CN109096320B - 苯甲酰科里内酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备高纯度式3所示化合物的方法，所述方法包括在二氯甲烷中，在二异丙基乙胺的存在下，用三乙基氯硅烷保护式4所示(‑)‑科里内酯的伯醇得到式3所示化合物，式中，R为三乙基氯硅烷；其中，式4所示(‑)‑科里内酯与三乙基氯硅烷的摩尔比为1‑1.5，式4所示(‑)‑科里内酯与二异丙基乙胺的摩尔比为1.5‑3；二氯甲烷与式4所示(‑)‑科里内酯的体积/质量(ml/g)为3‑10；反应温度为20℃～30℃。本发明还提供利用得到的高纯度式3所示化合物制备式1所示的苯甲酰科里内酯的方法。本发明的方法选择性好、操作方便、易于工业化，从而能够高收率地制备(‑)‑苯甲酰科里内酯。

Description

苯甲酰科里内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及苯甲酰科里内酯(CoreyLactone benzoate)和高纯度(-)-科里内酯伯醇三乙基硅烷的制备方法。
背景技术
苯甲酰科里内酯包括(-)-苯甲酰科里内酯或其对映体(+)-苯甲酰科里内酯或外消旋体(±)-苯甲酰科里内酯。
其中(-)-Corey Lactone 3-benzoate中文化学名为：(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-5-(苯甲酰氧基)-六氢-4-(羟甲基)-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，英文化学名为：(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-5-BENZOYLOXY-HEXAHYDRO-4-HYDROXYMETHYL-2H-CYCLOPENTA[B]FURAN-2-ONE；分子式：C15H16O5；分子量：276.28；CAS登录号：39746-00-4；其结构如下：
Figure GDA0002962461270000011
(-)-Corey Lactone benzoate (+)-Corey Lactone benzoate
(-)-苯甲酰科里内酯 (+)-苯甲酰科里内酯
(-)-Corey Lactone 3-benzoate是***素(PG)类药物重要的中间体，但对它们的合成文献报道很少。
文献Nature Chemical Biolgy 2009,26-28从甲基化的衍生物脱甲基得到CoreyLactone benzoate；专利US6353000和US6353014从相应的醛还原得到(-)-Corey Lactonebenzoate。上述两种方法中所用的原料不易得到，成本较高，不利于生产。
还有一种方法是以(-)-Corey Lactone为原料，选择性地在仲羟基上引入苯甲酰基，合成目标产物。
Figure GDA0002962461270000021
(-)-Corey Lactone
(-)-科里内酯
(-)-Corey Lactone(CAS登录号：32233-40-2)是一种常用的化学中间体，本公司(黄冈鲁班药业股份有限公司)产品已经实现大规模工业化生产，为本公司的在售产品。从(-)-Corey Lactone制备(-)-Corey Lactone benzoate是比较实用的路线。
CN10532079A报道从(-)-Corey Lactone苯甲酰化得到双取代的(-)-CoreyLactone dibenzoate化合物，然后酸性条件下选择性脱除一个苯甲酰基，一次收率只有32％。重复该方法发现：1、选择性差，会有大量的仲羟基苯甲酰被脱除；2、需要多次重复从水中浓回收原料(-)-Corey Lactone，生产周期长损失大，难以工业化。
Tetrahedron letters 2004,1973-1976报道的另一个方法是：用一个大位阻的保护基(例如叔丁基二甲基苯基或三苯基甲基)选择性保护伯羟基，再对仲羟基苯甲酰化，然后脱去伯羟基保护基，得到产品。该合成方法缺点是：大位阻的保护基保护伯羟基后，仲羟基苯甲酰化时反应时反应活性差，杂质多；中间体不易提纯，杂质带入下一步，导致最终产品很难结晶提纯，需要柱层析纯化，生产周期长，成本提高。
因此，本领域急需选择性好、操作方便、易于工业化的高收率制备(-)苯甲酰科里内酯的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性好、操作方便、易于工业化的高收率制备高纯度(-)-科里内酯伯醇三乙基硅烷以及由其制得(-)苯甲酰科里内酯的方法。
在第一方面，本发明提供一种制备高纯度式3所示化合物的方法，所述方法包括实施以下流程所示的方法：
Figure GDA0002962461270000031
式中，R为三乙基氯硅烷；
所述方法包括：在二氯甲烷中，在二异丙基乙胺的存在下，用三乙基氯硅烷保护式4所示(-)-科里内酯的伯醇得到式3所示化合物；
其中，式4所示(-)-科里内酯与三乙基氯硅烷的摩尔比为1-1.5，
式4所示(-)-科里内酯与二异丙基乙胺的摩尔比为1.5-3；
二氯甲烷与式4所示(-)-科里内酯的体积/质量(ml/g)为3-10；
反应温度为20℃～30℃。
在具体的实施方式中，式4所示(-)-科里内酯与三乙基氯硅烷的比例为1.1。
式5为(-)-Corey Lactone伯醇和仲醇双保护的二取代杂质。
在第二方面，本发明提供一种制备高纯度式1所示的苯甲酰科里内酯的方法，所述方法包括实施以下流程所示的方法：
Figure GDA0002962461270000032
式中，R为三乙基氯硅烷；
其中，所述方法包括以下步骤：
a.在溶剂中，在二氯甲烷中，在二异丙基乙胺的存在下，用三乙基氯硅烷保护式4所示(-)-科里内酯的伯醇得到式3所示化合物；
b.将式3所示化合物与苯甲酸进行酯化反应，得到伯醇经保护的式2所示(-)-苯甲酰科里内酯；和
c.脱除2所示(-)-苯甲酰科里内酯的伯醇保护基团，得到式1所示的(-)-苯甲酰科里内酯；
在步骤a中，
式4所示(-)-科里内酯与三乙基氯硅烷的摩尔比为1-1.5，
式4所示(-)-科里内酯与二异丙基乙胺的摩尔比为1.5-3；
二氯甲烷与式4所示(-)-科里内酯的体积/质量(ml/g)为3-10；
反应温度为20℃～30℃。
在具体的实施方式中，在步骤a中，式4所示(-)-科里内酯与三乙基氯硅烷的比例为1.1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了(-)-Corey Lactone伯醇三乙基硅烷保护的HNMR图谱；
图2显示了(-)-Corey Lactone伯醇三乙基硅烷保护的MS图谱；
图3显示了杂质(-)-Corey Lactone伯醇和仲醇三乙基硅烷双保护的HNMR图谱；
图4显示了杂质(-)-Corey Lactone伯醇和仲醇三乙基硅烷双保护的MS图谱；
图5显示了(-)-Corey Lactone伯醇三乙基硅烷单保护GC定位图谱；
图6显示了杂质(-)-Corey Lactone伯醇和仲醇双三乙基硅烷双保护GC定位图谱；
图7显示了(-)-Corey Lactone伯醇三乙基硅烷保护和杂质(-)-Corey Lactone伯醇和仲醇双三乙基硅烷保护的混合分离GC图谱；
图8显示了(-)-Corey Lactone benzoate的纯度HPLC图谱；
图9显示了(-)-Corey Lactone benzoate的光学含量图谱；
图10显示了(±)-Corey Lactone benzoate的光学含量图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现可以利用特定的保护基团高选择性地保护(-)-Corey Lactone的伯醇，然后再与苯甲酸酯化反应，得到伯醇保护的(-)-Corey Lactone benzoate，最后选择性地脱除伯醇保护基团，得到(-)-Corey Lactonebenzoate。本发明反应选择性好，产物易于结晶纯化，纯度高；反应收率高，成本大幅降低；操作方便，易于工业化。在此基础上完成了本发明。
本发明的方法
本发明提供一种高纯度、高收率制备(-)-Corey Lactone benzoate的方法。从(-)-Corey Lactone出发，通过高选择性地单保护伯醇，然后仲醇再与苯甲酸酯化反应，得到伯醇保护的(-)-Corey Lactone benzoate，再选择性地脱除伯醇硅基保护，得到(-)-Corey Lactone benzoate。本发明反应选择性好，产物易于结晶纯化，纯度高；反应收率高，成本大幅降低；可采用一锅法，操作方便，易于工业化。
Figure GDA0002962461270000051
其中(-)-Corey Lactone结构如下所示；
Figure GDA0002962461270000052
(-)-Corey Lactone
本发明提供的制备高纯度的伯醇保护的(-)-Corey Lactone的技术方案为：
在一定的反应温度T1下，(-)-Corey Lactone在溶剂S1中，在碱B1，和保护剂C1反应，得到高纯度的伯醇保护的(-)-Corey Lactone；
其中所述温度T1为0-50℃，最优为20-30℃；
其中，所述溶剂S1为二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，DMF或THF其中的一种；最优选为二氯甲烷；
溶剂S1与(-)-Corey Lactone的体积/质量(ml/g)为1:1-50ml/g，优选3-10ml/g；
所述的碱B1为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，咪唑或N-甲基吗啉中的一种；其中二异丙胺基乙胺反应收率最高，双取代杂质最小，最优选为二异丙基乙基胺；
所述的(-)-Corey Lactone与碱B1摩尔比比例为1-5，优选为1:1.5-3；
所述的保护剂C1为三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷中的一种；其中三乙基氯硅烷反应效果最好，双取代杂质最小，收率最高，最优选为三乙基氯硅烷；
所述(-)-Corey Lactone与保护剂的投料比例，保护剂用量加大会增加双取代杂质，量小反应不完全，收率低，我们优选为1-1.5eq。
本发明的优点：
本发明的方法具备如下优点：
1.选择性好、操作方便、易于工业化；
2.能够制备得到高纯度的伯醇保护的(-)-Corey Lactone；和
3.制备得到的(-)苯甲酰科里内酯的收率高。
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
根据上文所示反应流程，发明人考察了利用三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷制备伯醇被保护的(-)-Corey Lactone。
表1.
序号 保护基 收率
1 三甲基氯硅烷 96％
2 三乙基氯硅烷 89％
3 叔丁基二甲基氯硅烷 87％
4 叔丁基二苯基氯硅烷 82％
结果发现，三甲基氯硅烷收率最高，活性最好。
实施例2
在本实施例中，发明人进一步考察了三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷对伯羟基进行保护可能产生的杂质(即，伯醇、仲醇二取代杂质)。
表2.
序号 保护基 收率(％) 二取代杂质(％)
1 三甲基氯硅烷 96％ 7.5％
2 三乙基氯硅烷 89％ 6.0％
3 叔丁基二甲基氯硅烷 87％ 6.5％
4 叔丁基二苯基氯硅烷 82％ 7.0％
发明人发现，虽然利用三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷对伯羟基进行保护产生的杂质略低于三甲基氯硅烷产生的杂质，但并不存在实质性差异。考虑到三甲基氯硅烷的收率和活性远优于三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷，采用三甲基氯硅烷似乎是最佳选择。
实施例3
在本实施例中，本发明人同时考察了三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷制备伯醇被保护的(-)-Corey Lactone的具体工艺条件。
结果，发明人出乎意料地发现，利用三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷在检测的各反应温度下，各溶剂中，在各碱的存在下，在特定摩尔比下的收率和杂质情况均与实施例1和2的结果类似。
而如果在特定的反应温度下，在特定的溶剂，即二氯甲烷中，在特定的碱，即二异丙基乙胺的存在下，在特定摩尔比下，用三乙基氯硅烷制备伯醇被保护的(-)-CoreyLactone产生的伯醇、仲醇二取代杂质远低于利用三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷产生的杂质，从而可以制备得到高纯度的伯醇被保护的(-)-CoreyLactone。具体数据如下表所示：
表3.三乙基氯硅烷在不同的碱(三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DBU、咪唑或N-甲基吗啉)中的反应情况。
序号 碱 收率(％) 二取代杂质(％)
1 三乙胺 91％ 2.2％
2 二异丙基乙胺 92％ 0.8％
3 吡啶 81％ 1.5％
4 DBU 88％ 1.3％
5 咪唑 85％ 2.0％
6 N-甲基吗啉 70％ 2.2％
根据表3的结果，具体采用的碱对于二取代杂质的生成没有规律可循，其中二异丙基乙胺的效果最佳。
表4.三乙基氯硅烷与二异丙基乙胺在不同溶剂中的反应性。
序号 溶剂 收率(％) 二取代杂质(％)
1 二氯甲烷 92％ 0.8
2 乙腈 75％ 2.5
3 DMF 85％ 1.5
4 THF 80％ 2.9
根据表4的结果，具体采用的溶剂对于收率和二取代杂质生成的影响没有规律可循，其中，溶剂采用二氯甲烷时得到的效果最好。
表5.三乙基氯硅烷与二异丙基乙胺在不同温度下的反应性。
序号 溶剂 收率(％) 二取代杂质(％)
1 0℃～10℃ 82％ 0.5％
2 10℃-20℃ 86％ 0.8％
3 20℃～30℃ 92％ 0.6％
4 40℃-50℃ 80％ 3.5％
根据表5的结果，三乙基氯硅烷与二异丙基乙胺的具体反应温度对于收率和二取代杂质生成的影响没有规律可循，其中，三乙基氯硅烷与二异丙基乙胺在20℃～30℃下反应综合效果最佳。
表6.(-)-科里内酯与三乙基氯硅烷在不同摩尔比下的反应情况
序号 (-)-科里内酯与三乙基氯硅烷的摩尔比 收率(％) 二取代杂质(％)
1 0.8 78％ 0.9％
2 1.1 92％ 0.3％
3 1.3 86％ 0.7％
4 1.8 83％ 3.3％
表7.(-)-科里内酯与二异丙基乙胺在不同摩尔比下的反应情况
序号 (-)-科里内酯与二异丙基乙胺的摩尔比 收率(％) 二取代杂质(％)
1 1.2 82％ 0.7％
2 1.6 87％ 0.5％
3 2.5 91％ 0.4％
4 3.4 80％ 1.1％
表8.二氯甲烷与(-)-科里内酯在不同体积/质量比(ml/g)下的反应情况
Figure GDA0002962461270000091
基于以上实施例，本发明人出乎意料地发现采用三乙基氯硅烷与二异丙基乙胺的组合，在特定溶剂，二氯甲烷中，在20℃～30℃下反应来制备伯醇被保护的(-)-CoreyLactone，生成的二取代杂质最少，收率较高。
实施例6：实验室规模制备苯甲酰科里内酯
在500ml的三口瓶中投入17.2g(1eq)的(-)-Corey Lactone，加入100ml二氯甲烷，搅拌混合，室温下加入二异丙基乙基胺34.1ml(2.5eq)，搅拌下，降温至20℃，缓慢滴加三乙基氯硅烷16.6g(1.1eq)，保温20-30℃反应2小时，加入苯甲酸18.3g(1.5eq)，加入26.9g(1.5eq)的EDCI和0.7gDMAP(0.1eq)，室温反应20小时，加入10％盐酸150ml(4.1eq)，保温搅拌反应6-12小时，分层，二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，加入50ml石油醚结晶，得23.8g(-)-Corey Lactone benzoate，产率86％，纯度99.5％，ee:99.95％。
纯度检测HPLC方法：色谱柱：ZORBAX SB-C18 4.6mm*150mm,5um；流动相A：0.1％磷酸水，流动相B：乙腈，如下梯度洗脱；柱温：25℃；检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；进样量：5μl。
Figure GDA0002962461270000092
ee检测HPLC方法：色谱柱：CHIRALPAK AD-H，250*4.6mm，5um；流动相：正己烷：乙醇＝70:30；流速：0.5ml/min；柱温：25℃；检测波长：230nm；进样量：5μl；运行时间：40min。
实施例7：中试规模制备苯甲酰科里内酯
在5000ml的三口瓶中投入172g(1eq)的(-)-Corey Lactone，加入1000ml的二氯甲烷，搅拌混合，室温下加入二异丙基乙基胺341ml(2.5eq)，搅拌下，降温至20℃，缓慢滴加三乙基氯硅烷165.8g(1.1eq)，保温20-30℃反应2小时，加入苯甲酸183g(1.5eq)，加入269g(1.5eq)的EDCI和7g DMAP(0.1eq)，室温反应20小时，加入10％盐酸1500ml(4.1eq)，保温搅拌反应6-12小时，分层，二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，加入500ml石油醚结晶，得242.3g(-)-Corey Lactone benzoate，产率87.7％，纯度99.6％，ee:99.98％。
实施例8：生产规模制备苯甲酰科里内酯
500L的反应釜中投入17.2kg的(-)-Corey Lactone，加入130kg的二氯甲烷，搅拌混合，室温下加入二异丙基乙基胺25.3kg，搅拌下，降温至20℃，缓慢滴加三乙基氯硅烷16.6kg(1.1eq)，保温20-30℃反应2小时，加入苯甲酸18.3kg，加入26.9kg的EDCI和0.7kgDMAP，室温反应20小时，冷却10℃，加入10％盐酸150kg，保温搅拌反应6-12小时，分层，二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，加入50L石油醚结晶，得24kg(-)-CoreyLactone benzoate，产率86.9％，纯度99.8％，ee:99.97％。
实施例9：(-)-Corey Lactone伯醇三乙基硅烷的制备及结构确证
在50ml的三口瓶中投入1.72g(1eq)(-)-Corey Lactone，加入20ml二氯甲烷，搅拌混合，室温下加入二异丙基乙基胺3.4ml(2.5eq，搅拌下，降温至20℃，缓慢滴加三乙基氯硅烷1.66g(1.1eq)，保温20-30℃反应2小时，将反应液倒入冰水20ml中，分去水层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，柱层析分离纯化(石油醚洗脱)，得到(-)-Corey Lactone伯醇三乙基硅烷2.63g，收率：92％，GC：98.7％。
GC/MS(EI)：257(M-CH2CH3)。
1H-NMR(CDCl3,400MHZ):δ0.50-0.65[m,6H,Si(CH2CH3)3]；0,90-1.01[m,9H,Si(CH2CH3)3)；1.9-2.85(m,6H)；3.5-3.8(m,2H,CH2OSi)；4.12(dd,1H)；4.89(ddd,1H)。
GC(面积归一法)：色谱柱：DB-1；60m*0.25mm*1.0μm；氮气流速：30.0cm/sec；柱温：290℃，保持40min；进样口温度：250℃；FID检测器温度：300℃；氢气流量：40ml/min；空气流量：400ml/min；分流比：50:1；进样量：1.0μl。
实施例10：二取代杂质((-)-Corey Lactone伯醇和仲醇双保护)的制备及结构确证
在50ml的三口瓶，投入(-)-Corey Lactone(2.0g,11.62mmol)和干燥吡啶(20.0ml)，室温下加入三乙基氯硅烷(4.0g,26.72mmol)，升温至60℃搅拌一小时，反应液加入40ml水稀释，二氯甲烷50ml萃取，萃取液加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，所得油状物经过柱层析纯化(洗脱剂：正己烷、乙酸乙酯，7:3)，得无色油状产物(二取代杂质)4.3g，收率93％，GC:99.45％。
MS(Q-TOF micro ESI+):423(M+Na),823(2M+Na)
1H-NMR(CDCl3,400MHZ):δ0.50-0.65[m,12H,2Si(CH2CH3)3]；0,90-1.01[m,18H,2Si(CH2CH3)3)；1.86-2.81(m,6H)；3.48(m,2H,CH2OSi)；4.10(dd,1H)；4.90(ddd,1H)。
GC(面积归一法)：色谱柱：DB-1柱(60m*0.25mm*1.0μm)；氮气流速：30.0cm/sec；柱温：290℃，保持40min；进样口温度：250℃；FID检测器温度：300℃；氢气流量：40ml/min；空气流量：400ml/min；空气流量：400ml/min；分流比：50:1；进样量：1.0μl。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (1)

1.一种制备式1所示的苯甲酰科里内酯的方法，所述方法包括实施以下流程所示的方法：
Figure FDA0002962461260000011
式中，R为三乙基硅烷基；
其中，所述方法包括以下步骤：
a.在溶剂中，在二氯甲烷中，在二异丙基乙胺的存在下，用三乙基氯硅烷保护式4所示(-)-科里内酯的伯醇得到式3所示化合物；
b.将式3所示化合物与苯甲酸进行酯化反应，得到伯醇经保护的式2所示(-)-苯甲酰科里内酯；和
c.脱除式2所示(-)-苯甲酰科里内酯的伯醇保护基团，得到式1所示的(-)-苯甲酰科里内酯；
在步骤a中，
式4所示(-)-科里内酯与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:1.1，
式4所示(-)-科里内酯与二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.5-3；
二氯甲烷与式4所示(-)-科里内酯的体积/质量比为3-10ml/g；
反应温度为20℃～30℃。
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