JP2018502858A - フォロデシンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、フォロデシン（Ｉ）の新規製造方法を記載する。

Description

本発明は、フォロデシン（Forodesine）の新規製造方法を記載する。

フォロデシン、すなわち、７−[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−２−ピロリジニル]−１,５−ジヒドロピロロ[２,３−ｅ]ピリミジン−４−オンは、プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤である。それは末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療として現在開発中である。

特許文献１には、フォロデシンを包含する、新規ヌクレオシド代謝阻害剤としての化合物属が記載されている。これらの化合物のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤としての効果は、Ｔ細胞機能の抑制、および、寄生原虫によって引き起こされる感染症の治療に有効であると教示されている。

特許文献２には、特許文献１に記載されている分子の製造方法が多数記載されている。この公開公報の第２３頁の反応スキーム３は、塩酸塩をもたらす最終工程における２つの酸不安定性保護基の除去によって特徴付けられるフォロデシンの合成法が記載されている。

フォロデシンは、商業規模で製造するのが特に困難な分子である。現行の製造法は、−５５Ｃの極低温条件下でのカップリング反応を必要とする。その後の工程は、高圧水素化反応の使用を含む。このような過酷な反応条件は、特にバルクスケールで実施される場合、安全性についての懸念を生じさせる。さらに、反応生成物は精製するのが非常に困難であった。このすべての影響は、製造工場でより精巧で高価な装置を必要とすることであり；これらのすべてが、結果的に患者にとっての商品コストの増大をもたらす。したがって、新たな製造方法が求められた。

驚くべきことに、より短く、より安価で、危険性がより少ない新規経路であって、必要な純度プロファイルに依然として適合しながら全体的な収率の増加を提供する経路が見出された。

現行の製造法を図１に示す。

該図内では以下の頭字語が用いられている。ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドであり、ＯＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシロキシ保護基であり、ＭｔＢＥは、メチルｔ−ブチルエーテルであり、(ＢＯＣ)₂Ｏは、二炭酸ジ−ｔ−ブチルであり、ＢＯＣは、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基である。

この方法において特に問題となっているのが、工程（ｉｉｉ）のカップリングを非常に低い温度で行う必要があるということである。さらなる課題が、ベンキシリオキシメチル（benxylyoxymethyl）（ＢＯＭ）保護基を他の酸不安定性保護基の除去前に除去するための水素化反応である工程（ｖ）によってもたらされる。

高圧環境を必要とする水素化反応を実施するには、専門的な装置が必要である。このような装置は高価であり、製造された物質のコストを増大させる。専門的な設備を使用しているにもかかわらず、安全性の問題は決して完全になくすことはできない。ＢＯＭは、ある状況下では酸不安定であり得るが、図１に記載されている分子の類似体を酸で処理することにより、常に保護基の除去が不完全となり、多くの部分的に脱保護された不純物が生じる。これにより、精製が非常に困難となるばかりか、工程の全収率も低下する。

図２に示されるように、改良された新規製造法が開発されている：

この新規経路には明確な利点がいくつかある。カップリング反応（ｉｘ）は、従来必要とされていた−５５℃という困難な極低温条件ではなく、より温かい−１５℃で行われる。それは、水素化工程を完全になくして、危険な高圧条件の必要性を避ける。それはまた、製造方法全体を非常に迅速かつ安価にする；条件が厳しいだけではなく、パラジウムのような大量に使用される試薬は高価で環境に厳しいものである。

ＢＯＭ保護基を除去する古典的な方法は接触水素化によるものである。しかしながら、それは酸性条件下で不安定であることが知られている。この理由のために、以前から、３つの酸不安定性保護基と同時にＢＯＭを除去する試みが行われてきた。これは、酸による処理が典型的には不完全な脱保護をもたらし、生成物の混合物をもたらすので、常に成功しない。これは扱いにくい精製および収率低下をもたらした。驚くべきことに、本明細書に記載の特定の条件下では、より大きな収率で、かつ、困難な精製なしに、変換を達成することが可能であった。最終生成物は、従来の経路から得られた物質と同等以上の純度で得られる。

国際公開第９９／１９３３８号公報 国際公開第００／６１７８３号公報

本発明は、以下のものを提供する：

式（Ｉ）:
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
で示される化合物を濃酸で処理することを含む、方法。

好ましくは、該酸は、濃塩酸である。

一の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物をエタノール中にて濃塩酸（濃ＨＣｌ）で１６時間処理した後、４０℃までさらに８時間加熱する。

本発明のさらなる実施態様において、該反応混合物を９０〜１００℃まで一定時間加熱した後、反応生成物を単離する。

本発明のさらなる実施態様において、該反応混合物を水酸化アンモニウムで処理した後、反応生成物を単離する。

好ましい実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物をエタノール中にて濃塩酸（濃ＨＣｌ）で室温にて１６〜２４時間処理する。

さらなる好ましい実施態様において、該反応生成物をイオン交換およびエタノールからの再結晶によって精製する。

好ましい再結晶条件は、フォロデシン生成物を高温で希ＨＣｌ水溶液に溶解することである。好適な温度は、当業者に周知である。一の実施態様において、４５Ｃの温度を用いる。該溶液を２０℃まで冷却し、エタノールを少なくとも１時間にわたって添加する。次に、該混合物にフォロデシンＨＣｌを播種する。得られたスラリーを２０℃で８時間撹拌し、次に、２℃までさらに１.５時間冷却する。該生成物を濾過により単離し、冷エタノールで２回洗浄し、次に、乾燥させる。

好適なイオン交換体は、当業者に周知であり、Ｎａ⁺形態のＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂が挙げられる。

本発明は、また、式（ＩＩ）：
で示される化合物の合成方法であって、式（ＶＩＩ）：
で示される化合物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることによる方法を提供する。

好ましくは、該反応は、メチルｔ−ブチルエーテルおよびヘプタン中にて−１０〜−２０℃で行われる。

本発明は、また、式（ＶＩＩ）：
で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＶ)
で示される化合物を好適な塩基と反応させて
を形成した後、０〜−５０℃の温度で好適な溶媒中にて式（ＩＩＩ）
で示される化合物と反応させることによる方法を提供する。

好適な塩基としては、ブチルリチウムまたはヘキシルリチウムのようなアルキルリチウム試薬が挙げられる。好ましくは、該塩基は、ヘキシルリチウムである。

好適な溶媒としては、トルエンおよびメチルｔ−ブチルエーテルが挙げられる。
該反応の好ましい温度範囲は、−５〜−４５℃である。
より好ましくは、該温度範囲は、−１０〜−２０℃である。
最も好ましくは、温度は−１５〜−１７℃である。

出発物質（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、国際公開第００／６１７８３号に記載の合成経路によって得ることができる。

全ての試薬はSigma-Aldrich company Ltd.から入手した。

実施例１
工程１ （ＩＩＩ）の製造
トルエン溶液中の式（ＩＩＩ）で示される化合物（約１３０ｇ）を２０℃で９０分間にわたってＮ−クロロスクシンイミドのトルエン中懸濁液に添加する。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に、０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌する。沈殿したスクシンイミド副生成物を濾過により除去し、濾液をテトラブチルアンモニウムブロミド含有４５％水酸化カリウム溶液（水溶液）に直接加える。該反応混合物を０℃で撹拌し、ＧＣ分析により反応の完了を確認する。次に、該二相混合物に水を添加して無機沈殿物を溶解し、トルエン生成物溶液を、塩化ナトリウムを添加した２８％水酸化アンモニウム／酢酸バッファー混合物で洗浄する。相分取の後、有機相溶液をトリエチルアミンで安定化させる。硫酸マグネシウムを添加して、該溶液を乾燥させる。濾過後、（ＩＩＩ）の収量をＲ.Ｏ.Ｅ.およびＧＣ純度によって測定する。

工程２ （ＩＩ）の製造

工程２ａ リチオ化
式（ＩＶ）で示される化合物（約２００ｇ）のＭｔＢＥ中懸濁液を−１５℃まで冷却し、反応混合物を−１５℃に維持しながら、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）を２時間にわたって添加して処理する。次に、該混合物を−１５℃で３時間撹拌する。

工程２ｂ （ＩＶ）とのカップリング
リチオ化完了後、内容物を−１５℃に維持しながら、該反応混合物にトルエン溶液中の式（ＩＩＩ）で示される化合物を添加する。次に、該反応混合物をこの温度で１.５時間撹拌する。

工程２ｃ Ｂｏｃ無水物クエンチ
−１５℃にて上記の反応混合物に二炭酸ジ−ｔ−ブチルのＭｔＢＥ中溶液を添加する。該溶液をさらに３０分間撹拌する。

後処理および精製
ＲＯ水の添加により反応混合物をクエンチし、次に、濾過する。水層を分取し、廃棄する。有機層を再度水で洗浄する。該有機層を濃縮して低容量にし、溶媒をヘプタンと取り替える。該混合物を１６時間撹拌し、再度濾過する。
該溶液をシリカゲルカラムに通し、ヘプタンで溶離する。得られた溶液を木炭で処理し、３時間撹拌し、次に、濾過する。生成物（ＩＩ）をヘプタン中溶液として次工程に進める。

工程３ 粗フォロデシン（Ｉａ）の製造

工程３ 濃ＨＣｌによる脱保護
ヘプタン中の（ＩＩ）に濃塩酸を添加し、該混合物を撹拌する。酸性相を分取し、周囲温度で１６時間撹拌する。次に、該溶液を４０℃まで６時間加熱する。次に、水を減圧留去して最少容量にする。
次に、エタノールを添加して粗フォロデシン（Ｉａ）を沈殿させ、０〜５℃に冷却した後、濾過により単離する。エタノールで洗浄し、真空オーブン中にて７５℃で一定重量になるまで乾燥させる。

工程４ａ イオン交換カラムを用いる粗フォロデシン（Ｉａ）の脱色
粗フォロデシン（Ｉａ）を水に溶解し、３０％水酸化ナトリウム溶液で活性化したＮａ⁺形態のＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂を含有する新しく作成したイオン交換カラムに負荷する。イオン交換カラムを水１００ｍＬで４回、次に、２Ｍ ＨＣｌ １００ｍＬで４回、溶離する。ＨＣｌ分画が所望の生成物を含有するので、これらＨＣｌ分画を別々に回収する。これら２Ｍ ＨＣｌ分画を合わせ、真空下で濃縮し、最少量のＲＯ水を添加して残留物を溶解する。該水溶液に１,４−ジオキサンを添加して生成物を沈殿させる。該混合物を２０℃で１.５時間撹拌する。該生成物を濾過し、１,４−ジオキサンで洗浄し、真空オーブン中にて３５℃で一定重量になるまで乾燥させて、脱色したＢＣＸ１７７７を得る。

工程４ｂ フォロデシンの再結晶
脱色したフォロデシンを０.６Ｍ希塩酸中に添加し、４５℃まで加熱して溶解する。得られた溶液を熱濾過し、若干量のＲＯ水で洗浄する。該溶液を２０℃まで冷却し、エタノールを少なくとも１時間にわたって添加する。次に、該混合物にフォロデシンＨＣｌを播種する。得られたスラリーを２０℃で８時間撹拌し、次に２℃までさらに１.５時間冷却する。該生成物を濾過により単離し、冷エタノールで２回洗浄し、次に、真空オーブン中にて７５℃で一定重量になるまで乾燥させて、白色の結晶性フォロデシンＨＣｌ（約５０ｇ）が得られる。

本発明は、その具体的な実施態様を参照して詳細に記載されているが、当業者であれば、その精神および範囲から逸脱することなく様々な変形が可能であることは明らかであろう。さらに、本明細書に記載された全ての実施態様は、広範に適用可能であり、適宜、任意のおよび全ての他の一貫した実施態様と組み合わせることができると考えられる。

Claims (8)

1. 式（Ｉ）：
   で示される化合物の製造方法であって、
   式（ＩＩ）：
   で示される化合物を濃酸で処理することを含む、方法。
2. 該酸が濃塩酸である、請求項１記載の方法。
3. 式（ＩＩ）で示される化合物が濃塩酸で室温にて１６〜２４時間処理される、請求項１および２に記載の方法。
4. 式（ＶＩＩ）：
   で示される化合物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることにより式（ＩＩ）：
   で示される化合物を得るさらなる工程を含む、請求項１〜３に記載の方法
5. 該反応が−１０〜−２０℃で行われる、請求項４記載の方法。
6. 式（ＶＩＩ）：
   で示される化合物が、式（ＩＶ）：
   で示される化合物を好適な塩基と反応させて
   を形成した後、好適な溶媒中にて０〜−５０℃で式（ＩＩＩ）：
   で示される化合物と反応させることによって得られる、請求項４および５記載の方法。
7. 塩基がヘキシルリチウムである、請求項６記載の方法。
8. 温度範囲が−１０〜−２０℃である、請求項６および７記載の方法。