CN115873048A - 托格列净氧化杂质的制备方法 - Google Patents
托格列净氧化杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115873048A CN115873048A CN202111130875.XA CN202111130875A CN115873048A CN 115873048 A CN115873048 A CN 115873048A CN 202111130875 A CN202111130875 A CN 202111130875A CN 115873048 A CN115873048 A CN 115873048A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明公开了托格列净氧化杂质的制备方法及涉及到的三种杂质,该制备方法简单、纯度高、原料简单易得,能够为托格列净的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明为托格列净原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品,更有利于工艺研究和质量控制,进而控制托格列净的产品质量,具有重大的意义和实用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及托格列净氧化杂质的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,会导致人体的各种组织,尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者,需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量,还有可能导致寿命的缩短。
托格列净,英文名称tofogliflozin,由中外制药、赛诺菲-安万特和日本兴和联合开发,2014年在日本上市,是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,优势在于药物的选择性更高,CSG452通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收及诱导血液中过多的葡萄糖***进入尿液而发挥降糖作用。该化合物具有一种不依赖于胰岛素的独特作用机制,除了能够改善空腹血糖及餐后血糖,还具有低风险的低血糖诱发事件,同时对体重减轻有明显效果。据估计,该药有望成为一种新兴的口服降糖药。
在药物生产过程中关于杂质的研究对于药物疗效和安全性影响重大,因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。
托格列净的结构式如下:
结构式中标注的1和2号位的碳原子处于苄位,易被氧化。我们在对托格列净进行稳定性试验的过程中,检测出对应的氧化杂质。
发明内容
发明目的:本发明的目的是提供托格列净氧化杂质及其制备方法,该制备方法简单、纯度高、原料简单易得,能够为托格列净的质量控制提供合格的杂质对照品。
技术方案:
托格列净氧化杂质的制备方法,制备工艺流程如下:
进一步的,具体的反应步骤为:
(1)利用托格列净为起始原料,4-二甲氨基吡啶为催化剂,与羟基保护试剂进行反应,分离可得到化合物式Ⅳ,步骤1)反应式如下:
所述步骤1)中的羟基保护试剂是选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯中的一种,反应优选氯甲酸甲酯。溶剂选自乙腈、四氢呋喃或者二氯甲烷中的一种;托格列净、氯甲酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:(4~8):(4~8);在室温条件下加入托格列净、DMAP以及溶剂后降温至-20℃~0℃,控温-20℃~10℃滴加氯甲酸甲酯,加毕,升温至20℃~30℃反应,待反应结束,降温至-20℃~0℃,加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相,再分别用3%~5%硫酸氢钾和20%~30%氯化钠、饱和氯化钠溶液洗涤,干燥,浓缩,即可得到式Ⅳ化合物粗品,无需精制。
(2)将步骤1)制得的式Ⅳ经二氯二氰苯醌(DDQ)氧化可得到式Ⅴ和式Ⅵ,通过柱层析即可分离得到相应的化合物,步骤2)反应式如下:
