BR112017024463B1 - Compostos antifúngicos, seu uso, processos de preparação e composições agrícolas - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES ANTIFÚNGICAS. A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I): (I) em que R1 é conforme aqui definido, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável. Os compostos da Fórmula I são inibidores da metaloenzinas, como lanosterol demetilase (CYP51).

Description

INTRODUÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a compostos antifúngicos. A presente invenção também se refere a processos para a preparação desses compostos, a composições agrícolas e farmacêuticas compreendendo-os e a seu uso no tratamento e controle de doenças ou distúrbios fúngicos, especialmente na agricultura.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que atuam para proteger e curar plantas contra danos causados por fungos relevantes para a agricultura. Geralmente, nenhum fungicida é útil em todas as situações e, como consequência, há necessidade de novos agentes fungicidas que possam ter um melhor desempenho, ser mais fáceis de usar e/ou ser mais rentáveis.

[0003] A Patente US n° 8.748.461 descreve uma série de compostos fungicidas que funcionam como moduladores (por exemplo, inibidores) da atividade de metaloenzimas. Um composto particular descrito na Patente US n° 8.748.461 é 4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3- (1H-tetrazol-1-il)propil)piridin-3-ilóxi)benzonitila (Exemplo 5 do Documento US 8.748.461), cuja estrutura é mostrada abaixo.

EXEMPLO 5 DO DOCUMENTO US 8.748.461

[0004] Apesar dos compostos promissores descritos na Patente US n° 8.748.461, continua a existir uma necessidade de compostos antifúngicos que demonstrem atividade fungicida melhorada contra fungos relevantes para a agricultura (por exemplo, atividade fungicida melhorada contra septoriose da folha do trigo causada por Septoria tritici).

[0005] Além disso, há necessidade de compostos antifúngicos que possuam propriedades físico-químicas favoráveis (por exemplo, boa solubilidade em água e um valor do coeficiente de partição favorável (Log D)).

[0006] É, portanto, um objetivo da presente invenção proporcionar compostos que abordem uma ou mais das necessidades anteriores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Em um aspecto, a presente invenção proporciona um com posto da Fórmula (I):

em que R1 é um grupo selecionado a partir de uma das Fórmulas (II) ou (III) mostradas abaixo:

ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável.

[0008] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição agrícola compreendendo um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, e um ou mais excipientes agricolamente aceitáveis.

[0009] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzima. Adequadamente, os compostos da Fórmula (I) são para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas no interior ou sobre uma planta.

[00010] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas. De forma adequada, os compostos da Fórmula (I) são para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas no interior ou sobre uma planta.

[00011] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por me- taloenzimas, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida. Adequadamente, o método é uma metodologia para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas no interior ou sobre uma planta.

[00012] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios fúngicos. Adequadamente, os compostos da Fórmula (I) são para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios fúngicos no interior ou sobre uma planta.

[00013] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola tal como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios fúngicos. Adequadamente, o uso de um composto da Fórmula (I) está no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios fúngicos no interior ou sobre uma planta.

[00014] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio fúngico, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida. Adequadamente, o método é um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio fúngico no interior ou sobre uma planta.

[00015] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para uso na inibição da atividade da metaloenzima. Adequadamente, o composto da fórmula (I) é para uso na inibição da atividade da metalo- enzima em uma célula fúngica que se encontra no interior ou sobre uma planta.

[00016] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola tal como aqui definida, para inibir a atividade da metaloenzima. Adequadamente, o uso de um composto da fórmula (I) é para inibir a atividade da metaloenzima em uma célula fúngica que se encontra no interior ou sobre uma planta.

[00017] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a atividade da metaloenzima em ou sobre uma planta, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida. Adequadamente, o método é um método para inibir a atividade da metaloenzima em uma célula fúngica que se encontra no interior ou sobre uma planta.

[00018] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para uso na inibição da atividade da lanosterol desmetilase (CYP51). Adequadamente, o composto da fórmula (I) é para uso na inibição da atividade da lanosterol desmetilase (CYP51) em uma célula fúngica que se encontra no interior ou sobre uma planta.

[00019] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para inibir a atividade da lanosterol desmetilase (CYP51). Adequadamente, o uso de um composto da fórmula (I) é para inibir a atividade da lanosterol desmetilase (CYP51) em uma célula fúngica que se encontra no interior ou sobre planta.

[00020] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a atividade da lanosterol desmetilase (CYP51) no interior ou sobre uma planta, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal aceitável, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida. Adequadamente, o método é um método para inibir a atividade da lanosterol desmetilase (CYP51) em uma célula fúngica que se encontra no interior ou sobre uma planta.

[00021] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis.

[00022] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) como aqui definido, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável, ou uma composição farmacêutica tal como aqui definida, para uso na terapia.

[00023] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica tal como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metalo- enzimas.

[00024] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por me- taloenzimas, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica tal como aqui definida.

[00025] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica tal como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de doenças causadas por agentes patogênicos fúngicos.

[00026] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir doenças causadas por agentes patogênicos fúngicos, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica tal como aqui definida.

[00027] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solva- to, profármaco ou hidrato aceitável, ou uma composição farmacêutica como aqui definida, para uso na inibição da atividade da metaloenzima no interior ou sobre um ser humano ou animal.

[00028] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável, ou uma composição farmacêutica tal como aqui definida, para inibir a atividade da metaloenzima no interior ou sobre um ser humano ou animal.

[00029] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir a atividade da metaloenzima no interior ou sobre um ser humano ou animal, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável, ou uma composição farmacêutica como aqui definida.

[00030] A presente invenção proporciona ainda um método para sintetizar um composto, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável, como aqui definido.

[00031] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável, que pode ser obtido por, ou obtido por, ou diretamente obtido por um método de síntese como aqui definido.

[00032] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona novos intermediários como aqui definidos, que são adequados para uso em qualquer um dos métodos sintéticos aqui definidos.

[00033] As características preferidas, adequadas e opcionais de qualquer aspecto particular da presente invenção também são características preferidas, adequadas e opcionais de qualquer outro aspecto.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[00034] Salvo indicação em contrário, os termos a seguir utilizados no relatório descritivo e reivindicações têm os seguintes significados abaixo.

[00035] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" um distúrbio abrange prevenir, melhorar, suavizar e/ou administrar o distúrbio e/ou condi- ções que podem causar o distúrbio. Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou diminuir uma doença e/ou seus sintomas associados. De acordo com a presente invenção, "tratar" inclui prevenir, bloquear, inibir, atenuar, proteger contra, modular, reverter os efeitos de e reduzir a ocorrência de, por exemplo, os efeitos nocivos de um distúrbio.

[00036] O termo "administração" ou "administrar" inclui vias de introdução do(s) composto(s) à planta para executar a função pretendida.

[00037] Tal como aqui utilizado, "inibir" abrange prevenir, reduzir e interromper o avanço. Nota-se que a "inibição da enzima" (por exemplo, inibição da metaloenzima) é distinguida e descrita abaixo.

[00038] O termo "modular" refere-se a aumentos ou diminuições na atividade de uma enzima em resposta à exposição a um composto da invenção.

[00039] Os termos "isolado(s)", "purificado(s)" ou "biologicamente puro(s)" referem-se a material que é substancial ou essencialmente livre de componentes que normalmente o acompanham como encontrado em seu estado nativo. A pureza e a homogeneidade são tipicamente determinadas usando técnicas de química analítica, como eletroforese em gel de poliacrilamida ou cromatografia líquida de alta performance. Particularmente, nas modalidades, o composto é pelo menos 85% puro, mais preferencialmente pelo menos 90% puro, mais preferivelmente pelo menos 95% puro e mais preferencialmente pelo menos 99% puro.

[00040] O termo "quantidade terapeuticamente ou agricolamente eficaz" refere-se à quantidade do composto que está sendo administrado suficiente para prevenir o desenvolvimento ou aliviar em alguma medida um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio que está sendo tratado.

[00041] O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a proprie- dade de não superposição à sua imagem especular, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas superponíveis à sua imagem especular.

[00042] O termo "diastereômeros" refere-se a estereoisômeros com dois ou mais centros de dissimetria e cujas moléculas não são imagens espelhadas umas das outras.

[00043] O termo "enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não superponíveis uma da outra. Uma mistura equimolar de dois enantiômeros é chamada de "mistura racêmica" ou "racemato".

[00044] O termo "isômeros" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm uma constituição química idêntica, mas diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

[00045] O termo "profármaco" inclui compostos com porções que podem ser metabolizadas in vivo. Geralmente, os profármacos são metabo- lizados in vivo por esterases ou por outros mecanismos para ativar fár- macos. Exemplos de profármacos e seus usos são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. Os profármacos podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos, ou por reação separada do composto purificado em sua forma de ácido livre ou hidroxila com um agente de esterificação adequado. Os grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres via tratamento com um ácido carboxílico. Exemplos de porções de profármaco incluem porções de éster de alquila inferior substituídas e não substituídas, ramificadas ou não ramificadas (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), ésteres de alquenila inferior, éste-res de alquila inferior di-alquil-amino inferior (por exemplo, éster de dime- tilaminoetila), ésteres de acilamino alquila inferior (éster de acetiloximeti- la), ésteres de acilóxi alquila inferior (por exemplo, éster de pivaloiloxime- tila), ésteres de arila (éster de fenila), ésteres de alquil arila inferior (por exemplo, éster de benzila), ésteres de alquila, arila e arila inferior substi- tuídos (por exemplo, com substituintes de metila, halo ou metóxi), ami- das, amidas de alquila inferior, amidas de dialquila inferior e hidróxi ami- das. Porções de profármaco preferidas são ésteres de ácido propionôico e ésteres de acila. Os profármacos que são convertidos em formas ativas através de outros mecanismos in vivo também estão incluídos. Em aspectos, os compostos da invenção são profármacos de qualquer uma das fórmulas aqui contidas.

[00046] Os termos "o", "a", "os", "as", "um", "uma", "uns", "umas" referem-se a "um ou mais"" quando utilizados neste pedido de patente, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, referência a "uma amostra" inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto indique claramente o contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim por diante.

[00047] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações, as palavras "compreendem", "compreende" e "compreender" são usadas em um sentido não exclusivo, exceto quando o contexto exige de outra forma.

[00048] Tal como aqui utilizado, o termo "cerca de", quando se refere a um valor, abrange variações de, em algumas modalidades, ± 20%; em algumas modalidades, ± 10%; em algumas modalidades, ± 5%; em algumas modalidades ± 1%, em algumas modalidades, ± 0,5% e, em algumas modalidades, ± 0,1% da quantidade especificada, uma vez que tais variações são apropriadas para realizar os métodos divulgados ou empregar as composições descritas.

[00049] O uso da palavra "inibidor" aqui significa uma molécula que exibe atividade para inibir uma metaloenzima. Por "inibir", deve ser entendido diminuir a atividade de uma metaloenzima, em comparação com a atividade de uma metaloenzima na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, o termo "inibir" significa uma diminuição na atividade da metaloenzima de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%. Em outras modalidades, inibir significa uma diminuição na atividade da metaloenzima de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75%, ou cerca de 75% a 100%. Em algumas modalidades, inibir significa uma diminuição na atividade da me- taloenzima de cerca de 95% a 100%, por exemplo, uma diminuição na atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100%. Tais reduções podem ser medidas usando uma variedade de técnicas que seriam reconhecíveis por um especialista na técnica. Ensaios particulares para medir a atividade individual são descritos abaixo.

[00050] Referências a "compostos da invenção" ou "compostos aqui descritos" são utilizadas indistintamente para se referir a compostos da Fórmula I aqui definidos.

COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[00051] Conforme mencionado anteriormente, em um aspecto, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) mostrado abaixo:

em que R é um grupo selecionado a partir de uma das Fórmulas (II) e (III) mostradas abaixo:

ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável.

[00052] Na definição do grupo R1 acima, o símbolo ------ indica o ponto de ligação do grupo R1 ao grupo -CH2- no composto da fórmula (I) mostrado acima.

[00053] Em uma modalidade, o grupo R1 é um grupo da Fórmula (II), ou seja, o composto é: 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2- hidróxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável.

[00054] Em uma modalidade, o grupo R1 é um grupo da Fórmula (III), ou seja, o composto é:

[00055] 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-tioxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila, ou um seu sal, solvato, profármaco ou hidrato aceitável.

[00056] Em comparação com o composto do exemplo 5 descrito na Patente US n° 8.748.461, (4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2- hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)piridin-3-ilóxi)benzonitrila), os compostos descritos nos Exemplos 1 e 2 da presente invenção demonstram atividade fungicida melhorada contra os fungos responsáveis pela sep- toriose da folha do trigo (Septoria tritici).

[00057] Além disso, os compostos da presente invenção possuem boa solubilidade em água e valores de coeficiente de partição favorável (Log D).

[00058] Os compostos da invenção também podem conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono), em que a rotação de ligação é restrita ao redor dessa ligação particular, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou uma ligação dupla. Consequentemente, quaisquer isômeros cis/trans e E/Z estão expressamente incluídos na presente invenção.

[00059] Os compostos da invenção também podem estar presentes em múltiplas formas tautoméricas. Quando existe uma ou mais formas tautoméricas, a invenção inclui expressamente todas as formas tauto- méricas dos compostos descritos aqui, mesmo que apenas uma única forma tautomérica possa estar representada. Por exemplo, os compostos da invenção em que R1 é da Fórmula (III) podem existir em diferentes formas tautoméricas e as referências a compostos da invenção incluem todas essas formas. As formas tautoméricas do composto em que R1 é da fórmula (III) são mostradas nas Fórmulas (IV) e (V) mostradas abaixo.

[00060] Os compostos da presente invenção podem existir em uma ou mais formas isoméricas. Todas as formas isoméricas dos compostos da invenção estão expressamente incluídas na presente invenção.

[00061] O termo "isômeros" ou "formas isoméricas" pretende incluir diastereoisômeros, enantiômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotacionais, tautômeros e semelhantes. Para os compostos que contêm um ou mais centros estereogênicos, por exemplo, com- postos quirais, os métodos da invenção podem ser realizados com um composto enantiomericamente enriquecido, um racemato ou uma mistura de diastereômeros.

[00062] Os compostos enantiomericamente enriquecidos preferidos têm um excesso enantiomérico de 50% ou mais, mais preferencialmente o composto tem um excesso enantiomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% ou mais. Em modalidades preferidas, um único enantiômero ou diastereômero de um composto quiral da invenção é preferido no tratamento de uma doença em uma planta.

[00063] Os compostos da presente invenção podem existir em uma ou mais formas cristalinas ou polimórficas. Todas as formas cristalinas e polimorfos dos compostos da invenção estão expressamente incluídos na presente invenção.

[00064] A presente invenção abrange também extratos e frações compreendendo compostos da invenção.

[00065] Um sal aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico ou maleico.

[00066] Deve também ser entendido que certos compostos da invenção podem existir em formas solvatadas e não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas solvatadas tais que possuem atividade fungicida.

[00067] Os compostos da invenção contendo uma função amina adequada também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N-óxido. Quando um composto contém várias funções amina, um ou mais de um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N- óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogênio ou um per- ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), veja, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser feitos pelo procedimento de L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), em que o composto amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.

[00068] Os compostos da invenção podem ser administrados sob a forma de um profármaco que é reduzido (por exemplo, na célula fúnfi- ca ou planta) para liberar um composto da presente invenção. Uma forma de profármaco pode ser desejável para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um profármaco pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual pode ser anexado um grupo de modificação de propriedade.

[00069] Consequentemente, a presente invenção inclui os compostos da Fórmula (I) como aqui definidos anteriormente, quando disponibilizados por síntese orgânica e quando disponibilizados por meio de clivagem de um seu profármaco. Consequentemente, a presente invenção inclui os compostos da fórmula (I) que são produzidos por meios sintéticos orgânicos, e também esses compostos que são produzidos (por exemplo, em uma célula fúngica ou planta) por meio do metabolismo de um composto precursor, que é um composto da fórmula (I), podem ser um composto produzido sinteticamente ou um composto produzido metabolicamente.

[00070] Foram descritas várias formas de profármaco, por exemplo, nos seguintes documentos: a) Methods in Enzymology, Vol. 42 , p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5 Design and Application of Pro-drugs, de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 138 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi e V. Stella, Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987.

SÍNTESE

[00071] A presente invenção proporciona ainda um método para sintetizar um composto, ou um seu sal ou solvato aceitável, tal como aqui definido.

[00072] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto, ou um seu sal ou solvato aceitável, obtenível por, ou obtido por, ou diretamente obtido por um método de síntese como aqui definido.

[00073] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona novos intermediários como aqui definidos, que são adequados para uso em qualquer um dos métodos sintéticos aqui definidos.

[00074] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer meio adequado conhecido na técnica da síntese orgânica. Por exemplo, um especialista na técnica será capaz de sintetizar o composto seguindo os exemplos aqui descritos e/ou pela adaptação apropriada das técnicas sintéticas descritas na Patente US n° 8.748.461.

[00075] Os métodos para otimizar as condições de reação, se necessário, minimizando os subprodutos concorrentes, são conhecidos na técnica. A otimização da reação e o aumento de escala podem, vantajosamente, utilizar equipamentos de síntese paralela de alta velocidade e microrreatores controlados por computador (por exemplo, Design and Optimization in Organic Synthesis, 2a Edição, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; e referências nele contidas). Esquemas e protocolos reacionais adicionais podem ser determinados pelo perito na técnica pelo uso de software de banco de dados pesquisável por estrutura comercialmente disponível, por exemplo, SciFinder® (Chemical Abstracts Service (CAS®) divisão da American Chemical Society) e Crossfire Beilstein® (Elsevier MDL), ou através de pesquisa de palavras-chave apropriada usando um mecanismo de busca na internet, como Google® ou bancos de dados de palavras-chave, como o banco de dados de texto do US Patent and Trademark Office.

[00076] Também deve ser entendido que todas as condições de reação descritas nos exemplos anexos, incluindo a escolha do solvente, atmosfera da reação, temperatura da reação, duração da experiência e procedimentos de processamento, podem ser modificadas ou adaptadas, conforme apropriado, por um especialista na técnica.

[00077] Também deve ser entendido por um especialista na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias partes da molécula deve ser compatível com os reagentes e as condições de reação utilizadas.

[00078] Os materiais de partida necessários podem ser obtidos de forma comercial ou por procedimentos padrão de química orgânica. A preparação de materiais de partida relevantes é descrita na seção Exemplos anexa. Alternativamente, os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos análogos aos ilustrados, os quais estão dentro da habilidade normal de um químico orgânico.

[00079] Será apreciado que durante a síntese dos compostos da invenção nos processos aqui definidos, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejável proteger certos grupos substi- tuintes para impedir a sua reação indesejada. O químico qualificado irá apreciar quando essa proteção é necessária, e como esses grupos de proteção podem ser colocados e depois removidos.

[00080] Para exemplos de grupos de proteção, veja um dos muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido pelo químico habilitado, conforme apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, esses métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com o mínimo distúrbio de grupos em outras partes da molécula.

[00081] Assim, se certos reagentes incluem, por exemplo, grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

[00082] Os ácidos e bases adequados úteis nos métodos aqui descritos são conhecidos na técnica. Os catalisadores ácidos são qualquer produto químico ácido, que pode ser inorgânico (por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânico (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio) na natureza. Os ácidos podem ser úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas. As bases são qualquer produto químico básico, que pode ser inorgânico (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potás- sio) ou orgânico (por exemplo, trietilamina, piridina) na natureza. As bases podem ser úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar as reações químicas.

[00083] Os agentes alquilantes são qualquer reagente que seja capaz de efetuar a alquilação do grupo funcional em questão (por exemplo, átomo de oxigênio de um álcool, átomo de nitrogênio de um grupo amino). Agentes de alquilação são conhecidos na técnica, inclusive nas referências aqui citadas, e incluem halogenetos de alquila (por exemplo, iodeto de metila, brometo ou cloreto de benzila), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila) ou outras combinações de grupos de saída de grupo alquila conhecidas na técnica.

[00084] Grupos de saída são quaisquer espécies estáveis que possam se separar de uma molécula durante uma reação (por exemplo, reação de eliminação, reação de substituição) e são conhecidos na técnica, incluindo nas referências aqui citadas, e incluem haletos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidróxi, alcóxi (por exemplo, -OMe, -O-t-Bu), ânions acilóxi (por exemplo, -OAc, -OC(O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesila, tosila), acetamidas (por exemplo, -NHC(O)Me), carbama- tos (por exemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por exemplo, -OP(O)(OEt)2), água ou álcoois (condições próticas) e similares.

[00085] Em um aspecto particular, a presente invenção proporciona um processo para sintetizar um composto da Fórmula (I), em que R1 é um grupo da Fórmula (II), o processo compreendendo o contato de um composto da Fórmula D:

com 1H-1,2,4-triazol na presença de uma base e um solvente adequado.

[00086] Qualquer base adequada pode ser usada na reação. Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio.

[00087] Qualquer solvente adequado pode ser usado na reação. Em uma modalidade, o solvente é dimetilsulfóxido.

[00088] Um especialista na técnica será capaz de selecionar uma temperatura adequada para uso nesta reação. Em uma modalidade, a reação é realizada a uma temperatura dentro do intervalo de 15 a 60°C.

[00089] Adequadamente, a reação é realizada em uma atmosfera inerte.

[00090] Os compostos da Fórmula D podem ser preparados pelos procedimentos descritos no Exemplo 1 aqui.

[00091] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para sintetizar um composto da Fórmula (I), em que R1 é um grupo da Fórmula (III), o processo compreendendo o contato de um composto da Fórmula 1, apresentado abaixo:

com enxofre na presença de um solvente adequado.

[00092] Qualquer solvente adequado pode ser usado na reação. Em uma modalidade, o solvente é N-metil-2-pirrolidinona.

[00093] Um especialista na técnica será capaz de selecionar uma temperatura adequada para usar nesta reação. Em uma modalidade, a reação é realizada a uma temperatura dentro do intervalo de 50 a 200°C.

[00094] Adequadamente, a reação é realizada em uma atmosfera inerte.

COMPOSIÇÕES AGRÍCOLAS

[00095] Os compostos da Fórmula (I) podem ser formulados em sais de adição de ácido agricolamente aceitáveis. A título de exemplo não li- mitante, uma função amina pode formar sais com ácidos clorídrico, bro- mídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucônico, ascórbi- co, maleico, aspártico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossul- fônico, hidroximetanossulfônico e hidroxietanossulfônico.

[00096] Além disso, por meio de um exemplo não limitante, uma função ácido pode formar sais incluindo os derivados de metais alcalinos ou alcalinoterrosos e os derivados de amônia e aminas. Exemplos de cátions preferidos incluem sódio, potássio e magnésio.

[00097] Os compostos da Fórmula (I) podem ser formulados em derivados de sal. A título de exemplo não limitante, um derivado de sal pode ser preparado por contato de uma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. Uma base livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso diluído (NaOH), carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. Como exemplo, em muitos casos, um pesticida, como o 2,4-D, é tornado mais solúvel em água convertendo-o em seu sal de dimetilamina.

[00098] Sais adequados incluem os derivados de metais alcalinos ou alcalinoterrosos e os derivados de amônia e aminas. Cátions preferidos incluem cátions de sódio, potássio, magnésio e amínio da fórmula: R9R10R11R12N+ em que R9, R10, R11 e R12, cada um, independentemente, representam hidrogênio ou C1-C12 alquila, C3-C12 alquenila ou C3-C12 alquinila, cada um deles é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio ou fenila, desde que R9, R10, R11 e R12 sejam estereoquimicamente compatíveis. Adicionalmente, quaisquer dois dentre R9, R10, R11 e R12 em conjunto podem representar uma porção difuncional alifática contendo de um a doze átomos de carbono e até dois átomos de oxigênio ou enxofre. Sais dos compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por tratamento dos compostos da Fórmula (I) com um hidróxido de metal, tal como hidróxido de sódio, com uma amina, tal como amônia, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopro- pilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina ou benzilamina ou com um hidróxido de tetra-alquilamônio, tal como hidróxido de tetrametilamônio ou hidróxido de colina. Os sais de amina são muitas vezes formas preferidas dos compostos da Fórmula (I) porque são solúveis em água e se prestam à preparação de composições herbicidas aquosas desejáveis.

[00099] De preferência, os compostos da presente invenção são aplicados na forma de uma composição ou formulação agrícola, compreendendo um ou mais dos compostos da Fórmula (I), ou um seu sal, solvato ou hidrato, com um excipiente ou veículo agricolamente ou fito- logicamente aceitável.

[000100] As composições compreendendo os compostos da presente invenção podem ser utilizadas, por exemplo, na forma de soluções aquosas, pós, suspensões diretamente pulverizáveis, também suspensões ou dispersões aquosas, oleosas altamente concentradas, emulsões, dispersões em óleo, pastas, pós finos, materiais para espalhamento ou grânulos, por meio de pulverização, atomização, espar- gimento, espalhamento ou vazamento.

[000101] A presente invenção contempla todos os veículos pelos quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para entrega e uso como um fungicida. Tipicamente, as formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Formas de uso aquosas podem ser preparadas a partir de concentrados de emulsão, suspensões, pastas, pós molháveis ou grânulos dispersáveis em água, adicionando água. Para preparar emulsões, pastas ou dispersões em óleo, as substâncias, como se apresentam ou dissolvidas em um óleo ou solvente, podem ser homogeneizadas em água por meio de agente molhante, taquificante, dispersante ou emulsificante. No entanto, também é possível preparar concentrados compostos de substância ativa, agente molhante, espessante, dispersante ou emulsificante e, se for o caso, solvente ou óleo, e estes concentrados são adequados para diluição com água.

[000102] Pós molháveis, que podem ser compactados para formar grânulos dispersáveis em água, compreendem uma mistura íntima de um ou mais dos compostos da Fórmula (I), um veículo inerte e agentes tensoativos. A concentração do composto no pó molhável pode ser de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total do pó molhável, mais preferencialmente cerca de 25 por cento em peso a cerca de 75 por cento em peso. Na preparação de formulações em pó molháveis, os compostos podem ser combinados com qualquer sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argilas de montmorilonita, terras de diatomáceas, silicatos purificados ou similares. Em tais operações, o veículo e os agentes tensoativos finamente divididos são normalmente misturados com o(s) compos- to(s) e moídos.

[000103] Os grânulos, por exemplo, grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogêneos, podem ser preparados ligando os ingredientes ativos (por exemplo, compostos aqui) a veículos sólidos. Os veículos sólidos são terras minerais, como sílicas, géis de sílica, silicatos, talco, caulim, calcário, cal, giz, argila colorida (bole), loess, argila, dolomita, terra de diatomáceas, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, material sintético moído, fertilizantes tais como sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureias e produtos de origem vegetal, como farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farelo de nozes, pós de celulose ou outros veículos sólidos.

[000104] Os compostos da presente invenção podem ser formulados como comprimidos comuns, cápsulas, sólidos, líquidos, emulsões, pastas fluidas, óleos, grânulos ou pós finos, que são adequados para administração a plantas, campos ou outras áreas agrícolas. Em modalidades preferidas, a preparação compreende entre 1 e 95% (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) de um composto da presente invenção em um veículo ou diluente. As composições retratadas aqui incluem os compostos das fórmulas aqui indicadas, bem como agentes agrícolas adicionais, se for o caso, em quantidades efetivas para controlar (por exemplo, modular, inibir) uma doença ou distúrbio agrícola mediada por metaloenzimas.

[000105] Em uma abordagem, um composto da presente invenção é proporcionado em uma formulação encapsulada (líquida ou em pó). Os materiais específicos adequados para uso em materiais de cápsulas incluem, mas não estão limitados a, partículas ou substratos porosos tais como sílica, perlita, talco, argila, pirofilita, terra de diatomá- ceas, gelatina e géis, polímeros (por exemplo, poliureia, poliuretano, poliamida, poliéster, etc.), partículas poliméricas ou celulose. Estes incluem, por exemplo, fibras ocas, tubos ocos ou tubos que liberam um composto aqui especificado através das paredes, tubos capilares que liberam o composto de uma abertura nos tubos, blocos poliméricos de diferentes formas, por exemplo, tiras, blocos, comprimidos, discos, que liberam o composto da matriz de polímero, sistemas de membrana que mantêm o composto dentro de um recipiente impermeável e o liberam através de uma membrana permeável medida e combinações dos anteriores. Exemplos de tais composições de distribuição são laminados de polímero, péletes de cloreto de polivinila e microcapilares.

[000106] Os processos de encapsulamento geralmente são classifi- cados como químicos ou mecânicos. Exemplos de processos químicos para encapsulação incluem, mas não estão limitados a, coacervação complexa, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ, secagem em líquido, gelifica- ção térmica e iônica em meio líquido, dessolvatação e meio líquido, processos químicos baseados em amido, captura em ciclodextrinas e formação de lipossomas. Exemplos de processos mecânicos para encapsulamento incluem, mas não estão limitados a, secagem por pulverização, refrigeração por pulverização, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação por disco de centrifugação ou suspensão rotacional, encapsulamento com jato anular, polimerização em interface líquido-gás ou sólido-gás, evaporação do solvente, extru- são por pressão ou pulverização no banho de extração de solvente.

[000107] As microcápsulas também são adequadas para a liberação a longo prazo do composto ativo da presente invenção. As microcáp- sulas são partículas pequenas que contêm um material núcleo ou um ingrediente ativo cercado por um revestimento ou envoltório. O tamanho da microcápsula tipicamente varia de 1 a 1000 mícrons, com cápsulas menores que 1 mícron classificadas como nanocápsulas e cápsulas maiores que 1000 mícrons classificadas como macrocápsulas. A carga útil do núcleo geralmente varia de 0,1 a 98 por cento em peso. As microcápsulas podem ter uma variedade de estruturas (núcleo con- tínuo/envoltório, multinuclear ou monolítico) e têm formas irregulares ou geométricas.

[000108] Em outra abordagem, o composto da presente invenção é proporcionado em um sistema de distribuição à base de óleo. Os substratos de liberação de óleo incluem óleos vegetais e/ou minerais. Em uma modalidade, o substrato também contém um agente tensoativo que torna a composição facilmente dispersável em água; tais agentes incluem agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes disper- santes e semelhantes.

[000109] Os compostos da invenção também podem ser proporcionados como emulsões. Formulações em emulsão podem ser encontradas como água em óleo (a/o) ou óleo em água (o/a). O tamanho das gotículas pode variar da escala nanométrica (dispersão coloidal) a várias centenas de mícrons. Uma variedade de agentes tensoativos e espessantes é geralmente incorporada na formulação para modificar o tamanho das gotículas, estabilizar a emulsão e modificar a liberação.

[000110] Os concentrados emulsionáveis dos compostos da Fórmula (I) podem compreender uma concentração conveniente, tal como de cerca de 10 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos podem ser dissolvidos em um veículo inerte, que é um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos imiscíveis em água e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar misturas de pulverização sob a forma de emulsões óleo-em-água. Solventes orgânicos úteis incluem compostos aromáticos, especialmente as porções naftalênicas e olefí- nicas de alto ponto de ebulição do petróleo, como nafta aromática pe-sada. Outros solventes orgânicos também podem ser utilizados, por exemplo, solventes terpênicos, incluindo derivados de colofônia, ceto- nas alifáticas, tais como a ciclo-hexanona e álcoois complexos, tais como 2-etoxietanol.

[000111] Os emulsificantes que podem ser vantajosamente utilizados aqui podem ser prontamente determinados pelos especialistas na técnica e incluem vários emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéricos, ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Exemplos de emulsificantes não iônicos úteis na preparação dos concentrados emulsionáveis incluem os polialquilenoglicol éteres e os produtos de condensação de alquil e aril fenóis, álcoois alifáticos, aminas alifáti- cas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno tais como os alquil fenóis etoxilados e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou o polioxialquileno. Os emulsificantes catiônicos incluem compostos de amônio quaternário e sais de aminas graxas. Os emulsi- ficantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos alquilaril sulfônicos, sais solúveis em óleo ou poliglicol éteres sulfatados e sais apropriados de poliglicol éter fosfatado.

[000112] Líquidos orgânicos representativos que podem ser utilizados na preparação dos concentrados emulsionáveis dos compostos da presente invenção são os líquidos aromáticos tais como xileno, frações de propil benzeno; ou frações mistas de naftaleno, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, tais como ftalato de dioctila; querosene; dialquil amidas de vários ácidos graxos, particularmente as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol tais como o n- butil éter, etil éter ou metil éter de dietileno glicol, o metil éter de trieti- leno glicol, frações de petróleo ou hidrocarbonetos tais como óleo mineral, solventes aromáticos, óleos parafínicos e semelhantes; óleos vegetais como o óleo de soja, óleo de colza, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de linhaça, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de tung e similares; és-teres dos óleos vegetais acima; e similares. Também são utilizadas misturas de dois ou mais líquidos orgânicos na preparação do concentrado emulsionável. Os líquidos orgânicos incluem frações de xileno e propil benzeno, sendo o xileno preferido em alguns casos. Os agentes dispersantes ativos na superfície são tipicamente usados em formulações líquidas e em uma quantidade de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combinado do agente dispersante com um ou mais dos compostos. As formulações também podem conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores do crescimento de plantas e outros compostos biologicamente ativos utilizados na agricultura.

[000113] As suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos insolúveis em água da Fórmula (I), dispersos em um veículo aquoso a uma concentração no intervalo de cerca de 5 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da suspensão aquosa. As suspensões são preparadas por moagem fina de um ou mais dos compostos, e misturando vigorosamente o material moído em um veículo composto por água e agentes tensoativos escolhidos entre os mesmos tipos discutidos acima. Outros componentes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, também podem ser adicionados para aumentar a densidade e a viscosidade do veículo aquoso. Muitas vezes, é mais eficaz moer e misturar ao mesmo tem-po, preparando a mistura aquosa e homogeneizando-a em um instrumento, como um moinho de areia, um moinho de esferas ou um ho- mogeneizador do tipo pistão.

[000114] As emulsões aquosas compreendem emulsões de um ou mais ingredientes ativos como pesticida insolúveis em água, emulsionados em um veículo aquoso a uma concentração tipicamente no intervalo de cerca de 5 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da emulsão aquosa. Se o ingrediente ativo como pesticida for um sólido, ele deve ser dissolvido em um solvente adequado não miscível em água antes da preparação da emulsão aquosa. As emulsões são preparadas por emulsão do ingrediente líquido ativo como pesticida ou da sua solução não miscível em água em um meio aquoso tipicamente com inclusão de tensoativos que auxiliam na formação e estabilização da emulsão, como descrito acima. Isto é frequentemente realizado com o auxílio de uma mistura vigorosa fornecida por misturadores ou homogeneizadores de alto cisalhamento.

[000115] Os compostos da Fórmula (I) também podem ser aplicados como formulações granulares, que são particularmente úteis para apli- cações ao solo. As formulações granulares geralmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso, com base no peso total da formulação granular do(s) composto(s), dispersos em um veículo inerte que consiste inteiramente ou em grande parte em material inerte grosseiramente dividido, tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância similar de baixo custo. Tais formulações são geralmente preparadas dissolvendo os compostos em um solvente adequado e aplicando-o a um veículo granular que foi pré-formado ao tamanho de partícula apropriado, no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente em que o composto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações também podem ser preparadas fazendo uma massa ou pasta do veículo e o composto e solvente, e esmagamento e secagem para obter a partícula granular desejada.

[000116] Alternativamente, os compostos da invenção também podem ser formulados em um comprimido sólido e compreendem (e de preferência consistem essencialmente em) um óleo, um material de proteína/carboidrato (de preferência de base vegetal), um edulcorante e um ingrediente ativo útil na prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio agrícola mediada por metaloenzima. Em uma modalidade, a invenção proporciona um comprimido sólido e compreende (e de preferência consiste essencialmente em) um óleo, um material de pro- teína/carboidrato (de preferência de base vegetal), um edulcorante e um ingrediente ativo (por exemplo, composto da presente invenção ou combinações ou derivados) útil na prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio agrícola mediada por metaloenzimas. Os compri-midos geralmente contêm cerca de 4-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) em peso de um óleo (por exemplo, óleo vegetal, como óleos de milho, girassol, amendoim, azeitona, semente de uva, tung, nabo, soja, semente de algodão, noz, palma, rícino, chufa, avelã, abacate, gergelim, Croton tiglium, cacau, linhaça, colza e canola e seus derivados hidrogenados); óleos derivados do petróleo (por exemplo, parafinas e vaselina) e outros hidrocarbonetos imiscíveis em água (por exemplo, parafinas). Os comprimidos contêm ainda cerca de 540% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) em peso de um material de proteína/carboidrato vegetal. O material contém tanto uma parte de carboidrato (por exemplo, derivada de grãos de cereais, como trigo, centeio, cevada, aveia, milho, arroz, milheto, sorgo, alpiste, trigo sarraceno, alfafa, mielga, farinha de milho, farelo de soja, farinha de grãos, sêmea de trigo, farelo de trigo, farinha de glúten de milho, farinha de algas, fermento seco, feijão, arroz) e uma parte de proteína.

[000117] Opcionalmente, podem ser utilizados vários excipientes e aglutinantes para auxiliar na entrega do ingrediente ativo ou para proporcionar a estrutura apropriada ao comprimido. Excipientes e aglutinantes preferidos incluem lactose anidra, celulose microcristalina, amido de milho, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, carboximetilcelulose de sódio, etil celulose, hidroxipropil metil celulose e suas misturas.

[000118] Pós finos contendo os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por mistura íntima de um ou mais dos compostos em forma de pó com um veículo agrícola em pó fino adequado, tal como, por exemplo, argila de caulim, rocha vulcânica moída e semelhantes. Os pós finos podem conter adequadamente de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso dos compostos, com base no peso total do pó fino.

[000119] As formulações podem, adicionalmente, conter agentes tensoativos adjuvantes para aumentar a deposição, molhagem e penetração dos compostos sobre a cultura e organismo-alvo. Estes agentes tensoativos adjuvantes podem opcionalmente ser utilizados como um componente da formulação ou como uma mistura em tanque. A quantidade de agente tensoativo adjuvante irá tipicamente variar de 0,01 a 1,0 por cento em volume, com base em um volume de pulverização de água, de preferência de 0,05 a 0,5 por cento em volume. Os agentes tensoativos adjuvantes adequados incluem, mas não são limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcoois etoxilados sintéticos ou naturais, sais dos ésteres ou ácidos sulfossuccínicos, organossilicones etoxilados, aminas graxas etoxiladas, misturas de agentes tensoativos com óleos minerais ou vegetais, concentrado de óleo de cultura (óleo mineral (85%) + emulsificantes (15%)); etoxilato de nonilfenol; sal de amônio quaternário de benzilcocoalquildimetila; mistura de hidrocarbonetos de petróleo, ésteres de alquila, ácido orgânico e agente tensoativo aniôni- co; C9-C11 alquilpoliglicosídeo; etoxilato de álcool fosfatado; (C12-C16) etoxilato de álcool primário natural; copolímero em bloco de di-sec- butilfenol EO-PO; tampão de polissiloxano-metila; etoxilato de nonilfe- nol + nitrato de ureia e amônio; óleo de semente metilado emulsionado; etoxilato de álcool tridecílico (sintético) (8EO); amina de sebo etoxi- lato (15 EO); dioleato-99 de PEG (400). As formulações também podem incluir emulsões de óleo em água tais como as descritas no Pedido de Patente US n° de série 11/495.228, cuja descrição é aqui expressamente incorporada por referência.

[000120] As formulações podem opcionalmente incluir combinações que contêm outros compostos pesticidas. Tais compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, herbicidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou suas combinações que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presentes compostos. Consequentemente, em tais modalidades, o outro composto pesticida é utilizado como um agente tóxico suplementar ou para um uso pesticida diferente. Os compostos da Fórmula (I) e o composto pesticida na combinação podem geralmente estar presentes em uma razão em peso de 1:100 a 100:1.

APLICAÇÕES E USOS AGRÍCOLAS

[000121] A presente invenção refere-se ainda ao uso dos compostos e composições agrícolas aqui definidos, no tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença mediada por metaloenzimas, especialmente em ambientes agrícolas ou agrários.

[000122] Assim, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas. Adequadamente, os compostos da Fórmula (I) são para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas no interior ou sobre uma planta.

[000123] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida, para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas. Adequadamente, os compostos da Fórmula (I) são para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas no interior ou sobre uma planta.

[000124] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por me- taloenzimas, o referido método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) tal como aqui definido, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, ou uma composição agrícola como aqui definida. Adequadamente, o método é um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por me- taloenzimas no interior ou sobre uma planta.

[000125] Os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados em métodos de modulação da atividade de metaloenzi- mas em um microrganismo sobre uma planta, compreendendo o con- tato de um composto da presente invenção com a planta (por exemplo, semente, mudas, grama, erva daninha, grão). Os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores do crescimento, etc.), administrando o composto ou composição (por exemplo, contato, aplicação, pulverização, atomização, espargimento, etc.) à planta em questão, campo ou outra área agrícola. A administração pode ser anterior ou após o aparecimento dos fungos em questão. A administração pode ser como um regime de tratamento ou preventivo.

[000126] Um aspecto é um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio fúngico no interior ou sobre uma planta, que compreende o contato de um composto (ou composição) da presente invenção com a planta. Outro aspecto é um método para tratar ou prevenir o crescimento de fungos no interior ou sobre uma planta, compreendendo o contato de um composto (ou composição) da presente invenção com a planta. Outro aspecto é um método para inibir microorganismos no interior ou sobre uma planta, compreendendo o contato de um composto (ou composição) da presente invenção com a planta.

[000127] Os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados em métodos para prevenir ou controlar doenças induzidas por agentes patogênicos em uma planta, compreendendo o contato de um composto da presente invenção com a planta (por exemplo, semente, mudas, grama, erva daninha, grão) ou uma área adjacente à planta. Os compostos e composições aqui contidos podem ser utilizados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola por administração do composto ou composição (por exemplo, contato, aplicação, pulverização, atomização, espargimento, etc.) à planta em questão, campo ou outra área agrícola. A administração pode ser anterior ou após o aparecimento. A administração pode ser como um regime de tratamento ou preventivo. Como tal, os compostos, composições e usos agrícolas aqui incluem aplicações um gramado, turfa, vegetação ornamental, casa e jardim, agricultura, serra e pastagem. O agente patogênico pode ser qualquer um em uma planta e incluir aqueles aqui indicados.

[000128] Uma modalidade da presente invenção é um uso de um composto da Fórmula (I), para proteção de uma planta contra ataque por um organismo fitopatogênico ou o tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico, compreendendo a aplicação de um composto da Fórmula (I), ou uma composição compreendendo o composto ao solo, uma planta, uma parte de uma planta, folhagem e/ou sementes.

[000129] Adicionalmente, outra modalidade da presente invenção é uma composição útil para proteger uma planta contra ataque por um organismo fitopatogênico e/ou tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo um composto da Fórmula (I) e um material veículo fitologicamente aceitável.

[000130] Os compostos da presente invenção podem ser aplicados por qualquer uma dentre uma variedade de técnicas conhecidas, ou como compostos ou como formulações compreendendo os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes, sementes ou folhagem de plantas para o controle de vários fungos, sem danificar o valor comercial das plantas.

[000131] Outra modalidade da presente invenção é um método para o controle ou prevenção do ataque de fungos. Este método compreende a aplicação ao solo, planta, raízes, folhagem, semente ou local dos fungos, ou a um local em que a infestação deve ser prevenida (por exemplo, aplicação a plantas de cereais), uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos exemplos da Fórmula (I). Os compostos são adequados para o tratamento de várias plantas em níveis fun- gicidas, embora exibam baixa fitotoxicidade. Os compostos podem ser úteis de uma forma protetora e/ou erradicante.

[000132] Verificou-se que os compostos têm um efeito fungicida significativo particularmente para uso agrícola. Muitos dos compostos são particularmente eficazes para uso com culturas agrícolas e plantas hortícolas. Benefícios adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, melhorar a saúde de uma planta; melhorar o rendimento de uma planta (por exemplo, aumento da biomassa e/ou aumento do conteúdo de ingredientes valiosos); melhorar o vigor de uma planta (por exemplo, crescimento melhorado da planta e/ou folhas mais verdes); melhorar a qualidade de uma planta (por exemplo, conteúdo melhorado ou composição de certos ingredientes); e melhorar a tolerância ao estresse abiótico e/ou biótico da planta.

[000133] As composições da Fórmula (I) podem ser eficazes contra doenças induzidas por agentes patogênicos, em que o agente patogênico fúngico da planta é pertencente a pelo menos um gênero selecionado a partir de Blumeria, Podosphaera, Sphaerotheca, Uncinula, Erysiphe, Puccinia, Phakopsora, Gymnosporangium, Hemileia, Uromyces, Alternaria, Cercospora, Cladosporium, Cochliobolus, Colle- totrichum, Magnaporthe, Mycosphaerella, Phaeosphaeria, Pyrenopho- ra, Ramularia, Rhyncosporium, Septoria, Venturia, Ustilago, Aspergillus, Penicillium, Drechslera, Fusarium, Botrytis, Gibberella, Rhizoc- tonia, Pseudocercosporella, Sclerotinia, Helminthosporium, Stagonos- pora, Exserohilum e Pyricularia. Agentes patogênicos como Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercospora beticola, Cercospora arachidico- la, Colletotrichum lagenarium, Puccinia graminis f. sp. tritici, Uncinula necator, Blumeria graminis e Mycosphaerella fijiensis podem ser controlados por composições da Fórmula (I). Além disso, as composições de Fórmula (I) podem ser eficazes na prevenção ou controle de doenças, incluindo sarna da macieira, septoriose da folha do trigo, cercos- poriose da beterraba, cercosporiose do amendoim, antracnose do pepino, ferrugem da folha do trigo, oídio da uva, oídio do trigo e sigatoka negra.

[000134] A invenção fornece kits para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios agrícolas ou vegetais. Em uma modalidade, o kit inclui uma composição contendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em uma forma adequada para entrega a um local da planta. Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente que contém um composto da presente invenção tal como aqui descrito (por exemplo, de qualquer fórmula aqui); tais recipientes podem ser caixas, ampolas, frascos, frascos para injetáveis, tubos, bolsas, sacos, embalagens blister ou outras formas adequadas de recipientes conhecidas na técnica. Tais recipientes podem ser feitos de plástico, vidro, papel laminado, folha metálica ou outros materiais adequados para conter os compostos.

[000135] Se desejado, o(s) composto(s) da invenção são fornecidos juntamente com instruções para administrá-lo a uma planta, campo ou outra área agrícola. As instruções geralmente incluirão informações sobre o uso da composição para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio agrícola mediada por metaloenzimas. Em outras modalidades, as instruções incluem pelo menos uma dentre as seguintes: descrição do composto; programa de dosagem e administração para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio agrícola mediado por metaloenzimas; precauções; advertências; descrição dos estudos de pesquisa; e/ou referências. As instruções podem ser impressas diretamente no recipiente (quando presentes), ou como um rótulo aplicado ao recipiente, ou como uma folha separada, panfleto, cartão ou pasta fornecida em ou com o recipiente.

[000136] Os compostos da presente descrição podem ser eficazes no uso com plantas em uma "quantidade eficaz" ou "quantidade fitolo- gicamente aceitável e inibidora de doença". Ambos os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade fitologicamente aceitável e inibidora de doença" referem-se a uma quantidade de um composto ou composição da presente invenção que mata ou inibe a doença da planta para a qual se deseja controle, mas não é significativamente tóxica para a planta. Esta quantidade será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), sendo preferidas 1 a 500 ppm. A quantidade exata de um composto requerido varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação usado, o método de aplicação, as espécies vegetais particulares, as condições climáticas e outros. Uma taxa de aplicação adequada é tipicamente no intervalo de cerca de 0,10 a cerca de 4 libras/acre (cerca de 0,01 a 0,45 gramas por metro quadrado, g/m2).

[000137] Qualquer intervalo ou valor desejado aqui dado pode ser prolongado ou alterado sem perda dos efeitos buscados, como é evidente para o especialista na técnica para a compreensão dos ensinamentos aqui apresentados.

TRATAMENTOS COMBINADOS

[000138] Os compostos aqui contidos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes agricolamente ativos. O uso dos compostos ou composições (e as composições) aqui definidas pode, portanto, compreender ainda um agente ativo adicional, tal como, por exemplo, um fungicida de azol selecionado a partir de epoxicona- zol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanila, cicproconazol, protioconazol e propiconazol.

[000139] Esse tratamento conjunto pode ser alcançado através da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro do intervalo de dosagem descrito anteriormente e o outro agente agricolamente ativo dentro do seu in- tervalo de dosagem aprovado.

[000140] Assim, a presente invenção proporciona ainda uma combinação adequada para uso no tratamento de doenças ou distúrbios fúngicos no interior ou sobre plantas, compreendendo um composto da invenção tal como definido anteriormente, ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, e outro agente agricolamente ativo.

[000141] Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto da invenção ou um seu sal, solvato ou hidrato aceitável, para uso nos tratamentos aqui definidos em combinação com outro agente agricolamente ativo.

[000142] Aqui, onde o termo "combinação" é usado, deve ser entendido que ele se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração simultânea. Em outro aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração separada. Em outro aspecto da invenção, "combinação" refere-se à administração sequencial. Quando a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser de forma a perder o efeito benéfico da combinação.

[000143] De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição agrícola que compreende um composto da invenção, ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em combinação com outro agente agricolamente ativo, em associação com um diluente ou veículo agricolamente aceitável.

[000144] O uso dos compostos ou composições aqui definidas pode ainda compreender um agente ativo adicional, tal como um fungicida selecionado a partir do grupo trifloxistrobina, piraclostrobina, orisastro- bina, fluoxastrobina e azoxistrobina.

[000145] Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com outros fungicidas para formar misturas fungicidas e misturas sinérgicas deles. Os compostos fungicidas da presente invenção são frequentemente aplicados em conjunto com um ou mais outros fungicidas para controlar uma maior variedade de doenças indesejáveis. Quando utilizados em conjunto com outro(s) fungicida(s), os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com o(s) outro(s) fungicida(s), tanque misturado com o(s) outro(s) fungici- da(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) outro(s) fungicida(s). Tais outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradins, amisulbrom, antimicine, Ampelomices quisqualis, azaconazol, azoxistrobina, Bacillus subtilis, benalaxila, benomila, bentiavalicarbe-isopropila, sal de benzilaminobenzeno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenila, bismer- tiazol, bitertanol, bixafeno, blasticidina-S, borax, mistura Bordeaux, boscalida, bromuconazol, bupirimato, polissulfeto de cálcio, captafol, captano, carbendazim, carboxina, carpropamide, carvona, cloronebe, clorotalonila, clozolinato, Coniothirium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamide, ciflufenamida, cimoxani- la, ciproconazol, ciprodinila, dazomete, debacarbe, etilenebis-(ditio- carbamato) de diamônio, diclofluanida, diclorofeno, diclocimete, diclo- mezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, íon de difenzoquate, diflumetorim, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobutona, dinocape, difenilamina, ditianona, dodemorfe, acetato de dodemorfe, dodina, base livre dodina, edifenfos, enestrobina, epoxico- nazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fe- narimol, fenbuconazol, fenfuram, fenexamida, fenoxanila, fenpiclonila, fempropidina, fempropimorfe, fempirazamina, fentina, acetato de fenti- na, hidróxido de fentina, ferbam, ferinzona, fluazinam, fludioxonila, flu- morfe, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquincona- zol, flusilazol, flusulfamida, flutianila, flutolanila, flutriafola, fluxapiroxa- de, folpete, formaldeído, fosetila, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxi- la, furametpir, guazatina, acetato de guazatina, GY-81, hexacloroben- zeno, hexaconazol, himexazol, imazalila, sulfato de imazalila, imiben- conazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, tris(albesilato) de iminoctadina, iodocarbe, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodi- ona, iprovalicarbe, isoprotiolano, isopirazam, isotianila, laminarina, ca- sugamicina, cloridrato de casugamicina hidratado, kresoxime-metila, mancobre, mancozeb, mandipropamide, manebe, mefenoxam, mepa- nipirim, mepronila, meptil-dinocape, cloreto mercúrico, óxido mercúri- co, cloreto mercuroso, metalaxila, metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássio, metam-sódio, metconazol, metassulfocarbe, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metiram, metominostrobina, metra- fenona, mildiomicina, miclobutanila, nabam, nitrotal-isopropila, nuari- mol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos graxos), orisastrobina, oxadixila, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefura- zoato, penconazol, pencicurona, penflufeno, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofenila, pentiopirade, acetato de fenilmercúrio, ácido fos- fônico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, polioxinas, polioxorime, bicarbonato de potássio, hidroxiquinolino sulfato de potássio, probena- zol, procloraz, procimidona, propamocarbe, cloridrato de propamocar- be, propiconazol, propinebe, proquinazida, protioconazol, piraclostro- bina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos, piribencarbe, piribu- ticarbe, pirifenox, pirimetanila, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extrato de Reinoutria sachalinensis, sedaxa- ne, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, espiroxamina, enxofre, SIP-Z071, SIP-Z048, óleos de alcatrão, tebuconazol, tebufloquina, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metila, tiram, tiadinila, tolclofos-metila, tolilfluanide, triadimefona, triadimenol, o triciclazole, tridemorfe, trifloxistrobina, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vinclozolina, zinebe, ziram, zoxamide, Candida oleophila, Fusarium oxisporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigan- tea, Streptomices griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5- diclorofenil)-2-(metoximetil)-succinimida, 1,2-dicloropropano, hidrato de 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1- cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1-il)etanol, 1,1,4,4- tetraóxido de 2,3-di-hidro-5-fenil-1,4-diti-ina, acetato de 2-metoxietil- mercúrio, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, silicato de 2-metoxietilmer- cúrio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocia- natemo, ampropilfos, anilazina, azitiram, polissulfeto de bário, Baier 32394, benodanila, benquinox, bentalurona, benzamacril; benzamacril- isobutila, benzamorfe, binapacrila, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis(tributiltina), butiobato, sulfato cromato de cádmio cálcio cobre zinco, carbamorfe, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, clorfena- zol, clorquinox, climbazol, ciclafuramida, cipendazol, ciprofuram, deca- fentina, diclona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctona, di- nossulfona, dinoterbona, dipiritiona, ditalinfos, dodicina, drazoxolona, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirime, fenaminosulfe, fenapanila, feni- tropano, fluotrimazol, furcarbanila, furconazol, furconazol-cis, furmeci- clox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopanfos, isovalediona, mebenila, mecarbinzida, metazoxolona, metfuroxam, diciandiamida de metilmercúrio , metsul- fovax, milnebe, anidrido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil- succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercúrio-4- toluenossulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dime- tilditiocarbamato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, fosdifeno, picolinamida UK-2A e seus derivados, protiocarbe; cloridrato de protio- carbe, piracarbolida, piridinitrila, piroxiclor, piroxifur, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinazamide, quinconazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropeno, tecoram, tiadifluor, ticiofeno, tioclorfenfime, tiofa- nato, tioquinox, tioximida, triamifos, triarimol, triazbutila, triclamida, ur- bacide e zarilamida, e quaisquer combinações deles.

[000146] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo inseticidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou suas combinações que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação e não antagonistas à atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e suas misturas sinérgicas. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outros pesticidas para controlar uma maior variedade de pragas indesejáveis. Quando utilizados em conjunto com outros pesticidas, os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com o(s) outro(s) pesticida(s), tanque misturado com o(s) outro(s) pesticida(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) outro(s) pesticida(s). Os inseticidas típicos incluem, mas não estão limitados a: 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamipride, ace- tiona, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrila, alanicarbe, aldicarbe, aldoxi- carba, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarbe, alfa-cipermetrina, alfa- ecdisona, alfa-endossulfano, amiditiona, aminocarbe, amitona, amitona oxalato, amitraz, anabasina, atidationa, azadiractina, azametifos, azin- fos-etila, azinfos-metila, azotoato, hexafluorossilicato de bário, bartrina, bendiocarbe, benfuracarbe, bensultape, beta-ciflutrina, beta-ciper- metrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistri- flurona, borax, ácido bórico, bronfenvinfos, bromociclona, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etila, bufencarbe, buprofezina, butacarbe, butatio- fos, butocarboxime, butonato, butoxicarboxime, cadusafos, arsenato de cálco, polissulfeto de cálcio, canfeclor, carbanolato, carbarila, carbofurano, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotio- na, carbossulfano, cartape, cloridrato de cartape, clorantraniliprol, clor- bicicleno, clordane, clordecona, clordimeforme, cloridrato de clordime- forme, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurona, clormefos, clorofórmio, cloropicrina, clorfoxima, clorprazofos, clorpirifos, clorpiri- fos-metila, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarbe, closantel, clotianidina, acetoarseneto de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, coumafos, coumitoato, crotamitona, crotoxifos, crufomato, criolito, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina, cefenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltametrina, demefiona, demefiona-O, demefiona-S, deme- tona, demetona-metila, demetona-O, demetona-O-metila, demetona-S, demetona-S-metila, demetona-S-metilsulfona, diafentiurona, dialifos, terra de diatomáceas, diazinona, dicaptona, diclofentiona, diclorvos, dicresila, dicrotofos, diciclanila, dieldrina, diflubenzurona, dilor, dimeflu- trina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetila- no, dinex, dinex-diclexina, dinoprope, dinosam, dinotefurano, diofeno- lano, dioxabenzofos, dioxacarbe, dioxationa, dissulfotona, diticrofos, d- limoneno, DNOC, DNOC-amônio, DNOC-potássio, DNOC-sódio, do- ramectina, ecdiesterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endossulfano, endotiona, endrina, EPN, epofeno- nano, eprinomectina, esdepaletrina, esfenvalerato, etafos, etiofencar- be, etiona, etiprol, etoato-metila, etoprofos, formiato de etila, etil-DDD, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrinfos, EXD, fanfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarbe, fenflutrina, fenitrotiona, fenobucarbe, fenoxacrim, fenoxicarbe, fenpiri- trina, fempropatrina, fensulfotiona, fentiona, fentiona-ethila, fenvalera- to, fipronila, flometoquina, flonicamida, flubendiamida, flucofurona, flu- cicloxurona, flucitrinato, flufenerim, flufenoxurona, flufenprox, flufiprol, flupiradifurona, fluvalinato, fonofos, formetanato, cloridrato de formeta- nato, formotiona, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmetila- no, fospirato, fostietano, furatiocarbe, furetrina, gama-cialotrina, gama- HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptachlor, hepte- nophos, heterophos, hexaflumurona, HHDN, hidrametilnona, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarbe, imidacloprida, imiprotrina, in- doxacarbe, iodometano, IPSP, isazofos, isobenzano, isocarbofos, iso- drina, isofenfos, isofenfos-metila, isoprocarbe, isoprotiolano, isotioato, isoxationa, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, celevano, cinopreno, lambda-cialotrina, arsenato de chumbo, lepimectina, leptofos, lindano, lirinfos, lufenurona, litidationa, malationa, malonobeno, mazidox, me- carbam, mecarfona, menazona, meaperflutrin, mefosfolano, cloreto mercuroso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, me- tidationa, metiocarbe, metocrotofos, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxefenozido, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilcloro- fórmio, cloreto de metileno, metoflutrina, metolcarbe, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipafox, mirex, molossultape, monocrotofos, monomeipo, monossultape, morfo- tiona, moxidectina, naftalofos, nalede, naftaleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarbe, novalurona, noviflumurona, ometoa- to, oxamila, oxidemetona-metila, oxideprofos, oxidissulfotona, para- diclorobenzeno, parationa, parationa-metila, penflurona, pentaclorofe- nol, permetrina, fencaptona, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfo- lano, fosmete, fosniclor, fosfamidona, fosfina, foxim, foxim-metila, piri- metafos, pirimicarbe, pirimifos-etila, pirimifos-metila, arsenito de potássio, tiocianato de potássio, pp’-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralina, promacila, pro- mecarbe, propafos, propetanfos, propoxur, protidationa, protiofos, pro- toato, protrifembute, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, pi- retrina I, pretrina II, piretrinas, piridabeno, piridalila, piridafentiona, piri- fluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metila, quinotiona, rafoxanida, resmetrina, roteno- no, riania, sabadila, escradano, selamectina, silafluofeno, sílica gel, arsenito de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossilicato de sódio, tioci- anato de sódio, sofamida, espinetoram, espinosade, espiromesifeno, espirotetramate, sulcofurona, sulcofurona-sódio, sulfluramida, sulfotepe, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau-fluvalinato, tazincar- be, TDE, tebufenozida, tebufempirade, tebupirinfos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, te- traclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, teta-cipermetrina, tiaclopri- da, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tioceclam, oxalato de tiociclam, tiodicarbe, tiofanox, tiometona, tiossultape, tiossultape-dissódii, tiossul- tape-monossódio, turingiensina, tolfenpirade, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofs, triclorfona, triclormeta- fos-3, tricloronate, trifenofos, triflumurona, trimetacarbe, tripreno, vami- dotiona, vaniliprol, XMC, xililcarbe, zeta-cipermetrina, zolaprofos e quaisquer combinações deles.

[000147] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com herbicidas que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinérgicas deles. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma grande variedade de plantas indesejáveis. Quando utilizados em conjunto com herbicidas, os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com o(s) her- bicida(s), tanque misturado com o(s) herbicida(s) ou aplicados se-quencialmente com o(s) herbicida(s). Herbicidas típicos incluem, mas não estão limitados a: 4- CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ace- toclor, acifluorfeno, aclonifeno, acroleína, alaclor, alidoclor, aloxidim, álcool alílico, alorac, ametridiona, ametrina, amibuzina, amicarbazona, amidossulfurona, aminociclopiraclor, aminopiralida, amiprofos-metila, amitrol, sulfamato de amônio, anilofos, anisurona, asulam, atratona, atrazina, azafenidina, azinsulfurona, aziprotrina, barbano, BCPC, be- flubutamida, benazolina, bencarbazona, benfluralina, benfuresato, bensulfurona, bensulida, bentazona, benzadox, benzfendizona, benzi- pram, benzobiciclona, benzofenape, benzofluor, benzoilprope, benztia- zurona, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac, borax, bromacila, bromobonila, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinila, brompirazona, butaclor, butafenacila, butamifos, butenaclor, butidazol, butiurona, bu- tralina, butroxidim, buturona, butilato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de cálcio, cianamida de cálcio, cambendiclor, carbassulam, carbe- tamida, carboxazol clorprocarbe, carfentrazona, CDEA, CEPC, clome- toxifeno, clorambeno, cloranocrila, clorazifope, clorazina, clorbromuro- na, clorbufam, cloreturona, clorfenac, clorfenprope, clorflurazol, clorflu- renol, cloridazona, clorimurona, clornitrofeno, cloropona, clorotolurona, cloroxurona, cloroxinila, clorprofam, clorsulfurona, clortal, clortiamida, cinidon-etila, cinmetilina, cinossulfurona, cisanilida, cletodim, cliodina- to, clodinafope, clofope, clomazona, clomeprope, cloprope, cloproxi- dim, clopiralida, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumilurona, cianatrina, cianazina, cicloato, ciclossul- famurona, cicloxidim, ciclurona, cialofope, ciperquate, ciprazina, cipra- zol, cipromida, daimurona, dalapona, dazomete, delaclor, desmedifam, desmetrina, dialato, dicamba, diclobenila, dicloralureia, diclormato, di- clorprope, diclorprope-PE, diclofope, diclossulam, dietanquate, dietati- la, difenopenteno, difenoxurona, difenzoquate, diflufenicano, diflufen- zopir, dimefurona, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrina, dimete- namida, dimetenamide-PE, dimexano, dimidazona, dinitramina, dino- fenato, dinoprope, dinosam, dinosebe, dinoterbe, difenamida, diprope- trina, diquate, disul, ditiopir, diurona, DMPA, DNOC, DSMA, EBEPE, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbona, esprocarbe, etalfluralina, etametsulfurona, etidimurona, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxis- sulfurona, etinofeno, etnipromida, etobenzanida, EXD, fenasulam, fenoprope, fenoxaprope, fenoxaprope-PE, fenoxassulfona, fenteracol, fentiaprope, fentrazamida, fenurona, sulfato ferroso, flamprope, flamprope-M, flazassulfurona, florasulam, fluazifope, fluazifope-PE, fluazo- lato, flucarbazona, flucetossulfurona, flucloralina, flufenacete, flufeni- cano, flufenpir, flumetsulam, flumezina, flumiclorac, flumioxazina, flu- mipropina, fluometurona, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidina, fluoronitrofeno, fluotiurona, flupoxam, flupropacila, flupropanato, flupir- sulfurona, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacete, fo- mesafeno, foransulfurona, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, glufosi- nato-PE, glifosato, halosafeno, halossulfurona, haloxidina, haloxifope, haloxifope-PE, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazame- tabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquina, imazetapir, imazossulfurona, indanofano, indaziflam, iodobonila, iodometano, io- dossulfurona, iofensulfurona, ioxinila, ipazina, ipfencarbazona, iprimi- dam, isocarbamida, isocila, isometiozina, isonorurona, isopolinato, iso- propalina, isoproturona, isourona, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifope, carbutilato, cetospiradox, lactofeno, lenacila, linurona, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetila, MCPB, mecoprope, mecoprope- PE, medinoterbe, mefenacete, mefluidida, mesoprazina, mesossulfu- rona, mesotriona, metam, metamifope, metamitrona, metazaclor, me- tazossulfurona, metflurazona, metabenztiazurona, metalpropalina, me- tazol, metiobencarbe, metiozolina, metiurona, metometona, metopro- trina, brometo de metila, isotiocianato de metila, metildinrona, meto- benzurona, metobromurona, metolaclor, metossulam, metoxurona, me- tribuzina, metsulfurona, molinato, monalida, monisourona, ácido mo- nocloroacético, monolinurona, monurona, morfanquate, MSMA, napro- anilida, napropamida, naptalam, neburona, nicossulfurona, nipiraclofe- no, nitralina, nitrofeno, nitrofluorfeno, norflurazona, norurona, OCH, orbencarbe, orto-diclorobenzeno, ortossulfamurona, orizalina, oxadiar- gila, oxadiazona, oxapirazona, oxassulfurona, oxaziclomefona, oxiflu- orfeno, paraflurona, paraquate, pebulato, ácido pelargônico, pendime- talina, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, per- fluidona, petoxamida, fenisofam, femedifam, femedifam-etila, fenoben- zurona, acetato de fenilmercúrio, picloram, picolinafeno, pinoxadeno, piperofos, arsenito de potássio, azida de potássio, cianeto de potássio, pretilaclor, primissulfurona, prociazina, prodiamina, profluazol, proflura- lina, profoxidim, proglinazina, prometona, prometrina, propaclor, pro- panila, propaquizafope, propazina, profam, propisoclor, propoxicarba- zona, propirissulfurona, propizamida, prossulfalina, prossulfocarbe, prossulfurona, proxano, prinaclor, pidanona, piraclonila, piraflufeno, pirassulfotol, pirazolinato, pirazossulfurona, pirazoxifeno, piribenzoxim, piributicarbe, piriclor, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobac, pirimi- sulfano, piritiobac, piroxassulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quizalofope, quizalofope-PE, rodetanila, rinsulfurona, saflufenacila, S-metolaclor, sebutilazina, secbumetona, setoxidim, sidurona, simazina, simetona, simetrina, SMA, arsenito de sódio, azida de sódio, clorato de sódio, sulcotriona, sulfalato, sulfentra- zona, sulfometurona, sulfossulfurona, ácido sulfúrico, sulglicapina, swep, TCA, tebutam, tebutiurona, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxi- dim, terbacila, terbucarbe, terbuclor, terbumetona, terbutilazina, terbutrina, tetraflurona, tenilclor, tiazaflurona, tiazopir, tidiazimina, tidiazuro- na, tiencarbazona-metila, tifensulfurona, tiobencarbe, tiocarbazila, tio- clorim, topramezona, tralcoxidim, triafamona, tri-alato, triassulfurona, triaziflam, tribenurona, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxis- sulfurona, trifluralina, triflussulfurona, trifope, trifopsime, tri-idroxi- triazina, trimeturona, tripropindano, tritac tritossulfurona, vernolato e xilaclor.

EXEMPLOS

[000148] A presente invenção será agora demonstrada usando exemplos específicos que não devem ser interpretados como limitantes.

[000149] Exemplo 1. Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-2-hidróxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitri- la (1)

A) 4-((6-bromopiridin-3-il)óxi)benzonitrila (A):

[000150] A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-ol (5,0 g; 28,7 mmol) e 4-fluorobenzonitrila (3,48 g; 28,7 mmol) em DMSO seco (57,5 ml) sob nitrogênio, adicionou-se carbonato de césio (14,04 g; 43,1 mmol). A mistura reacional foi agitada a 75 °C durante 18 h. A reação foi vertida em água gelada. O pH foi ajustado para tornar a solução apenas ácida (pH = 6) utilizando HCl a 1 N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, lavado com um pouco de éter (começou a eliminação do produto), e seco (MgSO4) para dar 4-((6-bromopiridin-3- il)óxi)benzonitrila (6,292 g; 21,73 mmol; 76% de rendimento) como um sólido marrom (95% de pureza). 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,22 (d; J = 2,9 Hz; 1H); 7,70-7,63 (m, 2H); 7,56-7,51 (m, 1H); 7,28 (dd; J = 8,5; 2,9 Hz; 1H); 7,10 - 7,02 (m, 2H). B) Preparação de 2-(5-(4-cianofenóxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (B):

[000151] Benzonitrila em bruto A foi seca azeotropicamente com to- lueno para remover qualquer possível vestígio de água do material de partida. Uma mistura magneticamente agitada de 2-bromo-2,2- difluoroacetato de etila (3,08 ml; 23,99 mmol) e cobre (2,98 g; 46,9 mmol) em DMSO seco (33,7 ml) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, depois adicionou-se 4-((6-bromopiridin-3-il)óxi)benzonitrila (5,57 g; 20,25 mmol) em uma parte. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 3 dias. Rxn completo por TLC. O calor foi removido, diluída com 100 mL de EtOAc e agitada durante 20 minutos. Filtrada através de um plugue de Celite, lavagem com EtOAc. O filtrado foi lavado 3x com solução saturada de NH4Cl para remover qualquer remanescente de cobre. A solução foi seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o produto desejado em bruto como óleo marrom (5,95 g; ~ 90% de pureza; 83% de rendimento). O resíduo foi cromatografado (0-20% de EtOAc/hexanos) para dar 2-(5-(4- cianofenóxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato B (3,897 g; 12,12 mmol; 59,9% de rendimento) como um óleo transparente. 1H RMN (300 MHz; CDCI3) δ 8,44 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 7,78 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 7,73-7,64 (m, 2H); 7,49 (dd; J = 8,6; 2,7 Hz; 1H); 7,16-7,07 (m, 2H); 4,39 (q; J = 7,1 Hz; 2H); 1,35 (t; J = 7,2 Hz; 3H). C) Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-oxoetil)pi ridin-3-il)-óxi)benzonitrila (C):

[000152] A uma mistura magneticamente agitada de 1-bromo-2,4- difluorobenzeno (0,923 ml; 8,17 mmol) em Et2O (20,95 mL) sob atmosfera de N2 a -78°C, adicionou-se lentamente n-butil lítio a 2,5 M (3,27 ml; 8,17 mmol) em hexanos. Depois de concluir a adição, 2-(5-(4- cianofenóxi)piridin-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila B (2,00 g; 6,28 mmol) em Et2O foi adicionado (15 mL) e a reação foi agitada a -60 até -50°C durante 1 hora. A reação foi extinta com HCl a 2N até a que mistura reacional estivesse acídica. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a mistura foi então tornada básica com NaHCO3 aq. sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas. O produto em bruto foi seco sobre o rotavap sob vácuo durante 4 horas para se obter 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila C (2,515 g; 5,53 mmol; 88%) (85% de pureza) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 8,15-8,02 (m; 1H); 7,86 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 7,74-7,65 (m; 2H); 7,53 (dd; J = 8,6; 2,7 Hz; 1H); 7,16 - 7,06 (m, 2H); 7,05 a 6,96 (m, 1H); 6,84 (ddd; J = 10,9; 8,6; 2,4 Hz; 1H). D) Preparação de 4-((6-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il) difluorome- til)piridin-3-il)-óxi)benzonitrila (D):

[000153] A uma solução agitada magneticamente de iodeto de trime- tilsulfoxônio (1,574 g; 7,15 mmol) em THF/DMSO seco (1:1; 18 mL cada), adicionou-se hidreto de sódio (0,286 g; 7,15 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois arrefecida até 0°C. O ácido 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-2-oxoetil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila C (2,500 g; 5,50 mmol) em THF (18 mL) foi adicionado lentamente para manter a temperatura abaixo de 1,5°C (~ 1-1,5°C, sonda de temperatura interna). A reação foi mantida a 0°C durante 30 min (TLC indicou conversão completa ao produto), e foi adicionado bicarbonato de sódio saturado para arrefecer. Adicionou-se salmoura e a mistura foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram diluídas com hexanos e lavadas com salmoura (2x) e água (1x), secas (MgSO4) e concentradas para dar um óleo âmbar leitoso. 1H-RMN da mistura reacional em bruto indicou ~ 90% de pureza. Cromatografado em sílica (0-10% de EtOAc/hexanos ) para dar 4-((6-((2-(2,4-difluorofenil)-oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3- il)óxi)benzonitrila D (1,789 g; 4,47 mmol; 81% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz; CDCI3) δ 8,46 (d; J = 2,7 Hz; 1H); 7,73-7,62 (m, 2H); 7,52 (dd; J = 8,6; 0,6 Hz; 1H); 7,48-7,35 (m, 2H); 7,13-7,02 (m, 2H; 6,92 - 6,80 (m, 1H); 6,75 (ddd; J = 10,0; 8,9; 2,5 Hz; 1H); 3,46 (d; J = 5,1 Hz; 1H); 3,03 - 2,96 (m, 1H). E) Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3- (1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (1):

[000154] A uma mistura agitada magneticamente de 4-((6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila D (77 mg; 0,192 mmol) em DMSO seco (1,923 mL), foi adicionado 1H-1,2,4- triazol (39,9 mg; 0,577 mmol) e K2CO3 (133 mg; 0,962 mmol) em um frasco de 25 ml seco sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 55°C durante 16 horas, arrefecida à TA e diluída com água gelada. O pH foi ajustado para neutro com HCl a 2N e a mistura foi extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um Separador de Fase e evaporados. O material em bruto foi purificado sobre sílica (ISCO, coluna de 24 gramas, gradiente para 70% de EA/Hex durante 20 min) para dar 68 mg (71,6%) do composto do título 1 como uma resina esbranquiçada. 1H RMN (400 MHz; CDCl3) δ 8,36 (d; J = 2,6 Hz; 1H); 8,14 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,73-7,67 (m, 2H); 7,62-7,56 (m, 1H); 7,50-7,44 (m, 1H); 7,41 (dd; J = 8,8; 2,8 Hz; 1H); 7,13 - 7,04 (m, 2H); 6,76 (ddd; J = 13,9; 8,0; 5,1 Hz; 2H); 6,23 (s, 1H); 5,39 (d; J = 14,3 Hz; 1H); 4,87 (d; J = 14,7 Hz; 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -105,22 δ - -105,54 (m); -107,11 (d; J = 19,1 Hz); - 107,79 (d; J = 19,1 Hz); -108,45 - -108,72 (m); -109,27 (d; J = 26,2 Hz). ESIMS m/z 470,4 ([M+H]+).

[000155] Exemplo 2. Preparação de 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1- difluoro-2-hidróxi-3-(5-tioxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil) piri- din-3-il)óxi)benzonitrila (2):

[000156] A uma mistura agitada magneticamente de 4-((6-(2-(2,4- difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin- 3-il)óxi)benzonitrila 1 (500 mg; 1,065 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona seca (5,326 mL), adicionou-se enxofre elementar (342 mg; 10,65 mmol) em um frasco de fundo redondo de 50 mL sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 160°C (monitoração da temperatura externa) durante 1 hora, quando a temperatura foi reduzida para 140°C à medida que a mistura reacional pareceu estar em refluxo. TLC indicou que o SM havia sido consumido. A mistura reacional foi arrefecida até a TA e vertida em gelo e diluída com água e EtOAc. A mistura bifásica escura foi filtrada através de uma almofada de Celite e as camadas foram separadas. O extrato orgânico foi seco sobre sulfa-to de sódio e filtrado através de um Separador de Fase e evaporado. O material em bruto foi carregado em um cartucho de carga seca de sílica de 25 gramas e foi purificado sobre sílica (ISCO, coluna de 40 gramas, 10% de EA/Hex durante 5 min, depois gradiente a 50% de EA/Hex durante 15 min, manutenção) que proporcionou material de produto insuficientemente puro. Uma segunda coluna foi executada (ISCO, 40 gramas, 35% EA/Hex isocrático), o que não resolveu suficientemente as impurezas do produto desejado. Por TLC, foram necessárias várias eluições de placas (placa de 5x10 cm, 40% de EA/Hex) para identificar 2 pontos de funcionamento próximo. Vários sistemas de solventes de eluição foram tentados, 35% de éter/DCM pareceu dar a melhor resolução dos componentes. O material foi verificado por 2D- TLC neste sistema solvente e o produto principal pareceu estável à sílica por meio dessa análise. Foi realizada uma terceira coluna (ISCO, 40 gramas, 33% de éter/DCM isocrático) que solucionou suficientemente as impurezas do produto desejado, proporcionando 197 mg (35,0%) do composto do título 2 como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,59 (s, 1H); 8,48 (d; J = 2,4 Hz; 1H); 7,71-7,66 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,56 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 7,49-7,37 (m, 2H); 7,07 (d; J = 8,7 Hz; 2H); 6,85 - 6,67 (m, 2H); 5,96 (s, 1H); 5,28 (dd; J = 17,4; 2,5 Hz; 2H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 164,39; 164,29; 162,39; 162,29; 161,11; 161,01; 159,57; 159,10; 159,01; 153,06; 148,08; 147,85; 147,62; 140,77; 134,56; 131,88; 131,84; 131,80; 131,76; 127,15; 123,81; 119,39; 119,37; 119,30; 119,27; 119,20; 118,90; 118,21; 111,10; 110,94; 107,96; 104,54; 104,34; 104,31; 104,11; 51,37; 30,96. ESIMS m/z 502,5 ([M+H]+).

[000157] Exemplo 3: Avaliação da atividade fungicida: manchas fo- lhiares do trigo (Mycosphaerella graminicola; Anamorfo: Septoria tritici; código Bayer SEPTTR)

[000158] Graus técnicos de materiais foram dissolvidos em acetona, que foram então misturados com nove volumes de água contendo 110 ppm de Triton X-100. As soluções de fungicida foram aplicadas sobre mudas de trigo usando um pulverizador de cabine automatizado para escorrer. Todas as plantas pulverizadas foram deixadas secar ao ar antes do manuseio posterior.

[000159] As plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em 50% de solo mineral/50% de mistura sem solo Metro até que a primeira folha estivesse completamente emergida, com 7-10 mudas por pote. Estas plantas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Septoria tritici antes ou após tratamentos com fungicidas. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em 100% de umidade relativa (um dia em uma câmara escura de orvalho seguida de dois a três dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20°C) para permitir aos esporos germinar e infectar a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa ajustada a 20°C para desenvolver a doença. Quando os sintomas da doença foram totalmente expressos nas primeiras folhas de plantas não tratadas, os níveis de infecção foram avaliados em uma escala de 0 a 100 por cento de gravidade da doença. O controle do percentual da doença foi calculado usando a razão da gravidade da doença em plantas tratadas em relação às plantas não tratadas.

[000160] Usando o procedimento descrito acima, os seguintes compostos foram testados: TABELA 1: ESTRUTURAS DOS COMPOSTOS TESTADOS

Resultados:

[000161] Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2: ATIVIDADE BIOLÓGICA - CONTROLE DE DOENÇAS DE SEPTORIA TRITICI (SEPTTR)

[000162] Os compostos da presente invenção demonstram um melhor controle da doença em comparação com os compostos do Exemplo 5 e do Exemplo 45 do Documento US 8.748.461.

[000163] Exemplo 4: Avaliação das propriedades físico-químicas: solubilidade em H2O e coeficiente de partição (LogD)

[000164] A solubilidade termodinâmica em água dos compostos mostrados na Tabela 1 acima foi medida.

[000165] O coeficiente de partição LogD foi medido usando o método CHI.

RESULTADOS:

[000166] Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. TABELA 3: PROPRIEDADES FÍSICAS DOS COMPOSTOS SELECI ONADOS

* Exemplos do Documento US 8.748.461

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é:

ou um sal aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-difluoro-2-hidróxi-3-(5-tioxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila, ou um sal aceitável do mesmo.

3. Composição agrícola, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes agricolamente ou fitologicamente aceitáveis.

4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, ou uma composição agrícola como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição ou medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas, em que a doença ou distúrbio mediado por metaloenzimas é uma doença ou distúrbio fúngico da planta.

5. Uso de um composto ou de uma composição agrícola de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio fúngico da planta é causada por um agente patogênico fúngico da planta pertencente a pelo menos um gênero selecionado a partir de Blumeria, Podosphaera, Sphaerotheca, Uncinula, Erysiphe, Puccinia, Phakopsora, Gymnosporangium, Hemileia, Uromyces, Alter- naria, Cercospora, Cladosporium, Cochliobolus, Colletotrichum, Mag- naporthe, Mycosphaerella, Phaeosphaeria, Pyrenophora, Ramularia, Rhyncosporium, Septoria, Venturia, Ustilago, Aspergillus, Penicillium, Drechslera, Fusarium, Botrytis, Gibberella, Rhizoctonia, Pseudocer- cosporella, Sclerotinia, Helminthosporium, Stagonospora, Exserohilum, e Pyricularia. Agentes patogênicos como Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercospora beticola, Cercospora arachidicola, Colletotrichum lagenarium, Puccinia graminis f. sp. tritici, Uncinula necator, Blumeria graminis, e Mycosphaerella fijiensis.

6. Uso de um composto ou uma composição agrícola de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo de que a doença fúngica da planta é selecionada a partir da sarna da macieira, septori- ose da folha do trigo, cercosporiose da beterraba, cercosporiose do amendoim, antracnose do pepino, ferrugem da folha do trigo, oídio da uva, oídio do trigo e sigatoka negra.

7. Uso de um composto ou uma composição agrícola de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo de que a doença ou distúrbio fúngico da planta é causado por Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercospora beticola, Cercospora arachidicola, Colletotrichum lagenarium, Puccinia graminis f. sp. tritici, Uncinula necator, Blumeria graminis, ou Mycosphaerella fijiensis.

8. Processo para sintetizar um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um composto da Fórmula 1 mostrado abaixo:

com enxofre na presença de um solvente adequado para fornecer o composto como definido na reivindicação 1:

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente é N-metil-2-pirrolidinona.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a uma temperatura dentro do intervalo de 50 a 200°C.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em uma atmosfera inerte.

12. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir um composto de Fórmula D:

com 1H-1,2,4-triazol na presença de carbonato de potássio e dimetilsulfóxido, em que a reação é realizada a uma temperatura dentro de uma faixa de 15 a 60°C em uma atmosfera inerte, para fornecer o composto de Fórmula 1: