CN106170486A - 新吲唑甲酰胺、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途 - Google Patents

新吲唑甲酰胺、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及具有甲酰胺侧链的新6‑取代吲唑，涉及其制备方法，涉及其单独或在结合物中用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、COPD和银屑病的药物的用途。

Description

新吲唑甲酰胺、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备 药物的用途
本申请涉及新吲唑甲酰胺，涉及其制备方法，涉及其用于治疗和/或预防疾病的用途，且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病且特别是以下疾病的用途：增殖性病症、自体免疫性和炎症性病症如，例如，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease，缩写：COPD)、多发性硬化症、子宫内膜异位症以及炎症诱发的或慢性的疼痛和淋巴瘤。
IRAK4在免疫***、特别是先天免疫的激活中起关键作用。先天免疫基于以下事实：微生物如细菌和病毒具有能被免疫***识别的某些固有特征，从而引起免疫***的激活。所识别的是某些病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。PAMPs通过包括toll样受体(toll-like receptors，TLR)的模式识别受体(patternrecognition receptors，PRR)而进行识别(Janeway and Medzhitov,Annu.Rev.Immunol.,2002)。在人类中，已记载了10种不同的TLRs。TLR1和TLR6是TLR2的共同受体。TLR2尤其识别脂蛋白和脂肽。TLR3识别双链RNA。TLR4尤其识别革兰氏阴性菌的LPS(脂多糖(lipopolysaccharides))和革兰氏阳性菌的脂磷壁酸。TLR5识别鞭毛蛋白。细菌DNA中的CpG基序由TLR9识别(Miggin，O'Neill，J.Leukoc.Biol.，2006)。其他分子可进一步改变TLRs的识别能力(Akashi-Takamura and Miyake,Current Opinion in Immunology,2008)。除了识别PAMPs之外，TLRs也能识别DAMPs(损伤相关分子模式(damage-associatedmolecular pattern))。这些是在没有任何明显感染的情况下由于外伤、缺血或其他组织破坏过程形成的内源性细胞衍生的分子。DAMPs可以是细胞质和细胞核这两者的成分。它们被分泌得到，例如HMGB1(高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1 protein))，其由TLR2和TLR4识别。其他DAMP被重新释放或累积于例如外质膜中，例如HSP90(热休克蛋白90(heat shock protein 90))，在此处它们被TLR2和TLR4识别。其他就其本身而言作为细胞死亡过程的最终降解产物而产生(Krysko,Garg,et al.,Nat Rev Cancer,2012)。
除TLRs之外，其他组分如细胞因子也在先天免疫中起重要作用。此处，可特别提及白细胞介素(IL)-1家族，其包括白细胞介素IL-1、IL-18和IL-33。它们在有感染或细胞应激或组织应激的情况下由多种免疫细胞产生和释放。然后，通过结合到相应受体而触发免疫应答(Dinarello,Annu.Rev.Immunol.,2009)。
TLRs(除TLR3之外)以及1L-1家族的受体(IL-1R(受体)、IL-18R和IL-33R)具有相同的信号级联，所述信号级联通过将相应的配体结合到其受体而激活。配体受体结合导致接头分子(adaptor molecule)MyD88[髓样分化因子初次应答基因(88)]经由TIR/TIR结构域相互作用而募集到受体，所述TIR结构域为受体和MyD88两者的组成部分。除TIR结构域之外，MyD88具有N-末端“死亡结构域(death domain)”(DD)，其与白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)的DD结构域相互作用。IRAK4属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，所述丝氨酸/苏氨酸激酶家族还包括结构上相似的激酶IRAK1、IRAK2和IRAK-M(Cao et al.,Science,1996；Muzio et al.,Science,1997；Wesche,Gao,et al.,Journal of Biological Chemistry,1999；Li,Strelow,et al.,PNAS,2002)。除IRAK-M——其仅在单核细胞和巨噬细胞中表达——之外，IRAK4、IRAK1和IRAK2的表达普遍存在(Flannery and Bowie,BiochemicalPharmacology,2010)。由于激活过程，若干MyD88和IRAK4分子形成称为“myddosome”的多复合体(multicomplex)(Precious et al.,J.Biol.Chem.,2009)。所述myddosome现经由DD-DD相互作用与IRAK1或IRAK2相互作用，从而在所述过程中形成更大的复合体(Lin,Lo,etal.,Nature,2010)。然后，该复合体的形成触发IRAK4的自体磷酸化，这随后产生IRAK1或IRAK2的磷酸化。由于激活IRAK1或IRAK2，这些激酶被自体磷酸化(Kollewe,Mackensen,etal.,Journal of Biological Chemistry,2004)。激活的IRAK1或IRAK2与TRAF6(肿瘤坏死因子-受体相关因子6)相互作用——所述TRAF6与泛素(ubiquitin)酶复合体(E2)一起作为泛素蛋白连接酶——这产生了TRAF6的K62相关泛素化(ubiquitination)。反过来，该过程使得与其他蛋白质形成其他复合体。该复合体诱导TAK1的激活(Xia,Sun,et al.,Nature,2009)。激活的TAK1介导NF(核因子)-kB信号通路和MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路的激活(Wang,Deng,et al.,Nature,2001)。在第一个信号通路中，TAK1使得IKK复合体激活，由此抑制IkB蛋白被磷酸化并被蛋白酶体降解。此时，已被IkB阻断的NF-kB从细胞质转移到细胞核，在这里，其结合至特异性DNA基序(kB基序)，产生多种基因的转录(Gasparini andFeldmann,Curr Pharm Des,2012)。
在MAPK信号通路中，TAK1使MAPK家族的多个成员如MKK3、MKK4、MKK6和MKK7磷酸化(Wang,Deng,et al.,Nature,2001)。这些激酶的激活引起了p38和JNK(c-Jun N-末端激酶)的激活(Ono and Han,Cellular Signalling,2000；Davis,Cell,2000)。NF-kB信号通路和MAPK信号通路这两者的激活均产生与不同免疫过程有关的多种过程。因此，这是多种炎症性信号分子和酶(如细胞因子、趋化激素和COX-2)的增加的表达，并且是某些基因的提高的mRNA稳定性(Holtmann,Enninga,et al.,Journal of Biological Chemistry,2001；Datta,Novotny,et al.,The Journal of Immunology,2004)。此外，这些过程可伴随有某些细胞类型的增殖和分化(Wan,Chi,et al.,Nat Immunol,2006；McGettrick and J.O'Neill,British Journal of Haematology,2007)。
在由TLR(除TLR3之外)和IL-1受体家族介导的免疫过程中的IRAK4的核心重要性由IRAK4的缺失而体现。从已被证实为缺少IRAK4的病人中分离的细胞在各种TLRs(除TLR3之外)和IL-1β家族的刺激后没有表现出活性(Davidson,Currie,et al.,The Journal ofImmunology,2006；Ku,von Bernuth,et al.,JEM,2007)。此外，IRAK4缺失的小鼠对于IL-1β刺激和除TLR3之外的各种TLRs刺激没有显现出反应(Suzuki,Suzuki,et al.,Nature,2002)。此处，特别是IRAK4的激酶活性起关键作用(Kim,Staschke,et al.,JEM,2007)。相比之下，IRAK1或IRAK2的缺失仅导致刺激后信号通路活性损失(Thomas,Allen,et al.,TheJournal of Immunology,1999；Swantek,Tsen,et al.,The Journal of Immunology,2000；Kawagoe,Sato,et al.,Nat Immunol,2008)。缺失IRAK2和IRAK1的小鼠就其本身而言表现出与缺失IRAK4的动物类似的表型(Kawagoe,Sato,et al.,Nat Immunol,2008)。在与所述信号通路有关的各种炎症性病症的病理学中，IRAK4的核心作用已由野生型(WT)小鼠与具有IRAK4激酶失活形式(IRAK4KDKI)的遗传修饰的动物的直接比较而示出。IRAK4KDKI动物在多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗塞和阿尔茨海默氏病的动物模型中具有改善的临床表现(Rekhter,Staschke,et al.,Biochemical and Biophysical ResearchCommunication,2008；Maekawa,Mizue,et al.,Circulation,2009；Staschke,Dong,etal.,The Journal of Immunology,2009；Kim,Febbraio,et al.,The Journal ofImmunology,2011；Cameron,Tse,et al.,The Journal of Neuroscience,2012)。此外，已发现动物模型中IRAK4的缺失通过改善的抗病毒反应以及同时降低的全身炎症来防止病毒诱导的心肌炎(Valaperti,Nishii,et al.,Circulation,2013)。
由于IRAK4在TLRs(除TLR3之外)和IL-1受体家族的MyD88介导的信号级联中的核心作用，可将IRAK4的抑制用于预防和/或治疗由所述受体介导的病症。TLR依赖性过程与大量的不同病症有关。因此，已发现TLRs参与多发性硬化、类风湿性关节炎、代谢综合征、糖尿病、骨关节炎、综合征和脓毒病的发病机理(Scanzello,Plaas,et al.Curr OpinRheumatol,2008；Roger,Froidevaux,et al,PNAS,2009；Gambuzza,Licata,et al.,Journal of Neuroimmunology,2011；Fresno,Archives Of Physiology AndBiochemistry,2011；Goh and Midwood,Rheumatology,2012；Dasu,Ramirez,et al.,Clinical Science,2012；Ramirez and Dasu,Curr Diabetes Rev,2012；Li,Wang,et al.,Pharmacology&Therapeutics,2013)。皮肤病症如银屑病、特应性皮炎、反常性痤疮(acneinversa)和寻常痤疮(acne vulgaris)与IRAK4介导的TLR信号通路有关。
所提及的病症的特征在于特定TLRs的增加的表达，并且它们的病理免疫反应由某些TLR相关炎症性过程介导(Gilliet,Conrad,et al.,Archives of Dermatology,2004；Niebuhr,Langnickel,et al.,Allergy,2008；Miller,Adv Dermatol,2008；Terhorst,Kalali,et al.,Am J Clin Dermatol,2010；Dispenza,Wolpert,et al.,J InvestDermatol,2012；Selway,Kurczab,et al.,BMC Dermatology,2013；Wollina,Koch,etal.Indian Dermatol Online,2013)。
肺部病症(如肺纤维化、阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、间质性肺病(ILD)、结节病和肺动脉高压)表现出与多种TLR介导的信号通路的关联。肺部病症的发病机理可为感染介导的或非感染介导的过程(Ramirez Cruz,Maldonado Bernal,et al.,Rev Alerg Mex,2004；Jeyaseelan,Chu,et al.,Infectionand Immunity,2005；Seki,Tasaka,et al.,Inflammation Research,2010；Xiang,Fan,etal.,Mediators of Inflammation,2010；Margaritopoulos,Antoniou,et al.,Fibrogenesis&Tissue Repair,2010；Hilberath,Carlo,et al.,The FASEB Journal,2011；Nadigel,Prefontaine,et al.,Respiratory Research,2011；Kovach andStandiford,International Immunopharmacology,2011；Bauer,Shapiro,et al.,MolMed,2012；Deng,Yang,et al.,PLoS One,2013；Freeman,Martinez,et al.,RespiratoryResearch,2013；Dubaniewicz,A.,Human Immunology,2013)。例如，HMGB1(高迁移率族蛋白1)——TLR2和TLR4的内源性配体——在患有肺纤维化的病人中升高。这些TLR信号通路的阻断使得动物模型中炎症降低(Yang,Cui,et al.,The Journal of Immunology,2009；Entezari,Weiss,et al.,Mol Med,2012)。最近，在体外和体内研究中已证实TLR2介导的过程在结节病的发病机理中的参与(Chen,Song,et al.,American Journal of Respiratoryand Critical Care Medicine,2010；Gabrilovich,Walrath,et al.,Clinical&Experimental Immunology,2013)。
TLRs还参与其他炎症性病症(如病、痛风和移植物排斥)的发病机理，因此抑制IRAK4是合适的治疗方法(Liu-Bryan,Scott,et al.,Arthritis&Rheumatism,2005；Shi,Mucsi,et al.,Immunological Reviews,2010；Leventhal and Schroppel,KidneyInt,2012；Kreisel and Goldstein,Transplant International,2013；Li,Wang,et al.,Pharmacology&Therapeutics,2013)。与健康的志愿者相比，子宫内膜异位症病人的病变和腹膜巨噬细胞具有继LPS(脂多糖)刺激之后增强的免疫应答(Allhorn,Boing,et al.,Reproductive Biology and Endocrinology,2008；Khan,Kitajima,et al.,Journal ofObstetrics and Gynaecology Research,2013)。
患有红斑狼疮和成人斯蒂尔氏病的病人具有升高的TLR7、MyD88和IRAK4的表达(Chen,Lin,et al.,Arthritis Res Ther,2013)。在狼疮的疾病模型中，抑制TLR7、8和9和使用具有缺失的TLR7和/或TLR9动物产生了改善的发病机理(Christensen,Shupe,et al.,Immunity,2006；Nickerson,Christensen,et al.,The Journal of Immunology,2010；Zhu,Jiang,et al.,Autoimmunity,2013)。患有慢性炎性肠病如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的病人在多种TLR基因中不仅具有多态性。在多种动物模型中，已表明某些TLRs也参与这些肠病症的发病机理(Rakoff-Nahoum,Hao,et al.,Immunity,2006；Heimesaat,Fischer,et al.,PLoS ONE,2007；Cario,Inflammatory Bowel Diseases,2010；Walsh,Carthy,etal.,Cytokine&Growth Factor Reviews,2013)。
除已提及的病症之外，IRAK4介导的TLR过程还记载于眼部病症(如角膜炎、变应性结膜炎、干燥性角结膜炎、黄斑变性和葡萄膜炎)的发病机理中(Kaarniranta andSalminen,J Mol Med(Berl),2009；Sun and Pearlman,Investigative Ophthalmology&Visual Science,2009；Redfern and McDermott,Experimental Eye Research,2010；Kezic,Taylor,et al.,J Leukoc Biol,2011；Chang,McCluskey,et al.,Clinical&Experimental Ophthalmology,2012；Guo,Gao,et al.,Immunol Cell Biol,2012；Lee,Hattori,et al.,Investigative Ophthalmology&Visual Science,2012)。
TLRs在动脉硬化中的作用不仅由人类样本的分析支持，而且还借助于多种动物模型来支持(Seneviratne,Sivagurunathan,et al.,Clinica Chimica Acta,2012；Falck-Hansen,Kassiteridi,et al.,International Journal of Molecular Sciences,2013)。
由于IRAK4在TLR介导的过程中的核心作用，抑制IRAK4允许治疗和/或预防心血管病症和神经病症如心肌再灌注损伤、心肌梗塞、高血压(Oyama,Blais,et al.,Circulation,2004；Timmers,Sluijter,et al.,Circulation Research,2008；Fang andHu,Med Sci Monit,2011；Bijani,International Reviews of Immunology,2012；Bomfim,Dos Santos,et al.,Clin Sci(Lond),2012；Christia and Frangogiannis,EuropeanJournal of Clinical Investigation,2013；Thompson and Webb,Clin Sci(Lond),2013)以及阿尔茨海默氏病、中风和帕金森氏病(Carty and Bowie,Biochemical Pharmacology,2011；Lim,Kou,et al.,The American Journal of Pathology,2011；Béraud andMaguire-Zeiss,Parkinsonism&Related Disorders,2012；Noelker,Morel,et al.,Sci.Rep.,2013；Wang,Wang,et al.,Stroke,2013)。
神经元以及小胶质细胞和星形胶质细胞表达大部分已知的TLRs。
在动物模型中，TLR7的缺失防止瘙痒的各种触发(Nicotra,Loram,et al.,Experimental Neurology,2012；Liu and Ji,Pflugers Arch.,2013)。除了TLRs在瘙痒中的作用之外，还可以用多种动物模型证实在疼痛过程中的参与(Kim,Lee,et al.,Toll-like Receptors:Roles in Infection and Neuropathology,2009；Guerrero,Cunha,etal.,European Journal of Pharmacology,2012；Nicotra,Loram,et al.,ExperimentalNeurology,2012；David,Ratnayake,et al.,Neurobiology of Disease,2013)。对于疼痛病人的研究支持这些发现(Kwok,Hutchinson,et al.,PLoS ONE,2012；Chopra andCooper,J Neuroimmune Pharmacol,2013)。
由于TLR信号经由IRAK4介导，因此应认为在所提及的适应症中通过抑制IRAK4有治疗功效。
这也适用于一些肿瘤病症。某些淋巴瘤具有使用IRAK4抑制剂可治疗的激活MyD88突变(Ngo,Young,et al.,Nature,2011；Treon,Xu,et al.,New England Journal ofMedicine,2012；Choi,Kim,et al.,Human Pathology,2013)。慢性淋巴性白血病、黑色素瘤和肝细胞癌同样与MyD88的突变或MyD88活性的变化有关(Puente,Pinyol,et al.,Nature,2011；Srivastava,Geng,et al.,Cancer Research,2012；Liang,Chen,et al.,ClinicalCancer Research,2013)。此外，MyD88在ras-依赖性肿瘤中起重要作用，因此IRAK4抑制剂还适用于治疗这些肿瘤(Kfoury,A.,K.L.Corf,et al.,Journal of the National CancerInstitute,2013)。
除了MyD88相关过程和TLR(除TLR3之外)相关过程的介导之外，IRAK4还介导IL-1受体家族的信号。炎症性病症通过阻断IL-1信号通路来治疗；因此，IRAK4抑制剂也适合于治疗所提及的疾病，所述炎症性病症如：CAPS(冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes))，包括FCAS(家族性寒冷型自身炎症综合征(familialcold autoinflammatory syndrome))、MWS(Muckle-Wells综合征)、NOMID(新生儿多***炎症性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease))和CONCA(慢性婴儿神经皮肤关节(chronic infantile,neurological,cutaneous,and articular))综合征)；FMF(家族性地中海热)、HIDS(高-IgD综合征)、TRAPS(肿瘤坏死因子受体1相关周期性综合症)、幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis)、成人斯蒂尔氏病、Adamantiades-病、类风湿性关节炎、骨关节炎、干燥性角结膜炎和综合征(Narayanan,Corrales,et al.,Cornea,2008；Henderson and Goldbach-Mansky,Clinical Immunology,2010；Dinarello,European Journal of Immunology,2011；Gul,Tugal-Tutkun,et al.,Ann Rheum Dis,2012；Pettersson,Annals ofMedicinePetterson,2012；Ruperto,Brunner,et al.,New England Journal ofMedicine,2012；Knight,et al.,The Journal of Rheumatology,2012；Vijmasi,Chen,et al.,Mol Vis,2013；Yamada,Arakaki,et al.,Opinion on TherapeuticTargets,2013)。IL-18尤其与类风湿性关节炎、成人斯蒂尔病、1型糖尿病、多发性硬化和红斑狼疮的发病机理有关，因此，由于作用机理，IRAK4抑制剂可用于治疗和/或预防所提及的病症(Volin and Koch,J Interferon Cytokine Res,2011；Sedimbi,Hagglof,et al.,Cell Mol Life Sci,2013；Yap and Lai,Nephrology,2013)。此外，IRAK4抑制剂适合于治疗2型糖尿病和心肌梗塞后遗症，这是由于有迹象表明IL-1信号通路抑制是一种有希望的治疗方法(Abbate,Kontos,et al.,The American Journal of Cardiology,2010；Akash,Shen,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,2012；Abbate,Van Tassell,etal.,The American Journal of Cardiology,2013)。IL-1受体家族的几种组分与多种肺部病症如(哮喘、COPD、特发性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS，acute respiratorydistress syndrome))有关，并且在其发病机理中的作用也在多种动物模型中得到支持(Kang,Homer,et al.,The Journal of Immunology,2007；Imaoka,Hoshino,et al.,European Respiratory Journal,2008；Couillin,Vasseur,et al.,The Journal ofImmunology,2009；Lloyd,Current Opinion in Immunology,2010；Pauwels,Bracke,etal.,European Respiratory Journal,2011；Yin,Li,et al.,Clinical&ExperimentalImmunology,2012；Alexander-Brett,et al.,The Journal of Clinical Investigation,2013；Bunting,Shadie,et al.,BioMed Research International,2013；Byers,Alexander-Brett,et al.,The Journal of Clinical Investigation,2013；Kawayama,Okamoto,et al.,J Interferon Cytokine Res,2013；Martínez-González,Roca,et al.,American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,2013；Qiu,Li,etal.,Immunology,2013)。
此外，多项研究已表明IL-1β及其受体、IL-18和IL-33的量与病症子宫内膜异位症之间存在关系(Akoum,Lawson,et al.,Human Reproduction,2007；Lawson,Bourcier,etal.,Journal of Reproductive Immunology,2008；Sikora,Mielczarek-Palacz,et al.,American Journal of Reproductive Immunology；Santulli,Borghese,et al.,HumanReproduction,2013)。此外，在动物模型中，人子宫内膜组织的生长可通过给予内源性IL-1β抑制剂IL-1R2来阻断(Khoufache,Bondza,et al.,The American Journal ofPathology,2012)。IRAK4抑制剂通过其作用机理在这种情况下也是有效的。慢性炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎与IL-1受体家族的调节异常(dysregulation)有关(Kobori,Yagi,et al.,J Gastroenterol,2010；Hao,Liu,et al.,Curr Opin Gastroenterol,2013)。除所提及的适应症之外，IRAK4抑制剂还适合于治疗和/或预防由IL-1受体家族介导的神经病症，如卒中(stroke apoplexy)、阿尔茨海默氏病、中风、颅-脑创伤(skull-braintrauma)以及疼痛如癌症疼痛、手术后疼痛、炎症诱发的疼痛和慢性疼痛(Wolf,Livshits,et al.,Brain,Behavior,and Immunity,2008；Brough,Tyrrell,et al.,Trends inPharmacological,2011；SciencesDenes,Kitazawa,Cheng,et al.,The Journal ofImmunology,2011；Pinteaux,et al.,Cerebrovascular Diseases,2011；del Rey,Apkarian,et al.,Annals of the New York Academy of Sciences,2012；Denes,Wilkinson,et al.,Disease Models&Mechanisms,2013；Han,Zhao,et al.,Neuroscience,2013；Zhao,Zhang,et al.,Neuroscience,2013)。由于由IL1受体家族介导的过程通过IRAK4而蔓延(propagation)，IRAK4抑制剂在皮肤病症如银屑病、特应性皮炎和变应性接触性皮炎中具有活性。IL1受体家族参与所提及的病症的发病机理(Viguier,Guigue,et al.,Annals of Internal Medicine,2010；Cevikbas,Steinhoff,J Invest Dermatol,2012；Minkis,Aksentijevich,et al.,Archives of Dermatology,2012；Mattii,Ayala,et al.,Experimental Dermatology,2013；Sedimbi,Hagglof,et al.,Cell Mol Life Sci,2013)。
IRAK4与许多不同病症通过经由TLRs(除TLR3之外)和IL1受体家族的多种信号介导的关联表明，通过抑制IRAK4可以以积极的方式影响大量病症。
在本发明中记载的化合物能够抑制IRAK4。这也由以下事实支持：本发明的化合物在TLR介导的过程和IL1介导的过程中具有抑制活性。
因此，本发明的目的为提供新化合物，其以上述方式作为白细胞介素-1受体相关激酶-4(interleukin-1receptor associated kinase-4，IRAK4)的抑制剂。所述新IRAK4抑制剂特别适合于治疗和预防以过度反应的免疫***为特征的增殖性和炎症性病症。在本文中，特别提及炎症性皮肤病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、自身免疫性病症和肿瘤性病症(neoplastic disorder)。
许多IRAK4抑制剂在现有技术中是已知的。IRAK4抑制剂记载于例如G.C.Harrimanet al.的US20130231328和L.D.Romero et al.的US20120283238中。
基于吡唑[1,5a]嘧啶骨架的IRAK4调节剂由N.Arora等记载于US20120015962中。
此外，V.R.Paidi等在WO2013106641中报道了噻唑基取代的吡啶衍生物或噻二唑基取代的吡啶衍生物，S.D.Dodd等在WO2013106614中报道了***基取代的吡啶衍生物。WO2013106612中公开了其他吡啶衍生物。
氨基嘧啶酮作为IRAK4抑制剂由W.M.Seganish等记载于WO2013066729中；此外，W.T.Mcelroy等在WO 2012129258中也记载了酰胺基吡唑(amidopyrazole)作为IRAK抑制剂。
G.Buckeley等在Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),3291–3295和Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),3656–3660中均报道了咪唑[1,2-a]吡啶。此外，A.D.Frenkel等在US20070037803中报道了苯并咪唑衍生物作为IRAK4抑制剂。
其他具有2-氨基咪唑或2-氨基苯并咪唑结构的IRAK抑制剂由A.D.Frenkel等在US2007/0037803中要求保护。
IRAK抑制剂——其类似本发明的化合物——基于由K.Guckian等记载于US8293923中记载的吲唑结构。这些是吲唑衍生物在吲唑的3位被苯并咪唑-2-基氨基基团取代。US8293923未公开2-取代的吲唑。
其他基于吲唑结构的IRAK4抑制剂由C.Jorand-Lebrun等报道于US20130274241中。这些是在吲唑的3位具有含有***的取代基的吲唑衍生物。US20130274241未记载公开任何吲唑的2-取代物。
WO2011043371记载了连接至单环芳族杂环的噁唑甲酰胺(oxazolecarboxamide)作为IRAK4抑制剂。如本发明的化合物，连接至吲唑的噁唑甲酰胺未记载于WO2011043371中。
作为IRAK4抑制剂的具有甲酰胺结构的双环杂环，例如物质L1，由B.Anima等记载于WO2013042137中。然而，只记载了苯并咪唑衍生物、苯并噁唑衍生物和苯并噻唑衍生物，无吲唑衍生物。
G.M.Buckley等在Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008),3211–3214中报道了甲酰胺衍生物作为IRAK4抑制剂。记载了例如分子L2和L3。未记载吲唑衍生物。
在WO2009019167中，A.Bombrun等记载了具有2-取代的吲唑结构的6-氨基嘧啶-4-甲酰胺，例如L4。据报道，所述物质键合至鞘氨醇-1-磷酸盐受体。WO2009019167中未记载对于IRAK4激酶的抑制作用。
US20080058341记载了具有甲酰胺结构的氮杂吲哚作为CCR1拮抗剂。未公开具有其他甲酰胺结构的2-取代的吲唑衍生物。
A.J.Souers等在US20050137187中记载了2-取代的吲唑作为MCH(黑色素浓集激素(melanin-concentrating hormone))拮抗剂。但是，吲唑的2-取代基不包括甲酰胺结构。
本发明提供通式(I)的化合物，及其非对映异构体、对映异构体、其代谢物、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物
其中：
R0 代表氢或C1-C4-烷基，其中C1-C4-烷基基团可任选地被相同或不同的选自羟基和卤素的基团单取代或多取代；
R1 代表氢、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、羟基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基基团任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：
羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C1-C6-烷氧基、任选地相同或不同的被选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷氧基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的杂环烷基，或代表C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基基团可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：
羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C1-C6-烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷氧基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的杂环烷基，
任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的芳基、或任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的5元或6元杂芳基，
或代表可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷氧基或杂环烷氧基：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或代表芳基氧基或5元或6元杂芳基氧基，其中芳基氧基和5元或6元杂芳基氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，
或代表可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷基或杂环烷基：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或代表C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元杂芳基-C1-C4-烷基或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基；
Ra 代表C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基、-C(＝O)O-C1-C6-烷基和S(＝O)2-C1-C6-烷基；
Rb 代表C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基；
或Ra和Rb与氮原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基；
Rc 代表羟基、卤素、氰基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
Rd 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基；
R2 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；
R13 代表氢或C1-C6-烷基；
W 代表5元杂芳基，其含有一至三个选自N、O和S的杂原子，并且可任选地被R3单取代以及可任选地被相同或不同的基团R4单取代或多取代，或
W 代表吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可任选地被R3单取代并且可任选地被相同或不同的基团R4单取代或多取代；
R3 代表氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基，
其中C1-C6-烷氧基和C3-C8-环烷氧基可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
或C1-C6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：C3-C6-环烷基和杂环烷基，
其中C3-C6-环烷基和杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或C1-C6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：芳基和5元或6元杂芳基，
其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的取代基单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或
R3 代表C1-C6-烷氧基，其中
C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷氧基，
或代表C3-C6-环烷基、杂环烷基或C5-C11-螺环烷基，其中环烷基、杂环烷基和螺环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基；
或代表芳基或5元至10元杂芳基，其中
芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、C3-C8-环烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-烷基，其中
C1-C3-烷基可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
R4 代表卤素；羟基；氰基；或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代；C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代；C2-C6-烯基；C2-C6-炔基；C3-C10-环烷基；3元至10元杂环烷基和芳基，其中芳基可任选地被相同或不同的基团R单取代或多取代，
或
R4 代表可任选地被相同或不同的基团R单取代或多取代的芳基或杂芳基，
或
R4 代表C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝N-Ra)Rb；
R 代表卤素、氰基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3元至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OH、C1-C6-烷氧基、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝NRa)Rb；
n 代表0或1；
Y 代表选自以下的基团
其中*代表基团连接至分子其余部分的连接点；
R5 代表氢、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷基；
R6 代表氢或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C3-C10-环烷基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基，
或代表C3-C10-环烷基，其中
C3-C10-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被羟基取代，
或代表杂环烷基，其中
杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或代表芳基或5元或6元杂芳基，其中
芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa和S(＝O)2N(Ra)Rb；
R7a 代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R7b 代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R7a和R7b与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地相同或不同的被选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或R7a和R7b一起代表氧代基团；
R7c 代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R7d 代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R7c和R7d与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或R7c和R7d一起代表氧代基团；
R8a 代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R8b 代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R8a和R8b与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
R8c 代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R8d 代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R8c和R8d与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或R8c和R8d一起代表氧代基团；
o 代表0、1或2，
p 代表0、1或2，
q 代表0、1或2，
r 代表0、1或2，
s 代表0、1或2，
其中o、p、q、r和s不同时代表0；
Z 代表选自C(＝O)、CR9R10、NR11、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的基团；
R9 代表氢或C1-C6-烷基，
R10 代表氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Rb)C(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、羟基、N(Ra)Rb和C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基，
或代表C1-C6-烷氧基，其中
C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基、芳基或5元或6元杂芳基，其中
芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或代表芳氧基或5元或6元杂芳氧基，其中
芳氧基和5元或6元杂芳氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或二取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或代表C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，其中
C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的卤素基团或氧代基团单取代或多取代；
或代表C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C3-烷氧基；
或R9和R10与碳原子一起形成C3-C8-环烷基或4元至6元杂环，其中
所述C3-C8-环烷基基团或4元至6元杂环可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C(＝O)Ra和氧代基团；
R11 代表氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2Ra、S(＝O)2N(Ra)Rb或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基，其中
C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基可任选地被相同或不同的选自羟基和卤素的基团单取代或多取代，
或代表C3-C8-环烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，其中烷基和烷氧基可任选地被相同或不同的选自卤素和氧代基团的基团单取代或多取代，
或代表C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C3-烷氧基。
在下文所描述的本发明的合成中间体和工作实施例中，如果化合物以相应的碱或酸的盐的形式给出，则按照各自制备和/或纯化方法得到的这样的盐的精确化学计量组成通常是未知的。除非更详细地说明，增补的名称和结构式(如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”)不应理解为这种盐的化学计量组成，而仅是对其中所包含的形成盐的组分的说明性符号。
如果通过以未知化学计量组成(如果是定义类型的)的溶剂合物例如水合物的形式描述的制备和/或纯化方法得到合成中间体或工作实施例或其盐，这也相应地适用。
如果式(I)所涵盖的并在下文中所提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，则本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，由下文所提及的式的式(I)所涵盖的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及由式(I)所涵盖的并在下文中作为工作实施例而提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明的化合物的生理上可接受的盐。本发明还包含其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明的化合物的盐。
本发明的化合物的生理上可接受的盐包括矿物无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如如下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
本发明的化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物描述为通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是与水进配位的溶剂合物的具体形式。
本发明的化合物可——根据其结构——以不同的立体异构的形式存在，即以构型异构体的形式或任选地作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)存在。因此，本发明包含对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以用已知的方法从对映异构体和/或非对映异构体的这类混合物中分离出立体异构上均一的成分；为此目的优选使用色谱法，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明包含所有的互变异构的形式。
本发明还包含本发明的化合物的所有适合的同位素变体。在本文中，本发明的化合物的同位素变体应理解为意指这样的化合物：其中本发明的化合物中至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可纳入本发明的化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的具体的同位素变体，尤其是其中已纳入一种或多种放射性同位素的变体，可以有益于例如研究体内的作用机理或活性化合物分布；原因在于相对容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，纳入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长在体内的半衰期或减小所需的活性剂量；因此，本发明的化合物的此类修饰在一些情况下也可构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的方法，通过使用各自试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰来制备。
本发明还提供本发明的化合物的所有可能的结晶的和多晶型的形式，其中多晶型物可作为单一多晶型物或作为所有浓度范围内的多个多晶型物的混合物存在。
此外，本发明还包含本发明的化合物的前药。在本文中，术语“前药”表示这样的化合物：本身可能有生物活性或无生物活性，但在体内停留期间被转化为本发明的化合物(例如通过代谢或水解方法转化)。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基具有以下的含义：
烷基在本发明的上下文中为具有指定的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。可提及的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。优选甲基、乙基、正丙基、正丁基和1-甲基丙基以及叔丁基。
烯基在本发明的上下文中为直链或支链一价烃基团，其具有至少一个双键并具有指定的具体碳原子数。通常为2至6个碳原子，优选2至4个且特别优选2或3个碳原子。
在多个双键的情况下，这些双键可以是孤立的或共轭的，其中优选孤立双键。
可提及的实例为：
乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、
(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、
(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、
己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、
(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、
2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、
(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、
3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、
(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、
(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、
(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、
1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、
3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、
(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、
(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、
(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、
(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、
(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、
(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、
(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、
(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、
(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、
(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、
2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、
1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、
(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、
(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、
(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、
(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、
戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、甲基己二烯基。
特别优选乙烯基或烯丙基。
炔基在本发明的上下文中为直链或支链一价烃基团，其具有至少一个三键并具有指定的具体碳原子数。通常为2至6个碳原子，优选2至4个且特别优选2或3个碳原子。
可提及的实例为：
乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、
戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、
己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、
3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、
1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、
1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、
1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、
2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或
3,3-二甲基丁-1-炔基。
特别优选乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
环烷基在本发明的上下文中为在每种情况下具有指定的碳原子数的单环饱和烷基基团。可作为优选提及的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基在本发明的上下文中为具有指定的具体碳原子数的直链或支链烷氧基基团。优选1至6个或1至4个碳原子。可提及的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。可作为优选提及的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基和异丁氧基。
环烷氧基在本发明的上下文中为单环饱和烷基基团，其具有指定的具体碳原子数并经由氧原子连接。可作为优选提及的实例为：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。
芳基在本发明的上下文中为通常具有6至14个碳原子的一价单环至三环芳族碳环环系。可提及的实例为：苯基、萘基和菲基。优选苯基。
杂环基或杂环(heterocyclus)或杂环烷基在本发明的上下文中为单环或多环的(优选单环或双环的)、非芳族的、饱和或部分不饱和杂环，其通常具有3至10个，优选3至7个环原子和最高达3个，优选最高达1或2个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子和/或杂基团。优选3元至7元单环饱和杂环基基团，其具有最高达两个选自O、N和S的杂原子。可提及的实例为：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)、二氢吲哚基和二氢异吲哚基。优选：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
杂芳基为一价芳族单环或双环环系，其通常具有5至10个、优选5至6个环原子和优选1至3个杂原子。杂原子可为氮原子、氧原子和/或硫原子。结合价键(binding valency)可在任何芳族碳原子上或在氮原子上。
具有5个环原子的杂芳基基团包括，例如，如下环：
噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、四唑基和噻二唑基。
具有6个环原子的杂芳基基团包括，例如，如下环：
吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
本发明的双环杂芳基基团具有9或10个环原子。
具有9个环原子的杂芳基基团包括，例如，如下环：
2-苯并[c]呋喃酮基(phthalidy)、硫代2-苯并[c]呋喃酮基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂环辛基(azocinyl)、中氮茚基(indolizinyl)、嘌呤基、二氢吲哚基。
具有10个环原子的杂芳基基团包括，例如，如下环：
异喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2,3二氮杂萘基、1,7-萘啶基或1,8-萘啶基、蝶啶基、苯并二氢吡喃基。
C 5 -C 11 -螺环烷基或杂螺环烷基——其中1-4个碳原子被氮、氧和/或硫替换，包括其两种氧化形式SO和SO2及其经修饰的衍生物砜亚胺(sulphoximine)——应理解为意指共用一个共同原子的稠合二环系。实例为螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、氮杂螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.3]庚烷、氧氮杂螺[3.3]庚烷、硫氮杂螺[3.3]庚烷、氧杂螺[3.3]庚烷、氧氮杂螺[5.3]壬烷、氧氮杂螺[4.3]辛烷、氧氮杂螺[5.5]十一烷、二氮杂螺[3.3]庚烷、硫氮杂螺[3.3]庚烷、硫氮杂螺[4.3]辛烷、氮杂螺[5.5]癸烷，和其他的同系螺[3.4]、螺[4.4]、螺[5.5]、螺[6.6]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]、螺[4.6]和螺[5.6]体系，包括根据定义被杂原子修饰的变体。
卤素在本发明的上下文中为氟、氯和溴。优选氟和氯。
羟基在本发明的上下文中为OH。
氧代基团在本发明的上下文中为经由双键连接到碳原子上的氧原子。
在分子中键上的符号*表示连接点。
当本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团可以是单取代或多取代，另有说明的除外。在本发明的上下文中，事实是对于所有出现多于一次的基团，它们的含义是彼此独立的。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
优选式(I)的化合物，其中
W 代表5元杂芳基，其含有一至三个选自N、O和S的杂原子，并且可任选地被R3单取代以及可任选地被相同或不同的基团R4单取代或多取代，其中环杂原子相邻于作为与分子其余部分的连接点的环碳原子
或
代表可任选地被R3单取代并且可任选地被相同或不同的基团R4单取代或多取代的吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其中环杂原子相邻于作为基团连接至分子其余部分的连接点的环碳原子。
进一步优选式(I)的化合物，其中
W 代表选自以下通式(III)至(IX)的基团：
其中
R12代表氢、卤素、任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代的C1-C6-烷基、任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代的C3-C6-环烷基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的芳基、或任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的5元或6元杂芳基，或代表NHRa；
m 代表0、1、2或3，并且
R3和R4具有上文给出的含义，并且
*代表基团连接至分子其余部分的连接点。
进一步特别优选通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)的基团
其中m＝0或1，并且
R3为任选地被卤素和/或羟基单取代或多取代的C1-C6-烷基基团、卤素、氰基或任选地被卤素和/或羟基单取代或多取代的C3-C6-环烷基基团。
优选地，R3为未被取代的或被羟基和/或卤素单取代或多取代的C1-C3-烷基基团。
就本发明的目的而言，R3的特别优选的C1-C3-烷基基团为甲基和乙基。优选地，R3为任选地被羟基单取代的和/或被氟单取代至三取代的C1-C6-烷基基团。
特别优选地，R3为任选地被羟基单取代的和/或被氟单取代至三取代的C1-C3-烷基基团。
R3的优选的取代C1-C3-烷基基团为三氟-C1-C3-烷基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基和2,2,2-三氟-1-羟基乙基。此本文中，特别优选三氟甲基基团。
还优选R3为环丙基基团。
对于W，以示例性方式可提及以下基团：
1-乙基-1H-吡唑-3-基、2,4'-联吡啶-6-基、2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-1,3-噻唑-4-基、2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基、2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基、2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-环丙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-苯基-2H-1,2,3-***-4-基、2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}-1,3-噻唑-4-基、4'-甲基-2,3'-联吡啶-6-基、4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基、5'-甲基-2,3'-联吡啶-6-基、5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6'-乙酰胺基-2,3'-联吡啶-6-基、6'-氨基-2,3'-联吡啶-6-基、6'-甲氧基-2,3'-联吡啶-6-基、6'-甲基-2,3'-联吡啶-6-基、6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基、6-(1H-1,2,4-***-1-基)吡啶-2-基、6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-2-基、6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基、6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基、6-(二甲基氨基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-[1-羟乙基]吡啶-2-基、6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基、6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基、6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基、6-乙酰胺基吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基、6-溴吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-环丙基吡啶-2-基、6-乙氧基吡啶-2-基、6-乙基吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基]氨基}吡啶-2-基和6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基。
对于W，优选以下基团：
2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-基、2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-1,3-噻唑-4-基、2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基、2-环丙基-1,3-噁唑-4-基、5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1H-1,2,4-***-1-基)吡啶-2-基、6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基、6-(二甲基氨基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-[1-羟基乙基]吡啶-2-基、6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基、6-环丙基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基和6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基。
如果W代表通式(IX)的基团并且m＝1，R4优选定位于R3的邻位：
如果W代表通式(X)的基团，R4优选为氢、C1-C3-烷基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基。
特别优选地，W代表通式(X)的基团，其中R4为氢。
对于W，特别优选以下基团：
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(1H-1,2,4-***-1-基)吡啶-2-基、6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基、6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡啶-2-基、6-(二甲基氨基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-[1-羟乙基]吡啶-2-基、6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基、6-环丙基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基和6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基。
进一步优选这样的化合物：其中R1为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、芳氧基或杂芳氧基。
在优选的实施方案中，就R1而言，C1-C6-烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或异丁氧基。C1-C6-烷氧基可被单取代或多取代，优选被一个或多个卤素或被C3-C8-环烷基单取代或多取代，所述C3-C8-环烷基被相同或不同的卤素单取代或多取代。
如果R1代表单卤代或多卤代C1-C6-烷氧基，优选氟。在本文中，通过举例的方式可提及三氟甲氧基、二氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。非常特别优选三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如果R1代表被C3-C8-环烷基、优选C3-C5-环烷基、特别优选环丙基基团单取代或多取代的C1-C6-烷氧基基团。作为其实例可提及环丙基甲氧基。
如果R1为被芳基基团取代的C1-C6-烷氧基基团，则优选具有6个碳原子的芳基基团，例如苄基氧基。
如果R1为被杂芳基基团取代的C1-C6-烷氧基基团，则优选6元杂芳基基团。在本文中，作为用于R1的实例可提及嘧啶基甲氧基基团。
就C1-C6-烷基而言，R1的其他优选实施方案为甲基或乙基。
如果R1为卤素，则优选溴、氟或氯。特别优选氯。
此外，R1可为羟基取代的C1-C5-烷基基团。在本文中，特别提及2-羟基丙-2-基或3-羟基戊-3-基。优选2-羟基丙-2-基基团。
如果R1为卤素，则优选氟、氯和溴。特别优选氯。
本发明还提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)或(X)的基团并且R2代表氢。
此外，本发明提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)或(X)的基团并且R0代表氢或甲基。
此外，本发明提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)或(X)的基团并且R13代表氢或甲基。
此外，本发明提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)或(X)的基团并且n代表0或1。
此外，本发明提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)或(X)的基团并且R1代表氢、氰基、异丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、苄基氧基、溴、氯、乙氧基、氟、羟基、甲氧基或2-羟基丙-2-基。
此外，本发明提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)的基团
其中m代表0或1，R3为任选地被卤素和/或羟基单取代或多取代的C1-C6-烷基基团、卤素、氰基或任选地被卤素和/或羟基单取代或多取代的C3-C6-环烷基基团，并且R4为C1-C3-烷基基团、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基。
此外，本发明提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(X)的基团
其中R4为氢、C1-C3-烷基、氟、氯、溴、氰基或三氟甲基，并且R3为任选地被卤素和/或羟基单取代或多取代的C1-C6-烷基基团、卤素、氰基或任选地被卤素和/或羟基单取代或多取代的C3-C6-环烷基基团。
特别优选W代表通式(X)的基团的化合物，在通式(X)中，R4代表氢并且R3为未取代的或被羟基和/或卤素单取代或多取代的C1-C3-烷基基团。
在本文中，非常特别优选W代表通式(X)的基团的化合物，在通式(X)中，R4代表氢并且R3为任选地被羟基单取代和/或被氟单取代至三取代的C1-C3-烷基基团。
在本文中，特别优选如下化合物：其中R4代表氢并且R3为甲基、乙基、三氟-C1-C3-烷基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基或2,2,2-三氟-1-羟基乙基。
尤其优选地，R4为氢并且R3为三氟甲基或环丙基基团。
Y代表基团
或代表基团
如果Y代表如上文所述的NR5R6，则R5优选为C1-C6-烷基，特别优选甲基或乙基。
R6同样为可任选地被单取代或多取代的C1-C6-烷基，优选被C3-C10-环烷基单取代或多取代。
对于R6，特别优选任选地被C3-C10-环烷基取代的甲基或乙基。在本文中，特别优选环丙基。
作为其实例，可提及环丙基甲基。
R6的其他优选实施方案为C3-C10-环烷基、杂环烷基、5元或6元杂芳基或芳基。
在本文中，特别优选哒嗪基、苯基、噁唑基、哌啶基和环己基。
如果Y代表NR5R6，则作为Y的实例可提及以下基团：(3-氨磺酰基苯基)氨基、[(3R)-哌啶-3-基氨基]乙基、1,2-噁唑-4-基氨基、[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基、[反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基]氨基、哒嗪-4-基氨基、(环丙基甲基)(甲基)氨基。
如果Y代表通式(II)的基团
其中
o＝0、1或2；
p＝0、1、2或3；
q＝0或1，
其中o、p和q的总和＝1、2或3；并且
r＝0或1；
s＝0或1；并且
Z代表CR9R10、NR11、O、S或S(＝O)2，
则对于p，优选0或1或2。
在本文中，特别优选如下化合物：其中Y代表通式(II)的基团
其中
o＝0，
p＝0或1，
q、r和s＝1，并且
Z代表CR9R10、NR11、O、S或S(＝O)2。
如果Y代表上文提及的式(II)的基团，则通过举例的方式可提及以下基团：
4-苯甲酰基哌嗪-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基、4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基、2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基、4-羟基-1,4'-联哌啶-1'-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基、4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基、3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基、4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基、4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基、4-异烟酰基哌嗪-1-基、4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基、4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基、4-(1-羟基乙基)哌啶-1-基、2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基、1,4'-联哌啶-1'-基、2-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-氨基甲酰基哌啶-1-基、3-(二甲基氨基)哌啶-1-基、3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基、4-[(环丙基羰基)氨基]哌啶-1-基、4-[(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基、4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基、3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基、4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基、4-(苯基磺酰基)哌啶-1-基、4-[异烟酰基(甲基)氨基]哌啶-1-基、4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、4-(1,1-二氧四氢噻吩(dioxidotetrahydrothiophen)-3-基)哌嗪-1-基、4-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]哌啶-1-基、4-(环己基羰基)哌嗪-1-基、4-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、2-羟基乙基)哌啶-1-基、4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-氨基甲酰基哌嗪-1-基、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基、2-环丙基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基、4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基、4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基、4-(二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基、4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪-1-基、4'-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、4-环戊基哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基、{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基、4-(二乙基氨磺酰基)哌嗪-1-基、4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基、4-(哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-基、4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基、4-(环丁基羰基)哌嗪-1-基、4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基、4-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基和4-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基。
尤其优选地，Y为4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基或吗啉-4-基。
本发明优选提供通式(I)的化合物，其中W代表通式(IX)的基团
其中
m代表0并且R2、R0和R13均代表氢并且R3代表三氟甲基、乙基、甲基、环丙基、2,2,2-三氟-1-羟乙基或1-羟乙基；Y代表4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基或吗啉-4-基，n代表0并且R1代表环丙基甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯、乙氧基或甲氧基。
在本文中，R1特别优选代表环丙基甲氧基、甲氧基或乙氧基。
在本文中，特别优选如下化合物：其中R3为三氟甲基或环丙基基团。
本发明还提供以下的化合物：
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
5-氟-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-环丙基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(1-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
3-{[4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
3-{[4-({6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{6-氰基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
5'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
4'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
6'-甲氧基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
6'-乙酰胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
6'-氨基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丁氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丁氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-异丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-异丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环丙基甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环丙基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(环丙基甲氧基)-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(环丙基甲氧基)-2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氯-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-{[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯
N-(6-氯-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-氧代-2-[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(4-羟基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-乙氧基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-乙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-乙氧基-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-乙氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氯吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺
6-氨基-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-苯基-2H-1,2,3-***-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,4'-联吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-1,2,4-***-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙氧基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-溴-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氟吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-溴吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(哒嗪-4-基氨基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(1-羟乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[2-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(环丙基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(1,2-噁唑-4-基氨基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(苯基磺酰基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[(3-氨磺酰基苯基)氨基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[异烟酰基(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯
N-(2-{2-[4-(环己基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-环丙基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N,N-二乙基-4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(硫代吗啉-4-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(3-噻吩基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4'-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
甲酸N-[2-(2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1:1)
N-(2-{2-[4-(二乙基氨磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-环丙基-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟乙基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-[(氮杂环丁烷-2-基甲基)氨基]-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-氧代-2-[(3R)-哌啶-3-基氨基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丁基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
2-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-2-甲酰胺
2-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{6-羟基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(苄基氧基)-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
6-乙酰胺基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-乙酰胺基-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-氯-2-(2-{[反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(2-羟基丙-2-基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(二氟甲基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(1,1-二氧(dioxido)-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-异丁基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(环丙基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(丁基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺
6-(异丁基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
R-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺
S-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟基乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(环丙基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺
6-(异丁基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(环丙基氨基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(丁基氨基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(异丁基氨基)吡啶-2-甲酰胺
5-氟-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环己基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环戊基氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(氰基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸
N-{6-(环丁基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2-羟基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸乙酯
4-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸甲酯
2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸乙酯
3-甲基-2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸乙酯
2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸
N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
本发明还提供由式(II)的化合物制备通式(III)的中间体的方法
其中R14为甲基或乙基。
式(II)的中间体转化成式(III)的中间体通过Grignard反应进行。优选地，所述Grignard反应使用烷基溴化镁进行。为此目的，优选使用甲基溴化镁或乙基溴化镁。
因此，本发明也提供通式(II)的中间体。
本发明还提供通式(III)的中间体，其中R14代表甲基或乙基。
本发明的通式(I)的化合物作为IRAK4激酶抑制剂并且具有不可预见的有用的药理活性谱。
因此，除了上文提及的主题之外，本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防人和动物疾病的用途。
本发明的化合物适于预防和/或治疗各种病症以及疾病相关状态，特别是由TLR(除TLR3之外)和/或IL-1受体家族介导的病症和/或病理直接由IRAK4介导的病症。可提及的IRAK4-相关病症为多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗塞、阿耳茨海默氏病、病毒诱导的心肌炎、痛风、银屑病和关节炎。
本发明的化合物还可用于预防和/或治疗由MyD88和TLR(除TLR3之外)介导的病症。这包括多发性硬化症，类风湿性关节炎，代谢综合征，糖尿病，骨关节炎，综合征，脓毒病，皮肤病症如银屑病、特应性皮炎和寻常痤疮，肺病症如肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、间质性肺病(ILD)、结节病和肺动脉高压。
由于本发明的化合物的作用机理，它们适于预防和/或治疗TLR介导的病症：病、痛风、子宫内膜异位症、移植物排斥、红斑狼疮、成人斯蒂尔氏病以及慢性炎性肠病症如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
除了已经列出的病症之外，本发明的化合物还适于治疗和/或预防以下病症的用途：眼部病症如角膜炎、变应性结膜炎、干燥性角结膜炎、黄斑变性和葡萄膜炎；心血管病症如动脉硬化、心肌再灌注损伤、心肌梗塞、高血压以及神经病症如阿尔茨海默氏病、中风和帕金森氏病。
此外，本发明的化合物可用于预防和/或治疗瘙痒和疼痛。由于本发明的化合物的作用机理，它们适于预防和/或***病症如淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、黑色素瘤和肝细胞癌以及Ras-依赖性肿瘤。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防通过IL-1受体家族介导的病症。这些病症包括：CAPS(冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes))，包括FCAS(家族性寒冷型自身炎症综合征(familial cold autoinflammatorysyndrome))；MWS(Muckle-Wells综合征)；NOMID(新生儿多***炎症性疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease))和CONCA(慢性婴儿神经皮肤关节(chronicinfantile,neurological,cutaneous,and articular))综合征；FMF(家族性地中海热(familial mediterranean fever))；HIDS(高-IgD综合征)；TRAPS(肿瘤坏死因子受体1相关周期性综合症)；幼年特发性关节炎；成人斯蒂尔氏病；Adamantiades-病；类风湿性关节炎；骨关节炎；干燥性角结膜炎以及综合征；多发性硬化症；红斑狼疮；1型糖尿病；2型糖尿病和心肌梗塞后遗症。以下疾病与IL-1受体家族的调节异常有关并适于本发明的化合物的治疗和/或预防用途：肺部病症如哮喘、COPD、特发性间质性肺炎和ARDS；子宫内膜异位症；慢性炎性肠病症如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防由IL-1受体家族介导的神经病症，如卒中、阿尔茨海默氏病、中风、颅-脑创伤，疼痛病症如癌症疼痛、手术后疼痛、炎症诱发的疼痛和慢性疼痛，以及皮肤病症如银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎。
特别优选的是，用本发明的IRAK4抑制剂治疗和/或预防炎症性皮肤病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、自身免疫性病症和肿瘤性病症。
本发明另外还提供治疗和/或预防病症、特别是上文所提及的病症的方法，所述方法使用有效量的至少一种本发明中的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延缓、阻止(checking)、缓解、减轻、限制、减少、制止、抵抗或治愈疾病、障碍(condition)、病症、损伤或健康问题，或所述状态的发展、进程(course)或演进和/或所述状态的症状。术语“疗法(therapy)”在本文中应理解为与术语“治疗(treatment)”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“阻止(preclusion)”同义使用并指避免或减少感染、经受、遭受或患有疾病、障碍、病症、损伤或健康问题或所述状态的发展或演进和/或所述状态的症状的风险。
可以部分或完全治疗或预防疾病、障碍、病症、损伤或健康问题。
本发明的化合物可以单独使用或——如果需要——可与其他活性化合物结合使用。因此本发明还提供药物，尤其是用于治疗和/或预防上述病症的药物，所述药物包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性成分。适于结合的活性化合物的优选实例包括：
通常可提及的活性化合物如：抗细菌物质(例如青霉素、万古霉素、环丙沙星(ciprofloxacin))、抗病毒物质(例如阿昔洛维(aciclovir)、奥司他韦(oseltamivir))和抗真菌物质(例如萘替芬(naftifin)、制霉菌素)；以及丙种球蛋白化合物、免疫调节化合物和免疫抑制化合物，如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质甾类(例如强的松(prednisone)、强的松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；对乙酰氨基酚、非甾族抗炎物质(NSAIDS)(阿司匹林、布洛芬、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、塞来昔布(celecoxib)、秋水仙碱)。
对于肿瘤治疗，通过举例而非限制的方式可提及免疫疗法、抗增殖物质，例如：曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、芳香酶(aromatase)抑制剂(例如来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))、抗***(例如他莫西芬(tamoxifen))、拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan))、拓扑异构酶II抑制剂(例如柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone))、微管(microtubuli)-活性物质(例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine))、端粒酶抑制剂(例如伊美司他(imetelstat))、烷基化物质和组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat))；调节细胞分化过程的物质如MMP抑制剂(肽模拟物、非肽模拟物和四环素如马立马司他(marimastat)、BAY 12-9566、BMS-275291、氯屈膦酸盐(clodronate)、普啉司他(prinomastat)、强力霉素(doxycycline))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus))、抗代谢剂(例如氨甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine))、铂化合物(例如卡波铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、顺铂(cisplatinum))；抗血管生成化合物(例如贝伐单抗(bevacizumab))、抗雄激素化合物(例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、奥普佐米(oprozomib)、ONYX0914)、促性腺素释放素激动剂和拮抗剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、地加瑞克(degarelix))、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂(例如bengamide衍生物、TNP-470、PPI-2458)、乙酰肝素酶(heparanase)抑制剂(例如SST0001、PI-88)；遗传修饰的ras蛋白的抑制剂(例如法尼基转移酶抑制剂如洛那法尼(lonafarnib)、替比法尼(tipifarnib))、HSP90抑制剂(例如：格尔德霉素(geldamycin)衍生物如17-烯丙基氨基格尔德霉素、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、17-DMAG、瑞他霉素盐酸盐(retaspimycin hydrochloride)、IPI-493、AUY922、BIIB028、STA-9090、KW-2478)、驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂(例如SB715992、SB743921、喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine))、MEK(丝裂原活化蛋白激酶激酶)抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、BAY 86-9766、AZD6244)、激酶抑制剂(例如：索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、索坦(sutent)、达沙替尼(dasatinib)、西妥昔单抗(cetuximab)BMS-908662、GSK2118436、AMG 706)、hedgehog信号抑制剂(例如环杷明(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib))、BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib))、JAK/pan-JAK(janus激酶)抑制剂(例如SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)、帕克替尼(pacritinib)、momelotinib、鲁索替尼(ruxolitinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348)、PI3K抑制剂(例如BAY 1082439、BAY80-6946、ATU-027、SF-1126、DS-7423、GSK-2126458、buparlisib、PF-4691502、BYL-719、XL-147、XL-765、艾代拉里斯(idelalisib))、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制剂(例如福他替尼(fostamatinib)、Excellair、PRT-062607)、二膦酸盐(例如依替膦酸盐(etridonate)、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐(tiludronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸盐(ibandronate)、利塞膦酸盐(risedronate)、唑来膦酸盐(zoledronate))、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氟达拉滨、***(dexamethasone)、克拉屈滨、强的松。
对于肿瘤疗法，还合适的为：伴随有药物疗法的非药物疗法如化学疗法、放射疗法或光线疗法与本发明的IRAK4抑制剂的结合，或者，在非药物肿瘤疗法如化学疗法、放射疗法或光线疗法结束之后，通过药物治疗增补本发明的IRAK4抑制剂。
除了上文提及的那些活性化合物之外，本发明的IRAK4抑制剂还可以与以下活性化合物结合：
用于阿尔茨海默治疗的活性化合物，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil)、雷司替明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine))、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体拮抗剂(例如美金刚胺(memantine))；用于治疗帕金森氏病的L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)、COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂(例如恩他卡朋(entacapone))、多巴胺激动剂(例如ropinrol、普拉克索(pramipexol)、溴隐亭(bromocriptine))、MAO-B(单胺氧化酶-B(monoaminooxidase-B))抑制剂(例如司来吉兰(selegiline))、抗胆碱能药(例如苯海索(trihexyphenidyl))和NMDA拮抗剂(例如金刚烷胺(amantadin))；用于治疗多发性硬化症的β-干扰素(IFN-β)(例如IFNβ-1b、IFNβ-1a和)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、免疫球蛋白、那他珠单抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod)以及免疫抑制药物如米托蒽醌、硫唑嘌呤和环磷酰胺；用于治疗肺部病症的物质如β-2-拟交感神经药(例如沙丁胺醇(salbutamol))、抗胆碱能药(例如格隆铵(glycopyrronium))、甲基黄嘌呤(methylxanthines)(例如茶碱(theophylline))、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast))、PDE-4(磷酸二酯酶4型)抑制剂(例如罗氟司特(roflumilast))、氨甲喋呤、IgE抗体、硫唑嘌呤和环磷酰胺、含有皮质醇(cortisol)的制剂；用于治疗骨关节炎的物质如非甾族抗炎物质(NSAIDs)。除了所提及的两种疗法，对于类风湿性病症如类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎，可提及用于B-细胞和T-细胞疗法的氨甲喋呤和生物制剂(例如利妥昔单抗、阿巴西普(abatacept))。神经营养物质如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)、MAO(单胺氧化酶)抑制剂(例如司来吉兰)、干扰素和镇痉挛剂(例如加巴喷丁(gabapentin))；用于治疗心血管病症的活性化合物如β-阻断剂(例如美托洛尔(metoprolol))、ACE抑制剂(例如贝那普利(benazepril))、利尿剂(例如氢***(hydrochlorothiazide))、钙通道阻断剂(例如硝苯地平(nifedipine))、他汀类(例如辛伐他汀(simvastatin))；抗糖尿病药如二甲双胍(metformin)和格列本脲(glibenclamide)、磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide))以及用于治疗糖尿病和代谢综合征的胰岛素疗法。用于治疗慢性炎性肠病症的活性化合物如美沙拉嗪(mesalazine)、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)或氨甲喋呤，益生菌(Mutaflor、乳杆菌GG(Lactobacillus GG)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、干酪乳杆菌(L.casei)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)35624、屎肠球菌(Enterococcus fecium)SF68、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、大肠杆菌(Escherichia coli)Nissle 1917)，抗生素如环丙沙星和甲硝唑(metronidazole)，止泻药如洛哌丁胺(loperamide)，或轻泻药(比沙可啶(bisacodyl))。用于***的免疫抑制剂如糖皮质激素和非甾族抗炎物质(NSAIDs)、可的松(cortisone)、氯喹(chloroquin)、环孢菌素(cyclosporine)、硫唑嘌呤、贝利单抗(belimumab)、利妥昔单抗、环磷酰胺。通过举例的方式而非限制的方式，用于器官移植的钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂(例如他克莫司和环孢菌素(ciclosporin))、细胞***抑制剂(例如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、麦考酚酸(mycophenolic acid)、依维莫司或西罗莫司)、雷帕霉素、巴利昔单抗(basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、抗CD3抗体、抗T淋巴细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白。用于皮肤病症的维生素D3类似物如，例如，钙泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇(tacalcitol)或骨化三醇(calcitriol)，水杨酸，尿素，环孢菌素(ciclosporine)，氨甲喋呤、依法利珠单抗(efalizumab)。
本发明还提供一种药物，其包含至少一种本发明的化合物，通常还包含一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂，以及提供其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可***地和/或局部地作用。为此，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。
适用于口服给药的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物的给药形式，所述给药形式含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如控制本发明的化合物释放的具有抗胃液的包衣或延迟溶解包衣或不溶的包衣)、在口腔中迅速崩解的片剂或薄膜/糯米纸(oblates)、薄膜/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)而完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他的给药途径，适合的实例为可吸入药物形式(包括粉雾剂(powderinhalers)、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂，用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜/糯米纸或胶囊剂，栓剂、耳用或眼用制剂、***胶囊剂、水悬剂(洗液、振荡合剂(shakingmixtures)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏(creams)、经皮治疗***(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、喷粉剂(sprinkling powders)、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化成所提及的给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上适合的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)以及矫味剂和/或矫臭剂。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，为达到有效结果，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选约0.01至20mg/kg体重且最优选0.1至10mg/kg体重。
然而，在适当的情况下，可能需要偏离所述的量，具体地可随体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂的性质以及给药时间或给药间隔来调整。因此，在有些情况下，少于上述的最小量可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所提及的上限。在更大量地给药的情况下，可取的是在一天内将这些剂量分成几个单独的剂量。
以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，以下测试和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在各种情况下均基于体积计。
制备本发明的化合物
本发明的化合物的制备通过以下合成方案说明：
合成方案1中所示的中间体0可例如由4-取代的2-氟-5-硝基苯甲醛或2-氯-5-硝基苯甲醛与文献和专利方法类似地制备，或其为市售的。对于所述制备，使4-取代的2-氟-5-硝基苯甲醛与肼反应(J.Med.Chem.,2013,56，4343)。所得到的5-硝基吲唑(中间体0)可例如通过用碳上钯的氢化(US201228984、WO200671940、US2003153596、EP2045253)或转移氢化(Eur.J.Med.Chem.，2010，45，5520)或通过与铁反应(J.Chem.Soc.,1955,2412)或氯化锡(II)反应(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，2115，US201215962)而还原，得到相应的5-氨基吲唑。中间体1a可转化为中间体1b。基团R2可通过多种途径引入，例如经由烷基卤化物(Bioorg.Med.Chem.，2010，18，4801)或烷基磺酸盐的烷基化或经由通过与醛(WO2009102498)或酮(EP140325)反应的还原胺化引入。适于用作还原剂的为各种氢化物供体例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。或者，也可以首先使用酰基卤化物或羧酸酐酰化中间体1a的苯胺氮，然后使用合适的还原剂还原酰胺，以得到相应的胺，这也得到中间体1b。适合用作还原剂的为，例如，氢化铝锂(J.Am.Chem.Soc.，1954，76，1384)、硼烷与二甲基硫醚的络合物(Synthetic Communications，1991，21，1579)或四氢呋喃(Org.and Biomol.Chem.，2012，10，8692)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(WO200873461)。
可在中间体1a和1b的苯胺氮上提供文献(Protecting Groups,PhilipJ.Kocienski,3rd Revised Edition(9th February 2005),Thieme,Chapter 8；Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,4thEdition(8th December 2006),Wiley-Interscience,Chapter 7)中描述的已知的保护基团，从而得到中间体2。优选的保护基团为叔丁氧基羰基基团(BOC保护基团)。优选在碱(例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下用二碳酸二叔丁酯引入BOC保护基团。
中间体2可与羧酸部分中卤化的羧酸酯在碱性条件下反应，以得到相应的区域异构的1-烷基化和2-烷基化吲唑化合物的混合物，所述羧酸部分中卤化的羧酸酯如溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸苄基酯、3-溴丙酸乙酯或2-溴丙酸乙酯(OrganicLetters,2009,11,5054；WO200474284；US2009286800；WO200919167；WO201297744；J.Med.Chem.,2007,50,3101；Molecules,2006,11,86)。在本文中，优选在25℃至100℃下、于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，与N,N-二环己基甲胺的反应(J.Org.Chem.2006，71，5392)。同样优选的是，于N,N-二甲基甲酰胺中、在碳酸钾的存在下的反应。区域异构的1-烷基化吲唑化合物和2-烷基化吲唑化合物的混合物可通过柱色谱法或制备型HPLC分离，这得到2-烷基化吲唑化合物(中间体3)。
中间体3向中间体4的转化可在已知的条件下进行(Protecting Groups,PhilipJ.Kocienski,3rd Revised Edition(9th February 2005),Thieme,Chapter 6；Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,4thEdition(8th December 2006),Wiley-Interscience,Chapter 5；WO200919167A1)。在本文中，优选在四氢呋喃和水的混合物中用氢氧化锂或氢氧化锂一水合物水解(J.Med.Chem.，2012，55，1318，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，7113)。任选地，也可以添加乙醇或甲醇。
中间体4可与胺反应得到相应的中间体5。在本文中，可使用文献中各种已知的偶联试剂(Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry.Vol.3–BuildingBlocks,Catalysis and Coupling Chemistry,Andrew B.Hughes,Wiley,Chapter 12-Peptide-Coupling Reagents,407-442；Chem.Soc.Rev.,2009,38,606)。优选使用与1-羟基-1H-苯并***水合物的结合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WO2012107475；Bioorg.Med.Chem.Let.，2008，18，2093)。
以这种方式得到的中间体5可转化为中间体6。去除苯胺氮上的保护基团可在已知的反应条件下进行(Protecting Groups,Philip J.Kocienski,3rd Revised Edition(9thFebruary 2005),Thieme,Chapter 8；Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,4th Edition(8th December 2006),Wiley-Interscience,Chapter 7)。优选在二氯甲烷中用三氟乙酸去除叔丁氧基羰基保护基团(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，21，6274；J.Med.Chem.，2008，51，1904；WO201353051)。
使用文献中已知的、已提及用于制备中间体5的偶联试剂，中间体6可与杂环羧酸反应，得到通式(I)的化合物。在本文中，也优选使用与1-羟基-1H-苯并***水合物结合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(US2006194801)。
合成方案1：
(PG意指保护基团；Rd代表C1-C6-烷基或苄基。)
或者，如合成方案1a所示，也可由中间体2直接得到中间体5。所使用的试剂为卤代酰胺(halogenated carboxamide)。反应条件与由中间体2制备中间体3的反应条件相同。优选在碱N,N-二环己基甲胺的存在下与2-溴乙酰胺的反应。特别优选与2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮的反应。
合成方案1a：
如合成方案2所示，中间体3也可首先转化成中间体7(J.Am.Chem.Soc.，2009，131，3342；EP2522657)。如果PG表示叔丁氧基羰基，则优选使用在二氯甲烷中的三氟乙酸(WO201062171)。中间体7可与杂环羧酸反应得到中间体8。在本文中，如合成方案1，使用偶联试剂。所用的偶联试剂优选为与1-羟基-1H-苯并***水合物的组合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
中间体8可类似于合成方案1而被水解，所述水解优选在四氢呋喃和水的混合物中用氢氧化锂或氢氧化锂一水合物进行。任选地，也可添加乙醇或甲醇。
以这种方式形成的中间体9可转化为通式(I)的化合物。与胺的偶联可类似于合成方案1使用文献中已知的偶联试剂进行。优选使用与1-羟基-1H-苯并***水合物结合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
合成方案2：
(PG意指保护基团；Rd代表C1-C6-烷基或苄基。)
中间体2b可按照合成方案3所示而制备。中间体1a与过量二碳酸二叔丁酯反应得到中间体10和11的混合物，所述中间体10和11可分别在1位和2位进行选择性水解，从而得到中间体2b。所述水解优选在50℃至100℃下，使用碳酸钠于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物中进行12-36小时(Tet.Lett.，2006，47，8575)。
合成方案3：
中间体8a可如合成方案4所述，由例如具有含义R1＝Cl的中间体1a以多步合成顺序制备。为此目的，首先保护吲唑环中的一个氮原子，优选1位氮原子(WO200958924)。优选的保护基团为叔丁氧基羰基基团(BOC保护基团)。所述BOC保护基团优选在碱例如N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下用二碳酸二叔丁酯引入。
在上文提及的偶联条件下，中间体12可用杂环羧酸酰化，从而得到中间体13。优选使用与1-羟基-1H-苯并***水合物结合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
中间体13中吲唑环上的保护基团可在文献中已知的反应条件下去除(ProtectingGroups,Philip J.Kocienski,3rd Revised Edition(9th February 2005),Thieme,Chapter 8；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,4th Edition(8th December 2006),Wiley-Interscience,Chapter7)。优选使用于二氯甲烷中的三氟乙酸去除BOC保护基团。中间体14可转化为相应的区域异构的1-烷基化和2-烷基化吲唑化合物的混合物。分离区域异构体得到所需的2-烷基化吲唑衍生物(中间体8a)(J.Org.Chem.2006，71，5392)。在本文中，对于由中间体2制备中间体3，使用相同的反应条件(合成方案1)。优选于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中使用N,N-二环己基甲胺。
合成方案4：
(PG意指保护基团；Rd代表C1-C6-烷基或苄基。)
在一些情况下，中间体14也按照合成方案5来制备。利用杂环羧酸使中间体1a在苯胺氮上进行区域选择性酰化。在本文中，使用上文提及的偶联试剂。优选使用碱三乙胺下的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基-1H-苯并***水合物的组合物(EP1403255；WO200582890；US2006194801；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17，3550)。
合成方案5：
根据合成方案5-1，可以由中间体14a(其中R1c＝–CO2Me或-CO2Et，优选–CO2Me)在Grignard反应中(Organikum,19th Edition,Johann Ambrosius Barth Leipzig,pp.515-520)通过使用甲基溴化镁、甲基氯化镁、乙基溴化镁或乙基氯化镁得到中间体14b(其中R1d＝-C(CH3)2OH或–C(CH2CH3)2OH)。与甲基溴化镁的反应优选得到R1d＝-C(CH3)2OH的中间体。式14b中间体随后可类似于合成方案4并随后根据合成方案2转化为本发明的化合物，其中R1＝-C(CH3)2OH或–C(CH2CH3)2OH。或者优选地，中间体14b也可通过与2-氯乙酰胺或2-溴乙酰胺的反应转化为本发明的式(I)的化合物，其中R1＝-C(CH3)2OH或–C(CH2CH3)2OH。在本文中，可使用与合成方案1a相同的反应条件。优选于四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中使用N,N-二环己基甲胺。特别优选使用2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮。
合成方案5-1：
(R1c代表–CO2Me或-CO2Et
R1d代表甲基或乙基)
本发明的化合物的子集可按照方案6所示制备。通式(Ia)的原料在钯催化剂的存在下与转移基团R1b的有机金属化合物反应。基团R1b代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：经保护的羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、经保护的NH2、经保护的NHRa或N(Ra)Rb。适用的反应为已知的偶联反应：在40-200℃温度下，使用碱(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷钾盐、磷酸三钾、碳酸铯)，于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚)中，在钯化合物(例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯、烯丙基氯(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和配体(例如2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、1,1’-双(二邻甲苯基膦)二茂铁)存在下，使用有机镁化合物(Kumada reaction:J.Organomet.Chem.,2002,653,288；Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synthesis,2002,1,335；Top.Curr.Chem.,2002,219,1)、有机硼化合物(Suzuki reaction:Pure Appl.Chem.,1985,57,1749；Chem.Rev.,1995,95,2457；Advances in Metal-Organic Chemistry,1998,6,187；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,2201,Top.Curr.Chem.,2002,Vol.219,248)、有机锡化合物(Stille reaction:Angew.Chem.,1986,98,504；Synthesis,1992,803；Org.React.,1997,50,1；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,4704；J.Organomet.Chem.,2002,653,50)或有机锌化合物(Negishi reaction:Acc.Chem.Res.,1982,15,340；Metal-Catalyzed Cross-couplingReactions,F.Diedrich,P.J.Stang,Wiley-VCH,1998,1；Aust.J.Chem.2004,57,107；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,E.-I.Negishi,Y.Dumond,2002,Vol.1,767)。温度尤其取决于溶剂。作为如上文所提及的钯化合物的替代物，还可以使用称作预催化剂(pre-catalyst)的其他钯化合物(例如氯[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)或(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II))。在所述反应中优选使用四(三苯基膦)钯、乙酸钯(II)与2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘或4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽或烯丙基氯(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)钯。特别优选使用四(三苯基膦)钯。在本文中，基团Ra和Rb可采用通式(I)所述的定义。在亲电子试剂携带经保护的羟基官能团或经保护的NH2或NHRa的情况下，此保护基团可在附加的合成步骤中通过常规的文献方法再次去除(Protecting Groups,Philip J.Kocienski,3rd RevisedEdition(9th February 2005),Thieme；Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,4th Edition(8th December 2006),Wiley-Interscience)。
在R1b代表氰化物的情况下，通式(Ia)的原料的反应可在40-200℃温度下，在上文所述的一种钯化合物存在下且在氰化锌存在下，于上文所述的一种溶剂中进行。在本文中，反应混合物的加热可通过热力加热或在微波中进行。在本文中，特别优选在微波中、在150℃温度下、于N,N-二甲基甲酰胺中使用四(三苯基膦)钯。
此外，通式(Ia)的原料也可以与伯胺或仲胺反应或与醇盐反应(Buchwald-Hartwig reaction:Chemtracts:Inorg.Chem.，1996，8，1；Chem.Org.Chem.1997，1，287；Synlett 1997，329；Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1998，37，2046；Pure Appl.Chem.1999，71，1425；Top.Curr.Chem.2002，219，131)，这允许得到通式(Ib)的化合物，其中R1b＝NHRa、NRaRb、NHC(＝O)Ra或ORa。所述反应如下条件下进行：在40-200℃的温度下，使用碱(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷锂盐、六甲基二硅氮烷钠盐、六甲基二硅氮烷钾盐、碳酸钾、碳酸铯)，于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚)中，在钯化合物(例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(例如2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、1,1’-双(二邻甲苯基膦)二茂铁)存在下。温度尤其取决于溶剂。作为如上文所提及的钯化合物的替代物，还可以使用称为预催化剂的其他钯化合物(例如氯[2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)或(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II))。在本文中，反应优选使用后提及的预催化剂。
合成方案6：
(R1a代表氯、溴、碘、[(三氟甲基)磺酰基]氧基或[(九氟丁基)磺酰基]氧基。
R1b代表a)C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元-或6-元杂芳基-C1-C4-烷基，其可任选地相同或不同的被选自以下的取代基单取代或多取代：经保护的羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、经保护的NH2、经保护的NHRa或N(Ra)Rb，
b)氰基(cyanide)，c)NHRa、NRaRb、NHC(＝O)Ra或ORa。)
本发明的化合物的子集可如合成方案7所示通过使通式(Ic)的原料与亲电子试剂Re-X反应来制备，所述亲电子试剂如烷基卤化物、烷基磺酸盐、芳基卤化物、芳基磺酸盐、杂芳基卤化物或杂芳基磺酸盐。X具有含义氯、溴、碘、O(S＝O)2CH3、O(S＝O)2C6H4CH3或O(S＝O)2CF3，其中X优选为氯、溴或碘且特别优选为溴。
Re代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元-或6-元杂芳基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：羟基(任选地经保护的)、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、经保护的NH2、经保护的NHRa或NRaRb。在本文中，基团Ra和Rb可采用通式(I)所述的定义。在亲电子试剂携带经保护的羟基官能团或经保护的NH2或NHRa的情况下，此保护基团可在附加的合成步骤中通过惯用的文献方法再次去除(Protecting Groups,Philip J.Kocienski,3rd Revised Edition(9thFebruary 2005),Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,PeterG.M.Wuts,Theodora W.Greene,4th Edition(8th December 2006),Wiley-Interscience)。如果Re-X具有含义烷基卤化物或烷基磺酸盐，可使用合适的碱如，例如，叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷钾盐、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯(WO2003101379 A2；Bioor.Med.Chem.，2008，16，1966；J.Med.Chem.，2012，55，7141)。此外，可以将其他添加剂(例如，碘化钠、碘化钾、碘化铯)用于烷基化。与活化的芳基卤化物、芳基磺酸盐、杂芳基卤化物或杂芳基磺酸盐(吸电子基团或杂原子在卤化物或磺酸盐的邻位和/或对位)的反应可通过在活化的芳基卤化物、芳基磺酸盐、杂芳基卤化物或杂芳基磺酸盐上的亲电芳族取代而进行，同样可将合适的碱(例如，叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷钾盐、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)用于所述反应(WO200795124 A2、EP2103620 A1)。此外，合成方案7中通式(Ic)的原料的芳基化或杂芳基化可在如下条件下通过与芳基卤化物、芳基磺酸盐、杂芳基卤化物或杂芳基磺酸盐反应进行：40-200℃温度下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚)中，在合适的碱(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷钾盐、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)和配体(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,1’-双(二邻甲苯基膦)二茂铁、1,3-二叔丁基-2-氯-1,3,2-二氮杂磷啶(diazaphospholidine)、2'-(二环己基膦)-N,N-二甲基联苯-2-胺)的存在下，使用文献中已知的铜基过渡金属催化剂(例如碘化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸铜(II)(Russ.Chem.Rev.，1974，43，1443；Tetrahedron，2000，56，5054；Synlett，2003，2428；Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，2003，42，5400；Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，2004，43，1043)或钯(例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(Acc.Chem.Res.，1998，31，852；Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，1998，37，2046；Top.Cur.Chem.，2002，219，131))。优选地，使用碱碳酸钾和溶剂N,N-二甲基甲酰胺使6-羟基吲唑与烷基卤化物反应。所述反应优选在70-150℃下在微波中进行1-24小时。
合成方案7
(Re代表C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元-或6-元杂芳基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：羟基(任选地经保护的)、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、经保护的NH2、经保护的NHRa或NRaRb。)
用作合成本发明的化合物的子集的原料吡啶羧酸(中间体19)是市售的或可通过文献中已知的路线根据合成方案8制备。一些中间体19可由羧酸酯(中间体17)通过水解制备或——在其为叔丁酯的情况下——通过与酸如，例如，氯化氢或三氟乙酸反应制备。中间体19可任选地制备成盐(例如作为钾盐)。中间体17是市售的，可通过文献中已知的路线制备或可由中间体16(其携带氯、溴或碘作为X1)通过在一氧化碳气氛中反应得到，所述反应在如下条件下进行：任选地在超大气压下，在膦配体(例如，1,3-双(二苯基膦)丙烷)、钯配合物(如，例如，乙酸钯(II))和碱(如，例如三乙胺)的存在下，在添加有乙醇或甲醇的情况下下，于溶剂(例如，二甲基亚砜)中。
在本文中，基团R3代表氰基、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C1-C6-烷氧基、取代或未取代的C3-C6-环烷基、杂环烷基、C5-C11-螺环烷基、取代或未取代的C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、取代或未取代的芳基、5元-至10元-杂芳基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb或N(H)C(＝O)Ra。
在R3具有含义取代或未取代的C1-C6-烷氧基、NH2、NHRa或N(Ra)Rb的具体情况下，R3可通过加热相应的双卤代中间体15(其中X1和X2彼此独立地代表氯、溴或碘)与醇或胺而引入，得到中间体16。
如果R3代表取代或未取代的C1-C6-烷基(Eur.J.of Org.Chem.，2002，327)、取代或未取代的C3-C6-环烷基、杂环烷基、C5-C11-螺环烷基、或取代或未取代的C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，R3可通过使中间体15与适当的有机金属化合物反应而引入。适于此目的的是有机锂化合物(Green Chemistry，2011，13，1110)、有机镁化合物或有机铜化合物(Angew.Chem.，2013，125，6397)。在氨基取代或羟基取代的基团R3的情况下，有机金属化合物中的官能团带有保护基团，所述保护基团是文献中已知的并且根据本领域技术人员的意见是合适的(Protecting Groups,Philip J.Kocienski,3rd Revised Edition(9thFebruary 2005),Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,PeterG.M.Wuts,Theodora W.Greene,4th Edition(8th December 2006),Wiley-Interscience)。此保护基团可在附加的合成步骤中通过常用的文献方法再次去除(Protecting Groups,Philip J.Kocienski,3rd Revised Edition(9th February 2005),Thieme；Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,4th Edition(8th December 2006),Wiley-Interscience)。或者，如果R3为取代或未取代的芳基或5元至10元杂芳基，则基团R3也可经由钯-催化的Suzuki偶联引入(Pure Appl.Chem.,1985,57,1749；Chem.Rev.,1995,95,2457；Advances in Metal-Organic Chemistry,1998,6,187；Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,2004,43,2201,Top.Curr.Chem.,2002,Vol.219,248)。在本文中，R3在如下条件下经由相应的有机硼化合物引入：在25-200℃温度下，在钯化合物(例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯)、配体(例如2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯、1,1’-双(二邻甲苯基膦)二茂铁)的存在下，于溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、水)中，使用碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、氟化钾、氢氧化钠)，且任选地添加氯化锂。优选使用四(三苯基膦)钯。
或者，中间体17也可由中间体18制备。为引入基团R3，采用上述使用适当的有机硼化合物的Suzuki反应。
合成方案8：
(X1代表氯、溴或碘。
X2代表氯、溴或碘。
Rd代表C1-C6-烷基或苄基。
R3、R4和m具有通式(I)中所述的定义。)
根据合成方案9，中间体20——其可根据合成方案2制备——可在Negishi反应(Acc.Chem.Res.,1982,15,340；Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions,F.Diedrich,P.J.Stang,Wiley-VCH,1998,1；Aust.J.Chem.2004,57,107；Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis,E.-I.Negishi,Y.Dumond,2002,Vol.1,767)中在钯催化剂的存在下与伯烷基锌和仲烷基锌试剂反应，这允许制备本发明的化合物的子集(Ie)，其中Rg＝伯C1-C6-烷基或仲C1-C6-烷基。优选与二乙基溴化锌或2-甲基丙基溴化锌反应。
合成方案9
(Rg代表伯C1-C6-烷基或仲C1-C6-烷基)
其他中间体可根据合成方案10得到：中间体9可在如合成方案1所述的酰胺偶联中反应以得到中间体21。优选使用与1-羟基-1H-苯并***水合物结合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。中间体21随后可通过与三氟乙酸反应将转化为中间体22，中间体22在酰胺偶联反应中可以类似于合成方案1中所述的方法反应以提供示例性化合物。
合成方案10：
2b型中间体可根据合成方案11获得：中间体12b与氯甲酸苄基酯和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺在THF中反应得到中间体23。与三氟乙酸在二氯甲烷中反应随后产生中间体2b，中间体2b根据合成方案1进一步反应得到本发明的化合物。
合成方案11：
缩写
方法
分析型HPLC方法：
方法A1：UPLC(ACN-HCOOH)：
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；流动相A：水+0.1体积％的甲酸(99％)，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
方法A2：UPLC(ACN-NH3):
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；流动相A：水+0.2体积％的氨(32％)，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD。
方法A3：(LC-MS)
仪器：Agilent 1290Infinity LC；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；流动相A：水+0.05体积％的甲酸，流动相B：乙腈+0.05体积％的甲酸；梯度：0-1.7min 2-90％B，1.7-2.0min 90％B；流速1.2ml/min；温度：60℃；进样量：2μl；DAD扫描：190-390nm；MS：Agilent TOF 6230。
方法A4：(LC-MS)
仪器：Waters Acquity；柱：Kinetex(Phenomenex)，50×2mm；流动相A：水+0.05体积％的甲酸，流动相B：乙腈+0.05体积％的甲酸；梯度：0-1.9min 1-99％B，1.9-2.1min99％B；流速1.5ml/min；温度：60℃；进样量：0.5μl；DAD扫描：200-400nm。
制备型HPLC方法：
方法P1：***：Waters自动纯化***：泵2545，样品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD 2424，SQD；柱：XBridge C18 5μm 100×30mm；流动相：A：水+0.1体积％的甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0-8min 10-100％B，8-10min 100％B；流速：50ml/min；温度：室温；溶液：最大250mg/最大2.5ml DMSO或DMF；进样量：1×2.5ml；检测：DAD扫描范围210–400nm；MS ESI+，ESI-，扫描范围160-1000m/z。
方法P2：***：Waters自动纯化***：泵254，样品管理器2767，CFO，DAD 2996，ELSD2424，SQD 3100；柱：XBridge C18 5μm 100×30mm；流动相：A：水+0.2体积％的氨(32％)，流动相B：甲醇；梯度：0-8min 30-70％B；流速：50ml/min；温度：室温；检测：DAD扫描范围210–400nm；MS ESI+；ESI-，扫描范围160-1000m/z；ELSD。
方法P3：***：Labomatic，泵：HD-5000，级分收集器：LABOCOL Vario-4000，UV检测器：Knauer UVD 2.1S；柱：XBridge C18 5μm100×30mm；流动相A：水+0.2体积％的氨(25％)，流动相B：乙腈；梯度：0-1min 15％B，1-6.3min 15-55％B，6.3-6.4min 55-100％B，6.4-7.4min 100％B；流速：60ml/min；温度：室温；溶液：最大250mg/2ml DMSO；进样量：2×2ml；检测：UV 218nm；软件：SCPA PrepCon5。
方法P4：***：Agilent：Prep 1200，2×Prep泵，DLA，MWD，Prep FC；柱：ChiralpakIA 5μm 250×20mm；流动相A：甲醇，流动相B：乙醇；梯度：等度50％B；流速：15ml/min；温度：室温；检测：UV 254nm
方法P5：***：Labomatic，泵：HD-5000，级分收集器：LABOCOL Vario-4000，UV检测器：Knauer UVD 2.1S；柱：Chromatorex RP C18 10μm 125×30mm，流动相：A：水+0.1体积％的甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0-15min 65-100％B；流速：60ml/min；温度：室温；溶液：最大250mg/2ml DMSO；进样量：2×2ml；检测：UV 254nm；软件：SCPA PrepCon5。
微波
CEM Discover S-Class；自动进样器：CEM Explorer；软件：CEM Synergy；方法：动态加热模式，300W，18bar最大。
中间体
2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
将20.9g(100.4mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛溶于100ml硫酸(W＝96％)，并且在配备有机械搅拌器、滴液漏斗和内部温度计的三颈烧瓶中，将其冷却至-15℃。在60min内，将预先已制备和冷却的硝化酸(28ml硫酸(w＝96％)于14ml硝酸(w＝65％)中)滴加到此溶液中。在加入过程中，内部温度在-15℃和-12℃之间波动。滴加结束后，再继续搅拌1小时(内部温度-13℃)。将反应混合物加入到冰中并用乙酸乙酯萃取三次(每次150ml)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到25.4g(理论值的100％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.34(dd,1H),8.57(d,1H),10.34(s,1H)。
中间体0-2
5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑
首先将25.4g(100.4mmol)2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛加入到200ml无水乙醇中，并加入25ml(513.6mmol)水合肼。溶液的颜色加深。在回流下加热该反应混合物2h。然后将反应混合物加入到1.4L水中并剧烈搅拌10分钟。将所形成的沉淀物抽滤出并用水洗涤三次(每次40ml)。所得到的固体在+50℃的真空干燥箱中干燥过夜。得到19.4g(理论值的78％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.03min
MS(ESIpos):m/z＝248(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.86(s,1H),8.46(s,1H),8.82(s,1H),13.87(br.s.,1H)。
中间体0-3
6-(苄基氧基)-5-硝基-1H-吲唑
首先将20.0g(111.6mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(CAS No.1082041-56-2)加入到750ml四氢呋喃中，并加入13.9ml(134.0mmol)苯甲醇和35.1g(134.0mmol)三苯基膦。冷却溶液至0℃，并加入26.03ml(134.0mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌24h。随后加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并浓缩。残余物溶于二氯甲烷，加入HM-N(Biotage)，并在浓缩过程中使残余物吸附到Isolute上。将Isolute施加到用己烷预平衡的柱(750g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；流速：200ml/min；梯度：等度88:12(1CV)，88:12->20:80(10CV)，等度20:80(2CV))。将合并的产物级分浓缩并干燥。得到18.908g(理论值的63％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.09min
MS(ESIpos):m/z＝270(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝5.35(s,2H),7.25-7.57(m,6H),8.20(s,1H),8.45(s,1H),13.38(br.s.,1H)。
中间体0-4
6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑
首先将100mg(0.56mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(CAS No.1082041-56-2)加入到668μl N,N-二甲基甲酰胺中，并加入93mg(0.67mmol)碳酸钾和54μl(0.67mmol)碘乙烷。将溶液在微波中于60℃下加热1h。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，通过疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物溶于二氯甲烷，加入HM-N(Biotage)，并在浓缩过程中残余物吸附到Isolute上。将Isolute施加到用己烷预平衡的柱(25g；KP-Sil)并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；流速：25ml/min；梯度：等度88:12(1CV)，88:12->0:100(10CV)，等度0:100(2CV))。将合并的产物级分浓缩并干燥。得到89mg(理论值的77％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.89min
MS(ESIpos):m/z＝208(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝1.37(t,3H),4.23(q,2H),7.19(s,1H),8.17(s,1H),8.40(s,1H),13.31(br.s.,1H)。
中间体0-5
5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
将4.60g(26.1mmol)1H-吲唑-6-羧酸甲酯溶于120ml硫酸(W＝96％)中，并在配备有机械搅拌器、滴液漏斗和内部温度计的三颈烧瓶中，将其冷却至-15℃。在15分钟内，将预先已制备和冷却的硝化酸(9.2ml硫酸(w＝96％)于4ml硝酸(w＝65％)中)滴加到此溶液中。在加入过程中，内部温度在-15℃和-12℃之间波动。滴加结束后，再继续搅拌1小时(内部温度-5℃)。将反应混合物加入到冰中，并将所形成的沉淀物抽滤出，用水洗涤且在50℃的干燥箱中减压干燥。得到5.49g(理论值的91％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.21min
MS(ESIpos):m/z＝471(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.85(s,3H)6.01(s,2H)6.98(s,1H)7.79-7.91(m,1H)7.99(s,1H)12.84(br.s.,1H)。
中间体1-1
6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
将10.0g(40.5mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(中间体0-2)溶于400ml甲醇中。然后将溶液脱气并用氮气冲洗(这样重复两次)。加入2.48g(2.0mmol)活性碳上的钯。将烧瓶抽真空并用氢气冲洗。在标准氢压力、室温下，将反应混合物氢化5小时。反应混合物经过具有Celite的PTFE过滤器过滤并浓缩。得到7.2g(理论值的74％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.75min
MS(ESIpos):m/z＝218(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.91(s,2H),7.04(s,1H),7.32(s,1H),7.83(s,1H),12.72(br.s.,1H)。
中间体1-2
5-氨基-1H-吲唑-6-醇
类似于中间体1-1，将6.5g(36.3mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(CAS No.1082041-56-2)溶于1.5L甲醇中，并且在标准氢压力、25℃下，用193mg(1.8mmol)活性碳上的钯氢化5h。得到5.28g(理论值的98％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.26min
MS(ESIpos):m/z＝150(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.37(br.s.,2H)6.71-6.78(m,2H)7.59(s,1H)12.17(br.s.,1H)。
中间体1-3
6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺
将18.5g(68.7mmol)6-(苄基氧基)-5-硝基-1H-吲唑(中间体0-3)溶于500ml乙醇中，并且首先加入到带有机械搅拌器和回流冷凝器的1L三颈烧瓶中，然后加入100ml水。随后加入19.2g(343.5mmol)铁粉和1.84g(34.35mmol)氯化铵。在回流下将褐色的悬浮液加热4h。反应混合物用水浴冷却至25℃并经过Celite过滤(澄清的滤液)。用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液直到剩下约200ml溶剂。将反应混合物加入到2L水中。冷却悬浮液，然后将所得到的沉淀物抽滤出。滤饼用水洗涤两次(每次150ml)并用***洗涤两次(每次100ml)。将沉淀物在50℃的真空干燥箱中干燥5h，然后在25℃、标准氢压力下，使用193mg(1.81mmol)活性碳上的钯再氢化5h。得到15.28g(理论值的92％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.66min
MS(ESIpos):m/z＝240(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝4.54(s,2H),5.19(s,2H),6.84(s,1H),6.91(s,1H),7.22-7.45(m,3H),7.48-7.57(m,2H),7.66(s,1H),12.43(br.s.,1H)。
中间体1-4
6-异丙氧基-1H-吲唑-5-胺
将10g(45.2mmol)6-异丙氧基-5-硝基-1H-吲唑(CAS No.1082041-56-2)溶于200ml乙醇中，并且在标准氢压力、25℃下，用1.20g(1.13mmol)活性碳上的钯氢化24h。反应混合物经过Celite滤出，用乙醇洗涤滤饼并浓缩滤液。将残余物用少量乙醇在超声浴中初期溶解(incipient dissolution)，加入***并将残余物在超声浴中进一步消解。将固体抽滤出并用少量***和己烷洗涤，得到4.69g(54％)产物。将滤液浓缩并施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(100g；KP-Sil)中，色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度：90:10->35:65(9.2CV)，等度35:65(1CV))。浓缩合并的产物级分，然后将残余物用己烷和二氯甲烷(2:1)的混合物在超声浴中消解。滤出所形成的固体。得到另外2.36g(理论值的27％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.75min
MS(ESIpos):m/z＝192(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.31(s,3H),1.33(s,3H),4.43(s,2H),4.57-4.68(m,1H),6.81(s,1H),6.83(s,1H),7.64(s,1H),12.34(br.s.,1H)。
中间体1-5
6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺
类似于中间体1-1，将65mg(0.31mmol)6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑(中间体0-4)溶于4.1ml甲醇中，并在标准氢压力、25℃下，用33mg(0.03mmol)活性碳上的钯氢化5h。得到54mg(理论值的97％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.64min
MS(ESIpos):m/z＝178(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40(t,3H),4.07(q,2H),4.47(br.s.,2H),6.81(s,2H),7.65(s,1H),12.39(br.s.,1H)。
中间体1-6
5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
类似于中间体1-1，将5.48g(24.8mmol)5-硝基-1H-吲唑6-羧酸甲酯(中间体0-9)溶于293ml甲醇中，并在标准氢压力、25℃下，用1.32g(1.24mmol)活性碳上的钯氢化3h。得到4.52g(理论值的91％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.75min
MS(ESIpos):m/z＝222(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝3.85(s,3H),6.05(br.s.,2H),6.99(d,1H),7.85(d,1H),8.00(s,1H),12.83(br.s.,1H)。
中间体2-1
(6-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将10.3g(70.0mmol)6-甲基-1H-吲唑-5-胺(CAS No:81115-45-9)悬浮于150ml四氢呋喃中，加入13.4ml(80.0mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将该混合物冷却至0℃。在0℃下加入5.52g(25.3mmol)二碳酸二叔丁酯后，然后将混合物在25℃下搅拌18h。浓缩混合物，得到17.6g无需纯化即可使用的粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.01min
MS(ESIpos):m/z＝248(M+H)+。
中间体2-2
(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将4.0g(24.5mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS No.749223-61-8)溶于30ml四氢呋喃中，并加入5.35g(24.5mmol)二碳酸二叔丁酯。将反应混合物在25℃下搅拌18h。然后浓缩混合物并使残余物悬浮于20ml二氯甲烷。加入200ml己烷并将所得到的悬浮液在冰浴冷却下搅拌25分钟。将沉淀物抽滤出，用25ml己烷洗涤两次并干燥。得到4.83g(理论值的75％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.08min
MS(ESIpos):m/z＝264(M+H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝1.56(s,9H),3.95(s,3H),6.88(s,1H),7.12(br.s.,1H),7.94(d,1H),8.40(br.s.,1H)。
中间体2-3
[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
将5.0g(23.0mmol)6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(中间体1-1)悬浮于100ml四氢呋喃中，加入4.81ml(27.6mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将该混合物冷却至0℃。在0℃下加入5.52g(25.3mmol)二碳酸二叔丁酯后，在25℃下将混合物搅拌18h。再加入3.52g(16.1mmol)二碳酸二叔丁酯，并将混合物在25℃下再搅拌24h。在回流下将反应混合物再加热24h。然后将反应混合物浓缩，溶于乙酸乙酯中并用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在过滤后浓缩溶液。残余物溶于二氯甲烷中，加入HM-N(Biotage)，在浓缩过程中残余物吸附到Isolute上。将Isolute施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(340g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度：等度90:10(3CV)，90:10->80:20(2CV)，等度80:20(7CV)，80:20->75:25(1CV)，等度75:25(7CV))。将合并的产物级分浓缩并将呈褐色的固体减压干燥。得到3.48g(理论值的48％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.15min
MS(ESIpos):m/z＝318(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝1.44(s,9H),7.51(s,1H),7.83(s,1H),8.11(s,1H),8.80(s,1H)。
中间体2-4
(6-羟基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将8.05g(36.8mmol)二碳酸二叔丁酯悬浮于125ml四氢呋喃中，并将5.0g(33.5mmol)5-氨基-1H-吲唑-6-醇(中间体1-2)在搅拌下每次少量地加入。在25℃下搅拌该反应混合物24h。随后浓缩反应混合物，将残余物溶于甲醇中，并加入2ml 1M氢氧化钠水溶液和2ml水。将混合物再搅拌30min，然后蒸馏出甲醇。将1M盐酸加入到残余物中直至达到pH7。然后用二氯甲烷萃取混合物，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到7.50g(理论值的90％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.95min
MS(ESIpos):m/z＝250(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.47(s,9H)6.88(s,1H)7.66(s,1H)7.82(s,1H)7.91(s,1H)10.19(br.s.,1H)12.50(s,1H)。
中间体2-5
(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2-2，将4.96g(32.8mmol)6-氟-1H-吲唑-5-胺(CAS No.：709046-14-0)、7.16g(32.8mmol)二碳酸二叔丁酯和6.28ml(36mmol)N,N-二异丙基乙胺溶于51ml四氢呋喃中，并在25℃下搅拌20h。得到5.72g(理论值的69％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.01min
MS(ESIpos):m/z＝252(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),7.35(d,1H),7.81(m,1H),8.03(s,1H),8.80(s,1H),13.08(s,1H)。
中间体2-6
(6-溴-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将7.05g(17.1mmol)6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯和6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(中间体10和11)的混合物溶于141ml二甲基甲酰胺中，并加入2.17g(20.5mmol)碳酸钠溶于71ml水的溶液。在85℃下将该反应混合物加热24h。加入二氯甲烷，并将反应混合物用0.5M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将产物减压干燥。得到5.35g(理论值的98％)产物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.09min
MS(ESIneg):m/z＝310(M(79Br)-H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝1.57(s,9H)7.01(br.s.,1H)7.83(s,1H)8.07(s,1H)8.50(s,1H)。
中间体2-7
[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
将7.50g(30.1mmol)(6-羟基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-4)溶于150ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在搅拌下加入5.66g(33.1mmol)苄基溴和8.32g(60.2mmol)碳酸钾。在25℃下将反应混合物搅拌24h。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，进行相分离并经过疏水性过滤器过滤。将残余物溶于二氯甲烷中，并在浓缩过程中吸附到Isolute上。将Isolute施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(340g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度100:0->60:40(10CV)，等度60:40(9CV))。将合并的产物级分浓缩并减压干燥。得到3.46g(理论值的34％)产物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.27min
MS(ESIpos):m/z＝340(M+H)+
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.55(s,9H)5.20(s,2H)6.92(s,1H)7.14(s,1H)7.36-7.49(m,5H)7.94(d,J＝0.75Hz,1H)8.44(s,1H)。
中间体2-8
1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯
首先将25.5g(191.5mmol)1H-吲唑-5-胺(CAS No.19335-11-6)加入到300ml四氢呋喃中，加入37ml N,N-二异丙基乙胺，将41.8g(191.5mmol)二碳酸二叔丁酯每次少量地加入，并在25℃下将混合物搅拌24h。浓缩混合物，得到44.6g(理论值的95％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.96min
MS(ESIpos):m/z＝234(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),7.24-7.46(m,2H),7.84(s,1H),7.92(s,1H),9.24(br.s.,1H),12.86(br.s.,1H)。
中间体2-9
(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
使1.00g(6.8mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-胺与1.48g(6.8mmol)碳酸二叔丁酯和1.3ml(7.5mmol)N,N-二异丙基乙胺于15ml THF中进行类似地反应过夜。浓缩得到1.70g标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.01min
MS(ESIpos):m/z＝248(M+H)+。
中间体2-10
(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2-2，使2.2g(11.6mmol)6-异丙氧基-1H-吲唑-5-胺(中间体1-4)与2.52g(11.6mmol)二碳酸二叔丁酯和2.21ml(12.7mmol)N,N-二异丙基乙胺反应。得到2.72g(理论值的81％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.20
MS(ESIpos):m/z＝292(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.34(d,6H),1.47(s,9H),4.63-4.74(m,1H),6.98(s,1H),7.68(s,1H),7.88(s,1H),7.94(s,1H),12.68(s,1H)。
中间体2-11
(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄基酯
将6.1ml三氟乙酸加入到于40ml二氯甲烷中的4.61g 5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-6-氯-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(中间体23-1，粗产物)，并在室温下将该混合物搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将固体抽滤出，用水和***洗涤并干燥。得到2.11g浅褐色的固体(粗产物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,选择的信号):δ[ppm]＝5.13(s,2H),7.69(s,1H),7.83(s,1H),8.07(s,1H),9.13(br.s.,1H),13.15(br.s.,1H)。
中间体3-1
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
在70℃下，在17.1ml(80.9mmol)N,N-二环己基甲胺存在下，将10.0g(40.4mmol)(6-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-1)与9.00ml(80.9mmol)溴乙酸乙酯于75ml四氢呋喃中搅拌24h。将沉淀的固体滤出并用乙酸乙酯洗涤两次。添加水到滤液中，并使有机相分离出，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并浓缩。残余物溶于二氯甲烷，加入HM-N(Biotage)，在浓缩过程中残余物吸附到Isolute上。将Isolute施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(340g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；流速：100ml/min；梯度：等度100:10(1CV)，100:0->50:50(20CV)，等度50:50(0.2CV))。将合并的产物级分浓缩并干燥。得到8.90g(理论值的42％)标题化合物。
在第二次实验中，由以下反应类似地获得213mg标题化合物：在80℃下，使用2.24g碳酸钾代替N,N-二环己基甲胺，由2.00g(6-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯于N,N-二甲基甲酰胺中，在硅胶上连续纯化(己烷/乙酸乙酯)两次。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.14min
MS(ESIpos):m/z＝334(M+H)+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,3H),1.46(s,9H),2.28(s,3H),4.16(q,2H),5.34(s,2H),7.38(d,1H),7.57(s,1H),8.25(d,1H),8.40(s,1H)。
中间体3-2
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸苄基酯
类似于中间体3-1，在65℃下，将4.17g(15.8mmol)(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-2)于50ml THF中与2.51ml(15.8mmol)溴乙酸苄酯和3.36ml(15.8mmol)N,N-二环己基甲胺搅拌4h，然后加入2.51ml(15.8mmol)溴乙酸苄基酯和3.36ml(15.8mmol)N,N-二环己基甲胺，并在65℃下将混合物再搅拌18h。后处理并且使用快速纯化***(Biotage)通过柱色谱纯化(流动相：己烷/乙酸乙酯；流速：100ml/min；梯度：等度100:10(5min)，100:0->75:25(20min)，等度75:25(5min)，75:25->50:50(15min)，等度50:50(5min)，50:50->20:80(6min))，得到3.22g(理论值的47％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.37min
MS(ESIpos):m/z＝412(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.47(s,9H),3.86(s,3H),5.20(s,2H),5.37(s,2H),6.97(s,1H),7.28-7.42(m),7.79(s,1H),7.94(br.s.,1H),8.21(s,1H)。
中间体3-3
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
类似于中间体3-1，在70℃下，将3.17g(10.0mmol)[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体2-3)、5.54ml(50mmol)溴乙酸乙酯和10.7ml(50mmol)N,N-二环己基甲胺于20ml四氢呋喃中加热24h。后处理并使用快速纯化***(Biotage)通过柱色谱法纯化(流动相：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯；梯度：等度90:5:5(5CV)，90:5:5->85:7.5:7.5(5CV)，等度85:7.5:7.5(11CV)，85:7.5:7.5->80:10:10(3CV)，等度80:10:10(9CV))，得到512mg(理论值的13％)产物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.29min
MS(ESIpos):m/z＝404(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.22(t,3H),1.44(s,9H),4.18(q,2H),5.42(s,2H),7.58(s,1H),7.82(s,1H),8.44(d,1H),8.75(s,1H)。
中间体3-4
{6-(苄基氧基)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
类似于中间体3-1，在70℃下，将3.46g(10.2mmol)[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体2-7)、2.26ml(20.3mmol)溴乙酸乙酯和4.36ml(20.3mmol)N,N-二环己基甲胺于50ml四氢呋喃中加热2h。再加入2.26ml(20.3mmol)溴乙酸乙酯和4.36ml(20.3mmol)N,N-二环己基胺，并在70℃下将该混合物再搅拌22h。后处理并使用快速纯化***(Biotage)通过柱色谱法纯化(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度：90:10->65:35(10CV)，等度65:35(5CV)，65:35->50:50(5CV)，等度50:50(5CV))，得到2.37g(理论值的55％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.43min
MS(ESIpos):m/z＝426(M+H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.28(t,3H),1.54(s,9H),4.25(q,2H),5.09(s,2H),5.19(s,2H),7.03(s,1H),7.25(s,1H),7.32-7.49(m,5H),7.82(s,1H),8.30(s,1H)。
中间体3-5
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氟-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
类似于中间体3-1，将5.44g(21.6mmol)(6-氟-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-5)、4.80ml(43.3mmol)溴乙酸乙酯和9.18ml(43.3mmol)的N,N-二环己基甲胺于30ml四氢呋喃中搅拌72h，其中分别地在24h和48h后将额外的0.96ml(8.6mmol)溴乙酸乙酯和1.84ml(8.6mmol)N,N-二环己基甲胺加入。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并浓缩。后处理并使用快速纯化***(Biotage)通过柱色谱法纯化(流动相：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯；等度40:48:12(8CV))，得到3.75g(理论值的47％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.15min
MS(ESIpos):m/z＝338(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,3H),1.46(s,9H),4.17(q,2H),5.36(s,2H),7.37(d,1H),7.84(d,1H),8.36(s,1H),8.80(s,1H)。
中间体3-6
{6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
类似于中间体3-1，在70℃下，将4.85g(15.5mmol)(6-溴-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-6)、6.89ml(62.1mmol)溴乙酸乙酯和13.3ml(62.1mmol)N,N-二环己基甲胺于50ml四氢呋喃中搅拌24h。后处理并使用快速纯化***(Biotage)通过柱色谱法纯化(流动相：己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯；梯度：等度80:10:10(16CV)，80:10:10->75:12.5:12.5(1CV)，等度75:12.5:12.5(8CV))得到2.01g(理论值的32％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.27min
MS(ESIpos):m/z＝398(M(79Br)+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,3H),1.45(s,9H),4.17(q,2H),5.40(s,2H),7.78(s,1H),7.96(s,1H),8.41(d,1H),8.54(s,1H)。
中间体3-7
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
将10.5g(76.3mmol)碳酸钾和4.67ml(42.0mmol)溴乙酸乙酯加入到8.90g(38.1mmol)1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(中间体2-8)于80ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在80℃下将混合物搅拌24h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩，并将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(己烷/乙酸乙酯)。得到2.4g标题化合物作为主要组分，其呈含有1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(原料)的混合物。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-d,选择的信号):δ＝1.28(t,3H),4.25(q,1H),5.16(s,2H),7.03(dd,1H),7.62(d,1H)。
中间体3-8
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
在80℃下，将1.70g(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-9)(粗产物)与842μl(7.6mmol)溴乙酸乙酯和1.90g(13.7mmol)碳酸钾的混合物于10ml N,N-二甲基甲酰胺搅拌5h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，并且萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(己烷/乙酸乙酯)。得到436mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝334(M+H)+。
中间体3-9
3-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯
在80℃下，将1.0g(4.3mmol)1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(中间体2-8)、656μl(5.1mmol)溴丙酸乙酯和1.30g(9.4mmol)碳酸钾于6.4ml N,N-二甲基甲酰胺加热90min。后处理并且使用快速纯化***(Biotage)通过柱色谱法纯化(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度100:0->80:20(5CV)，80:20->70:30(5CV)，70:30->60:40(5CV))，得到640mg(理论值的45％)产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝334(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.13(t,3H),1.48(s,9H),3.00(t,2H),4.04(q,2H),4.60(t,2H),7.17–7.24(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.82(s,1H),8.21(s,1H),9.23(s,1H)。
中间体3-10
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯
类似于中间体3-5，使2.72g(9.3mmol)(6-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2-10)与3.10ml(28.0mmol)溴乙酸乙酯反应。得到1.84g(理论值的52％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.32min
MS(ESIpos):m/z＝378(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,3H),1.34(d,6H),1.48(s,9H),4.16(q,2H),4.68–4.75(m,1H),5.27(s,2H),6.98(s,1H),7.63(s,1H),7.97(s,1H),8.17(s,1H)。
中间体3-11
2-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯
在80℃下，将15.0g(64.3mmol)1H-吲唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(中间体2-8)、9.21ml(70.7mmol)2-溴丙酸乙酯和17.8g(128.6mmol)碳酸钾的混合物于100ml N,N-二甲基甲酰胺搅拌24h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并浓缩。将残余物通过色谱法在硅胶上进行纯化(己烷/乙酸乙酯)。得到6.10g(理论值的28％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.14(t,3H),1.49(s,9H),1.77(d,3H),4.07-4.17(m,2H),5.52(q,1H),7.23(dd,1H),7.49(d,1H),7.85(br.s.,1H),8.32(s,1H),9.22(s,1H)。
中间体3-12
(5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸叔丁酯
首先将2.11g(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄基酯(中间体2-11)加入到20mlTHF中，加入1.5ml溴乙酸叔丁酯和2.2ml N,N-二环己基甲胺，并在65℃下将该混合物搅拌过夜。再加入0.75ml溴乙酸叔丁酯和1.1ml N,N-二环己基甲胺，并在70℃下将混合物搅拌过夜。将固体滤出，滤饼用乙酸乙酯洗涤，向滤液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将萃取物用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化。得到950mg呈黄色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.43(s,9H),5.14(s,2H),5.29(s,2H),7.29–7.47(m,5H),7.80(s,1H),7.84(s,1H),8.41(s,1H),9.09(s,1H)。
中间体4-1
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸
将溶于50ml水的10.7g(254mmol)氢氧化锂一水合物加入到10.6g(25.4mmol，80％){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-1)于100ml四氢呋喃和10ml乙醇中，并搅拌该混合物。得到固体沉淀。18h后，将反应混合物用水稀释并用2M盐酸酸化至pH 4，然后将固体滤出，用水和***洗涤并干燥。得到6.98g(理论值的87％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.92min
MS(ESIpos):m/z＝306(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),2.25(s,3H),4.78(s,2H),7.32(s,1H),7.49(s,1H),8.10(s,1H),8.35(s,1H)。
中间体4-2
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸
类似于中间体4-1，由3.2g{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸苄基酯(中间体3-2)得到1.91g标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.04min
MS(ESIpos):m/z＝322(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.47(s,9H),3.86(s,3H),5.16(s,2H),6.96(s,1H),7.78(s,1H),7.93(br.s.,1H),8.16(d,1H),13.13(br.s.,1H)。
中间体4-3
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基}乙酸
类似于中间体4-1，将530mg(1.31mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-3)悬浮于20ml四氢呋喃中，然后加入157mg(6.57mmol)氢氧化锂一水合物于2.4ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。后处理得到437mg(理论值的81％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.10min
MS(ESIpos):m/z＝376(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),5.29(s,2H),7.57(s,1H),7.81(s,1H),8.41(d,1H),8.74(s,1H)。
中间体4-4
{6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
类似于中间体4-1，将1.00g(2.5mmol){6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-6)溶于50ml四氢呋喃中，然后加入301mg(12.6mmol)氢氧化锂一水合物于4.5ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。后处理得到844mg(理论值的82％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.64min
MS(ESIpos):m/z＝370(M(79Br)+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),3.35(s br,1H),5.28(s,2H),7.76(s,1H),7.95(s,1H),8.38(s,1H),8.52(s,1H)。
中间体4-5
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
类似于中间体4-1，将5.00g(15.6mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-7)溶于50ml四氢呋喃和5ml乙醇中，然后加入6.57g(15.6mmol)氢氧化锂一水合物于20ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。后处理得到4.1g(理论值的89％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.90min
MS(ESIpos):m/z＝292(M+H)+。
中间体4-6
{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸
类似于中间体4-1，将436mg(1.3mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯溶于5ml四氢呋喃和1ml乙醇中，然后加入549mg(13.1mmol)氢氧化锂一水合物于2.5ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。加入柠檬酸后，得到固体，所述固体经滤出，用水和***洗涤并干燥。得到320mg(理论值的70％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.92min
MS(ESIpos):m/z＝306(M+H)+。
中间体4-7
2-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}丙酸
类似于中间体4-1，将5.77g(17.3mmol)2-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯(中间体3-8)溶于50ml四氢呋喃和5ml乙醇中，然后加入7.26g(17.3mmol)氢氧化锂一水合物于40ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。用1M盐酸溶液酸化得到固体，所述固体经滤出，用水和***洗涤并干燥。得到4.2g(理论值的79％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),1.72(d,3H),5.33-5.41(m,1H),7.18(dd,1H),7.45(d,1H),7.82(s,1H),8.26(s,1H),9.20(s,1H),13.13(br.s.,1H)。
中间体4-8
{6-(苄基氧基)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸
类似于中间体4-1，将14.15g(33.3mmol){6-(苄基氧基)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-4)溶于250ml四氢呋喃和25ml乙醇中，然后加入3.98g(166.3mmol)氢氧化锂一水合物于30ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌72h。用1M盐酸溶液酸化至pH 3后，将反应混合物浓缩，加入水，并将所得到的固体滤出，用水和***洗涤并干燥。得到13.05g(理论值的33％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.25min
MS(ESIpos):m/z＝398(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),4.93(s,2H),5.20(s,2H),7.01(s,1H),7.26-7.45(m,3H),7.53(d,2H),7.80-7.91(m,2H),8.11(s,1H)。
中间体4-9
(5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸
将1.7ml三氟乙酸加入到940g(5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸叔丁酯(中间体3-12)于10ml二氯甲烷的混合物中，并在室温下将该混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将沉淀物抽滤出，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。得到766mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.66(s,2H),5.12(s,2H),7.26-7.45(m,5H),7.69(s,1H),7.75(s,1H),8.22(s,1H),9.01(s,1H)。
中间体5-1
{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
首先将181mg(0.59mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-1)和169mg(0.89mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮加入到5ml四氢呋喃和0.5ml N,N-二甲基甲酰胺中。加入91mg(0.59mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、227mg(1.19mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.25ml(1.79mmol)三乙胺，并在25℃下将该混合物搅拌18h。混合物用水和乙酸乙酯稀释，并将沉淀的固体滤出，用水和***洗涤且减压干燥。得到248mg(理论值的85％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.07min
MS(ESIpos):m/z＝478(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),2.24(s,3H),3.32-3.82(m,8H),5.41(br.s.,2H),7.33(s,1H),7.38-7.48(m,5H),7.52(s,1H),8.12-8.16(m,1H),8.35(s,1H)。
中间体5-2
(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使2.00g(6.55mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-1)与1.31g(8.52mmol)4-(吡咯烷-1-基)哌啶反应。得到2.59g(理论值的90％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.77min
MS(ESIpos):m/z＝442(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.18-1.52(m,11H,含有单峰于1.45ppm处),1.66(br.s.,4H),1.83(t,2H),2.16-2.30(m,4H),2.76-2.90(m,1H),3.08-3.22(m,1H),3.80-3.92(m,1H),4.01-4.14(m,1H),5.31-5.46(m,2H),7.35(s,1H),7.53(s,1H),8.15(s,1H),8.39(s,1H)。
中间体5-3
(2-{2-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使300mg(0.98mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-1)与238mg(1.28mmol)3-羟基-2,2-二甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮反应。得到216mg(理论值的46％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.96min
MS(ESIpos):m/z＝474(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(s,6H),1.45(s,9H),2.26(s,3H),3.39-3.68(m,10H),4.59(t,1H),5.42(s,2H),7.35(s,1H),7.54(s,1H),8.15(s,1H),8.37(s,1H)。
中间体5-4
(2-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使300mg(0.98mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-1)与248mg(1.28mmol)2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐(1:1)反应。得到144mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.93min
MS(ESIpos):m/z＝446(M+H)+。
中间体5-5
(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使266mg(0.83mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-2)与154mg(1.08mmol)2-(哌啶-4-基)丙-2-醇于10ml四氢呋喃中反应。得到382mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.10min
MS(ESIpos):m/z＝447(M+H)+。
中间体5-6
(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使250mg(0.78mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-2)与164mg(1.17mmol)1-(环丙基甲基)哌嗪反应。得到402mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.85min
MS(ESIpos):m/z＝444(M+H)+。
中间体5-7
{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使548mg(1.71mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-2)与389mg(2.05mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮反应。得到808mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.14min
MS(ESIpos):m/z＝494(M+H)+。
中间体5-8
{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，将350mg(0.85mmol){2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体4-3)、130mg(0.85mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物和325mg(1.70mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐于3.5mlN,N-二甲基甲酰胺和473μl(3.40mmol)三乙胺中搅拌30min。然后加入103μl(0.93mmol)1-甲基哌嗪(CAS No.:109-01-3)，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将混合物倒入50ml水中，抽滤，用水洗涤并干燥。得到305mg(理论值的78％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝376(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),2.23(s,3H),2.28-2.38(m,2H),2.41(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),3.55(br.s.,2H),5.49(s,2H),7.54(s,1H),7.80(s,1H),8.34(d,1H),8.73(s,1H),9.93(br.s.,1H)。
中间体5-9
{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-8，使800mg(1.97mmol){6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-4)与246μl(2.17mmol)1-甲基哌嗪反应。得到824mg(理论值的93％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.07min
MS(ESIpos):m/z＝452(M(79Br)+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),2.20(s,3H),2.25-2.34(m,2H),2.34-2.40(m,2H),3.43-3.49(m,2H),3.50-3.55(m,2H),5.47(s,2H),7.75(s,1H),7.93(s,1H),8.31(s,1H),8.54(s,1H)。
中间体5-10
(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使2.00g(4.3mmol，62％){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-5)与1.14g(6.0mmol)环丙基(哌嗪-1-基)甲酮盐酸盐(1:1)反应。得到2.3g标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.97min
MS(ESIpos):m/z＝428(M+H)+。
中间体5-11
{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使2.53mg(8.7mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-5)与1.98g(10.4mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮反应，以得到3.8g(理论值的93％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.05min
MS(ESIpos):m/z＝464(M+H)+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),3.30-3.78(m,8H),5.41(br.s.,2H),7.18(dd,1H),7.35-7.50(m,6H),7.82(br.s.,1H),8.11(s,1H),9.18(s,1H)。
中间体5-12
{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使1.00g(3.4mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-5)与0.41g(4.1mmol)1-甲基哌嗪反应，以得到916mg(理论值的71％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.73min
MS(ESIpos):m/z＝374(M+H)+。
中间体5-13
(2-{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使1.01g(3.5mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-5)与1.00g(4.2mmol)1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐反应，以得到634g(理论值的42％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.11min
MS(ESIpos):m/z＝442(M+H)+。
中间体5-14
{2-[2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使2.38g(3.5mmol，62％){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-5)与1.00g(6.1mmol)1-乙基哌嗪-2-酮盐酸盐(1:1)反应，以得到1.92g(理论值的71％)标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.92min
MS(ESIpos):m/z＝402(M+H)+。
中间体5-15
{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使160mg(0.52mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2H-吲唑-2-基}乙酸(粗产物)(中间体4-6)与150mg(0.79mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮反应。加入水和乙酸乙酯得到固体沉淀，所述固体沉淀经水和***洗涤并干燥。得到130mg(理论值的52％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.07min
MS(ESIpos):m/z＝478(M+H)+。
中间体5-16
{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，使1.00g(3.11mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-2)与407μl(4.67mmol)1-甲基哌嗪反应。将反应混合物加入到水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且干燥。得到1.16g(理论值的95％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.03min
MS(ESIpos):m/z＝391(M+H)+
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.55(s,9H),3.58(s,4H),3.66(s,4H),3.93(s,3H),5.18(s,2H),6.94(s,1H),7.22(s,1H),7.81-7.90(m,1H),8.25(s,1H)。
中间体5-17
{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-16，将1.00g(3.11mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-2)与530μl(4.67mmol)1-甲基哌嗪反应。后处理得到1.21g(理论值的96％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.82min
MS(ESIpos):m/z＝404(M+H)+
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.55(s,9H),2.28(s,3H),2.30-2.34(m,2H),2.34-2.41(m,3H),3.52-3.61(m,2H),3.62-3.71(m,2H),3.93(s,3H),5.18(s,2H),6.94(s,1H),7.22(s,1H),7.85(s,1H),8.24(s,1H)。
中间体5-18
(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，在25℃下将250mg(0.78mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-2)与86mg(1.01mmol)1-环丙基-N-甲基甲胺搅拌24h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次，并将萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并浓缩。得到353mg粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.19min
MS(ESIpos):m/z＝389(M+H)+。
中间体5-19
{2-[1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，在25℃下将2.00g(6.55mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}丙酸(中间体4-6)和1.50g(7.86mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮搅拌24h。得到3.7g标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.11min
MS(ESIpos):m/z＝448(M+H)+。
中间体5-20
{6-(苄基氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体5-1，在25℃下使3.50g(8.81mmol){6-(苄基氧基)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸(中间体4-8)和1.14ml(13.2mmol)吗啉反应24h。后处理得到3.67g(理论值的89％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.25min
MS(ESIpos):m/z＝467(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),3.41-3.48(m,2H),3.51-3.60(m,4H),3.61-3.66(m,2H),5.21(s,2H),5.35(s,2H),7.01(s,1H),7.29-7.37(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.50-7.57(m,2H),7.87(s,2H),8.11(s,1H)。
中间体5-21
{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄基酯
类似于制备中间体5-1，使387mg(5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-6-氯-2H-吲唑-2-基)乙酸(中间体4-9)与140mg 1-甲基哌嗪反应。反应后，将混合物用水稀释并加入乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液。将沉淀的固体滤出，用水和***洗涤且干燥。得到302mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.19(s,3H),2.23-2.41(m,4H),3.41-3.48(m,2H),3.48-3.56(m,2H),5.13(s,2H),5.46(s,2H),7.28-7.45(m,5H),7.75(s,1H),7.81(s,1H),8.32(d,1H),9.07(s,1H)。
中间体5-22
{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄基酯
首先将400mg(6-氯-1H-吲唑-5-基)氨基甲酸苄基酯(中间体2-11)加入到5.0ml环戊基甲基醚中。加入265mg 2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮和0.22ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，并在100℃下将该混合物搅拌20h。加入水，通过从***边缘刮除油状残余物得到固体。将固体抽滤出，用水和***洗涤，用乙酸乙酯研磨并干燥。得到254mg标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.47(d,2H),3.56(d,2H),3.58-3.61(m,2H),3.65(d,2H),5.15(s,2H),5.49(s,2H),7.28-7.48(m,5H),7.76(s,1H),7.83(s,1H),8.33(s,1H),9.07(s,1H)。
中间体6-1
2-(5-氨基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮
将0.3ml(3.89mmol)三氟乙酸加入到247mg(0.52mmol){2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-1)于5ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌18h。然后再加入0.3ml(3.89mmol)三氟乙酸，并将混合物搅拌18h，倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取数次。浓缩得到223mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.61min
MS(ESIpos):m/z＝378(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),3.29–3.75(m,8H),4.53(s,2H),5.28(br.s.,2H),6.63(s,1H),7.17(s,1H),7.37-7.47(m,5H),7.75-7.79(m,1H)。
中间体6-2
2-(5-氨基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙酮
首先将2.59g(5.87mmol)(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-2)加入到30ml二氯甲烷中，加入4.5ml(58.7mmol)三氟乙酸，并在25℃下将该混合物搅拌78h。浓缩反应混合物，并加入甲苯两次，在每次加入后同样都需要浓缩混合物。残余物通过HPLC根据方法P2进行纯化(梯度：0-0.5min 25ml/min至70ml/min 25％B；0.5-5.5min 25-55％B；流速：70ml/min)。得到1.04g(理论值的53％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.81min
MS(ESIpos):m/z＝342(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.16-1.47(m,2H),1.66(br.s.,4H),1.82(br.s.,2H),2.12-2.28(m,4H),2.74–2.89(m,1H),3.05–3.20(m,1H),3.79–3.92(m,1H),4.02–4.14(m,1H),4.58(br.s.,2H),5.18-5.33(m,2H),6.65(s,1H),7.19(s,1H),7.78(d,1H)。
中间体6-3
1-{4-[(5-氨基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮
将0.34ml(4.37mmol)三氟乙酸加入到207mg(0.44mmol)(2-{2-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-3)于5ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌2天。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取三次，然后浓缩萃取物。得到184mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.52min
MS(ESIpos):m/z＝374(M+H)+。
中间体6-4
2-(5-氨基-6-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]乙酮
将0.25ml(3.23mmol)三氟乙酸加入到144mg(0.32mmol)(2-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-4)于3ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将混合物浓缩，得到219mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.46min
MS(ESIpos):m/z＝346(M+H)+。
中间体6-5
2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]乙酮
将261μl(3.38mmol)三氟乙酸加入到382mg(0.86mmol)(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-5)于5ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌18h。再加入609μl(7.90mmol)三氟乙酸，并在25℃下继续搅拌直到反应已经进行完全。浓缩混合物，并且加入甲苯三次，并在每次中都在减压下去除甲苯。得到735mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.57min
MS(ESIpos):m/z＝347(M+H)+。
中间体6-6
2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙酮
类似于中间体6-5，使402mg(0.86mmol)(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-6)与663μl(8.61mmol)三氟乙酸于5ml二氯甲烷反应。得到822mg标题化合物，为粗产物。
中间体6-7
2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮
类似于中间体6-3，在25℃下，将808mg(1.64mmol){2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-7)与1.26ml(16.37mmol)三氟乙酸于10ml二氯甲烷搅拌18h。后处理得到649mg(理论值的99％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.63min
MS(ESIpos):m/z＝394(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.33–3.79(8H),3.81(s,3H),4.60(s,2H),5.27(br.s.,2H),6.62(s,1H),6.78(s,1H),7.39-7.50(m,5H),7.76(s,1H)。
中间体6-8
2-[5-氨基-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
类似于中间体6-4，使484mg(1.06mmol){2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-8)与815μl三氟乙酸于5ml二氯甲烷反应。后处理得到320mg(理论值的85％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.79min
MS(ESIpos):m/z＝357(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.16-2.24(m,3H),2.28(t,2H),2.32-2.40(m,2H),3.41-3.49(m,2H),3.49-3.56(m,2H),4.95(s,2H),5.36(s,2H),6.88(s,1H),7.39(s,1H),7.98(s,1H)。
中间体6-9
2-(5-氨基-6-溴-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
类似于中间体6-4，使293mg(0.65mmol){6-溴2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-9)与499μl(6.48mmol)三氟乙酸于3ml二氯甲烷反应。后处理得到210mg(理论值的93％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.70min
MS(ESIpos):m/z＝352(M(79Br)+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.20(s,3H),2.27(t,2H),2.31-2.40(m,2H),3.41-3.48(m,2H),3.49-3.56(m,2H),4.91(s,2H),5.34(s,2H),6.92(s,1H),7.77(s,1H),7.95(d,1H)。
中间体6-10
2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙酮
类似于中间体6-4，使2.3g(5.38mmol)(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-10)与4.1ml(53.8mmol)三氟乙酸于25ml二氯甲烷反应，以得到1.09g(理论值的62％)标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.47min
MS(ESIpos):m/z＝328(M+H)+。
中间体6-11
2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮
类似于中间体6-4，使4.20g(9.06mmol){2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-11)与6.98ml(90.6mmol)三氟乙酸反应，以得到3.27g(理论值的99％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.57min
MS(ESIpos):m/z＝364(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.36–3.80(m,8H),4.78(s,2H),5.33(br.s.,2H),6.55(d,1H),6.74(dd,1H),7.30(d,1H),7.38-7.53(m,5H),7.81(s,1H)。
中间体6-12
2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
类似于中间体6-4，在25℃下，将916mg(2.45mmol){2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-12)与1.89ml(24.5mmol)三氟乙酸于二氯甲烷搅拌24h。浓缩混合物，并将粗产物溶于10ml四氢呋喃和1ml N,N-二甲基甲酰胺中。将沉淀的固体滤出并用***洗涤。固体溶于甲醇中，并且浓缩溶液至干。得到1.2g作为粗产物的标题化合物。
中间体6-13
2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酮
类似于中间体6-4，将1.1ml(14.4mmol)三氟乙酸加入到634mg(1.43mmol)(2-{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-13)于5ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌24h。浓缩混合物，并加入甲苯两次且蒸发。得到1.0g粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.59min
MS(ESIpos):m/z＝342(M+H)+。
中间体6-14
4-[(5-氨基-2H-吲唑-2-基)乙酰基]-1-乙基哌嗪-2-酮
类似于中间体6-4，将2.8ml(35.9mmol)三氟乙酸加入到1.92g(3.59mmol，75％){2-[2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-14)于15ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌24h。加入饱和碳酸氢钠溶液，将混合物过滤，分离出有机相并将水相用二氯甲烷萃取。在水相中形成了沉淀物；将沉淀物抽滤出并用水和***洗涤。干燥得到636mg(理论值的44％)标题化合物，为粗产物。
中间体6-15
2-(5-氨基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮
将0.21ml(2.72mmol)三氟乙酸加入到130mg(0.27mmol){2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯于3ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌24h，并浓缩。得到204mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.61min
MS(ESIpos):m/z＝378(M+H)+。
中间体6-16
2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮
类似于中间体6-4，在25℃下将1.16g(2.97mmol){6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-16)与2.29ml(29.7mmol)三氟乙酸于20ml二氯甲烷搅拌24h。再加入1.15ml(14.9mmol)三氟乙酸，并将该混合物在25℃下再搅拌24h。用甲苯浓缩反应混合物三次。将残余物溶于四氢呋喃中并加入***。将所得的沉淀物抽滤出，用***洗涤并干燥。得到759mg(理论值的88％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.60min
MS(ESIpos):m/z＝291(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.45(br.s.,2H),3.51-3.71(m,6H),3.93(s,3H),5.40(s,2H),7.10(s,1H),7.52(s,1H),8.21(s,1H)。
中间体6-17
2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
类似于中间体6-16，在25℃下将1.25g(3.10mmol){6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-17)与2.39ml(31.0mmol)三氟乙酸于25ml二氯甲烷搅拌5h。后处理得到534mg(理论值的57％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.61min
MS(ESIpos):m/z＝304(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.19(s,3H),2.24-2.30(m,2H),2.30-2.37(m,2H),3.41-3.48(m,2H),3.49-3.54(m,2H),3.82(s,3H),4.61(br.s.,2H),5.23(s,2H),6.63(s,1H),6.79(s,1H),7.76(s,1H)。
中间体6-18
2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-(环丙基甲基)-N-甲基乙酰胺
类似于中间体6-4，首先将353mg(0.86mmol，95％)(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体5-18)加入到10ml二氯甲烷中。加入665μl(8.63mmol)三氟乙酸，在25℃下将该混合物搅拌24h，再加入200μl三氟乙酸，并搅拌混合物3h。将混合物浓缩，并加入甲苯两次，在每次加入后都同样需要浓缩混合物。得到750mg粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.61min
MS(ESIpos):m/z＝289(M+H)+。
中间体6-19
2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丙-1-酮
类似于中间体6-4，首先将3.70g(7.75mmol){2-[1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-19)(粗产物)加入到40ml二氯甲烷中。加入6.0ml(77.4mmol)三氟乙酸，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将混合物小心地倒入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取并浓缩。粗产物用***研磨。得到2.4g(理论值的75％)标题化合物，为浅褐色固体。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.59(d,3H),2.9–3.7(宽信号,叠加),4.78(s,2H),5.74(br.s,1H),6.52(s,1H),6.71(dd,1H),7.25-7.47(m),7.91(s,1H)。
中间体6-20
2-[5-氨基-6-(苄基氧基)-2H-吲唑-2-基]-1-(吗啉-4-基)乙酮
类似于中间体6-4，首先将3.65g(7.82mmol){6-(苄基氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体5-20)加入到50ml二氯甲烷中。加入6.0ml(78.2mmol)三氟乙酸，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将混合物小心地倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并浓缩。得到2.72g(理论值的95％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.85min
MS(ESIpos):m/z＝312(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝3.59(s,4H),3.65(d,4H),5.15(s,4H),6.78(s,1H),6.98(s,1H),7.34-7.44(m,3H),7.46-7.50(m,2H),7.71-7.74(m,1H)。
中间体6-21
2-(5-氨基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
将5.0ml冰三氟乙酸加入到299mg{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄基酯(中间体5-21)中，并在室温下将该混合物搅拌3天。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取，萃取物用氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化(方法P2)得到固体，所述固体经***研磨。干燥得到101mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.18(s,3H),2.22-2.39(m,4H),3.38-3.56(m),4.96(s,2H),5.33(s,2H),6.88(s,1H),7.57(s,1H),7.94(d,1H)。
中间体6-22
2-(5-氨基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮
类似于制备中间体6-21，在室温下将254mg{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酸苄基酯(中间体5-22)与3ml三氟乙酸搅拌6天。类似的水性处理得到137mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.60min(UV检测器:TIC).质量测量值294.00。
中间体7-1
(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
类似于中间体6-4，使1.1g(3.3mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氟-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-5)与1.92ml(24.9mmol)三氟乙酸于11ml二氯甲烷中反应。后处理得到790mg(理论值的100％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.67min
MS(ESIpos):m/z＝238(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,3H),4.16(q,2H),4.93(s,2H),5.24(s,2H),6.81(d,1H),7.21(d,1H),8.80(s,1H)。
中间体7-2
[5-氨基-6-(苄氧基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体6-4，使2.37g(5.56mmol){6-(苄氧基)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-4)与3.24ml(41.8mmol)三氟乙酸于25ml二氯甲烷反应。后处理得到1.79g(理论值的99％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.91min
MS(ESIpos):m/z＝326(M+H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.29(t,3H),4.25(q,2H),5.07(s,2H),5.15(s,2H),6.81(s,1H),7.01(s,1H),7.31-7.45(m,3H),7.45-7.52(m,2H),7.67(s,1H)。
中间体7-3
(5-氨基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
类似于中间体6-4，将9.0ml(117.4mmol)三氟乙酸加入到5.00g(15.7mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}乙酸叔丁酯(中间体3-7)于75ml二氯甲烷中，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，并将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，干燥且浓缩。得到3.4g呈褐色固体的标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.47min
MS(ESIpos):m/z＝220(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,3H),2.49(br.s.,1H),4.12(q,2H),4.80(s,2H),5.20(s,2H),6.52(dd,1H),6.73(dd,1H),7.26-7.32(m,1H),7.87(d,1H)。
中间体7-4
3-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)丙酸乙酯
类似于中间体7-1，使640mg(1.92mmol)3-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}丙酸乙酯(中间体3-9)与1.1ml(14.4mmol)三氟乙酸反应。得到391mg(理论值的87％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.50min
MS(ESIpos):m/z＝234(M+H)+。
中间体7-5
(5-氨基-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
类似于中间体7-1，使1.8g(4.84mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸乙酯(中间体3-10)与2.8ml(36.3mmol)三氟乙酸反应。得到1.3g(理论值的100％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.69min
MS(ESIpos):m/z＝278(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,3H),1.32(d,6H),4.15(q,2H),4.59(s,1H),4.60–4.69(m,1H),5.16(s,2H),6.64(s,1H),6.81(d,1H),7.83(s,1H)。
中间体7-6
(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸苄基酯
类似于中间体7-1，使25.7g(60.1mmol){5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基}乙酸苄基酯(中间体3-2)与23.1ml(300.3mmol)三氟乙酸反应。得到20.5g(理论值的98％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.85min
MS(ESIpos):m/z＝312(M+H)+
中间体8-1
[6-氟-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
在25℃下，将221mg(1.16mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸、177mg(1.16mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物和444mg(2.32mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐于5.5ml二甲基甲酰胺中搅拌30min。加入250mg(1.05mmol)(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-1)，并将混合物在25℃下搅拌30min。将混合物倒入150ml水中，抽滤，用水洗涤并干燥。得到366mg(理论值的84％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.23min
MS(ESIpos):m/z＝411(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(t,3H),4.18(q,2H),5.41(s,2H),7.55(d,1H),8.21(m,1H),8.36–8.51(m,4H),10.27(m,1H)。
中间体8-2
(6-氟-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
类似于中间体8-1，使159mg(1.16mmol)6-甲基吡啶-2-羧酸与250mg(1.05mmol)(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-1)反应。后处理得到316mg(理论值的84％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.17min
MS(ESIpos):m/z＝357(M+H)+。
中间体8-3
[6-氟-5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体8-1，使235mg(1.16mmol)6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸与250mg(1.05mmol)(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-1)反应。后处理得到364mg(理论值的82％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.05min
MS(ESIpos):m/z＝423(M+H)+。
中间体8-4
[6-氟-5-({[5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体8-1，使235mg(1.0mmol)5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸(中间体19-5)与250mg(1.05mmol)(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-1)反应。后处理得到326mg(理论值的76％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.13min
MS(ESIpos):m/z＝442(M+H)+。
中间体8-5
[6-氟-5-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体8-1，使222mg(0.97mmol)6-(吗啉-4-基)吡啶-2-羧酸与230mg(0.97mmol)(5-氨基-6-氟-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-1)反应。后处理得到414mg(理论值的100％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝428(M+H)+。
中间体8-6
[6-(苄基氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
在25℃下，将1.79g(5.5mmol)[5-氨基-6-(苄氧基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体7-2)、1.26g(6.6mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸、842mg(5.5mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、2.11g(11.0mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2.3ml(16.5mmol)三乙胺于75ml四氢呋喃中搅拌24h。浓缩反应混合物，并将水加入到残余物。将所得的固体抽滤出，用水洗涤两次且用***洗涤两次。将黄色固体减压干燥。得到2.44g(理论值的89％)产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.42min
MS(ESIpos):m/z＝499(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(t,3H),4.18(q,2H),5.31(s,2H),5.33(s,2H),7.32(s,1H),7.34-7.47(m,3H),7.54-7.61(m,2H),8.18(d,1H),8.32-8.42(m,2H),8.43-8.52(m,1H),8.81(s,1H),10.47(s,1H)。
中间体8-7
[6-羟基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
将1.0g(2.01mmol)[6-(苄基氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-6)溶于40ml乙醇中，并且将烧瓶抽真空，然后用氮气冲洗(此步骤再重复两次)。加入213m(0.2mmol)碳上的钯，并且将烧瓶抽真空，然后用氢气冲洗。在标准氢压力、25℃下，该反应混合物氢化6h。然后将反应混合物经过含有Celient的PTFE过滤器过滤且浓缩。得到783mg(理论值的96％)产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.08min
MS(ESIpos):m/z＝409(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(t,3H),4.17(q,,2H),5.28(s,2H)6.92(s,1H)8.21(d,1H),8.27(s,1H),8.40(t,1H),8.47(d,1H),8.70(s,1H),10.55(s,1H),10.72(s,1H)。
中间体8-8
[6-异丁氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
将200mg(0.49mmol)[6-羟基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-7)溶于1.5ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在搅拌下加入203mg(1.47mmol)碳酸钾。在25℃下将悬浮液搅拌10分钟，然后加入80μl(0.73mmol)1-溴-2-甲基丙烷。将反应混合物在微波中于100℃下搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释，并加入乙酸乙酯。有固体形成，所述固体经抽滤出，用水洗涤两次并用***洗涤两次。将浅绿色的固体在干燥箱中干燥3h。得到200mg(理论值的88％)产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.45min
MS(ESIpos):m/z＝465(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.12(d,6H),1.22(t,3H),2.19(dt,1H),3.96(d,2H),4.17(q,2H),5.32(s,2H),7.09(s,1H),8.22(d,1H),8.32(s,1H),8.37-8.45(m,1H),8.46-8.51(m,1H),8.78(s,1H),10.58(s,1H)。
中间体8-9
[6-(环丙基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体8-5，使200mg(0.49mmol)[6-羟基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-7)与71μl(0.73mmol)(溴甲基)环丙烷反应。后处理得到223mg(理论值的99％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.38min
MS(ESIpos):m/z＝463(M+H)+
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d):δ＝0.38-0.50(m,2H),0.69-0.84(m,2H),1.30(t,3H),1.45(br.s.,1H),3.98(d,2H),4.27(q,2H),5.15(s,2H),6.98(s,1H),7.87(d,1H),7.93(s,1H),8.13(t,1H),8.51(d,1H),8.88(s,1H),10.91(s,1H)。
中间体8-10
[6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
将200mg(0.49mmol)[6-羟基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-7)溶于6.6ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在搅拌下加入270mg(1.96mmol)碳酸钾。在25℃下将悬浮液搅拌10分钟，然后加入185mg(0.73mmol)2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐。反应混合物在微波中于100℃下搅拌1h。然后将反应混合物用水稀释，并加入乙酸乙酯。有固体形成，所述固体经抽滤出，用水洗涤两次并用***洗涤两次。将浅绿色的固体在干燥箱中干燥3h。得到160mg(理论值的65％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.24min
MS(ESIpos):m/z＝500(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(t,3H),4.18(q,2H),5.34(s,2H),5.36(s,2H),7.70(d,1H),7.82-7.91(m,1H),8.15-8.21(m,1H),8.36(s,1H),8.37-8.43(m,1H),8.45-8.50(m,1H),8.62(d,1H),8.82(s,1H),10.50(s,1H)。
中间体8-11
[5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体8-1，在25℃下将1.00g 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸(中间体19-2)(粗产物)和961mg(4.39mmol)(5-氨基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-3)于10ml四氢呋喃中搅拌24h。加入水，将混合物浓缩，并将沉淀的固体抽滤出，用水和***洗涤且减压干燥。得到1.45g(理论值的80％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.01min
MS(ESIpos):m/z＝405(M+H)+。
中间体8-12
[6-乙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体3-1，在65℃下将1.30g(3.71mmol)N-(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-3)、826μl(7.42mmol)溴乙酸乙酯和1.54ml(7.42mmol)N,N-二环己基甲胺于20ml四氢呋喃搅拌18h。再加入413μl(3.71mmol)溴乙酸乙酯和770μl(3.71mmol)N,N-二环己基甲胺，并在65℃下将混合物再搅拌6h。后处理得到143mg标题化合物，为粗产物。
通过以下步骤得到了另外的637mg标题化合物：向反应滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，浓缩并用乙酸乙酯研磨残余物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.31min
MS(ESIpos):m/z＝437(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(t,3H),1.51(t,3H),4.14-4.27(m,4H),5.31(s,2H),7.10(s,1H),8.18-8.23(m,1H),8.31(s,1H),8.37-8.44(m,1H),8.45-8.49(m,1H),8.73(s,1H),10.74(s,1H)。
中间体8-13
3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]丙酸乙酯
类似于中间体8-1，使194mg(0.83mmol)3-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)丙酸乙酯(中间体7-4)与175mg(0.91mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸反应。得到285mg(理论值的84％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.17min
MS(ESIpos):m/z＝407(M+H)+。
中间体8-14
[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯
首先将4.48g(12.2mmol)N-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-1)加入到40ml四氢呋喃中。加入3.61ml(24.5mmol)溴乙酸叔丁酯和5.19ml(24.5mmol)N,N-二环己基甲胺，并在70℃下将该混合物搅拌5.5h。再加入3.61ml(24.5mmol)溴乙酸叔丁酯和5.19ml(24.5mmol)N,N-二环己基甲胺，将混合物在65℃下搅拌18h，再加入1.81ml(12.3mmol)溴乙酸叔丁酯和2.60ml(12.3mmol)N,N-二环己基甲胺，并在65℃下将混合物再搅拌6h。过滤混合物，向滤液中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤且浓缩。用乙酸乙酯研磨粗产物，干燥后，得到1.45g(理论值的26％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.43min
MS(ESIpos):m/z＝455(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),5.32(s,2H),7.95(s,1H),8.23(d,1H),8.38-8.44(m,1H),8.45-8.49(m,1H),8.49(s,1H),8.66(s,1H),10.5(s,1H)。
中间体8-15
[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯
将2.00g(5.95mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-2)溶于40ml四氢呋喃中，并在25℃下加入4.39ml(29.7mmol)溴乙酸叔丁酯和6.37ml(29.7mmol)N,N-二环己基甲胺。在70℃下将溶液搅拌3h。再加入0.87ml(5.95mmol)溴乙酸叔丁酯和1.27ml(5.95mmol)N,N-二环己基甲胺，并将混合物在70℃下再搅拌24h。将反应混合物中的固体滤出并用四氢呋喃洗涤两次。在50℃下，将区域异构纯晶体于真空干燥箱中干燥3h。得到1.58g(理论值的59％)产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.36min
MS(ESIpos):m/z＝451(M+H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.50(s,9H),4.04(s,3H),5.04(s,2H),7.06(s,1H),7.86(d,1H),7.92(s,1H),8.12(t,1H),8.50(d,1H),8.84(s,1H),10.72(s,1H)。
中间体8-16
[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯
将525mg(3.80mmol)碳酸钾加入到582mg(1.90mmol)N-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-4)和309μl(2.09mmol)溴乙酸叔丁酯于5ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，并在80℃下将该混合物搅拌24h。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。从乙酸乙酯相中沉淀出固体；将所述固体抽滤出并用乙酸乙酯洗涤。减压干燥得到72mg(理论值的8％)标题化合物。浓缩乙酸乙酯相，并将残余物通过制备型HPLC进行纯化。得到另外的151g(理论值的19％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),5.27(s,2H),7.56-7.61(m,1H),7.61-7.64(m,1H),8.17(dd,1H),8.30-8.39(m),8.39-8.43(m,1H),10.38(s,1H)。
中间体8-17
[6-异丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯
类似于中间体8-1，使300mg(1.08mmol)(5-氨基-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-5)与227mg(1.19mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸反应。得到487mg(理论值的100％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.34min
MS(ESIpos):m/z＝451(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(t,3H),1.41(d,6H),4.18(q,2H),4.79–4.92(m,1H),5.32(s,2H),7.18(s,1H),8.22(d,1H),8.33(s,1H),8.37–8.50(m,2H),8.75(s,1H),10.75(s,1H)。
中间体8-18
(6-异丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯
类似于中间体8-2，使0.3g(1mmol)(5-氨基-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体7-5)与137mg(1.2mmol)6-甲基吡啶-2-羧酸反应。得到380mg(理论值的89％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.28min
MS(ESIpos):m/z＝397(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(t,3H),1.45(d,6H),2.62(s,3H),4.18(q,2H),4.78–4.89(m,1H),5.31(s,2H),7.15(s,1H),7.52–7.60(m,1H),7.95–8.01(m,2H),8.29(s,1H),8.72(s,1H),10.99(s,1H)。
中间体8-19
[6-(苄基氧基)-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯
类似于中间体8-15，将1.00g(2.79mmol)N-[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(中间体14-5)溶于20ml四氢呋喃中，并在25℃下加入1.64ml(11.2mmol)溴乙酸叔丁酯和2.39ml(11.2mmol)N,N-二环己基甲胺。在70℃下3h后，再加入1.64ml(11.2mmol)溴乙酸叔丁酯和2.39ml(11.2mmol)N,N-二环己基甲胺，并将混合物在70℃下再搅拌24h。将反应混合物中的固体滤出并用四氢呋喃洗涤两次。在50℃下，将区域异构纯晶体于真空干燥箱中干燥3h。得到971mg(理论值的74％)产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.47min
MS(ESIpos):m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),2.43(s,3H),5.20(s,2H),5.31(s,2H),7.29(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.45-7.53(m,3H),7.63-7.68(m,2H),7.93-7.97(m,1H),7.97-8.00(m,1H),8.29(d,1H),8.78(s,1H),10.87(s,1H)。
中间体8-20
3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸甲酯
将164mg(1.19mmol)碳酸钾和83μl(0.65mmol)(2R)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯加入到200mg(0.60mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-2)于5ml乙腈中，然后在85℃下将该混合物搅拌24h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤且浓缩。将粗产物溶于2.0ml二甲基亚砜中并通过制备型HPLC进行纯化。将产品级分冻干。得到25mg(理论值的56％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.23min
MS(ESIpos):m/z＝437(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(d,3H),3.13(q,1H),3.55(s,3H),4.04(s,3H),4.48(dd,1H),4.62(dd,1H),7.40(s,1H),8.02(s,1H),8.17-8.26(m,1H),8.40(t,1H),8.47(d,1H),8.71(s,1H),10.42(s,1H)。
中间体8-21
[5-({[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苄基酯
类似于中间体8-6，在25℃下将400mg(1.29mmol)(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸苄基酯(中间体7-6)与245mg(1.41mmol)6-(二氟甲基)吡啶-2-羧酸(CAS No:1256824-41-5)、197mg(1.29mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物与493mg(2.57mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和537μl(3.85mmol)三乙胺于10ml四氢呋喃中搅拌24h。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并浓缩。将粗产物溶于***和少量水中并搅拌30分钟。将固体抽滤出，用***洗涤三次并在干燥箱中干燥。得到401mg(理论值的48％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.29min
MS(ESIpos):m/z＝467(M+H)+。
中间体8-22
[5-({[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苄基酯
类似于中间体8-6，在25℃下将300mg(0.96mmol)(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸苄酯(中间体7-6)、295mg(1.16mmol)6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-羧酸钾盐(中间体19-11)、148mg(0.96mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、277mg(1.45mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和403μl(2.89mmol)三乙胺于10ml四氢呋喃中搅拌24h。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤且浓缩。将粗产物溶于4ml二甲基亚砜中并通过制备型HPLC根据方法P5进行纯化(梯度：0-15min30–70％B；流速150ml/min)。将产物级分冻干。得到209mg(理论值的46％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.19min
MS(ESIpos):m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.57(s,6H),4.00(s,3H),5.21(s,2H),5.41(s,2H),5.47(s,1H),7.13(s,1H),7.34-7.41(m,5H),7.94(dd,1H),7.99-8.12(m,2H),8.33(s,1H),8.69(s,1H),10.94(s,1H)。
中间体8-23
(6-甲氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸苄基酯
在8.01ml(38.1mmol)N,N-二环己基甲胺的存在下，将7.57g(19.0mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(中间体14-6)与6.03ml(38.1mmol)溴乙酸苄基酯于100ml四氢呋喃在70℃下搅拌2.5h，并在60℃下搅拌17h。再加入3.02ml(19.1mmol)溴乙酸苄基基酯和4.01ml(19.1mmol)N,N-二环己基甲胺，并在70℃下将混合物再搅拌24h。将固体抽滤出并用乙酸乙酯洗涤。将滤液再次过滤并用乙酸乙酯洗涤两次，干燥固体。向滤液中加入水，相分离后，水相用乙酸乙酯再次洗涤。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。向粗产物中加入乙酸乙酯，并将混合物洗涤15分钟。将固体抽滤出，用乙酸乙酯洗涤三次并在干燥箱中干燥。得到总量为6.02g(理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝1.25min
MS(ESIpos):m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝2.63(s,3H),4.01(s,3H),5.21(s,2H),5.40(s,2H),7.11(s,1H),7.34-7.40(m,5H),7.55(dd,1H),7.93-8.02(m,2H),8.30-8.33(m,1H),8.73(s,1H),10.72(s,1H。
中间体8-24
[6-甲氧基-5-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯
在752μl(3.55mmol)N,N-二环己基甲胺的存在下，将1.19g(1.77mmol)N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(中间体14-7)与524μl(3.55mmol)溴乙酸叔丁酯于10ml四氢呋喃在70℃下搅拌2.5h，并在60℃下搅拌17h。再加入1.51ml(9.5mmol)溴乙酸叔丁酯和2.00ml(9.5mmol)N,N-二环己基甲胺，并在70℃下将混合物再搅拌6h。将固体抽滤出并用乙酸乙酯洗涤三次。向滤液中加入水，相分离后，将水相用乙酸乙酯再次洗涤。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。向粗产物中加入乙酸乙酯，并将固体抽滤出，用乙酸乙酯洗涤三次且在干燥箱中干燥。这样得到总量为330mg(理论值的41％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.23min
MS(ESIpos):m/z＝457(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),1.72-1.86(m,2H),1.91-2.02(m,2H),3.17-3.27(m,1H),3.48(td,2H),3.92(dt,2H),3.97(s,3H),5.18(s,2H),7.10(s,1H),8.26(d,1H),8.57(s,1H),8.74(s,1H),9.41(s,1H)。
中间体8-25
(5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸叔丁酯
在5.18ml(24.20mmol)N,N-二环己基甲胺的存在下，将4.20g(12.10mmol)6-溴-N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-8)与3.57ml(24.20mmol)溴乙酸叔丁酯于50ml四氢呋喃在70℃下搅拌2h，并在60℃下搅拌17h。再加入3.57ml(24.20mmol)溴乙酸叔丁酯和5.18ml(24.20mmol)N,N-二环己基甲胺，并在70℃下将混合物再搅拌24h。将反应混合物用冰浴冷却，然后将所得的固体抽滤出，用水和***洗涤并减压干燥。得到3.67g(理论值的66％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.33min
MS(ESIpos):m/z＝461(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H)4.00(s,3H)5.20(s,2H)7.14(s,1H)7.90-8.10(m,2H)8.20(dd,1H)8.29(s,1H)8.68(s,1H)10.31(s,1H)。
中间体9-1
[6-氟-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
将381mg(0.93mmol)[6-氟-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-1)悬浮于9.2ml四氢呋喃和0.45ml乙醇中，然后加入222mg(9.3mmol)氢氧化锂于2.3ml水的溶液。在25℃下将混合物搅拌30min，然后在冰冷却下用2N盐酸酸化至pH 2。加入10ml水并将沉淀物抽滤出。得到332mg(理论值的93％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.04min
MS(ESIpos):m/z＝383(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝5.30(s,2H),7.55(d,1H),8.22(m,1H),8.34-8.54(m,4H),10.26(m,1H),13.30(s br,1H)。
中间体9-2
(6-氟-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸
类似于中间体9-1，使316mg(0.89mmol)(6-氟-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体8-2)与212mg(8.87mmol)氢氧化锂于2.2ml水、8.8ml四氢呋喃和0.44ml乙醇中反应。后处理得到302mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.99min
MS(ESIpos):m/z＝329(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.62(s,3H),5.28(s,2H),7.44-7.63(m,2H),7.90-8.06(m,2H),8.45(s,1H),8.56(d,1H),10.38(d,J＝1H)。
中间体9-3
[6-氟-5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使364mg(0.86mmol)[6-氟-5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-3)与206mg(8.6mmol)氢氧化锂于2.1ml水、8.5ml四氢呋喃和0.42ml乙醇中反应。后处理得到302mg(理论值的89％)标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.87min
MS(ESIpos):m/z＝395(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.93(s,3H),5.30(s,2H),7.55(d,1H),7.92(t,2H),8.03(t,1H),8.21(s,1H),8.39(d,1H),8.46(s,1H),8.52(s,1H),10.51(s,1H),13.26(s br,1H)。
中间体9-4
[6-氟-5-({[5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使326mg(0.74mmol)[6-氟-5-({[5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-4)与177mg(7.4mmol)氢氧化锂于1.8ml水、7.3ml四氢呋喃和0.36ml乙醇中反应。后处理得到305mg(理论值的100％)标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.95min
MS(ESIpos):m/z＝413(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.96(s,3H),5.30(s,2H),7.54(d,1H),7.98(m,2H),8.27(m,2H),8.46(s,1H),8.53(s,1H),10.42(s,1H),13.29(s br,1H)。
中间体9-5
[6-氟-5-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使436mg(1.02mmol)[6-氟-5-({[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-5)与244mg(10.2mmol)氢氧化锂于2.5ml水、10ml四氢呋喃和0.5ml乙醇中反应。后处理得到295mg(理论值的72％)标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.95min
MS(ESIpos):m/z＝400(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.59(m,4H),3.75(m,4H),5.26(s,2H),7.15(d,1H),7.42–7.59(m,2H),7.82(t,1H),8.40–8.51(m,2H),10.28(m,1H)。
中间体9-6
[6-(苄基氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使75mg(0.15mmol)[6-(苄基氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-6)与18mg(0.75mmol)氢氧化锂于271μl水和2.5ml四氢呋喃中反应。后处理得到59mg(理论值的83％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.26min
MS(ESIpos):m/z＝471(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.31(s,1H),7.33-7.47(m,3H),7.54-7.63(m,2H),8.12-8.22(m,1H),8.31(s,1H),8.39(s,1H),8.46-8.51(m,1H),8.80(s,1H),10.47(s,1H)。
中间体9-7
[6-异丁氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使200mg(0.43mmol)[6-异丁氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-8)与51mg(2.15mmol)氢氧化锂于776μl水和10ml四氢呋喃中反应。后处理得到64mg(理论值的87％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.22min
MS(ESIpos):m/z＝437(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.11(s,3H),1.13(s,3H),2.19(dt,1H),3.96(d,2H),5.21(s,2H),7.09(s,1H),8.22(dd,1H),8.31(s,1H),8.37-8.46(m,1H),8.46-8.52(m,1H),8.78(s,1H),10.58(s,1H)。
中间体9-8
[6-(环丙基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使220mg(0.48mmol)[6-(环丙基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-9)与57mg(2.38mmol)氢氧化锂于857μl水和10ml四氢呋喃中反应。后处理得到181mg(理论值的88％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.21min
MS(ESIpos):m/z＝435(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.42-0.48(m,2H),0.63-0.69(m,2H),1.29-1.41(m,1H),4.03(d,2H),5.20(s,2H),7.07(s,1H),8.21(dd,1H),8.29(s,1H),8.37-8.44(m,1H),8.46-8.50(m,1H),8.76(s,1H),10.71(s,1H)。
中间体9-9
[6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使160mg(0.32mmol)[6-(吡啶-2-基甲氧基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-10)与38mg(1.60mmol)氢氧化锂于577μl水和6.7ml四氢呋喃中反应。后处理得到129mg(理论值的85％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.02min
MS(ESIpos):m/z＝472(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝5.02(s,2H),5.34(s,2H),7.30(s,1H),7.42(dd,1H),7.70(d,1H),7.80-7.92(m,1H),8.18(d,1H),8.27(s,1H),8.39(t,1H),8.44-8.53(m,1H),8.62(d,1H),8.80(s,1H),10.49(s,1H)。
中间体9-10
[5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，首先将1.2g(3.11mmol)[5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-11)(粗产物)加入到10ml四氢呋喃中，然后加入1.25g(29.7mmol)氢氧化锂一水合物于3ml水和2ml乙醇。在25℃下将该混合物搅拌5h。加入水，随后加入浓度为10％的柠檬酸降至pH 4。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，向水相中加入饱和氯化钠溶液。固体从水相中析出；所述固体经抽滤出，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。得到850mg(理论值的54％)呈褐色固体的标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.82min
MS(ESIpos):m/z＝37(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.93(s),4.98(s,2H),7.60(s,2H),7.83-8.05(m,3H),8.23-8.40(m,3H),8.67(s,1H),10.42(s,1H)。
中间体9-11
([6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
将1.45g(3.19mmol)[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯(中间体8-14)溶于15ml二氯甲烷中，并在25℃下加入2.46ml(31.9mmol)三氟乙酸。将溶液在25℃下搅拌18h。加入水，将所得的沉淀物抽滤出，用水洗涤三次并用***洗涤两次，减压干燥固体。得到1.28g(理论值的98％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.11min
MS(ESIpos):m/z＝399(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.31(s,2H),7.93(s,1H),8.22(dd,1H),8.37-8.50(m,3H),8.64(s,1H),10.52(s,1H),13.28(br.s.,1H)。
中间体9-12
[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-11，在25℃下将1.1g(2.44mmol)[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯(中间体8-15)与3.76ml(48.8mmol)三氟乙酸于20ml二氯甲烷搅拌24h。后处理得到1.20g(理论值的96％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.09min
MS(ESIpos):m/z＝395(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.99(s,3H),5.22(s,2H),7.14(s,1H),8.22(dd,1H),8.31(s,1H),8.42(d,1H),8.46(s,1H),8.71(s,1H),10.51(s,1H)。
中间体9-13
[6-乙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，首先将774mg(1.77mmol){[6-乙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-12)加入到1ml乙醇和25ml四氢呋喃中，然后加入745mg(17.74mmol)氢氧化锂一水合物于5ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌3天。后处理得到698mg(理论值的94％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.13min
MS(ESIpos):m/z＝409(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.49(t,3H),4.20(q,2H),5.17(s,2H),7.09(s,1H),8.21(dd,1H),8.28(s,1H),8.36-8.48(m,2H),8.71(s,1H),10.73(s,1H)。
中间体9-14
[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
将197μl(2.57mmol)三氟乙酸加入到216mg(2.02mmol)[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯(中间体8-16)于3ml二氯甲烷的混合物中。在25℃下将混合物搅拌3天，再加入197μl(2.57mmol)三氟乙酸，并在25℃下搅拌混合物。向反应混合物中加入水。将混合物搅拌10min，然后将固体抽滤出，用水洗涤并干燥。得到142mg(理论值的76％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝5.25(s,2H),7.52-7.62(m,2H),8.14(dd,1H),8.26-8.41(m,4H),10.37(s,1H)。
中间体9-15
3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]丙酸
类似于中间体9-1，使285mg(0.70mmol)3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]丙酸乙酯(中间体8-13)与168mg(7.0mmol)氢氧化锂反应。得到253mg(理论值的95％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.99min
MS(ESIpos):m/z＝379(M+H)+。
中间体9-16
[6-异丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-1，使490mg(1.1mmol)[6-异丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸乙酯(中间体8-17)与260mg(11mmol)氢氧化锂反应。得到367mg(理论值的80％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.17min
MS(ESIpos):m/z＝423(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(d,6H),4.80–4.92(m,1H),5.21(s,2H),7.17(s,1H),8.19–8.25(m,1H),8.30(s,1H),8.36–8.49(m,2H),8.74(s,1H),10.75(s,1H),13.21(s,1H)。
中间体9-17
(6-异丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸
类似于中间体9-1，使370mg(0.93mmol)(6-异丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸乙酯(中间体8-18)与223mg(9.33mmol)氢氧化锂反应。得到280mg(理论值的81％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.11min
MS(ESIpos):m/z＝369(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(d,6H),2.62(s,3H),4.78–4.89(m,1H),5.19(s,2H),7.14(s,1H),7.52–7.60(m,1H),7.93-8.02(m,2H),8.27(s,1H),8.72(s,1H),10.99(s,1H),13.19(sbr,1H)。
中间体9-18
[6-(苄基氧基)-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-14，将100mg(0.21mmol)[6-(苄基氧基)-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯(中间体8-19)溶于6.7ml二氯甲烷中，并在25℃下与326μl(4.23mmol)三氟乙酸搅拌24h。后处理得到67mg(理论值的76％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.20min
MS(ESIpos):m/z＝417(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.43(s,3H),5.22(s,2H),5.31(s,2H),7.29(s,1H),7.42(d,1H),7.44-7.54(m,3H),7.65(d,2H),7.91-8.02(m,2H),8.30(s,1H),8.78(s,1H),10.87(s,1H)。
中间体9-19
(6-甲氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸
类似于中间体9-1，将2.28g(3.92mmol，74％)(6-甲氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸苄基酯(中间体8-23)溶于20ml四氢呋喃和3.0ml甲醇中，然后加入1.65g(39.2mmol)氢氧化锂一水合物于3.0ml水的溶液。将混合物用水稀释，然后使用浓度为10％的柠檬酸酸化至pH 4。将沉淀的固体滤出，用水洗涤三次，用***洗涤三次并减压干燥。得到2.43g作为粗产物的标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.00min
MS(ESIpos):m/z＝341(M+H)+。
中间体9-20
[6-甲氧基-5-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体9-11，将325mg(0.71mmol)[6-甲氧基-5-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸叔丁酯(中间体8-24)溶于5ml二氯甲烷中，并且与549μl(7.12mmol)三氟乙酸在25℃下搅拌21h。再加入275μl(3.56mmol)三氟乙酸并在25℃下将该混合物再搅拌70h。加入水，将所得到的沉淀物抽滤出，用水洗涤三次并用***洗涤三次，减压干燥固体。得到313mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.91min
MS(ESIpos):m/z＝401(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.67-1.90(m,2H),1.98(d,2H),3.22(ddd,1H),3.40-3.54(m,2H),3.87-4.01(m,6H),5.20(s,2H),7.10(s,1H),8.27(s,1H),8.56(s,1H),8.75(s,1H),9.42(s,1H)。
中间体9-21
(5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸
类似于中间体9-11，将3.50g(7.59mmol)(5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸叔丁酯(中间体8-25)溶于100ml二氯甲烷中，并且与11.7ml(15.54mmol)三氟乙酸在25℃下搅拌24h。将反应混合物小心地加入到饱和碳酸氢钠溶液中且稍加搅拌，将所得到的沉淀物抽滤出并在50℃下，于真空干燥箱中干燥。得到3.10g标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.02min
MS(ESIpos):m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝4.00(s,3H)5.21(s,2H)7.13(s,1H)7.95(dd,1H)8.04(t,1H)8.20(dd,1H)8.28-8.31(m,1H)8.68(s,1H)10.30(s,1H)。
中间体9-22
3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸
类似于中间体4-1，将37mg(0.09mmol)3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(中间体8-20)溶于2ml四氢呋喃和0.1ml甲醇中，然后加入36mg(0.85mmol)氢氧化锂一水合物于0.1ml水的溶液，并在25℃下将混合物搅拌23.5h。将混合物用水稀释，使用浓度为10％的柠檬酸酸化至pH 4并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤，浓缩并减压干燥。得到34mg(理论值的94％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.13min
MS(ESIpos):m/z＝423(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.04(d,3H),3.00-3.13(m,2H),3.98(s,3H),4.37(dd,1H),4.59(dd,1H),7.15(s,1H),8.22(dd,1H),8.29(s,1H),8.35-8.44(m,1H),8.44-8.49(m,1H),8.68(s,1H),10.49(s,1H)。
中间体9-23
3-[6-甲氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]-2-丙酸
类似于中间体4-1，将206mg(0.43mmol)[5-({[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苄基酯(中间体8-22)悬浮于10ml四氢呋喃和1.0ml甲醇中，然后加入182mg(4.33mmol)氢氧化锂一水合物于1.5ml水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将混合物用水稀释，使用浓度为10％的柠檬酸酸化至pH4并浓缩。将沉淀的固体滤出，用水洗涤一次，用***洗涤三次并减压干燥。得到155mg(理论值的93％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.20min
MS(ESIpos):m/z＝421(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.57(s,6H),3.99(s,3H),5.20(s,2H),5.47(s,1H),7.12(s,1H),7.93(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.98-8.11(m,2H),8.28(s,1H),8.68(s,1H),10.93(s,1H)。
中间体9-24
[5-({[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸
类似于中间体4-1，在室温下，将613mg[5-({[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基]乙酸苄基酯(中间体8-21)与469mg氢氧化锂一水合物于3ml水、15ml THF和1ml甲醇搅拌3h。在类似的后处理后得到378mg标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.98min,质量测量值(UV检测器TIC)376.00。
中间体10和中间体11
6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯和6-溴-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯
将27.5g(126.1mmol)二碳酸二叔丁酯溶于53.5ml四氢呋喃中并冷却至0℃。在0℃下加入5.35g(25.2mmol)6-溴-1H-吲唑-5-胺(CAS No:1360928-41-1)后，然后在80℃下将混合物搅拌24h。将反应混合物浓缩，加入二氯甲烷，然后将反应混合物用0.5M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在浓缩过程中吸附到HM-N(Biotage)上。将Isolute施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(340g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度：等度80:20(9CV))。得到7.07g(理论值的68％)区域异构的产物混合物。(比例：1-异构体/2-异构体：85％/15％)
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.48min
MS(ESIneg):m/z＝410(M(79Br)-H)+
中间体12-1
5-氨基-6-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
将2.1ml(11.8mmol)N,N-二异丙基乙胺和2.34g(10.7mmol)二碳酸二叔丁酯加入到1.80g(10.7mmol)6-氯-1H-吲唑-5-胺(CAS No.221681-75-0)于18ml四氢呋喃中，并在25℃下将该混合物搅拌18h。浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，并在浓缩过程中吸附到Isolute。将Isolute施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(100g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；流速：50ml/min；梯度：等度100:0(5min)，100:0->75:25(20min)，等度75:25(5min)，75:25->50:50(15min)，等度50:50(5min)，50:50->0:100(15min))。将合并的产物级分浓缩并减压干燥。得到1.23g(理论值的43％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.16min
MS(ESIpos):m/z＝268(M+H)+
中间体12-2
5-氨基-6-氯-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯
使7.5g 6-氯-1H-吲唑-5-胺(CAS No.221681-75-0)以类似于中间体12-1的制备进行转化。通过柱色谱纯化法在硅胶上纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到1.0g标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.62(s,9H),5.33(s,2H),6.79(s,1H),7.74(s,1H),8.50(d,1H)。
中间体13
6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
类似于中间体5-1，在25℃下将1.23g(4.59mmol)5-氨基-6-氯-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体12-1)于20ml N,N-二甲基甲酰胺与1.14g(5.97mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸搅拌72h。加入水，搅拌混合物15min，将固体抽滤出，用水洗涤三次并减压干燥。得到2.02g(理论值的98％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.57min
MS(ESIpos):m/z＝441(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.65(s,9H),8.19-8.27(m,2H),8.37-8.53(m,3H),8.75(s,1H),10.59(s,1H)。
中间体14-1
N-(6-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体6-1，将6.7ml(8.73mmol)三氟乙酸加入到3.85g(8.73mmol)6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(中间体13)于40ml二氯甲烷，并在25℃下将该混合物搅拌18h。后处理得到2.98g(理论值的100％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.18min
MS(ESIpos):m/z＝341(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝7.83(s,1H),8.14-8.27(m,2H),8.36-8.49(m,2H),8.60(s,1H),10.50(br.s.,1H),13.25(br.s.,1H)。
中间体14-2
N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将3.84g(23.5mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS No.:749223-61-8)和4.95g(25.9mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸溶于150ml四氢呋喃中，并在25℃下加入3.60g(23.5mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、9.02g(47.1mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和9.84ml(70.6mmol)三乙胺。将溶液在25℃下搅拌24h。浓缩溶液后，将残余物溶于乙酸乙酯中，加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在过滤后，浓缩溶液。将残余物溶于二氯甲烷中，加入HM-N(Biotage)，并在浓缩过程中使残余物吸附到Isolute上。将Isolute施加到用己烷预平衡的Biotage SNAP柱(340g；KP-Sil)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度100:0->50:50(9CV)，等度50:50(4CV))。将合并的产物级分浓缩，并减压干燥米色固体。得到3.75g(理论值的47％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝337(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.01(s,3H),7.13(s,1H),8.02(s,1H),8.21(dd,1H),8.40(t,1H),8.47(d,1H),8.74(s,1H),10.42(s,1H),12.91(s,1H)。
中间体14-3
N-(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体5-1，在室温下将1.00g(5.64mmol)6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺和1.29g(6.77mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸于50ml四氢呋喃反应18h。后处理并通过柱色谱法使用快速纯化***(Biotage)纯化(SNAP柱(100g；KP-Sil)，流动相：己烷/乙酸乙酯；梯度：等度100:0(1CV)，100:0->50:50(10CV)，等度50:50(4.7CV)，50:50->3:97(9.4CV))，得到1.30g(理论值的64％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.18min
MS(ESIpos):m/z＝351(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.51(t,3H),4.24(q,2H),7.10(s,1H),8.00(s,1H),8.20(dd,1H),8.39-8.43(m,1H),8.46-8.48(m,1H),8.79(s,1H),10.67(s,1H),12.87(s,1H)。
中间体14-4
N-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体5-1，使4.43g(33.3mmol)1H-吲唑-5-胺(CAS No.:19335-11-6)与7.00g(36.6mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸类似地进行反应。通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(己烷/乙酸乙酯)后，得到7.8g(理论值的73％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝7.51(d,1H),7.68(dd,1H),8.05(s,1H),8.14(dd,1H),8.25-8.41(m,3H),10.42(s,1H),13.04(br.s.,1H)。
中间体14-5
N-[6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体14-2，将1.00g(4.18mmol)6-(苄基氧基)-1H-吲唑-5-胺(中间体1-3)和688mg(5.02mmol)6-甲基吡啶-2-羧酸溶于50ml四氢呋喃中，并且在25℃下与640mg(4.18mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、1.60g(8.36mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.75ml(12.54mmol)三乙胺搅拌24h。浓缩溶液后，将水加入到所形成的沉淀物，并且将沉淀物抽滤出，用水和***洗涤并减压干燥。得到1.13g(理论值的76％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.26min
MS(ESIpos):m/z＝359(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.43(s,3H),5.34(s,2H),7.29(s,1H),7.35-7.57(m,4H),7.65(d,2H),7.86-8.07(m,3H),8.84(s,1H),10.82(s,1H),12.95(s,1H)。
中间体14-6
N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体14-2，将5.00g(30.64mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CASNo.749223-61-8)和4.62g(33.70mmol)6-甲基吡啶-2-羧酸溶于100ml四氢呋喃中，并且在25℃下与4.69g(30.64mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、11.74g(61.28mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和21.35ml(153.2mmol)三乙胺搅拌20h。加入水，并将反应混合物浓缩。将所得的沉淀物抽滤出，用水洗涤三次，用***洗涤三次并在干燥箱中干燥。得到7.89g(理论值的65％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.49min
MS(ESIpos):m/z＝283(M+H)+
中间体14-7
N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
类似于中间体14-2，将782mg(4.80mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CASNo.749223-61-8)和1.04g(5.27mmol)2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-羧酸(CASNo.955401-82-8)溶于15ml四氢呋喃中，并且在25℃下与734mg(4.80mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、1.84g(9.59mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.34ml(24.0mmol)三乙胺搅拌26h。加入水，并将反应混合物浓缩。将所得的沉淀物抽滤出，用水洗涤三次，并用***洗涤三次，且在干燥箱中干燥。得到1.19g(理论值的37％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.94min
MS(ESIpos):m/z＝343(M+H)+。
中间体14-8
6-溴-N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
将2.0g(12.26mmol)6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS No.749223-61-8)溶于50ml四氢呋喃中，加入4.72g(14.71mmol)O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐和2.56ml(14.71mmol)N,N-二异丙基乙胺，并在25℃下将该混合物搅拌30分钟。加入2.56ml(14.71mmol)6-溴吡啶-2-羧酸(CAS No.21190-87-4)，并在25℃下将混合物再搅拌24h。浓缩反应混合物，并将残余物加入到400ml水中。将所得的沉淀物抽滤出，用水洗涤两次，并用***洗涤两次，且在50℃下于真空干燥箱中干燥4h。得到4.18g(理论值的98％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.93min
MS(ESIpos):m/z＝347(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝4.02(s,3H)7.13(s,1H)7.89-8.10(m,3H)8.20(dd,1H)8.71(s,1H)10.22(s,1H)12.90(br.s.,1H)。
中间体14-9
5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
将4.5g(23.53mmol)5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(中间体1-6)溶于45ml四氢呋喃中，加入9.07g(28.24mmol)O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐和4.92ml(28.24mmol)N,N-二异丙基乙胺，并在25℃下将该混合物搅拌30分钟。加入4.95ml(25.89mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(CAS No.21190-87-4)，并在25℃下将混合物再搅拌24h。将反应混合物经过薄膜过滤器抽滤出，用四氢呋喃和水洗涤，并在50℃下于真空干燥箱中干燥24h。用乙腈浓缩滤液，将所得到的沉淀物抽滤出，洗涤并干燥。得到8.60g(理论值的84％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.21min
MS(ESIpos):m/z＝365(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.97(s,3H),8.13-8.27(m,2H),8.30(s,1H),8.33-8.45(m,1H),8.45-8.51(m,1H),9.15(s,1H),12.57(s,1H),13.44(s,1H)。
中间体14-10
5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
将500mg(2.62mmol)5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(中间体1-6)溶于5ml四氢呋喃中，加入1.01g(3.14mmol)O-(苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐和547μl(3.14mmol)N,N-二异丙基乙胺，并在25℃下将该混合物搅拌30分钟。加入395mg(2.88mmol)6-甲基吡啶-2-羧酸(CAS No.21190-87-4)，并在25℃下将混合物再搅拌8h。将反应混合物加入到水中并剧烈搅拌10分钟，沉淀物经过尼龙过滤器抽滤出。将沉淀物用水洗涤两次并用***洗涤两次。在50℃下将固体于真空干燥箱中干燥3h。得到790mg(理论值的92％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.05min
MS(ESIpos):m/z＝311(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.65(s,3H),4.00(s,3H),7.55(dd,1H),7.91-7.99(m,1H),7.99-8.04(m,1H),8.23(s,1H),8.29(s,1H),9.18(s,1H),12.65(s,1H),13.41(s,1H)。
中间体14-11
N-[6-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将6.9ml(5当量)3M甲基溴化镁于***的溶液小心地加入到1.50g(4.12mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(中间体14-9)于20ml THF的冰***液中。将混合物在冰浴冷却下搅拌1h，然后在室温下搅拌19.5h。再加入2当量甲基溴化镁溶液，并将混合物在室温下再搅拌24h。加入饱和氯化铵水溶液，将混合物搅拌并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(己烷/乙酸乙酯梯度)。得到763mg(理论值的45％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.63(s,6H),5.99(s,1H),7.49(s,1H),8.06(s,1H),8.14-8.19(m,1H),8.37(t,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),12.32(s,1H),12.97(s,1H)。
中间体16-1
6-溴-N-异丁基吡啶-2-胺
在压力反应器中，在190℃下将1.0g 2,6-二溴吡啶和340mg 2-甲基丙-1-胺与1.43ml 2,2,6,6-四甲基哌啶搅拌16h。将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化。得到920mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CHLOROFORM-d):δ＝[ppm]＝1.00(d,6H),1.81–1.98(m,1H),3.05(t,2H),4.76(br.s.,1H),6.29(d,1H),6.72(d,1H),7.22-7.35(m,2H)。
中间体17-1
6-(1-羟乙基)吡啶-2-羧酸甲酯
将2.00g 1-(6-溴吡啶-2-基)乙醇(Telfer，Shane G.；Kuroda，Reiko，ChemistryA European Journal，2005，11，57–68)悬浮于20ml甲醇和30ml二甲基亚砜中。加入265mg1,3-双(二苯基膦)丙烷、140mg乙酸钯(II)和3.2三乙胺，将混合物用一氧化碳冲洗三次并在一氧化碳气氛中搅拌(12bar下搅拌0.5h，然后在16bar下搅拌过夜)。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，并浓缩萃取物。得到1.7g呈油状的6-(1-羟乙基)吡啶-2-羧酸(粗产物)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝1.57(d,3H),4.02(s,3H),5.03(q,1H),7.56(d,1H),7.88(t,1H),8.05(d,1H)。
中间体17-2
6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-羧酸甲酯
在一氧化碳气氛中，使1.04g(4.06mmol)1-(6-溴吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(CAS 1093880-21-7)以类似于中间体17-1进行反应。类似的后处理后，粗产物通过制备型HPLC纯化。得到696mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.89(s,3H),5.15-5.28(m,1H),7.18–7.25(m,1H),7.86(dd,1H),8.05-8.14(m,2H)。
中间体17-3
6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯
在一氧化碳气氛中，使1.00g 2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇以类似于中间体17-1进行反应。类似的后处理后，将粗产物通过制备型HPLC纯化。得到540mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.44(s,6H),3.86(s,3H),5.34(s,1H),7.86-7.99(m,3H)。
中间体17-4
6-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯
将250mg 6-氟吡啶-2-羧酸甲酯、361mg 3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.3当量)和0.84ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺于3.0ml 1-甲基吡咯烷-2-酮中的混合物在80℃下搅拌。再加入0.5当量的3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，并在100℃下搅拌混合物过夜。再加入0.5当量的3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，并在室温下将混合物搅拌3天。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，并将残余物通过制备型HPLC纯化。得到230mg标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.07min(UV检测器TIC),质量测量值307.15。
中间体17-5
6-({[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯
将500mg 6-氟吡啶-2-羧酸甲酯、720mg 2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和2.2ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺于7.5ml 1-甲基吡咯烷-2-酮中的混合物在100℃下搅拌30min，在120℃下搅拌4h，并在140℃下搅拌3h。浓缩混合物，产物通过制备型HPLC纯化(柱：Reprospher C18-DE 5μm 125x30mm，溶剂体系：A＝water+0.1体积％甲酸(99％)，B＝乙腈，梯度0-5.5min 40-80％B)。得到230mg标题化合物，为粗产物。质量测量值(UV检测器TIC)321.17。
中间体17-6
6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯
类似于中间体17-4，在80℃下，使300mg 6-氟吡啶-2-羧酸甲酯与334mg(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉进行类似地反应过夜。再加入0.5当量(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉，并在100℃下将混合物搅拌7h。水性后处理得到875mg粗产物，所述粗产物仍含有1-甲基吡咯烷-2-酮。UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.05min(UV检测器TIC),质量测量值250.00。
中间体17-7
6-(异丁基氨基)吡啶-2-羧酸甲酯
在一氧化碳气氛中，使900mg 6-溴-N-异丙基吡啶-2-胺(中间体16-1)以类似于中间体17-1进行反应。粗产物通过柱色谱纯化法在硅胶上进行纯化。得到796mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CHLOROFORM-d):d[ppm]＝1.02(d,3H),1.83–1.98(m,1H),3.08(t,2H),3.97(s,3H),4.97(br.s.,1H),6.58(d,1H),7.42(d,1H),7.58(t,1H)。
中间体19-1
6-(1-羟乙基)吡啶-2-羧酸钾
首先将541mg 6-(1-羟乙基)吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-1，粗产物)加入到5ml甲醇中，加入120mg氢氧化钾，并50℃下搅拌混合物过夜。加入更多的氢氧化钾，并50℃下搅拌混合物5h。将混合物浓缩，得到625mg6-(1-羟乙基)吡啶-2-羧酸钾，为粗产物。
中间体19-2
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸
首先将500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-羧酸甲酯、578mg(1.2当量)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吡唑和192mg氯化锂加入到5ml甲苯和3ml乙醇中。加入162mg双(三苯基膦)氯化钯(II)和3.5ml碳酸钠水溶液(2M)，并在120℃下，将混合物于微波中加热。将混合物用浓度为10％的柠檬酸溶液酸化至pH 5，并用乙酸乙酯萃取三次，将萃取物用氯化钠溶液洗涤、过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(柱XBridge C18 5μm100×30mm)。得到70mg(理论值的15％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.89(s,3H),7.79-7.94(m,3H),8.09(s,1H),8.39(s,1H),(12.9br.s,1H)。
中间体19-3
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-羧酸
类似于合成中间体19-2，在120℃下使500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-羧酸甲酯与1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑于微波中反应90min。通过制备型HPLC根据方法P1纯化，得到34mg(理论值的15％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.22(s,3H),6.89(d,1H),7.50(d,1H),7.96-8.10(m,3H),13.29(br.s.,1H)。
中间体19-4
6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸
类似于合成中间体19-2，在120℃下使1g(2.31mmol)6-溴吡啶-2-羧酸和1.15g 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑于微波中反应90min。加入乙酸乙酯和水，过滤混合物，将有机相分离出并用乙酸乙酯萃取两次。弃去乙酸乙酯相。将浓度为10％的柠檬酸溶液加入到水相中直至达到pH 4，混合物用乙酸乙酯萃取三次，并浓缩乙酸乙酯相。得到残余物，所述残余物通过制备型HPLC纯化(柱XBridge C18)。得到110mg(理论值的12％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝7.77-7.98(m,3H),8.31(s,2H),13.03(br.s.,2H)。
中间体19-5
5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸
在120℃下使500mg 6-溴-5-氟吡啶-2-羧酸甲酯与533mg(1.2当量)1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在微波中类似地反应90min。得到380mg(理论值的80％)标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.72min
MS(ESIpos):m/z＝222(M+H)+
中间体19-6
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸
类似于合成中间体19-2，在120℃下使500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-羧酸甲酯与617mg 1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑于微波中反应90min。通过HPLC纯化得到66mg(理论值的13％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.47(s),3.80(s,3H),7.71-7.81(m,2H),7.88-7.94(m,1H),8.27(s,1H),12.95(br.s.,1H)。
中间体19-7
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸
类似于合成中间体19-2，在120℃下使216mg 6-溴吡啶-2-羧酸甲酯与250mg 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑于微波中反应90min。通过HPLC进行纯化后，得到68mg(理论值的33％)与6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-羧酸甲酯混合的标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.50min
MS(ESIpos):m/z＝204(M+H)+
中间体19-8
6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-羧酸
首先将500mg(2.31mmol)6-溴吡啶-2-羧酸甲酯、694m(1.5当量)[3-(甲基磺酰基)苯基]硼酸加入到10ml DMSO中。加入267mg四(三苯基膦)钯(0)、736mg碳酸钠和2ml水，并在110℃下将混合物于微波中加热2h。将混合物用水稀释，并用浓度为10％的柠檬酸溶液酸化至pH 4，加入乙酸乙酯，将混合物过滤，分离滤液中的相，将水相用乙酸乙酯萃取，萃取物用氯化钠溶液洗涤并浓缩。加入2.5ml甲醇和917mg氢氧化锂一水合物于10ml水中，在室温下将混合物搅拌5h。将混合物用水稀释，用浓度为10％的柠檬酸溶液酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取，萃取物用氯化钠溶液洗涤、并浓缩。得到776mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.75min
MS(ESIpos):m/z＝278(M+H)+
中间体19-9
6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-羧酸
类似于制备中间体19-8，使250mg 6-溴吡啶-2-羧酸甲酯与394mg4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑反应。得到442mg标题化合物，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.82min
MS(ESIpos):m/z＝258(M+H)+
中间体19-10
6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-羧酸钾
将165mg氢氧化钾加入到693mg 6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-2)于5.0ml甲醇中，并在50℃下将该混合物搅拌20h。浓缩得到787mg固体，所述固体经进一步处理，但无需任何进一步的纯化。
中间体19-11
6-(2-羟基丙-3-基)吡啶-2-羧酸钾
类似于中间体19-10，在50℃下，使535mg 6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-3)与0.28g氢氧化钾于6.0ml甲醇反应。浓缩后得到876mg标题化合物，为粗产物。
中间体19-12
6-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}吡啶-2-羧酸
将溶于1.0ml水和0.5ml乙醇中的0.31g氢氧化锂一水合物加入到230mg 6-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-4)于4.0ml THF的混合物中，并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物用水稀释，用柠檬酸溶液酸化至pH 6，并用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。得到202mg油，所述油无需进一步纯化即可使用。
中间体19-13
6-({[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-2-羧酸钾
将24mg氢氧化钾加入到230mg 6-({[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-基]甲基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-5)于3.0ml乙醇中，并在50℃下搅拌混合物过夜。浓缩混合物，得到265mg粗产物，所述粗产物无需纯化即可进一步使用。
中间体19-14
6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-羧酸
首先将875mg 6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-6)加入到5ml THF和1ml甲醇中，加入698mg氢氧化锂一水合物于2.5ml水，并在室温下搅拌混合物过夜。加入甲苯两次，并且在每次加入后同样都需要浓缩混合物。加入甲醇，搅拌混合物，将固体滤出并用***洗涤，浓缩滤液且通过制备型HPLC纯化(方法P1)。得到224mg标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.66min(UV检测器TIC),质量测量值236.1。
中间体19-15
6-(异丙基氨基)吡啶-2-羧酸钾
将454mg氢氧化锂加入到790mg 6-(异丙基氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(中间体17-7)于3.4ml水、32ml THF和3.2ml甲醇的溶液中，在室温下搅拌该混合物过夜。浓缩后得到1.15g固体，所述固体无需进一步纯化即可使用。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.58min(UV检测器TIC),质量测量值194.00。
中间体20-1
6-溴-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体8-6，在25℃下，将1.00g(2.47mmol)(5-{[(6-溴吡啶-2-基)羰基]氨基}-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)乙酸(中间体9-21)、258μl(2.96mmol)吗啉、378mg(2.47mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物、946mg(4.94mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.03ml(7.40mmol)三乙胺于35ml四氢呋喃中搅拌24h。将反应混合物浓缩，加入水，将所得的沉淀物抽滤出，用水和***洗涤并减压浓缩。得到586mg(理论值的50％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.07min
MS(ESIpos):m/z＝474(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.47(d,2H),3.58(br.s.,4H),3.64(d,2H),4.00(s,3H),5.40(s,2H),7.93-7.99(m,1H),8.05(t,1H),8.14-8.29(m,2H),8.68(s,1H),10.31(s,1H)。
中间体21-1
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1.30g(3.57mmol)[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸(中间体9-14)溶于50ml四氢呋喃和5.4ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在25℃下将混合物搅拌30分钟。然后加入997mg(5.35mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、546mg(3.57mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物和1.37g(7.14mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并在25℃下将混合物再搅拌24h。将反应混合物加入到水中。将所得的固体抽滤出并用水洗涤两次。使固体溶于二氯甲烷中，溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。减压干燥黄色固体。得到1.78g(理论值的94％)4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.21min
MS(ESIpos):m/z＝533(M+H)+
中间体22-1
N-{2-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将1.93ml(25.08mmol)三氟乙酸加入到1.78g(3.34mmol)4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体21-1)于11ml二氯甲烷中，并在25℃下将混合物搅拌24h。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将所得的悬浮液过滤，滤饼用30ml水和10ml***洗涤。减压干燥得到1.41g(理论值的97％)N-{2-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺，为粗产物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.80min
MS(ESIpos):m/z＝433(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.66(br.s.,2H),2.73(br.s.,2H),3.39(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),5.44(s,2H),7.47-7.68(m,2H),8.17(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(s,2H),8.33-8.43(m,2H),10.37(s,1H)。
中间体23-1
5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-6-氯-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯
将1.50ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和1.11ml氯甲酸苄基酯加入到2.09g 5-氨基-6-氯-2H-吲唑-2-羧酸叔丁酯(中间体12-2)于15ml THF中，并在室温下搅拌混合物过夜。再加入1.50ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和1.11ml氯甲酸苄基酯，并将混合物在室温下搅拌3天。再加入1.50ml N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和1.11ml氯甲酸苄基酯，并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用氯化钠溶液洗涤并浓缩。得到4.61mg粗产物，所述粗产物经进一步处理但无需进一步纯化。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.40min(UV-TIC),质量测量值401.00。
实施例的化学名称使用ACD/LABS(Batch Version 12.01.)软件生成。
实施例
通用步骤1a
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.0当量的三乙胺和1.5当量的所提及的羧酸于四氢呋喃中搅拌24h。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。将所得的沉淀物滤出，用水和***洗涤并干燥。
通用步骤1b
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、3.0当量的三乙胺和1.5当量的所提及的羧酸于N,N-二甲基甲酰胺中搅拌24h，得到悬浮液。将所得到的沉淀物滤出，用N,N-二甲基甲酰胺和***洗涤两次并干燥。
通用步骤1c
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、5.0当量的三乙胺和1.3当量的所提及的羧酸于四氢呋喃中搅拌24h。加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机相浓缩，残余物通过制备型HPLC根据方法P1进行纯化。
通用步骤1d
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、3.0当量的三乙胺和1.2当量的所提及的羧酸于1ml N,N-二甲基甲酰胺中搅拌24h。将反应混合物用另外的1.5ml N,N-二甲基甲酰胺稀释，并通过制备型HPLC根据方法P1进行纯化。
通用步骤1e
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4.0当量的三乙胺和1.2当量的所提及的羧酸于1.0ml四氢呋喃中搅拌24h。将反应混合物倒入25ml水中。将所形成的沉淀物滤出，用***洗涤两次并在干燥箱中干燥。
表1：实施例1-18
示例性化合物通过通用实验方法1a-1e由适当的中间体和羧酸制备。
*根据所述步骤制备，以％计的产率示于括号内。
[a]：反应在四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺(5:1)的混合物中进行。使用3当量的三乙胺。
[b]：使用1.3当量的吡啶羧酸。
[c]：使用1.5当量的吡啶羧酸。产物在水相中。
[d]：制备型HPLC根据方法P1进行。
[e]：将直接从反应混合物中析出的产物滤出，用水反复洗涤并在干燥箱中干燥。
**2-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸由3-溴-2-氧代丙酸和3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备，类似于Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，1996，6，12，1409–1414和Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2005，53，4，437–440。
实施例19
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
将21mg(0.03mmol)3-{[4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例18)溶于1ml二氯甲烷中，并加入25μl(0.03mmol)三氟乙酸。在25℃下将反应混合物搅拌24h。然后将混合物用更多二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。随后将混合物经过疏水性过滤器过滤并浓缩。将残余物减压干燥。得到7mg(理论值的31％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.86min
MS(ESIpos):m/z＝539(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.21(s,3H),2.29(br.s.,2H),2.38(br.s.,2H),3.42-3.49(m,4H),3.54(br.s.,2H),3.69-3-73(m,1H),5.50(s,2H),7.49(s,1H),7.72(s,1H),8.42(s,1H),8.64(s,1H),9.58(s,1H)。
实施例20
N-{6-氰基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
首先将50mg(0.10mmol)N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例15)、5mg(0.005mmol)四(三苯基膦)钯(0)和12mg(0.10mmol)氰化锌加入到微波容器中并悬浮于1ml N,N-二甲基甲酰胺。在150℃下将反应混合物于微波中搅拌15分钟。由于反应仍不完全，再加入5mg(0.005mmol)四(三苯基膦)钯(0)和5.5mg(0.05mmol)氰化锌，并在150℃下将混合物于微波中再搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。然后将溶液经过疏水性过滤器过滤并浓缩。将粗产物溶于2.5ml N,N-二甲基甲酰胺中，并通过制备型HPLC根据方法P1纯化。将产物级分冻干。得到25mg(理论值的56％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝1.07min
MS(ESIpos):m/z＝472(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.22(s,3H),2.27-2.33(m,2H),2.36-2.42(m,2H),3.44-3.50(m,2H),3.52-3.58(m,2H),5.59(s,2H),8.21-8.26(m,2H),8.37-8.43(m,2H),8.43-8.47(m,1H),8.51(d,1H),10.66(s,1H)。
实施例21
6'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
将75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺(实施例231)溶于1.73ml二氧六环和0.25ml水的脱气混合物中，并加入45mg(0.33mmol)(6-甲基吡啶-3-基)硼酸、13mg(0.02mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和52mg(0.49mmol)碳酸钠。在105℃下将反应混合物于微波中搅拌90分钟。然后将反应混合物过滤，并向滤液中加入饱和氯化铵溶液和二氯甲烷。进行相分离，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。将粗产物溶于2.5ml N,N-二甲基甲酰胺中，并通过制备型HPLC根据方法P1纯化。将产物级分冻干。得到40mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝0.46min
MS(ESIpos):m/z＝470(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.22(s,3H),2.31(br.s.,2H),2.39(br.s.,2H),2.57(s,3H),3.48(br.s.,2H),3.55(d,2H),5.47(s,2H)7.44(d,1H),7.62(s,2H),8.08-8.20(m,2H),8.26-8.32(m,2H),8.34(s,1H),8.68(dd,1H),9.43(d,1H),10.54(s,1H)。
实施例22
5'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例21，在105℃下，将75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺与45mg(0.33mmol)(5-甲基吡啶-3-基)硼酸、13mg(0.02mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和52mg(0.49mmol)碳酸钠于1.73ml二氧六环和0.25ml水的脱气混合物中于微波中搅拌90分钟。通过后处理以及根据方法P1的制备型HPLC，得到41mg(理论值的53％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝0.51min
MS(ESIpos):m/z＝470(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.23(s,3H),2.32(br.s.,2H),2.41(br.s.,2H),2.45(s,3H),3.48(br.s.,2H),3.56(br.s.,2H),5.47(s,2H),7.62(s,2H),8.11-8.23(m,2H),8.27-8.37(m,3H),8.55(s,1H),8.60(s,1H),9.38(d,1H),10.55(s,1H)。
实施例23
4'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例21，在105℃下，将75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺与45mg(0.33mmol)(4-甲基吡啶-3-基)硼酸、13mg(0.02mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和52mg(0.49mmol)碳酸钠于1.73ml二氧六环和0.25ml水的脱气混合物中于微波中搅拌90分钟。通过后处理以及根据方法P1的制备型HPLC，得到16mg(理论值的21％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝0.45min
MS(ESIpos):m/z＝470(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.21(s,3H),2.30(br.s.,2H),2.38(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),3.54(d,2H),5.45(s,2H),7.42(d,1H),7.57(d,2H),7.91(t,1H),8.19(d,2H),8.28(s,1H),8.34(s,1H),8.54(d,1H),8.78(s,1H),10.41(s,1H)。
实施例24
6'-甲氧基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例21，在105℃下，将50mg(0.11mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺与33mg(0.22mmol)(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸、9mg(0.01mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和35mg(0.33mmol)碳酸钠于1.15ml二氧六环和0.17ml水的脱气混合物中于微波中搅拌90分钟。通过后处理以及根据方法P1的制备型HPLC，得到28mg(理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝0.74min
MS(ESIpos):m/z＝486(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.21(s,3H),2.30(t,2H),2.38(t,2H),3.45-3.52(m,2H),3.52-3.60(m,2H),3.96(s,3H),5.46(s,2H),6.96-7.01(m,1H),7.58-7.66(m,2H),8.07-8.11(m,1H),8.11-8.16(m,1H),8.24(dd,1H),8.30(s,1H),8.32-8.34(m,1H),8.74(dd,1H),9.22(d,1H),10.52(s,1H)。
实施例25
6'-乙酰胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例21，在105℃下，将50mg(0.11mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺与57mg(0.22mmol)N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺、9mg(0.01mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和35mg(0.33mmol)碳酸钠于1.15ml二氧六环和0.17ml水的脱气混合物中于微波中搅拌90分钟。通过后处理以及根据方法P1的制备型HPLC，得到21mg(理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法A3):Rt＝0.59min
MS(ESIpos):m/z＝513(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),2.21(s,3H),2.27-2.34(m,2H),2.35-2.41(m,2H),3.44-3.51(m,2H),3.52-3.58(m,2H),5.46(s,2H),7.58-7.68(m,2H),8.09-8.12(m,1H),8.12-8.17(m,1H),8.23-8.29(m,2H),8.30(s,1H),8.34(s,1H),8.79(dd,1H),9.32(dd,1H),10.53(s,1H),10.69(s,1H)。
实施例26
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
类似于实施例21，在105℃下将75mg(0.16mmol)6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺与82mg(0.33mmol)2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、13mg(0.02mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和52mg(0.49mmol)碳酸钠于1.73ml二氧六环和0.25ml水的脱气混合物中于微波中搅拌90分钟。通过后处理以及根据方法P1的制备型HPLC，得到26mg(理论值的32％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.78min
MS(ESIpos):m/z＝501(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.22(s,3H),2.31(br.s.,2H),2.39(br.s.,2H),3.48(br.s.,2H),3.56(br.s.,2H),5.47(s,2H),7.63(s,2H),8.22-8.38(m,4H),8.45-8.55(m,2H),9.22(dd,1H),9.72(d,1H),10.63(s,1H)。
实施例27
6'-氨基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
将20mg(0.04mmol)N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺溶于2.5ml甲醇中，加入4mg(0.004mmol，10％)钯/碳，并将混合物在1bar的氢气氛中氢化4h。将反应混合物经过Celite滤出，滤饼用甲醇反复洗涤，将滤液浓缩且减压干燥。得到8mg(理论值的43％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝0.81min
MS(ESIpos):m/z＝471(M+H)+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝2.34(s,3H),2.43-2.49(m,2H),2.53(br.s.,2H),3.66(br.s.,4H),5.46(s,2H),6.73(d,1H),7.51-7.58(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.94-8.04(m,2H),8.07(d,1H),8.21(s,1H),8.34(br.s.,2H),8.55(s,1H),8.77(s,1H)。
通用步骤2a
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物和2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐于3ml四氢呋喃和0.33ml二甲基甲酰胺中搅拌30min。然后加入1.5当量的胺，并在25℃下将该混合物搅拌30min。将混合物倒入50ml水中，抽滤出，用水洗涤并干燥。
通用步骤2b
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.0当量的三乙胺于1.5ml N,N-二甲基甲酰胺中搅拌30min。然后加入1.2当量的胺。将反应混合物用另外的1.0ml N,N-二甲基甲酰胺稀释，并通过制备型HPLC根据方法P1纯化。
通用步骤2c
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、3.0当量的三乙胺和1.2当量的所述胺于四氢呋喃中搅拌18h。将水加入到反应混合物中。将固体抽滤出，用水和***洗涤并干燥。
通用步骤2d
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、3.0当量的三乙胺和1.5当量的胺在四氢呋喃中搅拌18h。反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩，并将粗产物通过制备型HPLC根据方法P4纯化。
通用步骤2e
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、3.0当量的三乙胺和1.3当量的所述胺于四氢呋喃中搅拌18h。反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩，并加入1ml二甲基亚砜。将固体抽滤出，用二甲基亚砜洗涤三次(每次0.5ml)，***洗涤三次并干燥。将滤液浓缩并通过制备型HPLC根据方法P2纯化。所得的产物级分与固体合并。
通用步骤2f
在25℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4.0当量的三乙胺和1.2当量的所述胺于四氢呋喃中搅拌18h。将所形成的沉淀物滤出并用四氢呋喃洗涤。将固体用甲基叔丁基醚和乙酸乙酯研磨，然后溶于二氯甲烷中，并加入水。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，并将所得的固体干燥。
通用步骤2g
在50℃下，将1.0当量的相应中间体、1.0当量的1-羟基-1H-苯并***水合物、2.0当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、3.0当量的三乙胺和1.3当量的所述胺于四氢呋喃中搅拌18h。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。将固体抽滤出，用水和***洗涤并干燥。
表2：实施例28-71
示例性化合物通过通用实验方法2a-2g由适当的中间体和胺制备。
*根据所述方法制备，以％计的产率示于括号内。
[a]：以盐酸盐的形式使用哌嗪。除了哌嗪，将1.6当量的三乙胺加入到反应混合物中。
[b]：产物通过制备型HPLC根据方法P1纯化。
[c]：用于制备型HPLC的梯度：等度乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1；
流速：35ml/min
[d]：用于制备型HPLC的梯度：等度己烷/乙醇/二乙胺70:30:0.1；
流速：40ml/min
[e]：用于制备型HPLC的梯度：等度己烷/乙醇/二乙胺70:30:0.1；流速：31ml/min
[f]：使用N,N-二甲基甲酰胺代替二甲亚砜。
[g]：HPLC根据方法P1进行。
[h]：使用1.5当量的哌嗪。
[i]：将产物用N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜研磨。
实施例72
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体8-1，使103mg(0.27mmol)2-(5-氨基-3-甲基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮(中间体6-15，粗产物)与78mg(0.41mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸反应。在25℃下24h后，加入水。将固体滤出，用水和***洗涤并减压干燥。得到43mg(理论值的29％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.12min
MS(ESIpos):m/z＝551(M+H)+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝3.34-3.73(m,8H),5.48(br.s.,2H),7.42-7.58(m,7H),8.14-8.23(m,2H),8.32-8.43(m,2H),10.35(s,1H)。
实施例73
N-{2-[3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
类似于中间体8-1，将80mg(0.21mmol)3-[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]丙酸(中间体9-15)于0.3ml N,N-二甲基甲酰胺和2.9ml四氢呋喃中与32mg(0.21mmol)1-羟基-1H-苯并***水合物和81mg(0.42mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐搅拌30分钟。加入60mg(0.32mmol)苯基(哌嗪-1-基)甲酮。将反应混合物在25℃下搅拌2.5h并逐滴加入到50ml水中。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物于2ml二甲基亚砜中搅拌30min，过滤并用30ml水洗涤。固体通过制备型HPLC根据方法P1进行纯化。得到5mg(理论值的4％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.10min
MS(ESIpos):m/z＝551(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.10(br.s.,2H),3.50(br.s.,6H),4.65(t,2H),7.36-7.42(m,2H),7.42-7.47(m,3H),7.53-7.63(m,2H),8.17(dd,1H),8.28(s,1H),8.32-8.42(m,3H),10.35(s,1H)。
表3-17中的示例性化合物以类似于实验过程1a–1g和2a–2g的酰胺合成法或通过表中所示的方法合成，并且通过分析型LC-MS分析(方法A4)。
表3：实施例74-77
示例性化合物由2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]乙酮(中间体6-10)和表中所示的原料制备。
表4：实施例78-83
示例性化合物由2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮和表中所示的原料制备。
表5：实施例84-85
示例性化合物由2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酮(中间体6-13)和表中所示的原料制备。
表6：实施例86
示例性化合物由4-[(5-氨基-2H-吲唑-2-基)乙酰基]-1-乙基哌嗪-2-酮和表中所示的原料制备。
表7：实施例87-121
示例性化合物由2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮(中间体6-11)和表中所示的原料制备。
表8：实施例122-200
示例性化合物由[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸(中间体9-14)和表中所示的原料制备。
表9：实施例201-205
示例性化合物由[5-({[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸(中间体9-10)和表中所示的原料制备。
表10：实施例206-208
示例性化合物由表中所示的中间体制备。
表11：实施例209-210
示例性化合物(实施例)由2-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-1-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]乙酮(中间体6-5)制备。
表12：实施例211-213
示例性化合物由2-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)-1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮(中间体6-11)制备。
表13：实施例214-216
表14：实施例217-222
示例性化合物由[6-异丙氧基-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酸(中间体9-16)或(6-异丙氧基-5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2H-吲唑-2-基)乙酸(中间体9-17)和表中所示的原料根据通用步骤2a制备。
表15：实施例223-226
示例性化合物由N-{2-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体22-1)和表中所示的原料经由酰胺合成法类似于上述实施例制备。
表16：实施例227-244
示例性化合物由表中所示的中间体和原料制备。
表17：实施例245-247
表18：实施例248-260
示例性化合物通过通用实验方法2a-2g由适当的中间体和胺制备。
实施例261
N-{6-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
步骤A：
N-{6-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将100mg(0.22mmol)N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(实施例287)溶于2.0ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在搅拌下加入46mg(0.33mmol)碳酸钾。将悬浮液在25℃下搅拌10分钟，然后加入94mg(0.33mmol)(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。在100℃下将反应混合物于微波中搅拌1h。然后将反应混合物过滤并通过制备型HPLC纯化。得到34mg(理论值的24％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.70min
MS(ESIpos):m/z＝650(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝-0.17--0.09(m,6H),0.75(s,9H),1.07(s,6H),3.42-3.51(m,2H),3.54-3.64(m,2H),3.54-3.64(m,4H),3.64-3.71(m,2H),3.88(s,2H),5.40(s,2H),7.05(s,1H),8.17-8.27(m,2H),8.42(t,1H),8.49-8.56(m,1H),8.79(s,1H),10.42(s,1H)。
步骤B：
将40mg(0.06mmol)N-{6-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺溶于2.5ml四氢呋喃中，加入185μl(0.18mmol)、1M四丁基氟化铵于四氢呋喃的溶液，并在25℃下将混合物搅拌2h。加入5ml水，并将反应混合物浓缩。将所得的沉淀物抽滤出，用水和***洗涤并减压干燥。得到26mg(理论值的48％)N-{6-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.09min
MS(ESIpos):m/z＝536(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.06(s,6H),3.42(d,Hz,2H),3.45-3.51(m,2H),3.54-3.63(m,4H),3.63-3.68(m,2H),3.90(s,2H),4.63-4.69(m,1H),5.40(s,2H),7.05(s,1H),8.17-8.25(m,2H),8.41(t,1H),8.51(d,1H),8.81(s,1H),10.44(s,1H)。
实施例262
6-乙基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
将50mg(0.11mmol)6-溴-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺(中间体15-2)悬浮于750μl干二氧六环中，加入86μl(0.09mmol)、1.1M二乙基锌于甲苯的溶液和4mg(0.01mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，并在40℃下将该混合物搅拌24h。再加入86μl(0.09mmol)、1.1M二乙基锌于甲苯的溶液和4mg(0.01mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，并将混合物在60℃下再搅拌24h。另外加入86μl(0.09mmol)、1.1M二乙基锌于甲苯的溶液和4mg(0.01mmol)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，并将混合物在60℃下搅拌另外24h。将反应混合物过滤并浓缩滤液。粗产物溶于2.5ml二甲亚砜中并用制备型HPLC根据方法P1纯化。将产物级分冻干。得到5.8mg(理论值的11％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.11min
MS(ESIpos):m/z＝424(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.37(t,3H),2.92(q,2H),3.42-3.50(m,2H),3.58(br.s.,4H),3.62-3.69(m,2H),4.00(s,3H),5.39(s,2H),7.10(s,1H),7.57(dd,2H),7.97-8.02(m,2H),8.21(s,1H),8.71(s,1H),10.88(s,1H)。
实施例263
6-异丁基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
将50mg(0.11mmol)6-溴-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺(中间体15-2)溶于1.5ml四氢呋喃中，加入316μl(0.16mmol)、0.5M2-甲基丙基溴化锌于四氢呋喃的溶液和3mg(0.01mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)，并在25℃下将该混合物搅拌48h。将反应混合物过滤并浓缩滤液。粗产物溶于2.5ml二甲基亚砜中并通过制备型HPLC根据方法P1纯化。将产物级分冻干。得到2.8mg(理论值的6％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.27min
MS(ESIpos):m/z＝452(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.99(d,6H)2.15-2.29(m,1H)2.77(d,2H)3.47(d,2H)3.53-3.69(m,6H)3.99(s,3H)5.39(s,2H)7.09(s,1H)7.53(dd,1H)7.94-8.03(m,2H)8.21(s,1H)8.71(s,1H)10.85(s,1H)。
实施例264
2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
将100mg(0.60mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(中间体14-9)溶于1ml四氢呋喃中，加入228mg(1.10mmol)2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮和235μl(1.10mmol)N,N-二环己基甲胺，并在75℃下将该混合物搅拌24h。将反应混合物使用薄膜过滤器过滤，并且滤液用1ml二甲亚砜稀释并通过制备型HPLC纯化。将产物级分冻干。得到15mg(理论值的11％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.10min
MS(ESIpos):m/z＝492(M+H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝3.45-3.50(m,2H),3.54-3.64(m,4H),3.64-3.70(m,2H),3.97(s,3H),5.59(s,2H),8.21(dd,1H),8.36-8.43(m,1H),8.44-8.49(m,3H),9.08(s,1H),12.52(s,1H)。
实施例265
5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
将50mg(0.16mmol)(中间体14-10)溶于2.5ml四氢呋喃中，加入134mg(0.64mmol)2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮和138μl(0.64mmol)N,N-二环己基甲胺，并在80℃下将混合物搅拌16h。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷中，用1M盐酸溶液洗涤三次，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，经过疏水性过滤器过滤，并在浓缩过程中吸附到HM-N(Biotage)。将Isolute施加到用己烷预平衡的柱(40g；Puriflash)中，并且色谱法使用快速纯化***(Biotage)进行(流动相：己烷/乙酸乙酯；流速：25ml/min；梯度：90:10->25:75)。将合并的产物级分浓缩且干燥。得到20mg(理论值的28％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.05min
MS(ESIpos):m/z＝438(M+H)+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d):δ＝2.65(s,3H),3.48(d,2H),3.59(dd,4H),3.67(d,2H),3.99(s,3H),5.58(s,2H),7.55(dd,1H),7.81-8.04(m,2H),8.38-8.47(m,2H),9.09(s,1H),12.57(s,1H)。
表19：实施例266-286
示例性化合物通过通用实验方法1a-1e由适当的中间体和羧酸制备。
*中间体6-16与6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-羧酸钾反应得到N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺，为外消旋混合物。制备型手性HPLC使用以下条件，将该混合物分离成纯的对映异构体：
***:Agilent:Prep 1200,2xPrep泵,DLA,MWD,Gilson:
Liquid Handler 215
柱:Chiralpak IC 5μm 250x30mm
溶剂:乙醇/甲醇50:50(v/v)
流速:35ml/min
温度:室温
溶液:401mg/8ml二氯甲烷/MeOH
进样量:10×0.8ml
检测:UV 280nm
级分 Rt(min) 纯度(％) 量(mg) 峰归属
对应实施例 8.0-8.7 98.8 70 峰2-2.88min
273
对应实施例 10.1-11.1 99.1 59 峰4-3.81min
272
后处理:将级分通过蒸发浓缩，与tBuOH混合，在-65℃下冷冻，然后冷冻干燥。
实施例287
N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将2.43g(4.50mmol)N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(Beispiel 280)悬浮于470ml四氢呋喃中，将烧瓶抽真空，然后用氮气冲洗(这一步骤再重复两次)。加入958mg(0.9mmol，10％)钯/碳和95ml(370.6mmol)浓度为25％甲酸铵溶液，并在25℃下将该混合物剧烈搅拌40分钟。反应混合物经过硅藻土过滤并浓缩。将所形成的沉淀物抽滤出，用水反复洗涤并在50℃下于干燥箱中减压干燥。得到2.01g(理论值的90％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.64min
MS(ESIpos):m/z＝450(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.40-3.50(m,2H),3.52-3.61(m,4H),3.61-3.67(m,2H),5.36(s,2H),6.91(s,1H),8.16-8.23(m,2H),8.40(t,1H),8.47(d,1H),8.69(s,1H),10.55(s,1H),10.65(s,1H)。
通用步骤3a
在100℃下，将1.0当量的N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺与1.5当量的适当的卤化物和3.0当量的碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中于微波中搅拌1h。向反应混合物中加入水，将所得的沉淀物滤出，用水和***洗涤并干燥。
通用步骤3b
在100℃下，将1.0当量的N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺与1.5当量的适当的卤化物和3.0当量的碳酸钾在N,N-二甲基甲酰胺中于微波中搅拌1h。将反应混合物过滤，加入二甲亚砜，并将产物通过制备型HPLC根据方法P1纯化。
通用步骤3c
在150℃下，将1.0当量的N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺与3.0当量的适当的卤化物、5.0当量的碳酸钾和0.1当量的碘化钾在N,N-二甲基甲酰胺中于微波中搅拌1h。将反应混合物过滤，加入二基亚砜，并将产物通过制备型HPLC根据方法P5纯化(梯度：0-15min 10–50％B)。
表20：实施例304-328
示例性化合物由N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺和表中所列的卤化物根据通用步骤3a、3b或3c制备。
*根据所述方法制备，以％计的产率示于括号内
[a]：60分钟后，再加入1当量的卤化物，并在120℃下将混合物于微波中再搅拌60分钟。
[b]：粗产物通过制备型HPLC纯化。
[c]：粗产物通过制备型HPLC根据方法P5纯化(梯度：0-15min 30–70％B)。
[d]：将反应混合物加入到水中，将沉淀物抽滤出并用***洗涤。粗产物通过制备型HPLC根据方法P5纯化(梯度：0-15min 15–55％B)。[e]:将粗产物通过制备型HPLC根据方法P5纯化(梯度：0-15min 15–55％B)。
[f]使用以下步骤使烷基化的中间体去保护(表中所示的以％计的第二个产率指的是去保护的产率)。将1当量的甲硅烷基-保护的中间体溶于四氢呋喃中，加入3当量、1M四丁基氟化铵于四氢呋喃的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将水加入到反应混合物中，将所得的沉淀物抽滤出，用水洗涤并在50℃下于干燥箱中减压干燥。
[g]：将另外的0.1当量碘化钾加入到反应混合物中。
[h]：粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18 5μm 100×30mm)。
实施例308
2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸
类似于中间体4-1，将50mg(0.09mmol)2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸乙酯(实施例306)溶于0.5ml四氢呋喃中，加入11mg(0.45mmol)氢氧化锂一水合物于164μl水的溶液，并在25℃下将该混合物搅拌24h。将反应混合物过滤，加入二甲亚砜，并且产物通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge C18 5μm 100×30mm)。得到7mg(理论值的15％)标题化合物。
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.67min
MS(ESIpos):m/z＝522(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.64(d,3H),3.46(br.s.,2H),3.58(br.s.,4H),3.64(d,2H),4.99(d,1H),5.38(s,2H),6.97(s,1H),8.15-8.25(m,2H),8.35-8.45(m,1H),8.45-8.51(m,1H),8.73(s,1H),10.82(s,1H)。
实施例309
N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将536mg(4当量)2-溴-1-(吗啉-4-基)乙酮加入到250mg(0.69mmol)N-[6-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间体14-11)和0.59ml N,N-二环己基甲胺于1.5ml THF的混合物中，并在70℃下搅拌该混合物过夜。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经过疏水性过滤器过滤并浓缩。将残余物柱色谱法在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇)。得到46mg(理论值的14％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.62(s,6H),3.46(d,3H),3.42-3.69(m),5.45(s,2H),5.95(s,1H),7.54(s,1H),8.15(dd,1H),8.25(s,1H),8.36(t,1H),8.45(d,1H),8.73(s,1H),12.35(s,1H).
UPLC-MS(方法A2):Rt＝0.99min(UV-TIC),质量测量值491.00。
实施例310
N-{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
首先将98mg(0.32mmol)2-(5-氨基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(中间体6-21)和82mg 6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸加入到3.0ml THF中，加入49mg 1-羟基-1H-苯并***水合物、121mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.13ml三乙胺，并在室温下将该混合物搅拌19.5h。将混合物用水稀释，将沉淀的固体滤出，用水洗涤两次，用***洗涤三次并减压干燥。得到129mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.21(s,3H),2.25–2.42(m,4H),3.42-3.59(m,4H),5.50(s,2H),7.14(t,1H),7.91(s,1H),8.02(dd,1H),8.29-8.44(m,3H),8.64(s,1H),10.60(s,1H).
UPLC-MS(方法A2):Rt＝1.06min(UV-TIC),质量测量值462.00。
实施例311
N-{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
类似于制备实施例310，在室温下，使137mg 2-(5-氨基-6-氯-2H-吲唑-2-基)-1-(吗啉-4-基)乙酮(中间体6-22)与70mg 6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸反应68h。加入水，将固体抽滤出，用丙酮、水和***洗涤并减压干燥。得到91mg标题化合物。
UPLC-MS(方法A1):Rt＝1.06min(UV-TIC),质量测量值449.00.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.42-3.68(m,8H),5.50(s,2H),7.90(s,1H),8.01(dd,1H),8.29-8.36(m,2H),8.41(d,1H),8.64(s,1H),10.59(s,1H)。
生理功效评价
本发明的化合物的体外活性可在以下测定中示出：
Irak4激酶测定
本发明的发明物质的Irak4抑制活性在随后段落中描述的Irak4TR-FRET测定(TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量转移)中进行测量。
使用来自于N-末端GST(谷胱甘肽-S-转移酶)和人Irak4的重组融合蛋白作为酶，所述重组融合蛋白在杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5，BTI-TN-5B1-4，购自Invitrogen的细胞系，目录号B855-02)中表达并经由亲和色谱法纯化。用于激酶反应的底物为生物素化(biotinylated)肽生物素-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG(酰胺形式的C末端)，其可购自，例如，Biosyntan GmbH(Berlin-Buch)。
对于所述测定，由2mM测试物质于DMSO的溶液制备20μM至0.073nM范围内的11个不同的浓度。对于所述测定，将50nl各溶液吸移到黑色低容量384-孔微量滴定板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl Irak4于测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，5mMMgCl2,1.0mM二硫苏糖醇，30μM活化的原钒酸钠，0.1％(w/v)牛γ-球蛋白(BGG)0.04％(v/v)诺乃洗涤剂-P40(Sigma))中的溶液，并将混合物温育15min以使所述物质在激酶反应之前预结合至所述酶。然后通过加入3μl三磷酸腺苷(ATP，1.67mM＝在5μl测定体积中的终浓度：1μM)和肽底物(0.83μM＝在5μl测定体积中的终浓度：0.5μM)于测定缓冲液的溶液启动激酶反应，并将所得的混合物在22℃下温育45min的反应时间。Irak4的浓度根据酶相应的活性来调节和设置以使测定在线性范围内进行。通常浓度在约0.2nM的量级上。所述反应通过添加5μl TR-FRET检测试剂[0.1μM链霉抗生素蛋白-XL665(Cisbio Bioassays；法国，目录号610SAXLG)和1.5nM抗磷酸丝氨酸抗体[Merck Millipore，“STK抗体”，目录号35-002]以及0.6nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体(Perkin-Elmer，产品号AD0071，或者可使用来自Cisbio Bioassays的铽穴合物标记的抗小鼠IgG抗体)于EDTA水溶液(100mMEDTA，0.4％(w/v)牛血清白蛋白[BSA]于25mM HEPESpH7.5)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下温育1h以形成生物素化磷酸化底物和检测试剂的复合物。随后磷酸化底物的量通过测量从铕螯合物标记的抗小鼠IgG抗体到链霉抗生素蛋白-XL665的共振能量转移进行评价。为此，利用TR-FRET测量仪器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)，测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。取665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无测试物质的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，将测试物质在20μM至0.073nM范围内的11个不同浓度的(20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)于相同的微量滴定板上测试。稀释系列在测定之前(在100％DMSO中的2mM至7.3nM)通过系列稀释制备。使用4-参数拟合计算IC50值。
表21：示例性化合物在IRAK4激酶测定中的IC50值。
THP-1细胞中的TNF-α分泌
使用该测试，可测试物质抑制THP-1细胞(人单核细胞急性白血病细胞系)中TNF-α(肿瘤坏死因子α)分泌的能力。TNF-α为参与炎症性过程的细胞因子。在该测试中，TNF-α分泌通过细菌脂多糖(LPS)温育而触发。
将THP-1细胞保存于连续悬浮细胞培养基(含有L-Glutamax的RPMI 1460培养基(Gibco，目录号61870-044)，补充有胎牛血清(FCS)10％(Invitrogen，目录号10082-147)、1％青霉素/链霉素(Gibco BRL，目录号15140-114))中，并且不应超过1×106个细胞/ml的细胞浓度。
所述测定在细胞培养基(含有L-Glutamax的RPMI 1460培养基，补充有FCS 10％)中进行。
在各情况下，将每孔2-2.5μl的细胞悬浮液(对应4000个细胞)分配至384-孔测试板(Greiner，目录号784076)中，其中在各情况下，40-50nl物质均被溶于100％DMSO中。在本文中，各情况下，各物质均使用在范围20μM至0.073nM内的10个不同浓度。将细胞在室温下温育15min。然后将溶于细胞培养基中的2-2.5μl 0.1μg/ml LPS(Sigma，大肠杆菌(Escherichia coli)055:B5，目录号L5418)(终浓度0.05μg/ml)分配至每孔中。作为中性对照，细胞用0.05μg/ml LPS和1％DMSO进行处理，作为抑制对照，只用1％DMSO一次。
将板以80g离心30s并在37℃、5％CO2和95％大气湿度下温育17h。TNF-α的量使用TNF-αHTRF检测试剂盒(Cisbio，目录号62TNFPEB/C)测定。为此，在各情况下，加入根据制造商的说明书溶于重建缓冲液中的2μl由抗-TNF-α-XL665缀合物和抗-TNF-α-穴合物缀合物组成的检测溶液用于HTRF(均相时间分辨荧光)测试。加入后，将混合物在室温下温育3h或在4℃温育过夜。然后使用支持HTRF(HTRF-enabled)的测量仪器如BMG PheraStar读取620/665nm处的信号。
物质的活性表示为以百分比计的中性对照和抑制对照之间的比例。使用4-参数拟合计算IC50值。
表22：示例性化合物关于THP-1细胞中TNF-α分泌的IC50值。
*：由于测定限制可测得的最高IC50值
人PBMCs(外周血单核细胞)中体外LPA(脂多糖)-诱导的细胞因子产生
检测了本发明化合物对于人PBMCs中诱导的细胞因子产生的功效。在本文中，细胞因子产生由LPS——TLR4配体，其导致IRAK4-介导的信号通路的激活——诱导。
人PBMCs由人抗凝全血获得。为此，首先将15ml Ficoll-Paque(Biochrom，目录号L6115)加入到Leucosep管中，并加入20ml人血。在室温下使所述的血于800g离心15min后，移除并弃去包含血小板的血浆。将PBMCs转移至离心管中并用PBS(磷酸盐缓冲的盐水)(Gibco，目录号14190)补充。在室温下将细胞悬浮液于250g离心10min并弃去上清液。将PBMCs重新悬浮于完全培养基(RPMI1640，不含L-谷氨酰胺(PAA,目录号E15-039)，10％FCS；50U/ml青霉素，50μg/ml链霉素(PAA，目录号P11-010)和1％L-谷氨酰胺(Sigma，目录号G7513))中。
测定也在完全培养基中进行。将PBMCs以2.5×105个细胞/孔的细胞密度接种到96-孔板。将本发明的化合物以恒定体积的100％DMSO进行系列稀释，并以10μM至3nM范围内的8个不同浓度应用于测定中，使得最终DMSO浓度为0.4％DMSO。在实际刺激之前，将细胞于其中预温育30min。为了诱导细胞因子分泌，将细胞用0.1μg/ml LPS(Sigma，目录号L4516)刺激24小时。细胞生存力使用CellTiter-Glo发光测定(Promega，目录号G7571(G755/G756A))按照制造商的说明书进行测定。细胞培养上清液中分泌的TNF-α的量使用HumanProInflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit(MSD，目录号K15007B)按照制造商的说明书进行测定。通过举例的方式提及，示例性化合物1在1至10μM时具有活性，示例性化合物47、64和71在≤1μM时具有活性。
体外肿瘤相关NF-kB报告基因(reporter)活性
检测了在人DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)细胞系中本发明的化合物对于NF-kB信号通路的功效。将TMD-8、HBL-1、U2932、HT和WSU-DLCL2用慢病毒NF-kB报告基因构建体(Cignal Lenti NFκB Reporter(luc)试剂盒：CLS-013L，Qiagen)进行稳定转导，从而生成TMD-8-NF-kB-luc、HBL-1-NF-kB-luc、U2932-NF-kB-luc、HT-NF-kB-luc和WSU-DLCL2-NF-kB-luc报告基因细胞系。将10,000个细胞转移到384-孔板(Perkin Elmer，白色)中的30μl/孔生长培养基(RPMI(Biochrom，目录号FG 1215)，20％FCS(Biochrom，目录号S 0615))中或补充有10％FCS的RPMI 1640培养基中，并且在37℃下温育过夜。24h后，将细胞用测试物质处理并在37℃下温育6h和24h。使用HP D300数字分配器将以7倍稀释的测试物质——单独或作为两种不同浓度的测试物质的组合(物质1和物质2的比例：1:0，0.85:0.15；0.7:0.3；0.5:0.5；0.3:0.7；0.15:0.85；0:1)——加入到细胞中。作为对照，将细胞用载体(DMSO)处理。6h和24h后，将细胞用30μl/孔的One-Glo溶液(Promega，目录号E6110)处理并在室温下温育10min，使用VICTOR V(Perkin Elmer)测量发光以测定在处理结束时的NF-KB报告基因活性。对于每一种测试物质，测定了以百分比计的对于NF-KB报告基因活性的功效以及由其得到的IC50值。使用4-参数拟合计算IC50值。
通过举例的方式提及，示例性化合物289在1至10μM时对细胞系TMD-8-NF-kB-luc、HBL-1-NF-kB-luc、U2932-NF-kB-luc和WSU-DLCL2-NF-kB-luc具有活性。
体外肿瘤相关的白细胞介素-6和白细胞介素-10的分泌
检测了在人TMD-8DLBCL细胞中本发明的化合物对于分泌白细胞介素-6和白细胞介素-10的功效。将15000个细胞/孔接种于96-孔板(Perkin Elmer)中的100μl新鲜的生长培养基(RPMI(Biochrom，目录号FG 1215)，20％FCS(Biochrom，目录号S 0615))中。使用HPD300数字分配器将以7倍稀释的测试物质加入到细胞中，并温育24h。在温育时间结束后，收集上清液并使用Human IL-6/IL-10Elisa Kit(Life Technologies，目录号KHC0062，KHC0101)按照制造商的说明书测定白细胞介素浓度。对于每一种测试物质，测定了以百分比计的对于白细胞介素分泌的功效。
通过举例的方式提及，示例性化合物289在1至10μM时对于白细胞介素-6和白细胞介素-10的分泌具有活性。
本发明的化合物用于治疗炎症性病症、肿瘤病症和眼科病症如湿性AMD(年龄相关性黄斑变性)的适用性可在以下动物模型中示出：
TLR-介导的炎症的体内模型
检测了在体内TLR-介导的炎症模型中本发明的化合物的体内功效。由于使用了LPS-介导的炎症模型，因此该机理模型特别示出了本发明的化合物对于TLR4-介导的病症的潜在功效。在本文中，将雌性Balb/c小鼠(约8周大；Charles River实验室，德国)分组，每组5只动物。将对照组用其中能溶解所述物质的载体(物质载体)以及其中能溶解LPS的载体处理。对用物质处理的组以及阳性对照组以0.2mg LPS/kg体重(Sigma，目录号L4391)(脂多糖来自E.coli 0111:B4)经腹膜内(i.p.)给予。此外，阳性对照组用上述的物质载体处理。在通过给予LPS诱导炎症前8小时，口服给予所述物质。为了检测本发明的化合物对于炎症的功效，1.5小时后从所述动物中采取最终血样。使用Mouse ProInflammatory 7-PlexTissue Culture Kit(MSD，目录号K15012B)按照制造商的说明书测定血浆中某些细胞因子的浓度。图1示出了血浆中TNF-α的量，与LPS-诱导的浓度相比，其通过给予示例性化合物64以剂量依赖性方式降低。
IL-1β-介导的炎症的体内模型
为了评价本发明的化合物在IL-1β-介导的病症中的潜在功效，对雌性Balb/c小鼠(约8周大；Charles River实验室，德国)经腹膜内给予IL-1β，并检测了本发明的化合物对于IL-1β-介导的细胞因子分泌的功效。在各情况下，组大小为5只动物。对照组使用能够用于溶解所述物质和IL-1β的载体进行处理。在各情况下，对于用物质处理的组和阳性对照组以90μg IL-1β/kg体重(R&D，目录号401-ML/CF)经腹膜内给予。在给予IL-1β前4小时，给予所述物质或阳性对照组中的载体。在给予IL-1β后2小时，使用Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit(MSD，目录号K15012B)按照制造商的说明书在最终取血后进行血浆中TNF-α的测定。IL-1β的给予导致了升高的TNF-α血浆浓度，其通过示例性化合物64处理而抑制。这由图2示出。
氧诱导的体内视网膜病变(OIR)模型
已经证明氧诱导的视网膜病变对于研究病理性视网膜血管生成是有用的动物模型。该模型基于以下观察，即早期出生后视网膜的发育期间高氧症会导致正常视网膜血管生长的停滞或延迟。在7-天高氧状态后，当所述动物返回到常氧室内空气中时，这相当于相对缺氧的状态。以这种方式引起的缺血情况导致异常新血管形成，其与眼部病症(如湿性AMD(年龄相关性黄斑变性))的病理生理性新血管形成有许多相似性。此外，所引起的新血管形成是可高度再现的、可计量的，并且是检测疾病机理和用于各种形式的视网膜病症的可行性治疗的重要参数。这就是为什么该模型适于检测本发明的化合物对于这种病理过程的功效。
为此，将年龄为7天的年幼的鼠科动物，例如年幼的C57Bl/6动物，暴露于高氧环境(氧气70％)中5天。从第12天到第17天，将小鼠置于常氧条件(常氧意指室内空气含有21％氧气)。在此期间，将所述动物分成用物质处理的组和载体组，并根据所述组进行处理。所述动物在第17天被处死，然后取出眼睛并安置于(fixated)4％的***中。于磷酸盐缓冲的盐水中洗涤后，摘取视网膜，制备其平面标本(preparation)并用同工凝集素B4抗体染色(Tual-Chalot，Allinson等人，J.Vis.Exp.，2013)。新血管形成的量化使用Zeiss ApoTome进行。
激光诱导的脉络膜新血管形成的体内模型
此研究用来考察在激光诱导的脉络膜新血管形成的大鼠模型中，测试物质对于降低溢出/水肿形成和/或脉络膜新血管形成的功效。在所述动物模型中，激光介导的光凝固导致伴有血管损伤的Bruch's膜破坏和炎症相关的新血管形成。这两种过程对应于黄斑变性的病理机制(Grossniklaus，Kang，Berglin，Prog Retin Eye Res.，2010)。
为了测定本发明的化合物的功效，将Brown NorwayRat(Charles River实验室)分成适当的组(物质和载体)并麻醉，并将0.5％托品酰胺滴入眼睛以扩大瞳孔。所述动物麻醉(15mg/kg甲苯噻嗪和80mg/kg***)后，通过使用532nm氩激光器在每只动物的每只眼睛的视网膜中烧出6个孔(病变尺寸：50μm-75μm；激光强度：150mW；持续时间：100ms)来触发脉络膜新血管形成。从第1天或第7天一直到并且包括第23天，用本发明的物质或对应的载体对所述动物进行处理。血管造影在第21天进行。为此，所述动物在所有情况下均被麻醉，扩大瞳孔并皮下注射10％荧光素钠溶液。在注射后至多10分钟记录血管造影照片并通过三个盲测者使用计分***评价血管造影照片(0＝无染色＝无组织损伤，1＝轻微染色＝轻微组织损伤，2＝中度染色＝中度组织损伤，3＝最大染色＝最大组织损伤)。所述动物在第23天被处死，之后取出眼睛并在室温下安置于浓度为4％的多聚甲醛溶液中一小时。洗涤一次后，将视网膜小心地剥离，将巩膜-脉络膜复合物使用FITC同工凝集素B4抗体染色，然后平整地放置于显微镜载玻片上。以这种方式得到的标本使用荧光显微镜(Apotom,Zeiss)于激发波长488nm处进行评价。使用Axiovision 4.6软件通过形态测定分析(morphometricanalysis)计算脉络膜新血管形成的体积或面积。
药物组合物的工作实施例
可将本发明的化合物转化为如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg实施例64的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，路德维希港，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％的PVP水溶液(w/w)制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物用常规压片机进行压片(片剂规格见上)。用于压片的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的溶液：
组成
500mg实施例64的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液对应单一剂量的100mg本发明的化合物。
制备
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌操作直到本发明的化合物完全溶解。
组成：
1mg实施例64的化合物，15g聚乙二醇400和250g用于注射目的的水。
制备：
通过搅拌，使本发明的化合物连同聚乙二醇400溶解于水中。将溶液通过过滤(孔径0.22μm)灭菌并在无菌条件下分配至热灭菌的输液瓶中。将输液瓶用输液塞和卷曲帽(crimped cap)密封。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物，及其非对映异构体、对映异构体、其代谢物、其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物，
其中：
R0代表氢或C1-C4-烷基，其中C1-C4-烷基基团可任选地被相同或不同的选自羟基和卤素的基团单取代或多取代；
R1代表氢、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、羟基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基基团任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：
羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C1-C6-烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷氧基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的杂环烷基，
或代表C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基基团可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：
羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C1-C6-烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷氧基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的杂环烷基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的芳基或任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的5元或6元杂芳基，
或代表可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷氧基或杂环烷氧基：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或代表芳氧基或5元或6元杂芳氧基，其中芳氧基和5元或6元杂芳氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，
或代表可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷基或杂环烷基：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或代表C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-烷氧基；
Ra代表C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、杂环烷基、-C(＝O)O-C1-C6-烷基和S(＝O)2-C1-C6-烷基；
Rb代表C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基；
或Ra和Rb与氮原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、和C1-C6-烷基；
Rc代表羟基、卤素、氰基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
Rd代表氢、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基；
R2代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；
R13代表氢或C1-C6-烷基；
W代表5元杂芳基，其含有一个至三个选自N、O和S的杂原子，且可任选地被R3单取代并且可任选地被相同或不同的基团R4单取代或多取代，或
W代表吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可任选地被R3单取代并且可任选地被相同或不同的基团R4单取代或多取代；
R3代表氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6-烷氧基、C3-C8-环烷氧基，
其中C1-C6-烷氧基和C3-C8-环烷氧基可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
或C1-C6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：C3-C6-环烷基和杂环烷基，
其中C3-C6-环烷基和杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或C1-C6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：芳基和5元或6元杂芳基，
其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或
R3代表C1-C6-烷氧基，其中
C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷氧基，
或代表C3-C6-环烷基、杂环烷基或C5-C11-螺环烷基，其中环烷基、杂环烷基和螺环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基；
或代表芳基或5元至10元杂芳基，其中
芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、C3-C8-环烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-烷基，其中
C1-C3-烷基可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
R4代表卤素；羟基；氰基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被选自卤素的相同或不同的基团单取代或多取代；C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被选自卤素的相同或不同的基团单取代或多取代；C2-C6-烯基；C2-C6-炔基；C3-C10-环烷基；3元至10元杂环烷基和芳基，其中芳基可任选地被相同或不同的基团R单取代或多取代，
或
R4代表可任选地被相同或不同的基团R单取代或多取代的芳基或杂芳基，
或
R4代表C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝N-Ra)Rb；
R代表卤素、氰基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3元至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OH、C1-C6-烷氧基、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝NRa)Rb；
n代表0或1；
Y代表选自以下的基团
其中*代表基团连接至分子其余部分的点；
R5代表氢、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷基；
R6代表氢或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C3-C10-环烷基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基，
或代表C3-C10-环烷基，其中
C3-C10-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被羟基取代，
或代表杂环烷基，其中
杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或代表芳基或5元或6元杂芳基，其中
芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa和S(＝O)2N(Ra)Rb；
R7a代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R7b代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R7a和R7b与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或R7a和R7b一起代表氧代基团；
R7c代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R7d代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R7c和R7d与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或R7c和R7d一起代表氧代基团；
R8a代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R8b代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R8a和R8b与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
R8c代表氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R8d代表氢、卤素或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
或R8c和R8d与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，
或R8c和R8d一起代表氧代基团；
o代表0、1或2，
p代表0、1或2，
q代表0、1或2，
r代表0、1或2，
s代表0、1或2，
其中o、p、q、r和s不同时代表0；
Z代表选自C(＝O)、CR9R10、NR11、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的基团；
R9代表氢或C1-C6-烷基，
R10代表氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Rb)C(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、羟基、N(Ra)Rb和C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基，
或代表C1-C6-烷氧基，其中
C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基、芳基或5元或6元杂芳基，其中
芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或代表芳氧基或5元或6元杂芳氧基，其中
芳氧基和5元或6元杂芳氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，
或代表C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的卤素基团或氧代基团单取代或多取代；
或代表C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C3-烷氧基；
或R9和R10与碳原子一起形成C3-C8-环烷基或4元至6元杂环，其中
C3-C8-环烷基基团或4元至6元杂环可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C(＝O)Ra和氧代基团；
R11代表氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2Ra、S(＝O)2N(Ra)Rb或C1-C6-烷基，其中
C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基，其中
C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C8-环烷氧基可任选地相同或不同的被选自羟基和卤素的基团单取代或多取代；
或代表C3-C8-环烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4-烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，其中烷基和烷氧基可任选地相同或不同的被选自卤素和氧代基团的基团单取代或多取代，
或代表C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4-烷基，其中
芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C3-烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表氢；卤素；羟基；氰基；C1-C6-烷基；被羟基取代的C1-C5-烷基；C1-C6-烷氧基；被C3-C8-环烷基取代的C1-C6-烷氧基；被最高达三个氟原子取代的C1-C6-烷氧基；被芳基取代C1-C6-烷氧基，所述芳基任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代；或代表5元或6元杂芳基，其任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中W代表选自以式(III)至(IX)的基团：
其中
R12代表氢、卤素、任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代的C1-C6-烷基、任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代的C3-C6-环烷基、任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的芳基或任选地被相同或不同的选自Rc的基团单取代或多取代的5元或6元杂芳基；或代表NHRa；
m代表0、1、2或3，并且
R3和R4具有上文给出的含义，并且
*代表基团连接至分子其余部分的点。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中W代表通式(X)的基团
并且R3和R4具有权利要求1中给出的含义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为通式(II)的基团，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R8a、R8b、R8c和R8d如权利要求1中所定义：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为基团NR5R6，其中R5和R6如权利要求1中所定义。
7.权利要求1的化合物，其中W代表通式(IX)的基团
其中
m代表0，并且R2、R0和R13都代表氢，并且R3代表三氟甲基、乙基、甲基、环丙基、2,2,2-三氟-1-羟基乙基或1-羟基乙基；Y代表4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基或吗啉-4-基，n代表0，并且R1代表环丙基甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氯、乙氧基、甲氧基、2-羟基丙-2-基或3-羟基戊-3基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1代表环丙基甲氧基、甲氧基或乙氧基2-羟基丙-2-基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R3为三氟甲基或环丙基基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，具体为：
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
5-氟-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-环丙基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(1-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
3-{[4-({2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
3-{[4-({6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}氨基甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{6-氰基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
5'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
4'-甲基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
6'-甲氧基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
6'-乙酰胺基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6'-硝基-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
6'-氨基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,3'-联吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氟-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-氟-2H-吲唑-5-基)-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氟-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丁氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丁氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-异丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-异丁氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环丙基甲氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环丙基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(环丙基甲氧基)-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(环丙基甲氧基)-2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-氯-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-{[6-氯-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯
N-(6-氯-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-氧代-2-[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(4-羟基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-乙氧基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-乙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-乙氧基-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-乙氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[3-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氯吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺
6-氨基-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-苯基-2H-1,2,3-***-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2,4'-联吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1H-1,2,4-***-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙氧基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-乙基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-溴-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-氟吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-溴吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(哒嗪-4-基氨基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(1-羟乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[2-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[3-(羟甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[3-(吗啉-4-基甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(环丙基羰基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{[3-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(1,2-噁唑-4-基氨基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(苯基磺酰基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[(3-氨磺酰基苯基)氨基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[异烟酰基(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(1,1-二氧四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸乙酯
N-(2-{2-[4-(环己基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[2-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(2-噻吩基羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-环丙基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N,N-二乙基-4-{[5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-2-基]乙酰基}哌嗪-1-甲酰胺
N-{2-[2-氧代-2-(硫代吗啉-4-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(3-噻吩基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4'-甲基-1,4'-联哌啶-1'-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
甲酸N-[2-(2-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1:1)
N-(2-{2-[4-(二乙基氨磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-氧代-2-[4-(哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-乙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-环丙基-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟基乙基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-[(氮杂环丁烷-2-基甲基)氨基]-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
6-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-氧代-2-[(3R)-哌啶-3-基氨基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-异丙氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环丁基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[3-(甲基磺酰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(2-{4-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
2-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-(6-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(4H-1,2,4-***-4-基)吡啶-2-甲酰胺
2-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
N-{6-羟基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-(苄基氧基)-2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基]-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
6-溴-N-{6-溴-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-{2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺
6-乙酰胺基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-乙酰胺基-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(二甲基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-[6-氯-2-(2-{[反式-4-(2-羟基丙-2-基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(2-羟基丙-2-基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-(6-氯-2-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(二氟甲基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺
N-{2-[2-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-异丁基-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
5-{[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(环丙基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(丁基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺
6-(异丁基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
R-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺
S-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(环丙基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺
6-(异丁基氨基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
6-(1-羟乙基)-N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}吡啶-2-甲酰胺
N-{6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(苄基氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
6-(环丙基氨基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
6-(丁基氨基)-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺
N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(异丁基氨基)吡啶-2-甲酰胺
5-氟-N-(2-{2-[4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-{6-羟基-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环己基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2,2-二甲基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(环戊氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(氰基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸
N-{6-(环丁基甲氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2-羟基丙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)乙酸乙酯
4-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸甲酯
2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸乙酯
3-甲基-2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丁酸乙酯
2-({2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2H-吲唑-6-基}氧基)丙酸
N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
N-{6-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
11.权利要求1至10中任一项定义的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
12.权利要求1至10中任一项定义的式(I)的化合物，其用在用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：肿瘤病症、皮肤病症、妇科病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、神经病症、代谢病症、炎症性病症、自身免疫性病症和疼痛。
13.权利要求1至10中任一项定义的式(I)的化合物，其用在用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：淋巴瘤、黄斑变性、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发性硬化症、COPD、类风湿性关节炎。
14.权利要求1至10中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防以下疾病的药物的用途：肿瘤病症、皮肤病症、妇科病症、心血管病症、肺部病症、眼部病症、神经病症、代谢病症、炎症性病症、自身免疫性病症和疼痛。
15.权利要求1至10中任一项定义的式(I)的化合物，其用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物：淋巴瘤、黄斑变性、子宫内膜异位症、银屑病、红斑狼疮、多发性硬化症、COPD、类风湿性关节炎。
16.药物，其包含如权利要求1至10中任一项定义的式(I)的化合物，结合有惰性的、无毒的、可药用赋形剂。
17.由通式(II)的化合物制备通式(III)的化合物的方法，通过与甲基溴化镁或乙基溴化镁进行Grignard反应进行，
其中R14为甲基基团或乙基基团。
18.通式(III)的化合物
其中R14为甲基基团或乙基基团。
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