步骤2)中使用的氧化剂为二氯二氰苯醌(DDQ),溶剂选自三氯甲烷、乙酸或四氢呋喃中的一种,式Ⅳ与DDQ的摩尔比为1:(2~5)。室温下加入适量溶剂及DDQ,升温至55℃~70℃,加入适量水,将式Ⅳ化合物加入反应体系中,于55℃~70℃反应,待反应结束,将反应液通过减压浓缩蒸去溶剂,将浓缩物通过柱层析法进行纯化,可分离得到式Ⅴ和式Ⅵ化合物。
(3)将步骤2)制得的式Ⅴ在碱性条件下进行脱保护后即可得到托格列净氧化杂质一即式Ⅰ,反应式如下:
(4)将步骤2)制得的式Ⅵ在碱性条件下脱保护后即可得到托格列净氧化杂质二即式Ⅱ,反应式如下:
步骤3)与步骤4)方法基本相同,式Ⅴ或式Ⅵ与碱的摩尔比为1:(6~11)。将式Ⅴ或者式Ⅵ化合物加入反应器中,加入溶剂(溶剂可以选择四氢呋喃、乙腈)。将氢氧化钠或氢氧化钾溶解于适量水中,加入反应其中,于20℃~30℃反应,待反应完全,调节体系pH至5~6,用乙酸乙酯萃取,收集有机相,干燥,过滤,浓缩后即可得到式Ⅰ或式Ⅱ化合物。
(5)将步骤3)制得的式Ⅰ通过四氢铝锂还原可得到托格列净氧化杂质二即式Ⅲ,反应式如下:
步骤5)所用的还原剂为四氢铝锂(LiAlH4),式Ⅰ与LiAlH4的摩尔比为1:(4~10),反应溶剂可选四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。将式Ⅰ化合物、LiAlH4和溶剂加入反应器中于10℃~30℃反应,待反应结束,适量氢氧化钠水溶液淬灭,过滤,滤饼用适量乙酸乙酯和水溶解后调节pH至3~4,分液,收集有机相,浓缩,得浓缩物,通过柱层析进行提纯,即可得到式Ⅲ化合物。
有益效果:本发明提供的式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ结构所示托格列净杂质对照品及其制备方法,工艺简单,纯度高(式Ⅰ和式Ⅱ化合物纯度可达95%以上,式Ⅲ化合物纯度可达90%以上)、原料简单易得,能够为托格列净的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明为托格列净原料药及相关制剂的降解杂质检测提供了新的对照品,更有利于工艺研究和质量控制,进而控制托格列净的产品质量,具有重大的意义和实用价值。
附图说明
图1是本发明托格列净氧化降解DAD图。
图2是本发明托格列净氧化降解DAD图保留时间17.23min质谱图。
图3是本发明托格列净氧化降解DAD图保留时间27.17min质谱图。
图4式Ⅰ化合物的HPLC定位图。
图5式Ⅱ化合物的HPLC定位图。
图6托格列净氧化破坏实验的HPLC谱图。
图7托格列净经高温破坏后的HPLC谱图。
图8式Ⅲ化合物HPLC定位图。
说明:DAD图是DAD检测器检测处理后获得的谱图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解,下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述,该实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明保护范围的限定。
在下面实施例中,利用BRUKER AV-400型核磁共振仪(400MHz),使用四甲基硅烷作为内标,测定质子核磁共振波谱(1H NMR)及碳谱(13C NMR)。对于***图谱,单峰、双峰、三重峰和多重峰分别简写为s、d、t和m。利用AGILENT API 150EX质谱仪测定分子质谱。在各参考例和实施例所描述的条件下,测定高效液相色谱(HPLC)。
实施例1杂质来源分析
取托格列净样品约10mg,置20ml量瓶中,加入30%双氧水1ml破坏24小时后,加乙腈超声使溶解并稀释至刻度,摇匀即得。将该溶液进行LC-MS分析,LC-MS图谱如图1所示,其中保留时间17.23min和23.17min杂质含量相对较大,其质谱结果见图2和图3,经分析得出这两个杂质可能的分子量均为400,推测可能结构为本发明中的式Ⅰ和式Ⅱ结构。通过制备出的式Ⅰ化合物HPLC定位图(图4)和式Ⅱ化合物的HPLC定位图(图5),结合经破坏实验的托格列净的HPLC谱图(图6)可以进一步确定本发明提供的式Ⅰ和式Ⅱ化合物为托格列净氧化杂质,式Ⅲ化合物虽未通过LCMS分析得出,但通过托格列净高温固体破坏后的HPLC谱图(图7)与式3化合物HPLC定位图谱(图8)后可以确定其也存在与托格列净杂质中。
实施例2式Ⅰ化合物的合成
