑的制备方法为：以中间体1为起始原料，在无机叠氮化物和三烷基氯硅烷Si(R)3-Cl的存在下进行反应，由此制得式(Ⅰ)所示的VT-1161，
其中，所述无机叠氮化物为叠氮化钠或叠氮化钾，所述三烷基氯硅烷Si(R)3-Cl中，R表示C1～C6的烷基。
在以中间体1为原料制备VT-1161的过程中，本发明的发明人发现，直接使用有机叠氮试剂(例如，中国专利CN 106458900B中使用的TMS)或无机叠氮化物(例如，叠氮化钠等)均无法取得理想的结果。本发明的发明人还发现，使用无机叠氮化物和三烷基氯硅烷Si(R)3-Cl进行一锅法反应，反应过程中无机叠氮化物和三烷基氯硅烷原位生成叠氮基三烷基硅烷试剂，此方法则能够有效减少反应过程中甲酰胺杂质和乙酰胺杂质的产生，原料中间体1的残留也能得到明显降低，因而有利于控制目标产品的质量，提高原料的利用率。由于副产物、残留原料等杂质的减少，后续的纯化压力也能得到大幅减轻，由此可制得高纯度的目标产品。此外，使用无机叠氮化物和三烷基氯硅烷还能够避免直接使用低闪点的叠氮基三烷基硅烷试剂，提高了制备工艺的安全性，进一步降低了生成成本，所得的制备工艺更加适用于工业化规模的生产。
本发明提供的制备方法中，所使用的起始原料中间体1可以为市购产品，也可参考中国专利CN 106458900B进行制备。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述无机叠氮化物可以为叠氮化钠。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述三烷基氯硅烷Si(R)3-Cl中的R可进一步表示C1～C4的烷基，例如，甲基、乙基等；在一些优选的实施方式中，所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述叠氮化钠与所述中间体1的摩尔比可以为2～5：1，包括但不限于2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1等摩尔比值或任意的摩尔比区间；在一些优选的实施方式中，所述叠氮化钠与所述中间体1的摩尔比可以为2.5～4.5：1。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述叠氮化钠与所述三甲基氯硅烷的摩尔比可以为1：1～5，包括但不限于1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4、1：4.5、1：5等摩尔比值或任意的摩尔比区间；在一些优选的实施方式中，所述叠氮化钠与所述三甲基氯硅烷的摩尔比可以为1：1～3。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述制备方法的反应体系中还包括乙酸钠、原甲酸三甲酯以及包含冰乙酸的溶剂体系。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述溶剂体系可以选自冰乙酸、或可以选自冰乙酸与乙酸乙酯、2-丁醇中的一种或多种所组成的混合溶剂；在一些优选的实施方式中，所述溶剂体系选自冰乙酸、或选自冰乙酸与乙酸乙酯以1：0.5～2的质量比所组成的混合溶剂。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述溶剂体系按质量可以为所述中间体1的1.5～5倍，包括但不限于1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等倍数值或任意的倍数区间。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述乙酸钠与所述中间体1的摩尔比可以为1～3：1，包括但不限于1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3等摩尔比值或任意的摩尔比区间；在一些优选的实施方式中，所述乙酸钠与所述中间体1的摩尔比可以为1～1.5：1。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述原甲酸三甲酯与所述中间体1的摩尔比可以为1～4：1，包括但不限于1：1、1：1.5、1：2、1：2.5、1：3、1：3.5、1：4等摩尔比值或任意的摩尔比区间；在一些优选的实施方式中，所述原甲酸三甲酯与所述中间体1的摩尔比可以为1.5～3：1。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述原甲酸三甲酯加入所述反应体系时的温度可以为35～65℃，加入原甲酸三甲酯时适当提高温度能够达到其反应活化能，促使反应快速发生；在一些优选的实施方式中，所述原甲酸三甲酯加入所述反应体系时的温度可以为45～55℃。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述反应的反应温度可以为65～85℃；在一些优选的实施方式中，所述反应的反应温度可以为75～85℃。
在根据本发明的制备方法的一些实施方式中，所述制备方法还可以包括以下纯化过程：所述反应结束后，使用有机溶剂萃取得到萃取液，经过碱洗、水洗后，脱干所述有机溶剂得到粗产物，所述粗产物使用异丙醇作为良溶剂、正庚烷作为不良溶剂进行重结晶。
在一些优选的实施方式中，萃取溶剂可以使用甲基叔丁基醚、乙酸乙酯等有机溶剂。
本发明提供的制备方法中，纯化过程中可以使用本领域常规的洗涤方法、过滤方法(例如抽滤、离心等)、干燥方法、结晶方法等。
本发明提供的制备方法使用无机叠氮化物/三烷基氯硅烷代替叠氮基三烷基硅烷试剂一锅法合成VT-1161，能够有效控制反应过程中甲酰胺杂质和乙酰胺杂质的生成，因而有利于控制目标产品的质量，提高原料的利用率，并减轻后续纯化过程的压力。此外，本发明提供的制备方法操作简单，提高了工艺安全性，降低了生成成本。因此，本发明提供的制备方法非常适宜于大规模的工业化生产，具有重要的经济和社会价值。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明的实施例和对比例中所使用的中间体1参考中国专利CN 106458900B自制，其他试剂如无特别说明，均为市售产品。
本发明的实施例和对比例中所使用的有关物质检测方法为高效液相色谱法，其他操作方法如无特别说明，均为本领域的常规方法。
高效液相色谱法所使用的设备和检测条件如下：
色谱仪：Agilent 1260。
溶液配制：
流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液。
流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液。
稀释液：乙腈/水(1:1,v/v)。
检测条件：
如无特别说明，本发明中所使用的百分数均为质量百分数。
实施例1
向反应容器中加入5g(0.06mol，1.06eq)无水乙酸钠和70ml冰醋酸，再加入35g(0.056mol)中间体1，加入10g(0.154mol，2.74eq)叠氮化钠和16g(0.147mol，2.62eq)三甲基氯硅烷，升温至45℃，加入16g(0.22mol，3.93eq)原甲酸三甲酯。
然后升温至75-85℃，保温5小时，反应结束，取样检测反应液(检测结果如表1所示)。向反应液中加入100g水和50g甲基叔丁基醚，分层，有机层中加入100g 15％的氢氧化钠溶液，洗涤分层。然后用100g水洗涤，分层，有机层减压脱干，所得粗产物中加入70g异丙醇升温至溶解，滴加280g正庚烷，降温至20℃结晶。过滤、干燥得24.8g VT-1161，纯度：99.98％(HPLC)，收率83.9％，甲酰胺杂质和乙酰胺杂质均未检出。
实施例2
向反应容器中加入7g(0.08mol，1.43eq)无水乙酸钠和50ml冰醋酸、50ml乙酸乙酯组成的混合溶剂，再加入35g(0.056mol)中间体1，加入12g(0.18mol，3.21eq)叠氮化钠和27g(0.25mol，4.46eq)三甲基氯硅烷，升温至55℃，加入7g(0.07mol，1.25eq)原甲酸三甲酯的7ml乙酸乙酯溶液。
然后升温至65-75℃，保温24小时，反应结束，取样检测反应液(检测结果如表1所示)。向反应液中加入100g水和200g乙酸乙酯，分层，有机层中加入100g 20％的氢氧化钾溶液，洗涤分层。然后用100g水洗涤，分层，有机层减压脱干，所得粗产物中加入100g异丙醇升温至溶解，滴加350g正庚烷，降温至0℃结晶。过滤、干燥得25.2g VT-1161，纯度：99.99％(HPLC)，收率85.1％，甲酰胺杂质和乙酰胺杂质均未检出。
对比例
参考中国专利CN 106458900B的第0487段制备得到VT-1161合成反应液，取样检测，检测结果如表1所示。
表1反应液检测结果
| 反应液纯度 | 甲酰胺杂质 | 乙酰胺杂质 | 中间体1 | |
| 实施例1 | 97.33％ | 0.10％ | 0.22％ | 0.06％ |
| 实施例2 | 97.48％ | 0.27％ | 0.07％ | 0.14％ |
| 对比例 | 94.61％ | 2.01％ | 0.35％ | 0.73％ |
通过表1结果可知，本发明提供的制备方法能够有效降低反应过程中甲酰胺杂质和乙酰胺杂质的生成，原料中间体1的残留也明显降低。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。
Claims (8)
1.一种奥特康唑的制备方法，其特征在于，以中间体1为起始原料，在无机叠氮化物、三烷基氯硅烷Si(R)3-Cl、乙酸钠、原甲酸三甲酯以及溶剂体系的存在下进行反应，由此制得式(Ⅰ)所示的奥特康唑，
其中，所述无机叠氮化物为叠氮化钠或叠氮化钾，所述三烷基氯硅烷Si(R)3-Cl中，R表示C1～C6的烷基，所述溶剂体系选自冰乙酸、或选自冰乙酸与乙酸乙酯以1：0.5～2的质量比所组成的混合溶剂，所述反应的反应温度为65～85℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机叠氮化物为叠氮化钠；所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化钠与所述中间体1的摩尔比为2～5：1；所述叠氮化钠与所述三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂体系按质量为所述中间体1的1.5～5倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸钠与所述中间体1的摩尔比为1～3：1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三甲酯与所述中间体1的摩尔比为1～4：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三甲酯加入所述反应体系时的温度为35～65℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下纯化过程：所述反应结束后，使用有机溶剂萃取得到萃取液，经过碱洗、水洗后，脱干所述有机溶剂得到粗产物，所述粗产物使用异丙醇作为良溶剂、正庚烷作为不良溶剂进行重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210316682.1A CN114573557B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 一种奥特康唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210316682.1A CN114573557B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 一种奥特康唑的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114573557A CN114573557A (zh) | 2022-06-03 |
| CN114573557B true CN114573557B (zh) | 2024-03-08 |
Family
ID=81783453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210316682.1A Active CN114573557B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 一种奥特康唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114573557B (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216249A (zh) * | 2008-11-17 | 2011-10-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 萘乙酸 |
| WO2015143180A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143184A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143142A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143162A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143166A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| CN106458900A (zh) * | 2014-03-19 | 2017-02-22 | 维亚梅特制药公司 | 抗真菌化合物的制备方法 |
| CN106459022A (zh) * | 2014-03-19 | 2017-02-22 | 维亚梅特制药公司 | 抗真菌化合物的制备方法 |
| CN108289457A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-07-17 | 迈科维亚医药公司 | 抗真菌化合物制备方法 |
| CN109678791A (zh) * | 2014-03-19 | 2019-04-26 | Vps-3有限公司 | 1-(2,4-二氟苯)-2,2-二氟-2-(5-取代吡啶-2-基)乙酮及制备方法 |
-
2022
- 2022-03-28 CN CN202210316682.1A patent/CN114573557B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216249A (zh) * | 2008-11-17 | 2011-10-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 萘乙酸 |
| WO2015143180A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143184A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143142A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143162A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| WO2015143166A1 (en) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| CN106458900A (zh) * | 2014-03-19 | 2017-02-22 | 维亚梅特制药公司 | 抗真菌化合物的制备方法 |
| CN106459022A (zh) * | 2014-03-19 | 2017-02-22 | 维亚梅特制药公司 | 抗真菌化合物的制备方法 |
| CN109678791A (zh) * | 2014-03-19 | 2019-04-26 | Vps-3有限公司 | 1-(2,4-二氟苯)-2,2-二氟-2-(5-取代吡啶-2-基)乙酮及制备方法 |
| CN108289457A (zh) * | 2015-09-18 | 2018-07-17 | 迈科维亚医药公司 | 抗真菌化合物制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 韩广甸 等.叠氮化三甲基硅.《有机制备化学手册 下卷》.1980,146. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114573557A (zh) | 2022-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8884033B2 (en) | Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives | |
| EP3044212B1 (en) | Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole | |
| EP2079706B1 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
| EP3395813B1 (en) | Voriconazole intermediate and voriconazole synthesis method | |
| CN112300212A (zh) | 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途 | |
| CN107176929B (zh) | 一种制备1h-戊唑醇的方法 | |
| CN114573557B (zh) | 一种奥特康唑的制备方法 | |
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN112552345A (zh) | 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法 | |
| KR20230113612A (ko) | 프랄세티닙의 제조 방법 | |
| CN108586280B (zh) | 合成n′-[（2s,3s）-2-（苄氧基）戊-3-基]甲酰肼的方法 | |
| CN111499631B (zh) | 一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法 | |
| CN112480172A (zh) | 硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物中的用途 | |
| CN112521421A (zh) | 一种药物化合物的制备方法 | |
| CN107382885B (zh) | 1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN105753902B (zh) | 一种福司氟康唑的制备方法 | |
| CN111116503A (zh) | 一种高纯度米卡芬净中间体的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| KR101694262B1 (ko) | 실로도신의 결정형의 제조방법 | |
| CN113354625B (zh) | 伏立康唑的合成工艺 | |
| US11932614B2 (en) | Method for preparing diazoxide | |
| CN108101759B (zh) | 合成(s)-2-苄氧基丙醛的方法 | |
| CN109761820B (zh) | 一种3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-2-胺的化学合成方法 | |
| CN1569842A (zh) | 制备六氢哒嗪－3－羧酸衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |