CN1067652A - 高纯1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5h-2，3-苯并二氮杂的制备方法 - Google Patents

高纯1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5h-2，3-苯并二氮杂的制备方法 Download PDF

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P·博特卡
T·哈莫里
J·克勒希
C·基斯
T·包洛格
M·比德罗
G·霍瓦特
A·西美
R·杰恩格
I·莫拉锡克
E·奥尔班
E·厄斯克特
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Abstract

本发明涉及一种制备高纯度品质适合药用的 1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯 并二氮杂——式(I)化合物的方法。
本发明还涉及一种纯化含式(V)和/或特别是 式(III)杂质的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧 基-5H-2，3-苯并二氮杂——式(I)化合物的方 法。

Description

本发明涉及一种制备高纯度的品质适合药用的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 （式（Ⅰ）化合物）的方法。
Figure 921043821_IMG9
在本专利申请中，如果1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 所含的总的杂质量（采用高压液相色谱分析）不超过质量的0.3%，就认为它是高纯度的。
5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG11
衍生物通常具有有价值的中枢神经活性，如抗燥狂，抗抑郁和麻醉作用。根据对这类衍生物之一的临床前和临床试验，1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基衍生物被认为是一种候选药物（匈牙利专利说明书179，018和191，702号）。
现有技术中有几种制备5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG12
的方法。其中匈牙利专利说明书191，702号公开的方法，因其高产率和工业可行性而似乎最为有利。按上述方法，1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG13
（式（Ⅰ）化合物）的制备是采用2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮-式（Ⅱ）化合物（此后称式（Ⅱ）二酮）
Figure 921043821_IMG14
与按每摩尔二酮3-7摩尔量的水合肼反应，反应温度为-20至+110℃，反应时间依温度不同为1至168小时。从反应物中分离的粗产品收率为80-85%，从异丙醇中重结晶的收率为90%左右。
根据我们的调查，这样获得的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG15
（式（Ⅰ）化合物）含三种特征杂质。半微量薄层层析分析（吸附剂：硅胶HF254，洗脱剂：2∶8苯和乙酸乙酯混合液，紫外光测定）表明，上述杂质总含量为1%。杂质成分采用制备薄层层析板分离，用光谱法（IR、NMR，MS）鉴定之。
所述的杂质为以下化合物：
1.1-（3-氯苯基）-4-甲基-5-羟基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG16
（式（Ⅲ）化合物），M，P：181-184℃（自异丙醇）。
2.1-（3-氯苯基）-4-甲基-8-甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG17
（式（Ⅳ）化合物），M.P：128-129℃（自异丙醇）。
3.1-（3-氯苯基）-3-甲基-6，7-二甲氧异喹啉酮（式（Ⅴ）化合物），M.P：163-165℃（自无水乙醇）。
高压液相色谱分析表明，重结晶的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG18
（式（Ⅰ）化合物）中通常所含式（Ⅳ）8-单甲氧衍生物和式（Ⅴ）异喹啉衍生物各为质量的0.1-0.3%。
Figure 921043821_IMG19
Figure 921043821_IMG20
采用匈亚利专利说明书191，702号所述方法获得的粗产品中通常可检测出含式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG21
为质量的0.5-1.0%。但某些情况下，既使使用同样的原料和明显相同的反应条件，上述杂质的含量可令人惊奇地高达2-3%。
杂质含量如此高的粗产品不能通过平常的重结晶法纯化。我们曾大量试验过各种溶剂及其混合物，如1至3碳醇，乙酸乙酯、脂族酮、四氢呋喃、苯、上述溶剂的混合物，和所述溶剂与二甲基甲酰胺、氯代烃、水和乙酸的混合物。在上述试验中，式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂 杂质实际上是与1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG23
（式（Ⅰ）化合物）一起分离出来的。
含2%式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG24
杂质的产品采用相对于产品质量30倍体积的乙酸乙酯分级结晶和重结晶纯化时，52.4%收率的第一级分含质量的3%，40.6%收率的第二级分含质量的0.6%式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG25
。为使5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG26
的含量降低到0.5%以下，需将第二级分再进行分级结晶，然而，采用这种步骤的结果会带来物质上不可接受的大量损失。
本发明的目的在于提供一种简单而又行之有效的方法，这种方法能确保制备出高纯品质的药用1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG27
。
为满足以上要求，发现了以下两种方法：
a）.一种方法是成功地消除或明显减少以式（Ⅱ）二酮和水合肼为原料的生产方法中式（Ⅲ）至式（Ⅴ）杂质的形成，从而改进该方法。
b），另一种是有效地纯化由于以式（Ⅱ）二酮为原料完成制备高纯产品方法的缺陷和/或由于原料二酮的偶然杂质污染的式（Ⅰ）化合物的方法。
本发明的方法a）基于一个意外的发现，这就是，如果式（Ⅱ）二酮与水合肼反应时没有空气氧存在，实际上反应中便没有5-羟基-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG28
形成。虽然水合肼是强还原剂，但毕竟不能预见水合肼在反应混合物中的大量过量存在会避免导致形成式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂 的氧化付反应，即在无空气氧时完全阻止式（Ⅲ）化合物的生成。此外，还发现，选用适当的条件，例如温度或溶剂，也可以阻止式（Ⅳ）和式（Ⅴ）杂质的生成。
本发明的这一内容，提供了式（Ⅰ）高纯度的，品质适合药用的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG30
的制备方法。此制备方法采用1摩尔的2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮（式（Ⅱ）化合物）和3至7摩尔水合肼在有机溶剂或混合有机溶剂中进行反应，反应温度为15℃至85℃，接着将粗产品在1-5碳脂肪醇中重结晶，此方法包括在无氧气存在，可任意有水存在的条件下，进行2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮与水合肼的反应。
原料式（Ⅱ）2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮可以采用匈牙利专利说明书194，529号所描述的方法制备。
溶剂可采用含1至5C的单价或多价脂肪醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯代烃、无过氧化物的二噁烷、四氢呋喃，上述溶剂的混合物，如果采用能与水混溶溶剂，那么可用这些溶剂和水的混合物。更好的是在使用前简单地煮沸溶剂去氧（但这并不是必需的）。反应容器可用已知的方法去氧，例如，用抽空或用惰性气体充溢容器空间，优选采用氮气或稀有气体。
根据本发明优选的实施方案，式（Ⅱ）二酮是悬浮在含1至5碳脂肪醇中（可任意含水），容器用氮气或氩气去氧，边搅拌边加入98-100%的水合肼于悬浮液中，然后保持惰性气氛。让反应在25℃至70℃温度下进行，就端值温度而言，反应时间分别持续78和3小时。反应混合物可任意用蒸馏水稀释，过量的水合肼用乙酸中和。将冷却分离的结晶产物过滤，用乙醇水溶液冲洗，然后干燥，粗产品产率为85-90%。
粗产品用相对于产品重量10至12份体积的乙醇或异丙醇重结晶。溶剂可任意用木炭处理。
方法b）是基于这样一个意外的发现，即虽然式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG31
的羟基不是与芳环相连，但在一定条件下此羟基却具有酚的某些特性。这就意味着，根据本发明的方法，如果带有式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂 杂质的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG33
（式（Ⅰ）化合物）溶解在适当的溶剂中，并用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属的醇盐处理，式（Ⅰ）化合物就能从溶剂中结晶出来，分离而得高纯度和高产率的式（Ⅰ）化合物，此时由于式（Ⅲ）化合物的碱金属衍生物溶解度较好而依然溶解在溶剂中。此方法的重结晶法对含有式（Ⅴ）异喹啉杂质的式（Ⅰ）化合物的纯化也有效。
因此本发明的更进一步的内容，提供了一种纯化含有式（Ⅴ）和/或特别是式（Ⅲ）化合物杂质的式（Ⅰ），1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG34
的方法，这种方法包括将含杂质的式（Ⅰ）化合物溶解在适当的溶剂中，用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属的醇盐处理（优选在溶剂的沸点），将式（Ⅰ）化合物从溶剂中结晶出来，并可任意再将它在1至5碳脂肪醇中重结晶。
反应可以使用任何溶剂或溶剂混合物，只要溶剂有利于式（Ⅰ）苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG35
的重结晶并与采用的碱金属氢氧化物、碳酸盐或醇盐无反应均可，即假定在该溶剂中，从所述碱金属化合物中至少有0.005摩尔（每升溶液）产物可以制备出来，上述溶剂优选直链或支链单价或多价含1至5碳的脂肪醇或其混合物。溶剂不要求无水，但随着含水量的增加，纯化方法的效果呈下降趋势（即使采用含水量为10%的溶剂重结晶，产品品质也可明显改善）。
碱金属氢氧化物和碳酸盐可采用易得的钠或钾化合物。碱金属的醇盐优选的是由含1至4碳直链或支链脂肪醇制备的钠或钾的醇盐。这些盐可以从市场上得到或者从相应的醇和碱金属现场制备而得。反应中使用的碱金属化合物的上限量受其在使用的上述溶剂中溶解度的限制，但1摩尔式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂 杂质至少要用1摩尔的碱金属化合物（采用35摩尔以上的碱金属化合物并不表示有优越的效果）。
根据本发明纯化方法的优选方案，将相应于1摩尔5-羟基苯并二氮杂 5至30摩尔碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属的醇盐加至相对于式（Ⅰ）化合物质量（含1-3%质量的5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG38
）12倍体积的异丙醇或18倍体积的叔丁醇中，获得的溶液加热至沸腾，欲纯化的式（Ⅰ）粗苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG39
溶于其中。冷却，从溶液中结晶出式（Ⅰ）化合物，将产品过滤，持续用异丙醇或叔丁醇和蒸馏水冲洗直至中性，将其干燥。这样，杂质的含量降低大约一个数量级，此方法的产率为88至95%。作药用的产品优选从12倍体积的异丙醇中再进行重结晶，或者，更优选的是从乙醇中。此重结晶法的产率为94至97%。根据HPLC分析，这样获得的产品的杂质含量不超过0.3%，杂质通常为式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG40
和式（Ⅳ）8-单甲氧基衍生物。
本发明方法提供了一种可能的杂质含量不超过0.3%的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG41
的制备方法。这一结果通过简单的措施就可以实现，即是，选择适宜的温度在无氧气的条件下进行反应。所述的措施，不仅使产品的品质有明显改进，与已知方法相比也不损失产率，而且可使产率稳定在高水平。本发明的纯化方法是一种简单而又行之有效的方法，它可以纯化由任何原因污染的（特别是含有式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂 的）1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 。
本发明的两种方法在工业生产上也是经济可行的。用这些方法制备和纯化的产品由于纯度级为99.7%至100%而适于药用。
所得的产品可直接用于药用组合物，优选随后将产品微粉化到平均粒径在25μm以下。
所述的方法更详细的说明见以下实施例，但所保护的范围并不限于此。
实施例1
1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG44
20.0g（0.060摩尔）2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮（Ⅱ）加到70ml异丙醇中，用氮气流将空气从烧瓶中驱除，然后慢慢搅拌，在1-2分钟内加入18.0ml（0.367摩尔）98-100%的水合肼，保持容器的氮气气氛，让反应混合物在28-32℃搅拌78小时。冷却到20℃，用70ml蒸馏水稀释，再加入17.1ml冰乙酸。1-2分钟内晶体产物就会从桔红色的溶液中分离出来。晶体悬浮液在0-5℃搅拌4小时，过滤，用1∶1的异丙醇和水混合液冲洗，40℃干燥，得17.85g粗产品，M.P168.5-170℃。将粗产品溶于214ml沸腾的异丙醇，溶液用木炭处理，在搅拌下冷却到0-5℃。将分离的产品过滤，用0-5℃的异丙醇冲洗，40℃干燥，得16.1g白色晶体（相对于式（Ⅱ）二酮收率为80.2%），即是所需的化合物，M.P：168-169℃。据HPLC分析，它不含有可测量出的杂质。所得的产品适于药用可直接原样使用，如果需要，也可随后将它微粉化到平均粒径小于25μm使用。
实施例2
1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG45
20.0g（0.060摩尔）2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧苯酮（Ⅱ）分批加到100ml  9∶1的甲醇和水混合液中，用氩气将空气从烧瓶中驱除，然后慢慢搅拌，在1-2分钟内加入17.6ml（0.363摩尔）98-100%水合肼，保持容器的氩气气氛，让反应物沸腾3小时（68℃）。冷却至20℃，加入16.5ml冰乙酸，所得的晶体悬浮液用80ml蒸馏水稀释，0-4℃搅拌4小时。将分离的产品过滤，用1∶1的甲醇和蒸馏水混合液冲洗，40℃干燥，得18.0g粗产品，M.P：166-169℃。将粗产品溶于216ml沸腾的无水乙醇中，溶液用木炭处理，用0-5℃的乙醇冲洗，40℃干燥，得15.4g（相对于式（Ⅱ）二酮产率为78.1%）所需化合物，M.P：168-169℃。据HPLC分析，它不含任何杂质。
实施例3
1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG46
用实施例2所述的方法，所不同的是粗产品用216ml异丙醇重结晶，得16.3g（相对于式（Ⅱ）二酮产率为83.1%）1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3--苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG47
，M.P：168-170℃。据HPLC分析，产物含0.12%（按质量计）的式（Ⅳ）单甲氧衍生物。
实施例4
含杂质的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG48
的纯化
50.0g（0.15摩尔）含1.4%（以质量计）式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG49
杂质（HPLC法分析）的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG50
溶解于600ml含0.39g/100ml氢氧化钾的异丙醇溶液中。完全溶解后，将混合液冷却至0-5℃，保持此温度4小时，让晶体析出。将分离的晶体过滤，用0-5℃的异丙醇和蒸馏水冲洗直至中性，40℃干燥至恒重，得47.6g所需的化合物，再用12倍体积的异丙醇重结晶，得46.2g（产率为92.4%）。据HPLC分析，产品含质量为0.2%的式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG51
杂质。
实施例5
含杂质的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG52
的纯化
0.15g叔丁醇钾加入到90ml叔丁醇中，随后将5.0g（15毫摩尔）的含质量为1.5%（0.22毫摩尔）式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG53
杂质（HPLC法分析）的式（Ⅰ）1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG54
溶于上述沸腾的溶剂中。然后冷却至25-27℃，保持此温度4小时，让晶体析出。将分离的晶体过滤，用25-27℃的叔丁醇和用蒸馏水冲洗至呈中性，40℃干燥至恒重，得4.4g白色晶体产品，再用相对于产品质量12倍体积的乙醇重结晶，得4.2g（产率为84.0%）所需的化合物，M.P：167-167.5℃。据HPLC法分析，产品含质量占0.12%的式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG55
杂质。
实施例6
含杂质的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG56
的纯化
0.5g（5.0毫摩尔）乙醇钠溶解于70ml异丙醇中，然后加入5.0g（15毫摩尔）含质量为1。5%式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG57
杂质（据HPLC分析的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂 （式（Ⅰ）化合物）于沸腾的上述溶液中。完全溶解后，将反应混合物冷却至0-5℃，搅拌，保持此温度4小时。将分离的晶体过滤，用0-5℃的异丙醇和用蒸馏水冲洗至中性，40℃干燥至恒重，得4.6g白色结晶产物，再将其用相对于产品质量12倍体积的异丙醇重结晶得4.3g所需的化合物，M.P：167.5-168.5℃，产率为86.0%。据HPLC分析，所得产品含质量为0.22%式（Ⅲ）5-羟基苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG59
杂质。
实施例7
1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG60
中含有的可能杂质的检测
式（Ⅰ）化合物的可能杂质用高压液相色谱进行分离，色谱柱采用Nucleosil C1810μm（4×250mm）柱，流动相为60∶40的乙腈和0.1M的乙酸盐缓冲液（PH＝4），在230nm用紫外检测仪检测，色谱用积分记录仪记录。
在230nm测定的式（Ⅰ）化合物的可能杂质的相对保留时间和相对信号强度以及相对于产品（Ⅰ）的峰值列于下表：
化合物    相对保    相对信
留时间    号强度
1－（3－氯苯基）－4－甲基－
5－羟基－7.8－二甲氧基－5H    0.57  0.94
－2，3－苯并二氮杂 （Ⅲ）
2－丙酮基－3′－氯－
4.5－二甲氧基苯酮（Ⅱ）    1.1  0.63
1－（3－氯苯基）－4－甲基
－8－甲氧基－5H－2，3    1.58  1.05
－苯并二氮杂 （Ⅳ）
1－（3－氯苯基）－3－甲基
－6，7－二甲氧异喹啉（Ⅴ）    1.46  1.37

Claims (6)

1、一种制备高纯度的品质适合药用的1-(3-氯苯基)-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG4
-式(Ⅰ)化合物的方法，它采用1摩尔的2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮-式(Ⅱ)化合物和3至7摩尔水合肼在一种有机
Figure 921043821_IMG5
溶剂或多种有机溶剂混合液中进行反应，反应温度为15℃至85℃，随后将粗产品从含1至5碳的脂肪醇中重结晶，它包括，2-丙酮基-3′-氯-4，5-二甲氧基苯酮与水合肼的反应，是在无氧气存在的条件下进行的，反应可任意有水存在。
2、权利要求1所述的方法，它包括，使用的溶剂为，含1至5碳的单价或多价脂肪醇，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，氯代烃，无过氧化物的二噁烷，四氢呋喃，上述溶剂的混合物，或者，如果可能，这些溶剂与水的混合物。
3、权利要求1或2所述的方法，它包括，反应是在氮气或稀有气体气氛下进行的。
4、一种纯化含有式（Ⅴ）杂质和/或特别是式（Ⅲ）杂质的1-（3-氯苯基）-4-甲基-7，8-二甲氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
Figure 921043821_IMG6
的方法，它包括，将含杂质的式（Ⅰ）化合物溶解在适
Figure 921043821_IMG7
当的溶剂中，用碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或者碱金属的醇盐处理，将式（Ⅰ）化合物从溶液中结晶出来并任意用含1至5碳的肪醇将它进行重结晶。
5、权利要求4所述的方法，它包括，使用的溶剂为含1至5碳的单价或多价脂肪醇或其混合物。
6、权利要求4或5所述的方法，它包括，用碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐或者碱金属的醇盐处理，是在溶剂的沸点进行的。
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