于100mL反应瓶中加入2.13g托格列净、4.11g 4-二甲氨基吡啶和25.12g乙腈,搅拌冷却至-10℃(±5℃)之间。滴加3.03g氯甲酸甲酯,滴加过程中控制体系温度在-10℃~0℃之间。滴毕,先升温至5℃~10℃搅拌1h,再升温至20℃~25℃间反应。反应17h后,将体系冷却至-10℃(±5℃)之间,滴加31.8g水,控制体系内温在-10℃~0℃之间。滴毕,将反应液转移至200mL反应瓶中,加入28.7g乙酸乙酯,搅拌10min,静置分层,收集有机相,用32mL含有3%硫酸氢钾和20%氯化钠的水溶液洗涤一次(水相pH值为2~3),有机相再用32mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥。滤除干燥剂,滤饼用乙酸乙酯2.5g×2洗涤。滤液于45℃(±2℃)减压浓缩除去溶剂。得式Ⅳ浓缩物3.25g,收率98%,直接用于下一步反应。[1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(s,1H),7.29(s,2H),7.10(s,4H),5.51(d,J=10.1Hz,1H),5.31(t,J=9.7Hz,1H),5.12(t,J=9.5Hz,3H),4.34–4.13(m,3H),4.00–3.87(m,2H),3.78–3.60(m,9H),3.46(s,3H),2.58–2.46(m,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=155.25,155.06,154.70,154.47,141.83,141.68,138.80,138.23,135.63,131.39,128.91,128.21,123.29,121.88,108.29,75.71,74.38,73.11,72.54,69.69,65.97,55.89,55.85,55.56,55.28,40.91,28.21,16.12。]
在100mL反应瓶中加入3.58gDDQ和32mL三氯甲烷,升温至回流,滴加1.5mL水,继续搅拌,将上述式Ⅳ浓缩物3.25g溶解于10mL三氯甲烷中,滴入反应瓶中,控温55℃~65℃反应,待式Ⅳ反应完全,降温至25℃~35℃,减压浓缩蒸去有机溶剂后,向浓缩物中加入25mL水、25mL氢氧化钠水溶液(1mol/L)和50mL乙酸乙酯,搅拌均匀后精制分层,分液,收集有机相,有机相用50mL氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)洗涤两次,干燥,过滤后减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物,将该浓缩物通过柱层析纯化(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯=2/1;硅胶:100-200目),收集只含有目标化合物洗脱液(目标化合物TLC鉴别,展开剂V石油醚:V乙酸乙酯=3/2,Rf=0.5),减压浓缩蒸去溶剂得类白色固体1.51g(式Ⅴ)。[1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=7.9Hz,2H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),5.70(d,J=10.0Hz,1H),5.38–5.23(m,3H),5.17(t,J=9.7Hz,1H),4.28(dt,J=10.1,4.1Hz,1H),4.19(d,J=4.1Hz,2H),3.74(d,J=4.8Hz,6H),3.66(s,3H),3.56(s,3H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),1.25(t,J=7.5Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=195.02,155.21,155.08,154.70,154.62,149.84,144.84,137.61,135.73,134.71,132.16,130.62,128.48,124.98,122.47,108.14,75.63,74.50,73.42,72.45,69.83,66.13,60.22,55.90,55.78,55.29,28.67,15.60.]
将上述固体加入100mL反应瓶中,加入15mL四氢呋喃,搅拌溶解,再加入6mL氢氧化钠水溶液(4mol/L)于20℃~30℃反应,待式Ⅴ化合物反应完全,向其中加入50mL乙酸乙酯,搅拌,静置,分液,水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤饼用乙酸乙酯泡洗一次后过滤,合并滤液,减压浓缩蒸干溶剂,得浓缩物,通过乙酸乙酯/正己烷精制,得类白色固体(式Ⅰ)0.70g,收率73%,HPLC检测纯度97%。[核磁:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78–7.67(m,3H),7.64(d,J=1.4Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),5.29(s,5H),5.20–5.04(m,2H),3.70–3.52(m,4H),3.46(dd,J=11.9,5.5Hz,1H),3.27(dd,J=10.0,8.2Hz,1H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=195.44,149.62,145.60,140.34,137.21,135.14,131.10,130.38,128.47,123.87,121.68,110.57,76.08,74.88,73.98,72.40,70.56,61.42,28.65,15.59.质谱:[M+H]+为401.4,[M+NH4]+为418.4,[M+Na]+为423.3,[2M+Na]+为823.9。]
实施例3:式Ⅱ化合物的合成
于500mL反应瓶中加入12.0g托格列净、23.15g 4-二甲氨基吡啶和150mL乙腈,搅拌冷却至-10℃(±5℃)之间。滴加17.06g氯甲酸甲酯,滴加过程中控制体系温度在-10℃~0℃之间。滴毕,先升温至5℃~10℃搅拌1h,再升温至20℃~25℃间反应。反应17h后,将体系冷却至-15℃~-5℃)之间,滴加100mL水,控制体系内温在-10℃~0℃之间。滴毕,加入150mL乙酸乙酯,搅拌10min,静置分层,收集有机相,用150mL含有3%硫酸氢钾和20%氯化钠的水溶液洗涤一次(水相pH值为2~3),有机相再用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥。滤除干燥剂,滤饼用乙酸乙酯20mL×2洗涤。滤液于45℃(±2℃)减压浓缩除去溶剂。得式Ⅳ浓缩物17.45g,收率93%,直接用于下一步反应。
在250mL反应瓶中加入6.81gDDQ,60mL三氯甲烷搅拌升温至50℃~55℃,加入3mL水,滴加式Ⅳ化合物的三氯甲烷溶液(6.18g式Ⅳ化合物溶解于20mL三氯甲烷),控温50℃~55℃反应,待式Ⅳ化合物反应完全停止加热,将反应液于45(±2)℃下减压蒸去有机溶剂,得浓缩物,向浓缩物中加入100mL氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)和100mL乙酸乙酯,搅拌,精制,分液,收集有机相,有机相用100mL氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)、100mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物,通过进行柱层析法进行提纯(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯=2/1;硅胶:100-200目),收集含有式Ⅵ化合物的洗脱剂(目标化合物TLC鉴别,展开剂:V石油醚:V乙酸乙酯=3/2,Rf=0.4),于45(±2)℃减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物(式Ⅵ)1.2g。[1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.51–7.25(m,5H),5.48(d,J=10.0Hz,1H),5.34–5.24(m,2H),5.17–5.07(m,3H),4.27(dt,J=11.9,3.2Hz,1H),4.24–4.18(m,2H),4.08(d,J=4.2Hz,1H),3.73(dd,J=10.7,4.1Hz,9H),3.68(s,3H),2.54(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=197.90,155.23,155.02,154.67,154.44,147.16,140.66,138.54,135.77,135.37,131.48,129.30,128.87,123.49,122.04,108.27,75.70,74.44,73.15,72.53,69.70,65.97,55.91,55.56,55.30,41.79,27.07,26.90.]
将上述浓缩物1.2g加入100mL反应瓶,加入15mL四氢呋喃,5mL氢氧化钠水溶液(4mol/L),于20℃~30℃反应,待式Ⅵ化合物反应完全,向反应瓶中加入10mL水和15mL乙酸乙酯搅拌,用盐酸(4mol/L)调节水相pH至2~3,静置分层,分液,水相用15mL乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,用20mL饱和氯化钠洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物(式Ⅱ)0.60g,收率79%,HPLC检测纯度97%。[核磁:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.32–7.17(m,3H),5.10–4.95(m,2H),4.56(s,5H),4.07(s,2H),3.69–3.54(m,4H),3.47(dd,J=12.1,6.0Hz,1H),3.26(t,J=8.7Hz,1H),2.56(s,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=197.98,147.37,140.32,140.09,138.88,135.36,129.90,129.52,128.99,122.86,121.41,110.59,75.89,75.24,73.98,72.19,70.87,61.56,49.12,41.25,27.11。质谱:[M+H]+为401.3,[M+NH4]+为418.3,[M+Na]+为423.2,[2M+Na]+为823.4。]
实施例4:式Ⅲ化合物的合成
取实施例3中制得的式Ⅳ化合物浓缩物10.0g,溶解于30mL三氯甲烷备用。在500mL反应瓶中加入14.58gDDQ和150mL三氯甲烷,搅拌升温至回流,加入8mL水后,缓慢滴加上述备用液,加毕,维持在55℃~65℃反应,待式Ⅳ化合物反应完全,停止加热,将反应液于45(±2)℃下减压蒸去有机溶剂,得浓缩物,向浓缩物中加入150mL氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)和150mL乙酸乙酯,搅拌,精制,分液,收集有机相,有机相用150mL氢氧化钠水溶液(0.5mol/L)、150mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物,通过进行柱层析法进行提纯(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯=2/1;硅胶:100-200目),收集含有式Ⅵ化合物的洗脱剂(目标化合物TLC鉴别,展开剂:V石油醚:V乙酸乙酯=3/2,Rf=0.5),于45(±2)℃减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物(式Ⅴ)4.8g。
将上述固体加入250mL反应瓶中,加入45mL四氢呋喃,搅拌溶解,再加入18mL氢氧化钠水溶液(4mol/L)于20℃~30℃反应,待式Ⅴ化合物反应完全,向其中加入150mL乙酸乙酯,搅拌,静置,分液,水相再用150mL乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤饼用乙酸乙酯泡洗一次后过滤,合并滤液,减压浓缩蒸干溶剂,得浓缩物,通过乙酸乙酯/正己烷精制,得类白色固体(式Ⅰ)1.97g,收率65%。
在250mL反应瓶中加入上述固体1.97g和60mL四氢呋喃,降温至0℃~10℃,分批加入1.87g四氢铝锂,控温10℃~20℃反应,反应约17h后,停止反应,滴加2.6g 15%氢氧化钠水溶液,控温10℃~20℃。加毕,过滤,收集滤饼。滤饼中加入50mL乙酸乙酯和30mL水,搅拌,用6mol/L盐酸调节水相pH至3~4,然后静置分层,分液,收集有机相,水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,用20mL饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得油状浓缩物1.56g,通过柱层析法进行提纯(洗脱剂:V甲醇:V乙酸乙酯=1/5;硅胶:100-200目),收集含有式Ⅲ化合物的洗脱剂(目标化合物TLC鉴别,展开剂:V石油醚:V乙酸乙酯=5/1,Rf=0.5),于45(±2)℃减压浓缩蒸去溶剂,得浓缩物(式Ⅲ)0.5g。[核磁:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.28(m,4H),7.27–7.09(m,3H),5.87(dd,J=4.0,1.9Hz,1H),5.73(t,J=4.0Hz,1H),4.99(dd,J=17.9,4.8Hz,3H),4.88(d,J=3.7Hz,1H),4.53(dd,J=6.9,4.6Hz,1H),4.43(t,J=5.9Hz,1H),3.62(ddd,J=18.8,9.6,4.2Hz,4H),3.52–3.43(m,1H),3.31–3.16(m,1H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.17(t,J=7.5Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=145.68,143.48,142.71,139.26,127.96,127.94,126.91,126.74,120.88,110.60,75.90,75.32,74.66,74.49,74.03,72.15,70.89,61.56,28.33,16.18。质谱:[M+NH4]+为420.2,[M+Na]+为425.1,[2M+Na]+为827.5。]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的羟基保护试剂是选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯中的一种,溶剂选自乙腈、四氢呋喃或者二氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中托格列净、氯甲酸甲酯和催化剂的摩尔比为1:(4~8):(4~8)。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)的溶剂选自三氯甲烷、乙酸或四氢呋喃中的一种,式Ⅳ与DDQ的摩尔比为1:(2~5)。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)和步骤4)中式Ⅴ或式Ⅵ与碱的摩尔比为1:(6~11)溶剂为四氢呋喃或乙腈。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤5)中式Ⅰ与LiAlH4的摩尔比为1:(4~10),反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111130875.XA CN115873048A (zh) | 2021-09-26 | 2021-09-26 | 托格列净氧化杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111130875.XA CN115873048A (zh) | 2021-09-26 | 2021-09-26 | 托格列净氧化杂质的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115873048A true CN115873048A (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=85762652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111130875.XA Pending CN115873048A (zh) | 2021-09-26 | 2021-09-26 | 托格列净氧化杂质的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115873048A (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101111508A (zh) * | 2005-01-28 | 2008-01-23 | 中外制药株式会社 | 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途 |
CN101495495A (zh) * | 2006-07-27 | 2009-07-29 | 中外制药株式会社 | 取代螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用 |
CN106188190A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-07 | 威海迪素制药有限公司 | 一种托格列净一水合物的制备方法 |
CN106543250A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种稳定的托格列净水合物化合物 |
CN109456315A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-12 | 上海大学 | 碳-芳基糖苷类sglt-2抑制剂前体及其合成方法 |
-
2021
- 2021-09-26 CN CN202111130875.XA patent/CN115873048A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101111508A (zh) * | 2005-01-28 | 2008-01-23 | 中外制药株式会社 | 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途 |
CN101495495A (zh) * | 2006-07-27 | 2009-07-29 | 中外制药株式会社 | 取代螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用 |
CN106543250A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种稳定的托格列净水合物化合物 |
CN106188190A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-07 | 威海迪素制药有限公司 | 一种托格列净一水合物的制备方法 |
CN109456315A (zh) * | 2018-11-21 | 2019-03-12 | 上海大学 | 碳-芳基糖苷类sglt-2抑制剂前体及其合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109942576B (zh) | Irbinitinib及中间体的制备方法 | |
EP3133061A1 (en) | Florfenicol synthesizing method | |
CN104418807A (zh) | 一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1h-苯并咪唑-7-羧酸及其酯衍生物的制备方法 | |
CN113416189B (zh) | 一类β-卡波林氮芥衍生物、制备方法和抗肿瘤用途 | |
CN111646971B (zh) | 一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 | |
CN113321642A (zh) | 一种喹唑啉类亚胺化合物及其应用和制备方法 | |
CN115873048A (zh) | 托格列净氧化杂质的制备方法 | |
CN110437156B (zh) | 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN114634497B (zh) | 一种半胱氨酸/高半胱氨酸响应的aie荧光探针及其制备方法与应用 | |
CN112062799B (zh) | 甲氧基取代***糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用 | |
CN106916147A (zh) | 化合物及其制备方法和用途 | |
CN113105425B (zh) | 一种抗炎化合物、其制备方法和抗炎用途 | |
CN108558745A (zh) | 一种帕博西林中间体的合成方法 | |
CN111943998B (zh) | 甲巯基取代***糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用 | |
CN111233843B (zh) | 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN110734420A (zh) | 一种奥利司他杂质f及其制备方法和用途 | |
CN111961101B (zh) | ***糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用 | |
CN114560845B (zh) | 喹啉化合物的晶型ɑ及其制备方法和应用 | |
CN114524748B (zh) | 一种罗沙司他中间体和罗沙司他的制备方法 | |
CN111961100B (zh) | 氟取代***糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用 | |
CN106397403A (zh) | 一种达比加群酯甲磺酸盐中间体的纯化方法 | |
CN109970822B (zh) | 一种合成埃格列净中间体的制备方法 | |
CN113248464B (zh) | 一种c-糖苷类衍生物的合成方法 | |
CN110105371B (zh) | 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法 | |
CN109384771B (zh) | 奥美沙坦酯的相关杂质及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |