WO2017207340A1 - Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

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Ulrich Bothe
Reinhard Nubbemeyer
Ulf Bömer
Judith GÜNTHER
Nicole Schmidt
Dorothee ANDRES
Holger Siebeneicher
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Definitions

  • Novel substituted benzimidazoles processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use for the preparation of medicaments
  • the present application relates to novel substituted benzimidazoles, the use of the novel substituted benzimidazoles for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular proliferative diseases, autoimmune diseases, metabolic and inflammatory diseases such as Rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), chronic obstructive pulmonary disease (abbreviation: COPD), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, gout, metabolic syndrome, fatty liver hepatitis, insulin resistance, renal disease, endometriosis, and inflammation-degenerated or chronic pain as well as lymphoma.
  • proliferative diseases such as Rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis
  • the present invention relates to novel substituted benzimidazoles of general formula (I) which inhibit interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4).
  • IRAK4 interleukin-1 receptor-associated kinase 4
  • IRAK4 interleukin-1 receptor-associated kinase 4
  • TLR Toll-like receptors
  • IL interleukin
  • IRAK4 knockout mice nor human cells from patients lacking IRAK4 respond to the stimulation of TLRs (except TLR3) and the IL-1 ⁇ family (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002, Davidson, Currie, et al , The Journal of Immunology, 2006; Ku, Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
  • MyD88 interacts with IRAK4 to form an active complex which interacts with and activates the IRAK1 or IRAK2 kinases (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004, Precious et al. Biol. Chem., 2009).
  • NF nuclear factor
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • inflammatory signaling molecules and enzymes such as cytokines, chemokines and COX-2 (cyclooxygenase-2), and increased mRNA stability of inflammation-associated genes such as COX-2, IL-6 (interleukin-6), IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001, Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004).
  • these processes may be associated with the proliferation and differentiation of certain cell types such as monocytes, macrophages, dendritic cells, T cells and B cells (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006, McGettrick and J. OTS Supplementl, British Journal of Haematology, 2007).
  • IRAK4 KDKI The central role of IRAK4 in the pathology of various inflammatory diseases has already been demonstrated by the direct comparison of wild-type (WT) mice with genetically modified animals with a kinase-inactive form of IRAK4 (IRAK4 KDKI).
  • IRAK4 KDKI animals have an improved disease pattern in the animal model of multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction and Alzheimer's disease (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008, Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012).
  • IRAK4 has been shown that deletion of IRAK4 in the animal model protects against viral-induced myocarditis as a result of an improved anti-viral response with concomitantly reduced systemic inflammation (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013).
  • expression of IRAK4 has been shown to correlate with the extent of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
  • IRAK4 immune-complex-mediated IFNa (interferonpha) production by plasmacytoid dendritic cells, a key process in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), has been demonstrated (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010).
  • the signaling pathway is associated with obesity (Ahmad, R., P. Shihab, et al., Diabetology & Metabolism Syndrome, 2015).
  • IRAK4 affects the differentiation of the so-called Th17 T cells, components of adaptive immunity.
  • Th17 T cells fewer IL-17 producing T cells (Th17 T cells) are generated compared to WT mice.
  • IRAK4 By the inhibition of IRAK4 is the prophylaxis and / or treatment of atherosclerosis, diabetes mellitus type 1, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic psoriasis and ankylosing spondylitis), lupus erythematosus, psoriasis, vitiligo, giant cell arteritis, inflammatory bowel disease and viral diseases such HIV (human immunodeficiency virus), hepatitis virus possible (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rheum Dis, 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, Vol.
  • IRAK4 Due to the central role of IRAK4 in the MyD88-mediated signaling cascade of TLRs (except TLR3) and the IL-1 receptor family, the inhibition of IRAK4 can be used for the prophylaxis and / or treatment of disorders mediated by said receptors.
  • TLRs as well as components of the IL-1 receptor family are involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, myasthenia gravis, vasculitis such as Behcet's disease, granulomatosis with polyangiitis and giant cell arteritis, pancreatitis, systemic lupus erythematosus, dermatomitis and polymyositis Including metabolic syndrome including, for example, insulin resistance, hypertension, dyslipoproteinemia and obesity, diabetes mellitus (type 1 and type 2), diabetic nephropathy, osteoarthritis, Sjogren's syndrome, and sepsis (Yang, Tuzun, et al., J Immunol Candia, Marquez et al., The Journal of Rheumatology, 2007; Scanzello, Plaas, et al Curr Opin Rheumatol, 2008; Deng, Ma-Krupa, et al.
  • Diabetes Complications 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenterol, 2014; Talabot-Aye, et al., Cytokines, 2014; Zong, Dorph, et al., Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokines, 2015; Timper, Seelig, et al., J. Diabetes Complications, 2015).
  • Skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, Kindler syndrome, bullous pemphigoid, allergic contact dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris are associated with the IRAK4-mediated TLR signaling pathway and the IL-1R family, respectively (Schmidt, Mittnacht, et al.
  • pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension show an association with various TLR-mediated signaling pathways.
  • COPD obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • ILD interstitial lung disease
  • sarcoidosis pulmonary hypertension
  • the pathogenesis of pulmonary diseases can be both infectiously mediated and non-infectious mediated processes (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004, Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity , Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al ., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research
  • TLRs as well as IL-1R family members are also involved in the pathogenesis of other inflammatory diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Pericarditis, and Inflammatory Bowel Diseases such as Colitis Ulcerosa and Crohn's Disease, Graft Repulsion, and Grafting.
  • inflammatory diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Pericarditis, and Inflammatory Bowel Diseases such as Colitis Ulcerosa and Crohn's Disease, Graft Repulsion, and Grafting.
  • TLR- and IL-1R family-mediated gynecological diseases such as adenomyosis, dysmenorrhea, dyspareunia and endometriosis, especially endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia
  • IRAK4 inhibitors Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynecology Research, 2013; Santulli, Borghes
  • IRAK4 inhibitors may also positively affect atherosclerosis (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013).
  • IRAK4-mediated TLR processes in the pathogenesis of eye diseases such as retinal ischemia, keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis are described (Kaamiranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009, Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012, Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
  • Inhibition of IRAK4 is also a suitable therapeutic approach for fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
  • fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Bio
  • IRAK4 has in TLR and IL-1R family-mediated diseases can be chronic liver diseases such as fatty liver hepatitis and especially non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and / or non-alcoholic fatty liver disease (NASH) steatohepatitis), alcoholic hepatitis (ASH - alcoholic steatohepatitis) can be preventively and / or therapeutically treated with IRAK4 inhibitors (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004, Csak, T., A. Velayudham, et al.
  • NASH non-alcoholic fatty liver disease
  • IRAK4 inhibitors are also useful in the treatment of renal dysfunction and kidney disease, such as chronic kidney disease (CKD), chronic renal failure, glomerular disease, diabetic nephropathy, lupus nephritis, IgA nephritis (Berger's disease), nephrosclerosis.
  • CKD chronic kidney disease
  • chronic renal failure glomerular disease
  • diabetic nephropathy lupus nephritis
  • IgA nephritis (Berger's disease)
  • nephrosclerosis nephrosclerosis
  • the inhibition of IRAK4 also includes the treatment / and / or prevention of cardiovascular and neurological disorders such as myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension, hypertension (Oyama, Blais, et al., Circulation Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sei (Lond), Christina and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013, Thompson and Webb, Clin Sei (London), 2013; Hernanz, Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Curr Opin Cardiol, 2015 Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) as well as Alzheimer's, stroke, stroke, craniocerebral
  • TLR-mediated signals and IL-1 receptor family-mediated signals over IRAK4 Due to the involvement of TLR-mediated signals and IL-1 receptor family-mediated signals over IRAK4 in itching and pain, including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, a therapeutic effect in the indicated indications due to the inhibition of IRAK4 can be assumed.
  • pain examples include hyperalgesia, allodynia, premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, interstitial cystitis, CRPS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • trigeminal neuralgia prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • Wilf Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008
  • Kim Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha
  • lymphomas such as ABC-DLBCL (activated B cell diffuse large B-cell lymphoma), mantle cell lymphoma and Waldenström's disease as well as chronic lymphocytic leukemia, melanoma, pancreatic tumors and hepatocellular carcinoma are characterized by mutations in MyD88 or changes in MyD88 activity , which can be treated by an IRAK4 inhibitor (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013).
  • ABC-DLBCL activated B cell diffuse large B-cell lymphoma
  • MyD88 plays an important role in Ras-dependent tumors, so that IRAK4 inhibitors are also suitable for their treatment (Kfoury, A., KL Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013 It is also of therapeutic benefit in breast cancer, ovaria carcinoma, colorectal carcinoma, head and neck carcinoma, lung cancer, prostate cancer due to the inhibition of IRAK4, as the indicated indications are associated with the signaling pathway (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al., Mol Biol Rep, 2009; Wang, Qian, et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World J Surg Oncol, 2012; Zhao, Zhang, et al .; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al., Int J Clin Exp Pathol, 2015).
  • Inflammatory diseases such as CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes), including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Mückle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem mflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) syndrome; FMF (Familial Mediterranean Fever), HIDS (Hyper-IgD Syndrome), TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -associated Periodic Syndrome), Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult Still's Disease, Adamantiades-Hepet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca, PAPA syndrome (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), Schnitzler syndrome and Sjögren syndrome are treated by blocking the IL-1 signaling pathway, so here too an IRAK4 inhibitor is suitable for the treatment of these diseases (
  • the ligand of IL-33R, IL-33 is particularly involved in the pathogenesis of acute renal failure, so inhibition of IRAK4 for prophylaxis and / or treatment is a suitable therapeutic approach (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011).
  • Components of the IL-1 receptor family are associated with myocardial infarction, various pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS), thus providing a prophylactic and / or therapeutic action in said indications by the inhibition of IRAK4 is expected
  • pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS)
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • IRAK4 inhibitors are known from the prior art (see, for example, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 177-133).
  • WO2015091426 describes indazoles, such as example WO2015091426-64, which are substituted at position 2 with a carboxamide side chain and inhibit IRAK-4. However, benzimidazoles are not described.
  • WO13042137 describes benzimidazoles as IRAK4 inhibitors which are substituted at position 2 with morpholine, wherein the morpholine is linked via the ring nitrogen with the benzimidazole. Furthermore, the benzimidazoles are not substituted at position 1. The benzimidazoles may be substituted at position 5 with a hydroxyalkyl, with 2-hydroxypropan-2-yl not being disclosed explicitly in WO 13042137.
  • WO 13042137-48 (6'-amino-N- (2-morpholino-1H-benzo [d] imidazol-6-yl) - [2,3'-bipyridines] -6-carboxamides) becomes explicit as the sole benzimidazole derivative disclosed.
  • WO2006030031 describes, inter alia, benzimidazoles as positive allosteric modulators of mGluR2, which may be substituted at position 1 by C 1 -C 6 -alkyl. However, substitution with methyl is not explicitly disclosed. Also, no benzimidazoles are explicitly disclosed.
  • WO2004072069 describes benzimidazole carboxamides as vanilloid receptor (VRI) antagionists for the treatment of pain, which may be substituted at the carboxamide group with substituted heteroaryl. Possible heteroaryls are pyridyl, preferably 3-pyridyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl or pyrazolyl.
  • WO2004072069-1 1 N- (1H-benzimidazol-6-yl) -6- (4-fluorophenyl) -2-methyl-nicotinamide
  • WO2004072069-12 6- (4-fluorophenyl) 2-methyl-N- (1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl) nicotinamide
  • WO9422839 describes benzimidazoles as antagonists of the dopamine D4 receptor, which may be substituted at position 5 with a hydrocarbon.
  • Hydrocarbons are linear, branched or cyclic groups which can contain up to 18 carbon atoms, such as, for example, C 1 -C 6 -alkyl. However, no benzimidazoles substituted at position 5 with hydroxyalkyl are disclosed.
  • WO200157020 describes benzimidazoles as inhibitors of factor Xa.
  • the benzimidazoles may be substituted at position 2 with:
  • R 10 may be H or C 1 -Cg -alkyl.
  • WO 2010042785 describes the use of benzimidazoles for negative chemotaxis.
  • the benzimidazoles described may be substitiert at position 5 with C 1 -C 1 o alkyl, but is C 1 - C 1 o-alkyl by itself unsubstituted before.
  • WO 2013186229 describes TNF-alpha modulating benzimidazoles. However, 1-methyl substituted benzimidazoles are not disclosed.
  • WO2007076092 describes benzimidazoles as Raf kinase modulator, which are not substituted at position 5 with hydroxyalkyl.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as inhibitors of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (IRAK4).
  • IRAK4 Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • 1 represents a 5 or 6-membered heteroaryl which contains one or 2 identical or different heteroatoms selected from the group O, S and N and is linked via a ring carbon atom,
  • a 5-membered heteroaryl may be easily substituted with C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C 3 -alkyl which may be substituted with halogen
  • pyrazolyl may be substituted at N simply by C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C 3 -alkyl which may be substituted by halogen;
  • 6-membered heteroaryl may be mono- or di-identical or different
  • Halogen C 1 -C 3 alkoxy, NH 2, C 1 -C 3 alkyl, which may be substituted by halogen, may be substituted
  • heterocycloalkyl which is a heteroatom or a
  • the new IRAK4 inhibitors are particularly useful in the treatment and prevention of proliferative, metabolic and inflammatory diseases characterized by an overreacting immune system. Especially mentioned here are inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, neurological diseases, pain disorders and cancers.
  • the new IRAK4 inhibitors are suitable for treatment and prevention
  • liver diseases such as fatty liver as well
  • kidney diseases especially chronic renal disease, nephropathies as well
  • gynecological diseases in particular endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschezia.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But are also included salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammoni
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes incorporated in a compound of the invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2H (deuterium), 3H (tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 1291 and 1311.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the Investigation of the mechanism of action or the distribution of active ingredients in the body; because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3H or 14C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions given for the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs may be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all mixing ratios.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocycloalkyl in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms, in which one or two ring carbon atoms are represented by identical or different heteroatoms or heteroatom groups from the series N, NH, N (C 1 -C 3 -alkyl), O, S, and / or SO 2 are replaced.
  • Examples which may be mentioned are: piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 1,1-dioxotetrahydrothiophen-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, 1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, oxetan-3-yl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic, aromatic ring system having 5 or 6 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms and which is bonded via a ring carbon atom.
  • the heteroaryl group may be a 5-membered heteroaryl group such as thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or tetrazolyl; or a 6-membered heteroaryl group such as pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl.
  • heteroaryl or heteroaryl moieties include all possible isomeric forms thereof, e.g. Tautomers and positional isomers with respect to the point of attachment to the remainder of the molecule.
  • pyridinyl includes pyridin-2-yl, pyridin-3-yl and pyridin-4-yl; or the term thienyl includes thien-2-yl and thien-3-yl.
  • alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical with the number of carbon atoms indicated in each case.
  • Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy, called.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine and bromine. Preference is given to fluorine.
  • Hydroxy is OH in the context of the invention.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly.
  • R 1 is a group selected from
  • R 3 is C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C 3 -alkyl which may be substituted by halogen,
  • R is C 1 -C 3 alkoxy, NH 2 or C 1 -C 3 alkyl which may be substituted by halogen, and
  • R 5 is hydrogen or halogen
  • R 1 is a group selected from
  • R 3 is C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C 3 -alkyl which may be substituted by halogen, and
  • R 4 is C 1 -C 3 alkoxy, NH 2 or C 1 -C 3 alkyl which may be substituted by halogen, and R 5 is hydrogen or halogen and
  • R is C 1 -C 3 -alkyl, which may be substituted by halogen
  • R 4 is C 1 -C 3 -alkyl, which may be substituted by halogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 1 is a group selected from 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazole-4 -yl, 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl.
  • R 3 is C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C 3 -alkyl, which may be substituted one to five times by fluorine atoms.
  • R 3 is C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C 3 -alkyl, which may be mono- to trisubstituted by fluorine atoms.
  • R 3 is cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl, which may be mono- to trisubstituted by fluorine atoms.
  • R 4 is C 1 -C 3 -alkoxy, NH 2 or C 1 -C 3 -alkyl, which may be substituted one to five times by fluorine atoms.
  • R 4 is C 1 -C 3 -alkoxy, NH 2 or C 1 -C 3 -alkyl, which may be monosubstituted to trisubstituted by fluorine atoms.
  • R 4 is methoxy, NH 2 or C 1 -C 3 -alkyl, which may be mono- to trisubstituted by fluorine atoms.
  • R 4 is C 1 -C 3 -alkyl, which may be monosubstituted to trisubstituted by fluorine atoms.
  • R 5 is hydrogen or halogen.
  • R 5 is hydrogen or fluorine.
  • R 5 is hydrogen.
  • Another embodiment of A is a bond or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 2 is a group selected from morpholin-4-yl, 1-methylazetidin-3-yl and 4-methylpiperazin-1-yl.
  • Another object of the present invention are compounds of the general formula (I), in which
  • R 1 for a group is selected
  • R 3 is cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl, where C 1 -C 3 -alkyl may be mono- to trisubstituted by fluorine atoms,
  • R 4 is H, methoxy, NH 2 , C 1 -C 3 -alkyl, which may be substituted one to three times by fluorine atoms,
  • R 5 is hydrogen or fluorine
  • A is a bond or C 1 -C 3 -alkyl
  • Another object of the present invention are compounds of the general formula (I), in which
  • R 1 for a group is selected
  • R 3 is cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl, where C 1 -C 3 -alkyl may be mono- to trisubstituted by fluorine atoms,
  • R 4 is H, C 1 -C 3 -alkyl which may be monosubstituted to trisubstituted by fluorine atoms,
  • R 5 is hydrogen
  • A is a bond or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 in the case of the AC 1 -C 3 alkyl is hydrogen, or a 6-membered heterocycloalkyl containing one or two identical or different heteroatoms or heteroatom groups selected from O, N, NH-CH 3 and either via a ring carbon atom or ring nitrogen is linked, stands,
  • R 1 is 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 4- (trifluoromethyl) - l, 3-thiazol-2-yl, 6- (l, l -difluoroethyl) pyridin-2-yl;
  • A is a bond or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 in the case of the AC 1 -C 3 alkyl, morpholin-4-yl or 4-methylpiperazin-l-yyl or
  • R 2 when A is a bond, is 3-hydroxy-3-methylbutyl or 1,1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl
  • Another object of the present invention are compounds of the general formula (I), in which
  • R 1 is 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl;
  • R 2 is 3-hydroxy-3-methylbutyl or 1,1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl, and their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • a further subject of the present invention is the list of the following compounds:
  • a further subject of the present invention is in particular the list of the following compounds:
  • the compounds of the invention act as inhibitors of IRAK4 kinase, and show a surprising, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • gynecological diseases inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, autoimmune diseases, pain disorders, metabolic diseases, gout, liver diseases, metabolic syndrome, insulin resistance, kidney diseases and cancers with the IRAK4 inhibitors according to the invention particularly preferred.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of TLR (except TLR3) and / or IL-1 receptor family-mediated diseases or diseases whose pathology is mediated directly by IRAK4 is.
  • IRAK4-associated diseases include multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction, Alzheimer's disease, viral-induced myocarditis, gout, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, lupus erythematosus, psoriasis, spondyloarthritis and arthritis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of MyD88 and TLR (except TLR3) -mediated diseases.
  • This includes multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), metabolic syndrome including insulin resistance, diabetes mellitus, osteoarthritis, Sjögren's syndrome, giant cell arteritis, sepsis, poly- and dermatomyositis, skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata , Acne inversa and Acne vulgaris, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension.
  • COPD chronic obstructive
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of TLR-mediated diseases of Behcet's disease, gout, endometriosis, endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschez. Furthermore, the compounds of the invention are useful for the prophylaxis and / or treatment of graft rejection, lupus erythematosus, Adult Still's disease and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the use of the compounds according to the invention is also suitable for the treatment and / or prevention of the following diseases: eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis; Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • the mechanism of action of the compounds of the invention also enables the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated liver diseases, in particular NAFLD, NASH, ASH, liver fibrosis and cirrhosis.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated kidney diseases, in particular chronic kidney disease and nephropathies. Furthermore, the prophylaxis and / or treatment of itching and pain, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain by the compounds of the invention is given.
  • the compounds of the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of oncological diseases such as lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and hepatocellular carcinoma, breast cancer, prostate cancer and Ras-dependent tumors.
  • oncological diseases such as lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and hepatocellular carcinoma, breast cancer, prostate cancer and Ras-dependent tumors.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment and / or prevention of diseases mediated via the IL-1 receptor family.
  • diseases include CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes) including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Mückle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular ) Syndrome, FMF (Familial Mediterranean Fever), HIDS (Hyper-IgD Syndrome), TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor 1-associated Periodic Syndrome), Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult Still's Disease, Adamantiades-Behcet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis , Ankylosing spondylitis, Osteoarthritis, keratoconjunctivitis sicca and sjögren syndrome, multiple sclerosis, lupus ery
  • Pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia and ARDS, gynecological diseases such as endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschezia, chronic inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis are associated with a Dysregulation of the IL-1 receptor family associated and suitable for the therapeutic and / or prophylactic use of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of IL 1 receptor family-mediated neurological disorders such as stroke, Alzheimer's, stroke, traumatic brain injury and dermatological disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, acne inversa, alopecia areata and allergic contact dermatitis ,
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain disorders, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain.
  • pain disorders in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain.
  • hyperalgesia allodynia
  • pain in arthritis such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis
  • premenstrual pain endometriosis-associated pain
  • postoperative pain pain in interstitial cystitis
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • trigeminal neuralgia pain in prostatitis, pain caused by spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain.
  • the present invention also provides a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • treatment includes a
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder To develop, to experience, to suffer or to have symptoms of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • active substances such as antibacterial (eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin), antiviral (eg acyclovir, oseltamivir) and antifungal (eg naftifine, nystatin) substances and gamma globulins, immunomodulatory and immunosuppressive compounds such as cyclosporin, methotrexate®, TNF antagonists (eg Humira® Etanercept, infliximab), IL-1 inhibitors (eg anakinra, canakinumab, rilonacept), phosphodiesterase inhibitors (eg apremilast), Jak / STAT inhibitors (eg tofacitinib, baricitinib, GLPG0634), leflunomide, cyclophosphamide, rituximab, belimumab, tacrolimus, rapamycin , Mycophenolate mofetil, interferon
  • immunotherapy eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilimumab, Lenalidomide, lenograstim, mifamurtide, ofatumumab, oprelvekin, picibanil, plerixafor, polysaccharide-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermine, teceleukin, tocilizumab), antiproliferative substances such as but not limited to amsacrine, arglabine, arsenic trioxide,
  • the following active ingredients rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, doxorubicin in combination with estrone, vincristine, chlorambucil, fludarabine, dexamethasone, cladribine, prednisone, 1311-chTNT, abiraterone, aclarubicin, alitretinoin, bisantrene, Calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carmofur, clodronic acid, romiplostim, crisantaspase, darbepoetinefa, decitabine, denosumab, dibrospidium chloride, eltrombopag, endostatin, epitoxanol, epoetine alfa, filgrastim, fotemustine, gallium nitrate, gemcitabine, glutoxime, histamine dihydroch
  • non-drug therapy such as chemotherapy (eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin), radiotherapy (eg I-125 seeds, palladium-103 seed, radium-223 chloride) or phototherapy (eg temoporfin, talaporfin), which are accompanied by a drug treatment with the IRAK4 inhibitors according to the invention or which are supplemented after completion of the non-drug tumor therapy such as chemotherapy, radiotherapy or phototherapy by a drug treatment with the IRAK4 inhibitors according to the invention.
  • chemotherapy eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin
  • radiotherapy eg I-125 seeds, palladium-103 seed, radium-223 chloride
  • phototherapy eg temoporfin, talaporfin
  • IRAK4 inhibitors according to the invention can, in addition to those already mentioned, also be combined with the following active substances:
  • Active ingredients for Alzheimer's therapy such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine), NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonists (eg memantine); L-DOPA / carbidopa (L-3,4-dihydroxyphenylalanine), COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibitors (eg entacapone), dopamine agonists (eg, ropinrol, pramipexole, bromocriptine), MAO-B (monoamine oxidase B) inhibitors (eg selegiline), anticholinergics (eg trihexyphenidyl) and NMDA antagonists (eg amantadine) for the treatment of Parkinson's; Beta interferon (IFN-beta) (eg IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® and Betaferon®), glatiramer
  • rheumatoid diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis and juvenile idiopathic arthritis methotrexate leflunomide, Jak / STAT inhibitors (eg tofacitinib, baricitinib, GLPG0634), TNF antagonists (eg Humira®, etanercept, infliximab), IL -1 inhibitors (eg anakinra, canakinumab, rilonacept), and biologists for B-cell and T-cell therapy (eg rituximab, abatacept).
  • Jak / STAT inhibitors eg tofacitinib, baricitinib, GLPG0634
  • TNF antagonists eg Humira®, etanercept, infliximab
  • IL -1 inhibitors eg anakinra, canakinumab, rilonacept
  • Neurotrophic substances such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil), MAO (Monoamine oxidase) inhibitors (eg selegiline), interferons and anticonvulsants (eg gabapentin); Active substances for the treatment of cardiovascular diseases such as beta-blockers (eg metoprolol), ACE inhibitors (eg benazepril), angiotensin receptor blockers (eg losartan, valsartan), diuretics (eg hydrochlorothiazide), calcium channel blockers (eg nifedipine), statins (eg simvastatin , Fluvastatin); Anti-diabetics such as metformin, glinides (eg nateglinide), DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) inhibitors (eg, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), SGLT
  • Lipid lowering agents such as fibrates (eg bezafibrate, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil), nicotinic acid derivatives (eg nicotinic acid / laropiprant), ezetimibe, statins (eg simvastatin, fluvastatin), anion exchangers (eg colestyramine, colestipol, colesevelam).
  • Agents such as mesalazine, sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate, probiotic bacteria (Mutaflor, VSL # 3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarem, L.
  • Immunosuppressants such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cortisone, chloroquine, cyclosporine, azathioprine, belimumab, rituximab, cyclophosphamide for the treatment of lupus erythematosus.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • calcineurin inhibitors eg, tacrolimus and ciclosporin
  • cell division inhibitors eg, azathioprine, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, everolimus or sirolimus
  • rapamycin basiliximab, daclizumab
  • anti-CD3 antibodies anti-T lymphocyte globulin / anti-lymphocyte globulin on organ transplantation
  • Vitamin D3 analogs such as calcipotriol, tacalcitol or calcitriol
  • Salicylic acid urea
  • ciclosporin methotrexate
  • efalizumab in dermatological diseases.
  • Glucocorticoids eg, prednisone
  • immunosuppressants such as azathioprines, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil; Hydroxychloroquine, ACE inhibitors (eg, captopril, benazepril, enalapril, fosinopril), angiotensin receptor blockers (eg, losartan, valsartan), beta-blockers (eg, metoprolol), calcium channel blockers (eg, nifedipine), and immunosuppressants such as ciclosporin for the treatment of kidney disease , Nephropathies and glomerular diseases.
  • ACE inhibitors eg, captopril, benazepril, enalapril, fosinopril
  • angiotensin receptor blockers eg, losartan, valsartan
  • beta-blockers eg, metoprolol
  • calcium channel blockers eg,
  • drugs which contain at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular EP4 inhibitors (prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors), P2X3 inhibitors (P2X purinoceptor 3), PTGES inhibitors (prostaglandin E synthase inhibitors) or AKRlC 3 inhibitors (aldo-keto reductase family 1 member C 3 inhibitors), for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • EP4 inhibitors prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors
  • P2X3 inhibitors P2X purinoceptor 3
  • PTGES inhibitors prostaglandin E synthase inhibitors
  • AKRlC 3 inhibitors aldo-keto reductase family 1 member C 3 inhibitors
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, via the ear or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • oral administration are according to the prior art functioning, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • compositions of the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene).
  • glycols glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as iron oxides
  • Flavor and / or odor remedies for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as iron oxides
  • Flavor and / or odor remedies for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • parenteral application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • R 2 -A-CO 2 H are used in which R 2 has the meaning given under formula (I), which are commercially available or in ways known from the literature or analogous to literature (see, for example, European Journal of Organic Chemistry 2003, 8, 1559-1568, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38, 9, 2446-2458, Synthetic Communications 2012, 42, 658-666, Tetrahedron, 2004, 60, 51, 11869-11874) can be.
  • Some carboxylic acids R 2 -A- CO2H in which R 2 has the meaning given under the formula (I), can be obtained from saponification or, in the case where it is a tert-butyl ester, by reaction with a carboxylic acid ester Acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid (see for example Dalton Transactions, 2014, 43, 19, 7176-7190) are produced.
  • the carboxylic acids R 2 -A-C02H can also be used in the form of their alkali metal salts in reactions.
  • the preparation of carboxylic acid esters as starting materials for the preparation of the carboxylic acids R 2 -A-CU 2 H may optionally be defined from halogenated building blocks R 2 -AI, R 2 -A-Br or R 2 -A-Cl with R 2 as in formula (I) carried out by reaction in a carbon monoxide atmosphere, optionally under excess pressure in the presence of a phosphine ligand such as, for example, l, 3-bis (diphenylphosphino) propane, a palladium compound such as palladium (II) acetate and a base such as triethylamine with the addition of ethanol or methanol in a solvent such as dimethylsulfoxide (for preparation methods cf., for example, WO2012112743, WO2005082866, Chemical Communications (Cambridge, England), 2003, 15, 1948-1949, WO200661715).
  • a phosphine ligand such as, for example, l, 3-bis (
  • the starting materials R 2 -AI, R 2 -A-Br or R 2 -A-Cl are either commercially available or can be prepared by literature routes. Exemplary methods of preparation are described in WO2012061926, European Journal of Organ ic Chemistry, 2002, 2, 327-330, Synthesis, 2004, 10, 1619-1624, Journal of the American Chemical Society, 2013, 135, 32, 12122-12134, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 16, 4039-4043, US2007185058, WO2001 1742 1.
  • the compounds 1.1 can react with suitable carboxylic acids R 2 -A-C02H, wherein R 2 has the meaning given in the claim and R 2 may additionally be substituted with a carboxylic acid ester can be prepared.
  • suitable carboxylic acids R 2 -A-C02H wherein R 2 has the meaning given in the claim and R 2 may additionally be substituted with a carboxylic acid ester can be prepared.
  • Various coupling reagents known in the literature can be used for this purpose (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol.3-Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiley, Chapter 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407). 442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606).
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride may be used in combination with 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate (HOBt, WO2012107475, Bioorg. Med. Chem.
  • the coupling reagents are HATU, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide (EDC, CAS-RN 1892-57-5) in combination with 1H-benzotriazole 1-ol hydrate (1: 1) (HOBt , CAS-RN 123333-53-9) and TBTU.
  • Preferred as the base is the use of triethylamine or N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine.
  • Preferred solvents are THF or DMF.
  • the compounds 1.2 can be prepared from compounds 1.1 by treatment with acids, optionally with heating. This reaction can be carried out by treating compounds 1.1, optionally in an inert solvent, with suitable acids at room temperature or at 40 ° C-200 ° C. Suitable acids are, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. The acid can also be used as a solvent.
  • the compounds 1.2 can be prepared directly from methyl 3-amino-4- (methylamino) benzoate by reaction with carboxylic acids under acidic dehydrating conditions (eg with Propanephosphonic anhydride) or by reaction of carboxylic acid chlorides in an inert solvent at room temperature or at 40 ° C-200 ° C.
  • carboxylic acids under acidic dehydrating conditions (eg with Propanephosphonic anhydride) or by reaction of carboxylic acid chlorides in an inert solvent at room temperature or at 40 ° C-200 ° C.
  • the compounds 1.3 can be obtained by nitration of the compounds 1.2.
  • the nitration methods known to those skilled in the art such as the use of nitric acid in combination with concentrated sulfuric acid or the use of concentrated sulfuric acid and potassium nitrate are suitable.
  • compounds 1.4 can be prepared.
  • the nitro group can be reduced with palladium on carbon under a hydrogen atmosphere (WO2007 / 48070), by the use of iron and ammonium chloride in water and ethanol (US2003 / 236260) or tin (II) chloride (WO2008 / 128009).
  • the compounds "intermediate" can be prepared from the compounds 1.4, in analogous manner as described for the preparation of the compounds 1.1, with suitable carboxylic acids of the formula R'-COOH, wherein R 1 has the meaning set forth in claim 1, take place.
  • the compounds of the general formula (I) can be prepared by Grignard reaction with, for example, methylmagnesium bromide from the intermediates.
  • the reaction may be carried out in a suitable solvent such as. Diethyl ether or tetrahydrofuran in the temperature range from - 30 ° C to 50 ° C, but preferably at room temperature.
  • radical R 2 contains a carboxylic acid ester, such as, for example, carboxylic acid methyl ester or carboxylic acid ethyl ester, this is converted into a propan-2-ol group under the conditions of the reaction of the intermediates described above to give the compounds of the general formula (I).
  • a carboxylic acid ester such as, for example, carboxylic acid methyl ester or carboxylic acid ethyl ester
  • protective groups are required in the synthesis of the compounds according to the invention within the scope of the individual synthesis steps, these can be introduced and removed by the methods known to the person skilled in the art (compare PGM Wuts, TW Greene, Greene's Protective for the introduction and removal of suitable protective groups) Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541). Synthesis of Exemplified Compounds Abbreviations and Explanations
  • saturated saline means a saturated aqueous solution of sodium chloride
  • the 1H NMR data of selected compounds are noted in terms of 1H NMR peaks.
  • the ⁇ value in ppm and then the signal intensity in round brackets are listed for each signal peak.
  • the ⁇ value signal intensity number pairs of different signal peaks are listed separated by commas; the peak list for a connection therefore has the form: ⁇ (intensity 1), 82 (intensity 2), ..., ⁇ (intensity i), ..., ⁇ (intensity n).
  • the intensity of sharp signals correlates with the height of the signals in cm in a printed example of an NMR spectrum and shows the true ratios of signal intensities compared to other signals. For wide signals, multiple peaks or the center of the signal as well as their relative intensity may be listed compared to the most intense signal in the spectrum.
  • the lists of 1H NMR peaks are similar to the classical 1H NMR prints and thus usually contain all the peaks listed in a classical NMR interpretation. In addition, like classical 1H NMR prints, they may have solvent signals, stereoisomer signals of the subject target compound, peaks of impurities, 13C satellite peaks, and / or rotational side bands.
  • the peaks of stereoisomers of the target compound and / or peaks of impurities usually have on average a lower intensity than the peaks of the target compound (for example with a purity of> 90%). Such stereoisomers and / or impurities may be typical of the particular preparation process. Their peaks can thus help to detect a reproduction of the manufacturing process from "by-product fingerprints".
  • An expert calculating the peaks of a target compound by known methods can isolate the peaks of the target compound as needed, using additional intensity filters if necessary. This isolation would be similar to peak picking in classical 1H NMR interpretation.
  • the MinimumHeight parameter can be set between 1% and 4%. Depending on the type of chemical structure and / or depending on the concentration of the compound to be measured, however, it may also be expedient to set the parameter "MinimumHeight" to ⁇ 1%.
  • Methyl 2- (3-methoxy-3-oxopropyl) -1-methyl-6 - ( ⁇ [6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ amino) -1H-benzimidazole-5-carboxylate 0.5 g (1.7 mmol) of methyl 6-amino-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylate and 492 mg (2.5 mmol) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid (CAS -RN 131747-42-7) were reacted with 979 mg (2.5 mmol) of HATU in the presence of 359 ⁇ L ⁇ (2.5 mmol) of triethylamine in 4.6 mL of DMF at RT for 1.5 h.
  • intermediate 1-1 step 4 The following intermediates were prepared from methyl 6-amino-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylate (intermediate 1-1 step 4) and the corresponding carboxylic acids (column 1). prepared in analogy to the synthesis of intermediate 1-1 stage 5.
  • Methyl 6- ( ⁇ [6- (1,1-difluoroethyl) pyridine-1H), 9.06 (s, 1H), 13.45 (s, 1H).
  • Methyl 2- (2-methoxyethyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylate Prepared in analogy to stage 2 of intermediate 1 -1 from methyl 3 - [(3-methoxypropanoyl) amino] -4- (methylamino ) benzoate.
  • Methyl 2- (2-methoxyethyl) -1-methyl-6-nitro-1H-benzimidazole-5-carboxylate Prepared in analogy to stage 3 of intermediate 1 -1 from methyl 2- (2-methoxyethyl) -1-methyl -lH-benzimidazole-5-carboxylate.
  • Methyl 2- (3-methoxypropyl) -l-methyl-6-nitro-1H-benzimidazole-5-carboxylate Prepared in analogy to Step 3 of intermediate 1-1 from methyl 2- (3-methoxypropyl) -l-methyl - lH-benzimidazole-5-carboxylate.
  • Methyl 6-amino-2- (3-methoxypropyl) -l-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxylate Prepared in analogy to Step 4 of Intermediate 1-1 from methyl 2- (3-methoxypropyl) -1-methyl 6-nitro-1H-benzimidazole-5-carboxylate.
  • Methyl benzimidazole-5-carboxylate (intermediate) was dissolved in THF and cooled to 0-5 ° C. Then 6 equivalents of methylmagnesium bromide solution (commercially available solution in 2-methyltetrahydrofuran, THF or diethyl ether) were added dropwise, the temperature of the

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Endometriose sowie Endometriose-assoziierter Schmerzen und anderer Endometriose-assoziierter Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, von Lymphomen, Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, Makuladegeneration, COPD, Gicht, Fettlebererkrankungen, Insulinresistenz, Nierenerkrankungen, Tumorerkrankungen und Psoriasis.

Description

Neue substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Benzimidazole, die Verwendung der neuen substituierten Benzimidazole zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von proliferativen Erkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von metabolischen und von inflammatorischen Erkrankungen wie z.B. Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (englisch chronic obstructive pulmonary disease, Abkürzung: COPD), Multipler Sklerose, Systemischem Lupus Erythematodes, Gicht, des metabolischen Syndroms, Fettleberhepatitis, Insulinresistenz, Nierenerkrankungen, Endometriose und entzündungsmduziertem oder chronischem Schmerz sowie von Lymphomen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel (I), die die Interleukin-1 Receptor- Associated Kinase 4 (IRAK4) hemmen.
Humanes IRAK4 (Interleukin-1 receptor-associated kinase 4) spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung des Immunsystems. Deshalb ist diese Kinase ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül für die Entwicklung von entzündungshemmenden Substanzen. IRAK4 wird von einer Vielzahl von Zellen exprimiert und vermittelt die Signaltransduktion von Toll-like Rezeptoren (TLR), außer TLR3, sowie Rezeptoren der Interleukin (IL)- l ß Familie, bestehend aus dem IL-1R (Rezeptor), IL-18R, IL- 33R und IL-36R (Janeway und Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
Weder IRAK4 Knockout Mäuse noch humane Zellen von Patienten, denen IRAK4 fehlt, reagieren auf die Stimulation von TLRs (außer TLR3) und der IL-l ß Familie (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
Die Bindung der TLR Liganden bzw. der Liganden der IL-l ß Familie an den jeweiligen Rezeptor führt zur Rekrutierung und Bindung von MyD88 [Myeloid differentiation primary response gene (88)] an den Rezeptor. Infolgedessen tritt MyD88 mit IRAK4 in Interaktion und es kommt zur Bildung eines aktiven Komplexes, welcher mit den Kinasen IRAK1 oder IRAK2 interagiert und diese aktiviert (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem, 2009). Infolgedessen wird der NF (nuclear factor)-KB Signalweg und der MAPK (Mitogen-activated protein kinase) Signalweg aktiviert (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Die Aktivierung des NF-KB Signalweges als auch des MAPK Signalweges führen zu Prozessen, die mit verschiedenen Immunprozessen assoziiert sind. So kommt es beispielsweise zu einer erhöhten Expression von unterschiedlichen inflammatorischen Signalmolekülen und Enzymen, wie z.B. Zytokinen, Chemokinen und COX-2 (Cyclooxygenase-2), und zu einer erhöhten mRNA Stabilität von inflammationsassoziierten Genen wie beispielsweise COX-2, IL-6 (Interleukin-6)-, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001 ; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). Des Weiteren können diese Prozesse mit der Proliferation und der Differenzierung von bestimmten Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen, T-Zellen und B-Zellen einhergehen (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. OTSTeill, British Journal of Haematology, 2007).
Die zentrale Rolle von IRAK4 in der Pathologie von unterschiedlichen inflammatorischen Erkrankungen konnte bereits durch den direkten Vergleich von Wildtyp (WT) Mäusen mit genetisch veränderten Tieren mit einer Kinase-inaktiven Form des IRAK4 (IRAK4 KDKI) gezeigt werden. IRAK4 KDKI Tiere weisen ein verbessertes Krankheitsbild im Tiermodell für Multiple Sklerose, Atherosklerose, Herzinfarkt und Alzheimer auf (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011 ; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Des Weiteren zeigte sich, dass die Deletion von IRAK4 im Tiermodell vor einer viral-induzierten Myokarditis infolge einer verbesserten anti-viralen Reaktion bei gleichzeitig verringerter systemischer Inflammation schützt (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Außerdem wurde gezeigt, dass die Expression von IRAK4 mit dem Ausmaß des Vogt-Koyanagi-Harada- Syndroms korreliert (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014). Zudem konnte die hohe Relevanz von IRAK4 für die Immunkomplex-vermittelte IFNa (Interferonalpha) Produktion durch plasmazytoide Dendritische Zellen, ein Schlüsselprozess bei der Pathogenese des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), gezeigt werden (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010). Des Weiteren ist der Signalweg mit Fettleibigkeit (Adipositas) assoziiert (Ahmad, R., P. Shihab, et al., Diabetology & Metabolie Syndrome, 2015)
Neben der essentiellen Rolle von IRAK4 bei der angeborenen Immunität gibt es auch Hinweise, dass IRAK4 die Differenzierung der sogenannten Thl7 T-Zellen, Komponenten der adaptiven Immunität, beeinflusst. In Abwesenheit der IRAK4 Kinaseaktivität werden weniger IL- 17 produzierende T-Zellen (Thl7 T-Zellen) im Vergleich zu WT Mäusen generiert. Durch die Inhibition von IRAK4 ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atherosklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Psoriasis, Vitiligo, Riesenzellarteriitis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung und Viruserkrankungen, wie z.B. HIV (Humane Immundefizienz- Virus), Hepatitis Virus möglich (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rheum Dis, 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014; Wang, et al., Experimental and Therapeutic Medicine, 2015; Ciccia, et al., Rheumatology, 2015). Durch die zentrale Rolle von IRAK4 in der MyD88-vermittelten Signalkaskade von TLRs (außer TLR3) und der IL-1 Rezeptorfamilie kann die Inhibition von IRAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch die genannten Rezeptoren vermittelte Erkrankungen genutzt werden. TLRs als auch Komponenten der IL-1 Rezeptorfamilie sind in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis Arthritis, Myasthenia gravis, der Vaskulitis wie beispielsweise Morbus Behcet, Granulomatose mit Polyangiitis und Riesenzellarteriitis, Pankreatitis, des Systemischen Lupus Erythematodes, der Dermamyositis und Polymyositis, des Metabolischen Syndroms inklusive z.B. Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Adipositas, der Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2), der diabetischen Nephropathie, der Osteoarthritis, des Sjögren- Syndroms, und der Sepsis involviert (Yang, Tuzun, et al., J Immunol, 2005; Candia, Marquez et al., The Journal of Rheumatology, 2007; Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Deng, Ma-Krupa, et al., Circ Res, 2009; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 2011 ; Kim, Cho, et al., Clin Rheumatol, 2010; Carrasco et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 2011 ; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011 ; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011 ; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011 ; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ouziel, Gustot, et al., Am J Patho, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012, Okiyama et al., Arthritis Rheum, 2012; Chen et al., Arthritis Research & Therapy, 2013; Holle, Windmoller, et al., Rheumatology (Oxford), 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Caso, Costa, et al., Mediators of Inflammation, 2014; Cordiglieri, Maroida, et al., J Autoimmun, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenterol, 2014; Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014; Zong, Dorph, et al., Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokine, 2015; Timper, Seelig, et al., J Diabetes Complications, 2015). Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kindler Syndrom, bullösen Pemphigoid, allergische Kontaktdermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris sind mit dem IRAK4-vermittelten TLR-Signalweg bzw. der IL-1R Familie assoziiert (Schmidt, Mittnacht, et al., J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014). Auch bei pulmonalen Erkrankungen wie Lungenfibrose, obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemnot- Syndrom (ARDS), akuter Lungenschädigung (ALI), interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonaler Hypertonie zeigt sich eine Assoziation mit verschiedenen TLR- vermittelten Signalwegen. Bei der Pathogenese der pulmonalen Erkrankungen kann es sich sowohl um infektiös vermittelte als auch um nicht-infektiös vermittelte Prozesse handeln (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011 ; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011 ; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011 ; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLRs als auch IL-1R Familienmitglieder sind auch in die Pathogenese anderer inflammatorischer Erkrankungen wie Allergie, Behcet-Krankheit, Gicht, Lupus erythematodes, Adult Morbus Still-Krankheit, Perikarditis und chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn, Transplantatabstoßung und Graft- versus- Host-Reaktion involviert, so dass die Inhibition von IRAK4 hier ein geeigneter prophylaktischer und/oder therapeutischer Ansatz ist (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff- Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Heimesaat, Nogai, et al., Gut, 2010; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Schmidt, Raghavan, et al., Nat Immunol, 2010; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013; Vennegaard, Dyring- Andersen, et al., Contact Dermatitis, 2014; D'Elia, Brucato, et al., Clin Exp Rheumatol, 2015; Jain, Thongprayoon, et al., Am J Cardiol., 2015; Li, Zhang, et al., Oncol Rep., 2015).
Durch TLR- und IL-1R Familie- vermittelte gynäkologische Erkrankungen wie Adenomyosis, Dysmenorrhoe, Dyspareunie und Endometriose, insbesondere Endometriose-assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, können durch den prophylaktischen und/oder therapeutischen Einsatz von IRAK4 Inhibitoren positiv beeinflusst werden (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013). Der prophylaktische und/oder therapeutische Einsatz von IRAK4 Inhibitoren kann außerdem Atherosklerose positiv beeinflussen (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013).
Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen werden IRAK4-vermittelte TLR-Prozesse in der Pathogenese von Augenerkrankungen wie retinale Ischämie, Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis beschrieben (Kaamiranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011 ; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
Die Inhibition von IRAK4 ist außerdem ein geeigneter therapeutischer Ansatz für fibrotische Erkrankungen, wie beispielsweise Leberfibrose, Myokarditis, primär biliäre Zirrhose, zystische Fibrose (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011 ; Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
Durch die Schlüsselstellung, die IRAK4 in TLR- und IL-1R Familie- vermittelten Erkrankungen hat, können chronische Lebererkrankungen wie beispielsweise Fettleberhepatitis und insbesondere nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD - non-alcoholic fatty liver disease) und/oder nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH - non-alcoholic steatohepatitis), alkoholtoxische Hepatitis (ASH - alkoholische Steatohepatitis) präventiv und/oder therapeutisch mit IRAK4 Inhibitoren behandelt werden (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004; Csak, T., A. Velayudham, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011 ; Miura, Kodama, et al., Gastroenterology, 2010; Kamari, Shaish, et al., J Hepatol, 2011 ; Ye, Li, et al., Gut, 2012; Roh, Seki, J Gastroenterol Hepatol, 2013; Ceccarelli, S., V. Nobili, et al., World J Gastroenterol, 2014; Miura, Ohnishi, World J Gastroenterol, 2014; Stojsavljevic, Palcic, et al., World J Gastroenterol, 2014).
Des Weiteren sind IRAK4 Inhibitoren auch zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen und Nierenerkrankungen geeignet, wie beispielsweise chronische Nierenkrankheit (chronic kidney disease, CKD), chronisches Nierenversagen, glomeruläre Krankheiten, diabetische Nephropathie, Lupus- Nephritis, IgA-Nephritis (Morbus Berger), Nephrosklerose. Die genannten Erkrankungen sind mit dem TLR Signalweg als auch mit Komponenten der IL-1 Rezeptorfamilie assoziiert (Suzuki, Suzuki, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2008; Hahn, Cho, et al., Pediatric Nephrology, 2009; Conti, Spinelli, et al., Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2010 ;Bao, Na, et al., Journal of Clinical Immunology, 2011 ; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 2011 ; Rosa Ramirez, and Ravi Krishna Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Urbonaviciute, Starke, et al. Arthritis & Rheumatism, 2013; Batal, et al., Transplantation, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Lin, and Tang, Nephrology Dialysis Transplantation, 2014; Zawada, Rogacev, et al., Epigenetic, 2014; Elsherbiny and Al-Gayyar, Cytokine, 2016; Yang, et al., Mol Med Rep, 2016). Aufgrand der zentralen Rolle von IRAK4 in TLR-vermittelten Prozessen ist durch die Inhibition von IRAK4 auch die Behandlung /und/oder Prävention von kardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen wie z.B. myokardialem Reperfusionsschaden, Myokardinfarkt, Hypertonie, Bluthochdruck (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011 ; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sei (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sei (Lond), 2013; Hernanz, Martinez- Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Curr Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) sowie Alzheimer, Schlaganfall, Hirnschlag, Schädel- Hirn-Trauma, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Parkinson möglich (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011 ; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011 ; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011 ; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011 ; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sei. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013; Xiang, Chao, et al., Rev Neurosci, 2015; Lee, Lee, et al., J Neuroinflammation, 2015).
Aufgrund der Involvierang von TLR-vermittelten Signalen und IL-1 Rezeptorfamilie-vermittelten Signalen über IRAK4 bei Juckreiz und Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz ist von einer therapeutischen Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierang von IRAK4 auszugehen. Für Schmerz seien beispielhaft Hyperalgesie, Allodynie, prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, interstitielle Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Prostatitis, Schmerz verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziierter Schmerz, HIV behandlungs-induzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmerz und chronischer Schmerz zu nennen (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Zhang, et al., Cell Research, 2014; Park, Stokes, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2014; Van der Watt, Wilkinson, et al., BMC Infect Dis, 2014; Won, K. A., M. J. Kim, et al., J Pain, 2014; Min, Ahmad, et al., Photochem Photobiol., 2015; Schrepf, Bradley, et al., Brain Behav Immun, 2015; Wong, L., J. D. Done, et al., Prostate, 2015). Dies gilt auch für einige onkologische Erkrankungen. Bestimmte Lymphome, wie beispielsweise ABC-DLBCL (Aktivierte B Zellen-Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom), Mantelzelllymphon und Morbus Waldenström als auch chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma, Pankreastumor und Leberzellkarzinom sind durch Mutationen in MyD88 oder Veränderungen in der MyD88- Aktivität charakterisiert, die durch einen IRAK4 Inhibitor behandelt werden können (Ngo, Young, et al., Nature, 2011 ; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011 ; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). Des Weiteren spielt MyD88 eine wichtige Rolle in Ras-abhängigen Tumoren, so dass IRAK4 Inhibitoren auch zu deren Behandlung geeignet sind (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013). Es ist außerdem von einer therapeutischen Wirkung bei Brustkrebs, Ovarialkarzinom, Kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Karzinom, Lungenkrebs, Prostatakrebs durch die Inhibierung von IRAK4 auszugehen, da die genannten Indikationen mit dem Signalweg assoziiert sind (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al., Mol Biol Rep, 2009; Wang, Qian, et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World J Surg Oncol, 2012; Zhao, Zhang, et al.; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al., Int J Clin Exp Pathol, 2015).
Inflammatorische Erkrankungen wie CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome), inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Mückle- Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal-onset multisystem mflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom; FMF (familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyper-IgD-Syndrom), TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-Krankheit, Morbus Adamantiades -Behcet, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca, PAPA-Syndrom (Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne), Schnitzler Syndrom und Sjögren Syndrom werden durch die Blockierung des IL-1 Signalweges behandelt, so dass auch hier ein IRAK4 Inhibitor zur Behandlung der genannten Krankheiten geeignet ist (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011 ; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annais of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013; de Koning, Clin Transl Allergy, 2014). Der Ligand des IL-33R, IL-33, ist insbesondere in der Pathogenese von akutem Nierenversagen involviert, so dass die Inhibition von IRAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung ein geeigneter Therapieansatz ist (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Komponenten der IL-1 Rezeptorfamilie sind mit Myokardinfarkt, unterschiedlichen pulmonalen Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathischer interstitieller Pneumonie, allergische Rhinitis, Lungenfibrose und akutem Atemnot- Syndrom (ARDS) assoziiert, so dass eine prophylaktische und/oder therapeutische Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierung von IRAK4 zu erwarten ist (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1 ; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tasseil, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzälez, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013 ; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014; Lugrin, Parapanov, et al., The Journal of Immunology, 2015).
Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von IRAK4 Inhibitoren bekannt (siehe beispielsweise Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 1 17 - 133).
WO2015091426 beschreibt Indazole wie Beispiel WO2015091426-64, die an der Position 2 mit einer Carboxamidseitenkette substituiert sind und IRAK-4 inhibieren. Benzimidazole werden jedoch nicht beschrieben.
In WO2003030902 und in Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2842-2845 sind 2- Carboxamido- benzimidazole als IRAK4 Inhibitoren beschrieben.
WO13042137 beschreibt Benzimidazole als IRAK4-Inhibitoren, die an Position 2 mit Morpholin substituert sind, wobei das Morpholin über den Ringstickstoff mit dem Benzimidazol verknüpft ist. Des Weiteren sind die Benzimidazole an Position 1 nicht substituert. Die Benzimidazole können an Position 5 mit einem Hydroxyalkyl substituiert sein, wobei 2-hydroxypropan-2-yl nicht explizit in WO 13042137 offenbart ist. WO 13042137-48 (6'amino-N-(2-morpholino-l H-benzo[d]imidazol-6-yl)- [2,3'-bipyridine]-6-carboxamide) wird als einziges Benzimidazol-Derivat explizit offenbart.
WO2006030031 beschreibt unter anderem Benzimidazole als positive allosterische Modulatoren des mGluR2, die an Position 1 mit C1-C6-Alkyl substituiert sein können. Eine Substitution mit Methyl ist jedoch nicht explizit offenbart. Ebenfalls sind keine Benzimidazole explizit offenbart. WO2004072069 beschreibt Benzimidazolcarboxamide als Vanilloid Rezeptor (VRl) Antagionisten für die Schmerzbehandlung, welche an der Carboxamidgruppe mit substituiertem Heteroaryl substituiert sein können. Als mögliche Heteroaryle sind Pyridyl, bevorzugt 3-Pyridyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Pyrazolyl geneannt. Des Weiteren können sie an Position 1 mit C1-C12-Alkyl und an Position 5 mit C1-C12-Alkyl, welches mit -OH substituiert sein kann, substituiert sein. Explizit werden nur 2 Benzimidazole offenbart: WO2004072069-1 1 (N-(lH-Benzimidazol-6-yl)-6-(4- fluorophenyl)-2-methyl-nicotinamide) und WO2004072069-12 (6-(4-Fluorophenyl)-2-methyl-N-(l - methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-nicotinamide). W09422839 beschreibt Benzimidazole als Antagonisten des Dopamin D4 Rezeptors, welche an Position 5 mit einem Kohlenwasserstoff substituiert sein können. Kohlenwasserstoffe sind lineare, verzweigte oder cyclische Gruppen welche bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten können wie z.B. C1- C6-Alkyl. Es sind jedoch keine Benzimidazole, welche an Position 5 mit Hydroxyalkyl substituiert sind, offenbart.
WO200157020 beschreibt Benzimidazole als Inhibitoren des Factor Xa. Die Benzimidazole können an Position 2 substituiert sein mit:
• C1-C8-Alkyl, welches jedoch nicht substituiert sind,
• C1-Ce-Alkyl-Cs-Cg-Cycloalkyl, jedoch nicht C1-Ce-Alkyl-Cs-Cg-Heterocycloalkyl
· C1-Cg-Alkyl- NR10R10, wobei R10 H oder C1-Cg-Alkyl sein kann
• C1-Cg-OR10, wobei R10 H oder C1-Cg-Alkyl sein kann.
WO 2010042785 beschreibt die Verwendung von Benzimidazolen für negative Chemotaxis. Die beschriebenen Benzimidazole können an Position 5 mit C1-C1o-Alkyl substitiert sein, jedoch liegt C1- C1o-Alkyl selbst unsubstituiert vor.
In WO 2013186229 werden TNF-alpha modulierende Benzimidazole beschrieben. 1 -Methyl substituerte Benzimidazole werden jedoch nicht offenbart. WO2007076092 beschreibt Benzimidazole als Raf-Kinase Modulator, welche an Position 5 jedoch nicht mit Hydroxyalkyl substituiert sind.
Es werden also keine Benzimidazolderivate mit einem 3-Hydroxybutanylrest an Position 5 und einem 1 -Methylrest explizit beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren der Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (IRAK4) wirken. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000011_0001
worin
, 1 für ein 5 oder 6- gliedriges Heteroaryl, das ein oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S und N enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, steht,
wobei ein 5-gliedriges Heteroaryl einfach mit C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, substituiert sein kann
und wobei im Fall, dass das 5-gliedriges Heteroaryl die Bedeutung Pyrazolyl hat, Pyrazolyl einfach mit C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, am N substituiert sein kann;
und wobei ein 6-gliedriges Heteroaryl einfach oder zweifach gleich oder verschieden mit
Halogen, C1-C3-Alkoxy, NH2, C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, substituiert sein kann
für eine Bindung oder C1-C6-Alkyl steht,
R im Fall das A C1-Ce-Alkyl ist, für Wasserstoff, C1-C3-Alkoxy, S(=0)2-C1-C3-Alkyl, NH(C C3-Alkyl), N(C1-C3-Alkyl)2 oder ein 4,5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, S, S(=0)2, N, NH, N(C1-C3-Alkyl) enthält und entweder über ein Ring-Kohlenstoffatom oder Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, steht,
oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist,
für C1-C6-Alkyl steht, welches einfach mit -OH substituiert sein kann,
oder
für ein 5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl steht, das ein Heteroatom oder eine
Heteroatomgruppe ausgewählt aus N(C1-C3-Alkyl), O, S(=0)2 enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom des Heterocycloalkyls verknüpft ist,
und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer
Salze. Die neuen IRAK4 Inhibitoren sind insbesondere zur Behandlung und zur Prävention von proliferativen, metabolischen und entzündlichen Erkrankungen geeignet, die durch ein überreagierendes Immunsystem charakterisiert sind. Besonders genannt seien hier entzündliche Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Schmerzerkrankungen und Krebserkrankungen.
Des Weiteren sind die neuen IRAK4 Inhibitoren geeignet zur Behandlung und Prävention
• von Autoimmun--' und inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Systemischer Lupus Erythematodes, Spondyloarthritiden und Gicht,
· von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere Lebererkrankungen wie Fettleber sowie
• sowie Nierenerkrankungen, insbesondere chronische Nierenkrankheit, Nephropathien sowie
• von gynäkologischen Erkrankungen, insbesondere von Endometriose sowie von Endometriose- assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-lntermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium- Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 1291 und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoffverteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den für die Ausführungsbeispiele angegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Mischungsverhältnissen vorliegen können.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgenden Bedeutungen:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl genannt. Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt.
Heterocycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, bei dem ein oder zwei Ring-Kohlenstoffatome durch gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen aus der Reihe N, NH, N(C1-C3-Alkyl), O, S, und/oder SO2 ersetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Piperidin-l-yl, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperazin-l -yl, 4- Methylpiperazin-l-yl, l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl, l-Methylazetidin-3-yl, 1,1- Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3 -yl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, Oxetan-3 -yl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für ein monocyclisches, aromatisches Ringsystem mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein oder zwei Ringheteroatome enthält und das über ein Ring- Kohlenstoffatom gebunden ist. Bei der Heteroarylgruppe kann es sich um eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe wie zum Beispiel Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl oder Tetrazolyl; oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe wie zum Beispiel Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl handeln. Im Allgemeinen, und wenn nicht anders erwähnt, schließen die Heteroaryl- oder Heteroarylenreste alle möglichen isomeren Formen davon ein, z. B. Tautomere und Positionsisomere in Bezug auf den Anbindungspunkt zum Rest des Moleküls. Somit schließt, als erläuterndes, nicht einschließendes Beispiel, der Begriff Pyridinyl Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl ein; oder der Begriff Thienyl schließt Thien-2-yl und Thien-3-yl ein. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, und Isopropoxy, genannt. Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugt ist Fluor. Hydroxy steht im Rahmen der Erfindung für OH.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine weitere Ausführungsform von R1 ist eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000016_0001
wobei
R3 für C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, steht ,
R für C1-C3-Alkoxy, NH2 oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert kann, steht, und
R5 für Wasserstoff oder Halogen steht und
* die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform von R1 ist eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000016_0002
wobei
R3 für C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, steht und
R4 für C1-C3-Alkoxy, NH2 oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, steht, und R5 für Wasserstoff oder Halogen steht und
* die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform von R ist eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000017_0001
wobei
R für C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, steht und R4 für C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, steht, und
R5 für Wasserstoff steht und
die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform von R1 ist eine Gruppe ausgewählt aus 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 2-(Trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl-l,3-oxazol-4-yl, 4- (Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl.
Eine weitere Ausführungsform für R3 ist C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches ein- bis fünffach mit Fluoratomen substituiert sein kann.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R3 ist C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R3 ist Cyclopropyl oder C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann.
Eine weitere Ausführungsform für R4 ist C1-C3-Alkoxy, NH2 oder C1-C3-Alkyl, welches ein- bis fünffach mit Fluoratomen substituiert sein kann.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R4 ist C1-C3-Alkoxy, NH2 oder C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R4 ist Methoxy, NH2 oder C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann. Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R4 ist C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach, mit Fluoratomen substituiert sein kann.
Eine weitere Ausführungsform für R5 ist Wasserstoff oder Halogen.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R5 ist Wasserstoff oder Fluor.
Eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R5 ist Wasserstoff. Eine weitere Ausführungsform für A ist eine Bindung oder C1-C3-Alkyl.
Im Fall das A C1-C6-Alkyl oder C1-C3-Alkyl ist, ist eine weitere Ausführungsform für R
Wasserstoff, Methoxy, S(=0)2-CH3, NHCH3, N(CH3)2 oder ein 4, 5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, S, S(=0)2, N, NH, N(C1-C3-Alkyl) enthält und entweder über ein Ring- Kohlenstoffatom oder Ring-Stickstoffatom verknüpft ist.
Im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, ist eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R2 eine Gruppe ausgewählt aus Morpholin-4-yl, l -Methylazetidin-3-yl und 4-Methylpiperazin-l -yl.
Im Fall das A eine Bindung ist, ist eine weitere Ausführungsform für R2
C1-C6-Alkyl, wobei C1-C6-Alkyl einfach mit -OH substituiert sein kann, oder ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ausgewählt aus der Gruppe NH, N(C1-C3-Alkyl), O, S(=0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist.
Im Fall das A eine Bindung ist, ist eine ebenfalls weitere Ausführungsform für R2
1 , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl oder 3-Hydroxy-3-methylbutyl.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000018_0001
wobei
R3 für Cyclopropyl oder C1-C3-Alkyl steht, wobei C1-C3-Alkyl ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 für H, Methoxy, NH2, C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht und
* die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet,
A für eine Bindung oder C1-C3-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, für Wasserstoff, Methoxy, S(=0)2-CH3, -N(CH3)2 oder ein 4, 5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, S(=0)2, N, NH-CH3 enthält und entweder über ein Ring-Kohlenstoffatom oder Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, steht, oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist,
für 3-Hydroxy-3-methylbutyl steht
oder
für ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das als Heteroatomgruppe S(=0)2 enthält und über ein
Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, steht,
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000019_0001
wobei
R3 für Cyclopropyl oder C1-C3-Alkyl steht, wobei C1-C3-Alkyl ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 für H, C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff steht und
* die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet,
A für eine Bindung oder C1-C3-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, für Wasserstoff, oder ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, N, NH-CH3 enthält und entweder über ein Ring-Kohlenstoffatom oder Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, steht,
oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist,
für 3-Hydroxy-3-methylbutyl oder für ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das als
Heteroatomgruppe S(=0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, steht, sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer
Salze. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 2-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl-l ,3- oxazol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-yl, 6-(l , l-Difluorethyl)pyridin-2-yl steht;
A für eine Bindung oder C1-C3-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, für Morpholin-4-yl oder 4-Methylpiperazin-l -yl steht oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist, für 3-Hydroxy-3-methylbutyl oder für 1 , 1 -Dioxidotetrahydro- 2H-thiopyran-3-yl steht
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 2-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-yl, 6-(l , 1 - Difluorethyl)pyridin-2-yl steht;
A für eine Bindung steht und
R2 für 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl oder für 1 , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3 -yl steht sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Liste folgender Verbindungen:
Figure imgf000020_0001
-11 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-12 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-oxazol-5-carboxamid
-13 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-14 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-15 2-Cyclopropyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 ,3-oxazol-4-carboxamid
-16 5-Fluor-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-methylpyridin-2-carboxamid
-17 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-18 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-19 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-20 6-(Difluormethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
-21 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-22 2-Cyclopropyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
-23 1 -(Difluormethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-24 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-25 5-Fluor-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
-26 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 6-methoxypyridin-2-carboxamid
-27 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 2-methyl-l,3-oxazol-5-carboxamid
-28 6-Ethyl-N- [5 -(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
-29 N- [5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-30 N- [5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-31 2-Cyclopropyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
-32 N- [5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-33 5-Fluor-N- [5 -(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
-34 N- [5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-35 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-36 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-37 5-Fluor-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-methylpyridin-2-carboxamid
Figure imgf000022_0001
-65 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 - methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-66 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 - methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-67 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 - methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -4-(trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-carboxamid-68 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[(l , 1 -dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} pyridin-2-carboxamid-69 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 - methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -2-methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid
-70 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-71 l-Ethyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-72 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-73 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- {5 -(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2- [( 1 -methylazetidin-3 - yl)methyl] - 1 H-benzimidazol-6-yl} pyridin-2-carboxamid
-74 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-75 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-75-1 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)-75-2 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)-76 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid-77 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid-77-1 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)
-77-2 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
-78 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-79 (±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-(tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-80 (±)l-Ethyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-81 (±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-(tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-82 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(tetrahydrofuran-3- ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
-83 (±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-(tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-84 (±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2- yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid-85 (±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2- yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-86 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5- (2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid 2-87 (±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2- yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -4-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-2-carboxamid
2-88 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-89 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3-carboxamid
2-90 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -2-methyl- 1 ,3-thiazol-4-carboxamid
2-91 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-92 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -4-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-2-carboxamid
2-93 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-94 1 -Ethyl-N- [5 -(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
2-95 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-96 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-97 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
2-98 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-99 1 -Ethyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}-l H-pyrazol-3 -carboxamid
2-100 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2- [(methylsulfonyl)methyl]-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
2-101 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
2-102-1 N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)
2-102-2 N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
2-103 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
2-104 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -2-methyl- 1 ,3-thiazol-4-carboxamid
2-105 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-106 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -4-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-2-carboxamid
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Liste folgender Verbindungen:
Figure imgf000024_0001
2-75 (±)Ν-[2-(1 , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-75-1 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)
2-75-2 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
2-77 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der IRAK4 Kinase, und zeigen einüberraschendes, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Daher ist neben den weiter oben genannten ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Schmerzerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Gicht, Lebererkrankungen, des metabolischen Syndroms, der Insulinresistenz, Nierenerkrankungen und von Krebserkrankungen mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behand-lung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von TLR- (außer TLR3) und/oder IL- 1 -Rezeptorfamilie- vermittelten Erkrankungen bzw. Erkrankungen, dessen Pathologie direkt durch IRAK4 vermittelt ist. Als IRAK4-assoziierte Erkrankungen sind Multiple Sklerose, Atherosklerose, Herzinfarkt, Alzheimer, viral-induzierte Myokarditis, Gicht, Vogt- Koyanagi-Harada-Syndrom, Lupus erythematodes, Psoriasis, Spondyloarthritiden und Arthritis zu benennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für die Prophylaxe und/oder Behandlung von MyD88- und TLR (außer TLR3)-vermittelte Erkrankungen eingesetzt werden. Dies umfasst Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Metabolisches Syndrom inklusive Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Osteoarthritis, Sjögren- Syndrom, Riesenzellarteriitis, Sepsis, Poly- und Dermatomyositis, Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris, pulmonale Erkrankungen wie Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), akutes Atemnot- Syndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonale Hypertonie. Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung der TLR-vermittelten Erkrankungen Behcet-Krankheit, Gicht, Endometriose sowie von Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie geeignet. Des Weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung bei Transplantatabstoßung, von Lupus erythematodes, Adult Morbus Still-Krankheit und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn geeignet.
Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention folgender Erkrankungen geeignet: Augenerkrankungen wie Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis; kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, myokardialer Reperfusionsschaden, Myokardinfarkt, Hypertonie und neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Schlaganfall und Parkinson.
Der Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht ferner die Prophylaxe und/oder Behandlung von TLR- und IL-1 Rezeptorfamilie vermittelten Lebererkrankungen, insbesondere NAFLD, NASH, ASH, Leberfibrose und Leberzirrhose.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von TLR- und IL-1 Rezeptorfamilie vermittelten Nierenerkrankungen, insbesondere chronische Nierenkrankheit und Nephropathien geeignet. Weiterhin ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Juckreiz und Schmerz, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben.
Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen wie Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma und Leberzellkarzinom, Brustkrebs, Prostatakrebs und Ras-abhängige Tumore geeignet.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die über die IL-1 Rezeptorfamilie vermittelt sind. Diese Erkrankungen umfassen CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Mückle- Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom, FMF (familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyper-IgD-Syndrom), TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 - assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-Krankheit, Morbus Adamantiades-Behcet, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis, Morbus Bechterew, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca und Sjögren Syndrome, Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Alopecia areata, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes mellitus Typ 2 und die Folgen eines Myokardinfarktes. Pulmonale Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathische interstitielle Pneumonie und ARDS, gynäkologische Erkrankungen wie Endometriose sowie Endometriose- assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, chronisch- entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Kolitis ulcerosa sind mit einer Dysregulation der IL-1 Rezeptorfamilie assoziiert und für den therapeutischen und/oder prophylaktischen Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für Behandlung und/oder Prävention von IL 1 Rezeptorfamilie- vermittelten neurologischen Erkrankungen wie Hirnschlag, Alzheimer, Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma und dermatologische Erkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Acne inversa, Alopecia areata und allergische Kontaktdermatitis eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzerkrankungen, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz. Hierfür seien vorzugsweise Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziierter Schmerz, HIV behandlungsinduzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmerz und chronischer Schmerz genannt.
Im Weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein
Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unter- drücken,
Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als Synonym mit dem
Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
Allgemein sind Wirkstoffe wie antibakterielle (z.B. Penicilline, Vancomycin, Ciprofloxacin), antivirale (z.B. Aciclovir, Oseltamivir) und antimykotische (z.B. Naftifin, Nystatin) Substanzen und Gammaglobuline, immunomodulatorische und immunosuppressive Verbindungen wie Cyclosporin, Methotrexat®, TNF-Antagonisten (z.B. Humira®,, Etanercept, Infliximab), IL-1 Inhibitoren (z.B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), Phosphodiesterasehemmer (z.B Apremilast), Jak/STAT Inhibitoren (z.B. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), Leflunomid, Cyclophosphamid, Rituximab, Belimumab, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolate mofetil, Interferone, Corticosteroide (z.B. Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone, Hydrocortisone, Betamethason), Cyclophosphamide, Azathioprine und Sulfasalazine; Paracetamol, non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDS) (z.B. Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Etodolac, Celecoxib, Colchicine) zu nennen.
Für die Tumortherapie seien zu nennen: Immunotherapie (z.B. Aldesleukin, Alemtuzumab, Basiliximab, Catumaxomab, Celmoleukin, Denileukin-Diftitox, Eculizumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab-Tiuxetan, Imiquimod, Interferon-alpha, Interferon-beta, Interferon- gamma, Ipilimumab, Lenalidomid, Lenograstim, Mifamurtid, Ofatumumab, Oprelvekin, Picibanil, Plerixafor, Polysaccharid-K, Sargramostim, Sipuleucel-T, Tasonermin, Teceleukin, Tocilizumab), antiproliferative Substanzen wie beispielsweise aber nicht ausschließlich Amsacrin, Arglabin, Arsentrioxid, Asparaginase, Bleomycin, Busulfan, Dactinomycin, Docetaxel, Epirubicin, Peplomycin, Trastuzumab, Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Tositumomab, Aromatase Inhibitoren (z.B. Exemestan, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol), Antiestrogene (z.B. Chlormadinon, Fulvestrant, Mepitiostan, Tamoxifen, Raloxifen, Toremifen), Estrogene (z.B. Estradiol, Polyestradiolphosphat), Gestagene (z.B. Medroxyprogesteron, Megestrol), Topoisomerase I Inhibitoren (z.B. Irinotecan, Topotecan), Topoisomerasen II Inhibitoren (z.B. Amrubicin, Daunorubicin, Elliptiniumacetat, Etoposid, Idarubicin, Mitoxantron, Teniposid), Mikrotubuli-aktive Substanzen (z.B. Cabazitaxel, Eribulin, Paclitaxel, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin), Telomerasemhibitoren (z.B. Imetelstat), alkylierende Substanzen und Histon-Deacetylasen Inhibitoren (z.B. Bendamustin, Carmustin, Chlormethin, Dacarbazin, Estramustin, Ifosfamid, Lomustin, Mitobronitol, Mitolactol, Nimustin Prednimustin, Procarbazin, Ranimustin, Streptozotocin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Trofosfamid, Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat); Substanzen, die Prozesse der Zelldifferenzierung beeinflussen wie Abarelix, Aminoglutethimid, Bexaroten, MMP Inhibitoren (Peptidmimetika, Nicht-Peptidmimetika und Tetracycline wie z.B. Marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291, Clodronate, Prinomastat, Doxycycline), mTOR Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus, Zotarolimus), Antimetabolite (z.B. Clofarabin, Doxifluridin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Cladribin, Cytarabin, Fludarabin, Mercaptopurin, Methotrexat, Pemetrexed, Raltitrexed, Tegafur, Tioguanin), Platinverbindungen (z.B. Carboplatin, Cisplatin, Cisplatinum, Eptaplatin, Lobaplatin, Miriplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin); Antiangiogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab), antiandrogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab, Enzalutamid, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteron, Cyproteronacetat), Proteasomeinhibitoren (z.B. Bortezomib, Carfüzomib, Oprozomib, ONYX0914), Gonadoliberin-Agonisten und -Antagonisten (z.B. Abarelix, Buserelin, Deslorelin, Ganirelix, Goserelin, Histrelin, Triptorelin, Degarelix, Leuprorelin), Methionine Aminopeptidase Inhibitoren (z.B. Bengamid-Derivate, TNP-470, PPI-2458), Heparanaseinhibitoren (z.B. SSTOOOl, PI-88); Inhibitoren gegen genetisch verändertes Ras-Protein (z.B. Farnesyl-Transferase Inhibitoren wie Lonafarnib, Tipifarnib), HSP90 Inhibitoren (z.B. Geldamycin-Derivate wie 17-Allylaminogeldanamycin, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG), 17- DMAG, Retaspimycin Hydrochloride, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), Kinesin Spindieprotein Inhibitoren (z.B. SB715992, SB743921, Pentamidine/Chlorpromazine), MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) Inhibitoren (z.B. Trametinib, BAY 86-9766 (Refametinib), AZD6244), Kinase-Inhibitoren (z.B.: Sorafenib, Regorafenib, Lapatinib, Sutent, Dasatinib, Cetuximab, BMS-908662, GSK2118436, AMG 706, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Nilotinib, Pazopanib, Roniciclib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib), Hedgehog Signalinhibitoren (z.B. Cyclopamin, Vismodegib), BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Ibrutinib), JAK/pan-JAK (Janus Kinase) Inhibitor (z.B. SB-1578, Baricitinib, Tofacitinib, Pacritinib, Momelotinib, Ruxolitinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K Inhibitor (z.B. BAY 1082439, BAY 80-6946 (Copanlisib), ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, Buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, Idelalisib), SYK (Spleen Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Fostamatinib, Excellair, PRT-062607), p53- Gentherapie, Bisphosphonate (z.B. Etridonat, Clodronat, Tiludronat, Pamidronat, Alendronsäure, Ibandronat, Risedronat, Zoledronat). Zur Kombination sind außerdem beispielhaft, aber nicht ausschließlich folgende Wirkstoffe zu nennen: Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Doxorubicin in Kombination mit Estron, Vincristine, Chlorambucil, Fludarabin, Dexamethasone, Cladribin, Prednisone, 1311-chTNT, Abirateron, Aclarubicin, Alitretinoin, Bisantren, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Capecitabin, Carmofur, Clodronsäure, Romiplostim, Crisantaspase, Darbepoetin- alfa, Decitabin, Denosumab, Dibrospidiumchlorid, Eltrombopag, Endostatin, Epitiostanol, Epoetin- alfa, Filgrastim, Fotemustin, Galliumnitrat, Gemcitabin, Glutoxim, Histamindihydrochlorid, Hydroxycarbamid, Improsulfan, Ixabepilon, Lanreotid, Lentinan, Levamisol, Lisurid, Lonidamin, Masoprocol, Methyltestosteron, Methoxsalen, Methylaminolevulinat, Miltefosin, Mitoguazon, Mitomycin, Mitotan, Nelarabin, Nimotuzumab, Nitracrin, Omeprazol, Palifermin, Panitumumab, Pegaspargase, PEG-epoetin-beta (Methoxy-PEG-epoetin-beta), Pegfilgrastim, Peg-interferon-alfa-2b, Pentazocin, Pentostatin, Perfosfamid, Pirarubicin, Plicamycin, Poliglusam, Porfimer-Natrium, Pralatrexat, Quinagolid, Razoxan, Sizofiran, Sobuzoxan, Natriumglycididazol, Tamibaroten, die Kombination von Tegafur und Gimeracil und Oteracil, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thymalfasin, Trabectedin, Tretinoin, Trilostan, Tryptophan, Ubenimex, Vapreotid, Yttrium-90- Glasmikrokugeln, Zinostatin, Zinostatin-Stimalamer.
Für die Tumortherapie geeignet ist auch eine Kombination aus nicht-medikamentöser Therapie wie Chemotherapie (z.B. Azacitidin, Belotecan, Enocitabine, Melphalan, Valrubicin, Vinflunin, Zorubicin), Radiotherapie (z.B. I-125-Seeds, Palladium-103-Seed, Radium-223-chlorid) oder Phototherapie (z.B. Temoporfin, Talaporfin), die von einer medikamentösen Behandlung mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren begleitet werden oder die nach Beendigung der nichtmedikamentösen Tumortherapie wie Chemotherapie, Radiotherapie oder Phototherapie durch eine medikamentöse Behandlung mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ergänzt werden.
Die erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren können außer mit den bereits genannten auch mit folgenden Wirkstoffen kombiniert werden:
Wirkstoffe für die Alzheimertherapie wie beispielsweise Acetylcholinesterase-Hemmern (z.B. Donepezil, Rivastigmine, Galantamin, Tacrin), NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptorantagonisten (z.B. Memantine); L-DOPA/Carbidopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), COMT (Catechol-O- Methyltransferase)-Hemmer (z.B. Entacapon), Dopaminagonisten (z.B. Ropinrol, Pramipexol, Bromocriptin), MAO-B (Monoaminooxidase-B)-Hemmer (z.B. Selegilin), Anticholinergika (z.B. Trihexyphenidyl) und NMDA-Antagonisten (z.B. Amantadin) zur Behandlung von Parkinson; Beta- Interferon (IFN-beta) (z.B. IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® und Betaferon®), Glatirameracetat, Immunglobuline, Natalizumab, Fingolimod und Immunsuppressiva wie Mitoxantron, Azathioprin und Cyclophosphamid zur Behandlung der Multiplen Sklerose; Substanzen zur Behandlung von pulmonalen Erkrankungen wie beispielsweise Beta-2-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol), Anticholinergika (z.B. Glycopyrronium), Methylxanthine (z.B. Theophyllin), Leukotrienrezeptor- Antagonist (z.B. Montelukast), PDE-4 (Phosphodiesterase Typ 4)-Hemmer (z.B. Roflumilast), Methotrexat, IgE Antikörper, Azathioprin und Cyclophosphamid, Kortisolhaltige Präparate; Substanzen zur Behandlung von Osteoarthritis wie non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs). Neben den zwei genannten Therapien sind für rheumatoide Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden und juvenile idiopathische Arthritis Methotrexat Leflunomid, Jak/STAT Inhibitoren (z.B. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), TNF- Antagonisten (z.B. Humira®,, Etanercept, Infliximab), IL-1 Inhibitoren (z.B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), und Biologika zur B-Zell- und T-Zell-Therapie (z.B. Rituximab, Abatacept) zu nennen. Neurotrophe Substanzen wie Acetylcholinesterase Inhibitoren (z.B. Donepezil), MAO (Monoaminooxidase) Inhibitoren (z.B. Selegilin), Interferone und Antikonvulsivum (z.B. Gabapentin); Wirkstoffe zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beta-Blocker (z.B. Metoprolol), ACE Inhibitoren (z.B. Benazepril), Angiotensin-Rezeptorblocker (z.B. Losartan, Valsartan), Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid), Calciumkanal-Blocker (z.B. Nifedipin), Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin); Anti-Diabetika wie z.B. Metformin, Glinide (z.B. Nateglinid), DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4)-Inhibitoren (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2 (sodium/glucose cotransporter 2)-Inhibitoren/ Gliflozin (z.B. Dapagliflozin, Empagliflozin), Inkretinmimetika (Hormone Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP)- und Glucagon-like Peptid 1 (GLP-l)-Analoga/Agonisten) (z.B. Exenatid, Liraglutid, Lixisenatide), a-Glucosidase- Hemmer (z.B. Acarbose, Miglitol, Voglibiose) und Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid), Insulin- Sensitizer (z.B. Pioglitazon) und Insulintherapie (z.B. NPH-Insulin, Insulin lispro), Substanzen zur Behandlung einer Hypoglykämie zur Behandlung von Diabetes und metabolischem Syndrom. Lipidsenker wie beispielsweise Fibrate (z.B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil), Nikotinsäurederivate (z.B. Nicotinsäure/Laropiprant), Ezetimib, Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Anionenaustauscher (z.B. Colestyramin, Colestipol, Colesevelam). Wirkstoffe wie Mesalazin, Sulfasalazin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat, probiotische Bakterien (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarem, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), Antibiotika wie beispielsweise Ciprofloxacin und Metronidazol, Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid oder Laxativa (Bisacodyl) zur Behandlung von chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen. Immunsuppressiva wie Glucocorticoide und non-steroidale anti- inflammatorische Substanzen (NSAIDs), Cortison, Chloroquin, Cyclosporin, Azathioprin, Belimumab, Rituximab, Cyclophosphamid zur Behandlung von Lupus erythematodes. Beispielhaft aber nicht ausschließlich Calcineurinhemmer (z.B. Tacrolimus und Ciclosporin), Zellteilungshemmer (z.B. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Mycophenolsäure, Everolimus oder Sirolimus), Rapamycin, Basiliximab, Daclizumab, Anti-CD3 -Antikörper, Anti-T-Lymphozytenglobulin/Anti-Lymphozytenglobulin bei Organtransplantation. Vitamin D3 -Analoga wie beispielsweise Calcipotriol, Tacalcitol oder Calcitriol; Salicylsäure, Harnstoff, Ciclosporin, Methotrexat, Efalizumab bei dermatologischen Erkrankungen. Glucocorticoide (z.B. Prednisone), immunosupressive Substanzen wie beispielsweise Azathioprine, Cyclophosphamid, Mycophenolat Mofetil; Hydroxychloroquin, ACE Inhibitoren (z.B. Captopril, Benazepril, Enalapril, Fosinopril), Angiotensin-Rezeptorblocker (z.B. Losartan, Valsartan), beta- Blocker (z.B. Metoprolol), Calciumkanal-Blocker (z.B. Nifedipin), und Immunsuppressiva wie z.B. Ciclosporin zur Behandlung von Nierenerkrankungen, Nephropathien und glomeruläre Krankheiten. Weiterhin seien Arzneimittel genannt, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere EP4-Inhibitoren (Prostaglandin E2 Receptor 4 Inhibitoren), P2X3- Inhibitoren (P2X Purinoceptor 3), PTGES-lnhibitoren (Prostaglandin E Synthase Inhibitoren) oder AKRlC3 -Inhibitoren (Aldo-keto reductase family 1 member C3 Inhibitoren), zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, über das Ohr oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikations formen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen ist es vorteilhaft, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der Formel (I) wird in dem nachfolgenden Syntheseschemata 1 verdeutlicht.
Figure imgf000034_0001
1 A Intermediat
Figure imgf000034_0002
Schema 1
Als Ausgangsmaterial zur Synthese einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Carbonsäuren R2-A-C02H verwendet, in denen R2 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, welche kommerziell erhältlich sind oder auf literaturbekannten oder analog zu literaturbekannten Wegen (siehe zum Beispiel European Journal of Organic Chemistry 2003, 8, 1559-1568, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38, 9, 2446-2458, Synthetic Communications 2012, 42, 658-666, Tetrahedron, 2004, 60, 51, 11869-11874) hergestellt werden können. Einige Carbonsäuren R2-A- CO2H, in denen R2 die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, können ausgehend von Carbonsäureestern durch Verseifung oder - in dem Fall, dass es sich um einen tert-Butylester handelt - durch Reaktion mit einer Säure wie zum Beispiel Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure (vergleiche zum Beispiel Dalton Transactions, 2014 , 43, 19, 7176-7190) hergestellt werden. Die Carbonsäuren R2-A-C02H können auch in Form ihrer Alkalimetallsalze in Reaktionen eingesetzt werden. Die Herstellung von Carbonsäureestern als Startmaterialien für die Herstellung der Carbonsäuren R2-A-CÜ2H kann gegebenenfalls aus halogenierten Bausteinen R2-A-I, R2-A-Br oder R2-A-Cl mit R2 wie in Formel (I) definiert erfolgen, durch Umsetzung in einer Kohlenmonoxid- Atmosphäre gegebenenfalls unter Überdruck in Gegenwart eines Phosphinliganden wie zum Beispiel l,3-Bis(diphenylphoshino)propan, einer Palladium- Verbindung wie zum Beispiel Palladium(II)acetat und einer Base wie zum Beispiel Triethylamin unter Zusatz von Ethanol oder Methanol in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid (für Herstellungsmethoden vergleiche zum Beispiel WO2012112743, WO 2005082866, Chemical Communications (Cambridge, England), 2003, 15, 1948-1949, WO200661715). Die Ausgangsmaterialien R2-A-I, R2-A-Br oder R2-A-Cl sind entweder kommerziell erhältlich oder können auf literaturbekannten Wegen hergestellt werden. Beispielhafte Herstellungsmethoden sind in WO2012061926, European Journal of Organ ic Chemistry, 2002, 2, 327-330, Synthesis, 2004, 10, 1619-1624, Journal of thc American Chemical Society, 2013, 135, 32, 12122-12134, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24, 16, 4039-4043, US2007185058, WO200 1 1742 1 aufgeführt.
Ausgehend von Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) können die Verbindungen 1.1 durch Reaktion mit geeigneten Carbonsäuren R2-A-C02H, wobei R2 die im Anspruch genannte Bedeutung hat und R2 zusätzlich mit einem Carbonsäureester substituiert sein kann, hergestellt werden. Hierfür können verschiedene in der Literatur bekannte Kupplungsreagenzien eingesetzt werden (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol.3-Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiley, Kapitel 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). Beispielsweise können l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in Kombination mit 1-Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat (HOBt, WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008, 18, 2093), (1H- Benzotriazol-l -yloxy)(dimethylamino)-N,N-dimethylmethaniminiumtetrafluoroborat (TBTU, CAS- RN 125700-67-6), (Dimethylamino)-N,N-dimethyl(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methaneiminiumhexafluorophosphat (HATU, CAS-RN 148893-10-1), Propanphosphonsäureanhydrid (als Lösung in Ethylacetat oder DMF, CAS-RN 68957-94-8) oder Di- lH-imidazol-l-ylmethanon (CDI) als Kupplungsreagenzien verwendet werden, wobei jeweils zur Reaktionsmischung noch eine Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amin gegeben wird. Bevorzugt sind die Kupplungsreagenzien HATU, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'- ethylcarbodiimid (EDC, CAS-RN 1892-57-5) in Kombination mit lH-Benzotriazol-l-olhydrat (1 : 1) (HOBt, CAS-RN 123333-53-9) und TBTU. Bevorzugt als Base ist die Verwendung Triethylamin oder N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amin. Als Lösemittel bevorzugt sind THF oder DMF.
Die Verbindungen 1.2 können aus Verbindungen 1.1 durch Behandlung mit Säuren, optional unter Erwärmen, hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch Behandlung von Verbindungen 1.1, optional in einen inertem Lösungsmittel, mit geeigneten Säuren bei Raumtemperatur oder bei 40°C- 200°C durchgeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielweise Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Salzsäure. Die Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Alternativ können die Verbindungen 1.2 direkt aus Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat durch Reaktion mit Carbonsäuren unter sauren dehydratisierenden Bedingungen (z.B. mit Propanphosphonsäureanhydrid) oder durch Reaktion von Carbonsäurechloriden in einem inerrtem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei 40°C- 200°C hergestellt werden.
Die Verbindungen 1.3 können durch Nitrierung der Verbindungen 1.2 erhalten werden. Hierfür kommen dem Fachmann bekannte Nitrierungsmethoden wie zum Beispiel die Verwendung von Salpetersäure in Kombination mit konzentrierter Schwefelsäure oder die Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure und Kaliumnitrat in Betracht.
Ausgehend von den Verbindungen 1.3 durch Reduktion der Nitrogruppe können Verbindungen 1.4 hergestellt werden. Beispielsweise kann die Nitrogruppe mit Palladium auf Kohlenstoff unter einer Wasserstoffatmosphäre (WO2007/48070), durch die Verwendung von Eisen und Ammoniumchlorid in Wasser und Ethanol (US2003/236260) oder Zinn (Il)chlorid (WO2008/128009) reduziert werden. Die Verbindungen "Intermediat" können aus den Verbindungen 1.4, in analoger Weise wie für die Herstellung der Verbindungen 1.1 beschrieben, mit geeigneten Carbonsäuren der Formel R'-COOH , wobei R1 die im Anspruch 1 dargelegte Bedeutung hat, erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Grignard Reaktion mit beispielsweise Methylmagnesiumbromid aus den Intermediaten hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeignetem Lösungsmittel wie zB. Diethylether oder Tetrahydrofuran im Temperaturbereich von - 30°C bis 50°C, jedoch vorzugweise bei Raumtemperatur erfolgen.
Alternativ können durch Reaktion mit Methyllithium, bei Temperaturen von -78°C bis Raumtemperatur, aus den Intermediaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Falls der Rest R2 einen Carbonsäurester wie z.B. Carbonsäuremethylester oder Carbonsäureethylester enthält, wird dieser unter den voran beschriebenen Bedingungen der Umsetzung der Intermediate zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in eine Propan-2-ol Gruppe umgewandelt.
Sind bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der einzelnen Syntheseschritte Schutzgruppen erforderlich, so können diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden eingeführt und abgespalten werden, (vergleiche für die Einführung und Abspaltung von geeigneten Schutzgruppen auch P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541). Synthese der Beispielverbindungen Abkürzungen und Erläuterungen
Figure imgf000037_0001
Der Begriff gesättigte Kochsalzlösung bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung
Die chemische Bezeichnung der Intermediate und Beispiele wurde unter Verwendung der Software von ACD / LABS (Batch Version 12.01.) erstellt. Methoden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vor- und/oder Zwischenstufen wurden durch LC- MS analysiert:
LC-MS Methoden (analytisch): UPLC-MS Methode A
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser+ 0.1% Ameisensäure , Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm.
UPLC-MS Methode B
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperature: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
UPLC-MS Methode C
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitrile + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0- 1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm. UPLC-MS Methode D
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
UPLC-MS Methode E
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 1 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. UPLC-MS Methode F
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injection: 1 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
In einigen Fällen erfolgte die Aufreinigung von Substanzgemischen durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vorstufen und/ oder Zwischenstufen wurde eine säulenchromatographische Reinigung („Flash-Chromatographie") an Kieselgel durchgeführt unter Verwendung von Geräten Isolera® der Firma Biotage. Hierbei kamen Kartuschen der Firma Biotage wie zum Beispiel die Kartusche „SNAP Cartridge, KP SIL" unterschiedlicher Größe zum Einsatz.
Die 1H-NMR-Daten ausgewählter Verbindungen werden in Form von 1H-NMR-Peaklisten notiert. Hierin wird zu jedem Signalpeak erst der δ-Wert in ppm und dann die Signalintensität in runden Klammem aufgeführt. Die δ-Wert-Signalintensitäts-Zahlenpaare von verschiedenen Signalpeaks werden durch Kommata voneinander getrennt aufgelistet; die Peakliste zu einer Verbindung hat daher die Form: δΐ (Intensität 1), 82 (Intensität 2), ... , δί (Intensität i), ... ,δη (Intensität n).
Die Intensität scharfer Signale korreliert mit der Höhe der Signale in cm in einem gedruckten Beispiel eines NMR-Spektrums und zeigt im Vergleich mit anderen Signalen die wirklichen Verhältnisse der Signalintensitäten. Bei breiten Signalen können mehrere Peaks oder die Mitte des Signals sowie deren relative Intensität im Vergleich zum intensivsten Signal im Spektrum aufgeführt sein. Die Listen der 1H-NMR-Peaks sind ähnlich den klassischen 1H-NMR- Ausdrucken und enthalten somit gewöhnlich alle Peaks, die bei einer klassischen NMR-Interpretation aufgeführt werden. Darüber hinaus können sie wie klassische 1H-NMR- Ausdrucke Lösungsmittelsignale, Signale von Stereoisomeren der betreffenden Zielverbindung, Peaks von Verunreinigungen, 13C Satelliten-Peaks und/oder Rotationsseiten-'banden aufweisen. Die Peaks von Stereoisomeren der Zielverbindung und/oder Peaks von Verunreinigungen haben gewöhnlich im Durchschnitt eine geringere Intensität als die Peaks der Zielverbindung (zum Beispiel mit einer Reinheit von >90%). Solche Stereoisomere und/oder Verunreinigungen können typisch für das jeweilige Herstellungsverfahren sein. Ihre Peaks können insofern dabei helfen, eine Reproduktion des Herstellungsverfahrens anhand von "Nebenprodukt- Fingerabdrucken" zu erkennen. Ein Experte, der die Peaks einer Zielverbindung mit Hilfe bekannter Verfahren (MestreC, ACD-Simulation, oder unter Verwendung von empirisch bestimmten Erwartungswerten) berechnet, kann je nach Bedarf die Peaks der Zielverbindung isolieren, wobei gegebenenfalls zusätzliche Intensitätsfilter eingesetzt werden. Diese Isolierung wäre ähnlich dem betreffenden Peak-Picking bei der klassischen lH-NMR-Interpretation. Eine detaillierte Beschreibung der Darstellung von NMR-Daten in Form von Peaklisten kann der Publikation "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" entnommen werden (siehe http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Num-ber 605005, 2014, 1. August 2014). In der Peak Picking Routine, die in der angegebenen Research Disclosure beschrieben ist, kann der Parameter "MinimumHeight" zwischen 1% und 4% eingestellt werden. In Abhängigkeit von der Art der chemischen Struktur und/oder abhängig von der Konzentration der zu vermessenden Verbindung kann es jedoch auch sinnvoll sein, den Parameter "MinimumHeight" aufwerte <1% einzustellen.
Intermediat 1-1
Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000040_0001
Stufe 1 Methyl-3-[(4-methoxy-4-oxobutanoyl)amino]-4-(methylamino)benzoat
5 g (27.7 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und 5.5 g
(41.6 mmol) 4-methoxy-4-oxobutanoic acid (CAS-RN 3878-55-5) wurden mit 15.8 g (41.6 mmol) HATU in der Gegenwart von 5.8 ml (41.6 mmol) Triethylamin in 75 ml DMF bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Nach Reinigung durch HPLC wurden6.5 g (80%) der Titelverbindung erhalten. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 295; Rt = 0.82 min (Methode E) Stufe 2
Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
6.5 g (22 mmol) Methyl-3-[(4-methoxy-4-oxobutanoyl)amino]-4-(methylamino)benzoat wurden in 52 ml Essigsäure für 48 h bei 40°C gerührt. Nach Einengen erhielt man 6.4 g eines Rückstandes, welcher ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.91 - 2.97 (m, 2H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 8.13 - 8.16 (m, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 277; Rt = 0.70 min (Methode E).
Stufe 3
Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
6.43 g Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat (23 mmol) wurden in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und mit 2.7 ml einer Mischung von
konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure (1 : 1.4) langsam versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 500 g Eis gegeben und der pH Wert wurde mittels gesättigter Natrium hydrogencarbonat Lösung auf 10 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in einer Mischung aus 300 ml
Essigsäureethylester, 200 ml Dichlormethan and 100 ml Acetonitril gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 5.8 g (78%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.91 - 3.01 (m, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 322; Rt = 0.89 min (Methode E).
Stufe 4
Methyl-6-amino-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
5.8 g (18 mmol) Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat wurden in einer Mischung aus 77 ml Methanol und 180 ml THF mit 1.6 g 10%> Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Es wurde abfiltiert und nach dem Einengen des Filtrats erhielt man 5.4 g eines Rückstandes, welcher ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.83 - 2.90 (m, 2H), 3.00 - 3.07 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (sbr, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.91 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 292; Rt = 0.59 min (Methode E) . Stufe 5
Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat 0.5 g (1.7 mmol) Methyl-6-amino-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat und 492 mg (2.5 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure (CAS-RN 131747-42-7) wurden mit 979 mg (2.5 mmol) HATU in Gegenwart von 359 μL· (2.5 mmol) Triethylamin in 4.6 mL DMF bei RT für 1.5 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 100 ml Wasser gegeben und 15 min gerührt. Nach dem Absaugen erhielt man 700 mg (88%) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.90 - 2.97 (m, 2H), 3.14 - 3.21 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 465; Rt = 1.15 min (Methode A).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl- lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-1 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-1 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000042_0001
Intermediat Struktur/Name Analytik
Carbonsäur
e
1-3 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
6- [ppm] = 2.90 - 2.97 (m, 2H), 3.15 -
(Difluorme 3.22 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.80 (s, thyl)pyridi 3H), 3.97 (s, 3H), 7.11 (t, 1H), 7.99 n-2- - 8.05 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.30 -
Figure imgf000043_0001
carbonsäur 8.41 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 12.93 (s,
Methyl-6-( { [6-(difluormethyl)pyridin-2- e 1H).
yl]carbonyl}amino)-2-(3-methoxy-3-
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 447; oxopropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol- Rt = 1.06 min (Methode E).
5-carboxylat
1-4 1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ
2- [ppm] = 1.03 - 1.17 (m, 4H), 2.21 -
Cycloprop 2.29 (m, 1H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), yl-1,3- 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), oxazol-4-
Figure imgf000043_0002
3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.25 (s, carbonsäur 1H), 8.64 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),
Methyl-6- { [(2-cyclopropyl- 1 ,3-oxazol- e 12.11 (s, 1H).
4- yl)carbonyl] amino } -2-(3 -methoxy-3 -
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 427; oxopropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol- Rt = 1.02 min (Methode A).
5- carboxylat
1-5 'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ
6-(l,l- [ppm] = 2.34 (t, 3H), 3.01 - 3.09
Difluoreth (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.72 yl)pyridin- (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H),
2- 7.87 - 7.92 (m, 1H), 8.02 - 8.09 (m,
Figure imgf000043_0003
carbonsäur 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 8.49 (s,
Methyl-6-( { [6-(l , 1 -difluorethyl)pyridin- e 1H), 9.06 (s, 1H), 13.45 (s, 1H).
2-yl]carbonyl}amino)-2-(3-methoxy-3- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 461 ; oxopropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol- Rt = 1.19 min (Methode A).
5-carboxylat Intermediat Struktur/Name Analytik
Carbonsäur
e
1 -6 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
5-Fluor-6- [ppm] = 2.63 (d, 3H), 2.90 - 2.96 methylpyri (m, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 3.63 din-2- (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), carbonsäur 7.88 - 7.95 (m, 1H), 8.09 - 8.14 (m, e 0 1H), 8.27 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),
Methyl-6- { [(5 -fluor-6-methylpyridin-2- 12.98 (s, 1H).
yl)carbonyl] amino } -2-(3 -methoxy-3 - UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 429; oxopropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol- Rt = 1.09 min (Methode E).
5-carboxylat
1 -7 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
4- [ppm] = 2.91 - 2.97 (m, 2H), 3.15 - \
(Trifluorm
Figure imgf000044_0001
3.22 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.79 (s, ethyl)-l,3- 3H), 3.95 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.76 thiazol-2- (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 12.62 (s, 1H). carbonsäur 0 UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 471 ; e Methyl-2-(3 -methoxy-3 -oxopropyl)- 1 - Rt = 1.16 min (Methode E).
methyl-6-( { [4-(trifluormethyl)- 1 ,3- thiazol-2-yl]carbonyl} amino)- 1 H- benzimidazol-5-carboxylat
1 -8 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
6- [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.90 - 2.98 (m,
Ethylpyridi \ T i o 4H), 3.13 - 3.20 (m, 2H), 3.63 (s, n-2- 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.55 carbonsäur - 7.61 (m, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 2H), e 0 8.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.09 (s,
Methyl-6- { [(6-ethylpyridin-2- 1H).
yl)carbonyl] amino } -2-(3 -methoxy-3 - UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 425; oxopropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol- Rt = 1.16 min (Methode E).
5-carboxylat
Figure imgf000045_0001
Intermediat Struktur/Name Analytik
Carbonsäur
e
1-12 1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ
2-Methyl- [ppm] = 2.58 (s, 3H), 2.92 - 2.99
1,3-oxazol- (m, 2H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 3.63
5- (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), carbonsäur 7.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.70 (s, e 0 1H), 11.78 (s, 1H).
Methyl-2-(3 -methoxy-3 -oxopropyl)- 1 - UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 401 ;
methyl-6- { [(2-methyl- 1 ,3-oxazol-5- Rt = 0.83 min (Methode A). yl)carbonyl] amino } - 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
Intermediat 1-13
Methyl-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000046_0001
Stufe 1
Methyl-4-(methylamino)-3- { [3-(methylsulfonyl)propanoyl] aminojbenzoat
6.85 g (38 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) and 8.68 g (57 mmol) 3-(Methylsulfonyl)propansäure (CAS-RN 645-83-0 ) wurden mit 22 g (57 mmol) HATU in Gegenwart von 7.9 ml (57 mmol) Triethylamin in 75 ml DMF 1 h bei RT umgesetzt. Die
Reaktionsmischung wurde auf 400 g Eis gegeben und der pH Wert wurde mittels gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung auf 10 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und 12.8 g eines Rohprodukts erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 315; R = 0.81 min (Methode A). Stufe 2
Methyl-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1 -1 aus Methyl-4-(methylamino)-3- {[3- (methylsulfonyl)propanoyl] amino } benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 297; R = 0.69 min (Methode A).
Stufe 3
Methyl-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1 -1 aus Methyl- l -methyl-2- [2- (methylsulfonyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 342; Rt = 0.78 min (Methode E).
Stufe 4
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
10.3 g (30 mmol) Methyl- l -methyl-2- [2-(methylsulfonyl)ethyl]-6-nitro-lH-benzimidazo 1-5 -carboxylat wurden in 310 ml Essigsäure gelöst. 1.6 g Pd/C (10 %) wurden zugegeben und die Mischung wurde unter einer Wassrstoffatmosphäre hydriert. Nachdem kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde (2.5 h) wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 3.08 (s, 3H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.61 - 3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.46 (sbr, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 312; Rt = 0.56 min (Methode E).
Stufe 5
Methyl-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1 -1 aus Methyl-6-amino- l -methyl-2- [2-
(methylsulfonyl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure (CAS-RN 131747-42-7) 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 3.1 1 (s, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 8.21 - 8.25 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 485; Rt = 1.08 min (Methode E). Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l -methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1 -13 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1 -13 Stufe 5 hergestellt.
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1 -14 UPLC-MS (ESI+): [M + H]- 491 ;
2- Rt = 1.12 min (Methode F).
(Trifluorm
ethyl)-l ,3- thiazol-4- carbonsäur
Figure imgf000048_0001
e Methyl-l -methyl-2-[2- (methylsulfonyl)ethyl]-6-( {[2- (trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4- yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1 -15 1H-NMR (400MHz, CDC13): δ
2- [ppm] = 0.93 - 1.04 (m, 4H), 2.00 -
Cycloprop 2.08 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.23 - yl-1 ,3- 3.30 (m, 2H), 3.58 - 3.66 (m, 5H), oxazol-4- 3.86 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.29 (s,
Figure imgf000048_0002
carbonsäur 1H), 8.79 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
Methyl-6- {[(2-cyclopropyl-l ,3-oxazol- e UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 447;
4-yl)carbonyl] amino } - 1 -methyl-2- [2- Rt = 1.02 min (Methode F).
(methylsulfonyl) ethyl] - 1 H- benzimidazol-5-carboxylat Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
1-16 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
5-Fluor-6- [ppm] = 2.61 (d, 3H), 2.95 (s, 3H), methylpyri 3.31 - 3.39 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, din-2- 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.44 carbonsäur - 7.50 (m, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), e
Figure imgf000049_0001
8.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 13.09 (s,
Methyl-6- { [(5 -fluor-6-methylpyridin-2- 1H).
yl)carbonyl] amino } - 1 -methyl-2- [2- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 449; (methylsulfonyl) ethyl] - 1 H- Rt = 1.10 min (Methode F) .
benzimidazol-5-carboxylat
1-17 'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ 4- [ppm] = 2.96 (s, 3H), 3.35 - 3.41
(Trifluorm (m, 2H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.98 ethyl)-l,3- (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), thiazol-2- 8.83 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
carbonsäur
Figure imgf000049_0002
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 491; e Methyl-l-methyl-2-[2- Rt = 1.13 min (Methode F).
(methylsulfonyl)ethyl]-6-({[4- (trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1- 18 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ
2- Methyl- [ppm] = 2.85 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1,3-thiazol- 3.39 - 3.48 (m, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 4- 5H), 4.02 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.47 carbonsäur (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 12.76 (s, 1H). e
Figure imgf000049_0003
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 437;
Methyl-l-methyl-2-[2- Rt = 0.96 min (Methode F).
(methylsulfonyl)ethyl]-6-{[(2-methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl)carbonyl] amino } - 1 H- benzimidazol-5-carboxylat Intermediat 1 -19
Methyl-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000050_0001
Stufe 1
Methyl-3-[(3-methoxypropanoyl)amino]-4-(methylamino)benzoat
10 g (55 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) and 8.6 g
(83 mmol) 3-Methoxypropansäure (CAS-RN 2544-06-1) wurden mit 31 g (83 mmol) HATU in Gegenwart von 1 1 ml (83 mmol) Triethylamin in 150 ml THF bei RT über Nacht umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert , mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat eingeengt wobei 52 g eines Rohprodukts erhalten wurde welches ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde..
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 267; Rt = 0.79 min (Methode A).
Stufe 2
Methyl-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1 -1 aus Methyl-3-[(3-methoxypropanoyl)amino]- 4-(methylamino)benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 249; Rt = 0.64 min (Methode E). Stufe 3
Methyl-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1 -1 aus Methyl-2-(2-methoxyethyl)-l -methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 294; Rt = 0.86 min (Methode A) . Stufe 4
Methyl-6-amino-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus Methyl-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-6- nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 3.00 - 3.07 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 6.43 (sbr, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 264; Rt = 0.56 min (Methode E).
Stufe 5
Methyl-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-1 aus Methyl-6-amino-2-(2-methoxyethyl)-l- methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 3.19 - 3.25 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.79 - 3.85 (m, 5H), 3.98 (s, 3H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 437; Rt = 1.05 min (Methode A).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-19 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-1 Stufe 5 hergestellt.
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1 -20 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
6- [ppm] = 3.15 - 3.22 (m, 2H), 3.29
(Difluorme (s, 3H), 3.76 - 3.85 (m, 5H), 3.97 thyl)pyridi (s, 3H), 7.10 (t, 1H), 8.00 - 8.05 (m, n-2-
Figure imgf000051_0001
1H), 8.29 (s, 1H), 8.30 - 8.39 (m, carbonsäur Methyl-6-( { [6-(difluormethyl)pyridin-2- 2H), 8.95 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
e yljcarbonyl} amino )-2-(2- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 419;
methoxyethyl) - 1 -methyl- 1 H- Rt = 0.99 min (Methode E).
benzimidazol-5-carboxylat Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
1 -21 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 2- [ppm] = 3.15 - 3.22 (m, 2H), 3.29
(Trifluorm (s, 3H), 3.76 - 3.84 (m, 5H), 3.95 ethyl)-l,3- (s, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), thiazol-4- 8.90 (s, 1H), 12.53 (s, 1H).
Figure imgf000052_0001
carbonsäur UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 443; e Methyl-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl-6- Rt = 1.06 min (Methode E).
( { [2-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-4- yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1-22 1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ 2- [ppm] = 1.02 - 1.10 (m, 4H), 2.21 -
Cycloprop 2.29 (m, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), yl-1,3- 3.29 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 - oxazol-4- 3.83 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 8.26 (s,
Figure imgf000052_0002
carbonsäur 1H), 8.64 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),
Methyl-6- {[(2-cyclopropyl-l,3-oxazol- e 12.11 (s, 1H).
4-yl)carbonyl] amino} -2-(2-
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 399; methoxyethyl) - 1 -methyl- 1 H- Rt = 0.94 min (Methode C).
benzimidazol-5-carboxylat
1-23 1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ 6- [ppm] = 3.20 - 3.26 (m, 2H), 3.29
(Difluorme (s, 3H), 3.78 - 3.83 (m, 5H), 3.96 thyl)pyridi (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), n-2- 8.30 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.88 (s,
Figure imgf000052_0003
carbonsäur 1H), 12.26 (s, 1H).
Methyl-6-( { [ 1 -(difluormethyl)- 1 H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 408; pyrazol-3-yl]carbonyl}amino)-2-(2- Rt = 0.88 min (Methode E).
methoxyethyl) - 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000053_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
1 - 27 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
2- Methyl- [ppm] = 2.58 (s, 3H), 3. 14 - 3. 19 1 ,3-oxazol- (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5- 3.78 - 3.83 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), carbonsäur 7.82 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.63 (s,
Figure imgf000054_0001
e 1 H), 1 1 .86 (s, 1 H).
Methyl-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl-6- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 373 ;
{[(2-methyl-l ,3-oxazol-5- Rt = 0.75 min (Methode E).
yl)carbonyl] amino } - 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1 -28 'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ 6- [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.95 (q, 2H),
Ethylpyridi 3.31 (s, 3H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), n-2- 3.78 - 3.84 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), carbonsäur 4.00 (s, 3H), 7.59 - 7.63 (m, 1H),
Figure imgf000054_0002
e 7.99 - 8.07 (m, 2H), 8.39 (s, 1H),
Methyl-6- { [(6-ethylpyridin-2- 9.18 (s, 1H), 13.1 1 (s, 1H).
yl)carbonyl] amino} -2-(2- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 397;
methoxyethyl) - 1 -methyl- 1 H- Rt = 1.06 min (Methode E) .
benzimidazol-5-carboxylat
Intermediat 1-29
Methyl-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000054_0003
Stufe 1
Methyl-3-[(4-methoxybutanoyl)amino]-4-(methylamino)benzoat
8.4 g (46 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) and 7.7 g
(65 mmol) 4-Methoxybutansäure (CAS-RN 29006-02-8) wurden mit 26.6 g (70 mmol) HATU in Gegenwart von 9.8 ml (70 mmol) Triethylamin in 126 ml THF bei Raumtemperatur für
1 humgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhielt man 26 g eines Rohprodukts, welches ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 281 ; Rt = 0.83 min (Methode E)
Stufe 2
Methyl-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
13 g (46 mmol) Methyl-3-[(4-methoxybutanoyl)amino]-4-(methylamino)benzoat (26 g Rohprodukt aus Stufe 1) wurde in 110 ml Essigsäure für 4 hbei 80°C gerührt. Es wurde eingeengt und der Rückstand an Kieselgel durch Chromatographie gereinigt wobei 7.76 g (63 %) der Titelverbindung erhalten wurde.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 263; Rt = 0.65 min (Methode E). Stufe 3
Methyl-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-1 aus Methyl-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl- lH-benzimidazol-5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 308; Rt = 0.91 min (Methode A). Stufe 4
Methyl-6-amino-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus Methyl-2-(3-methoxypropyl)-l -methyl-6- nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 278; Rt = 0.61 min (Methode E).
Stufe 5 Methyl-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1 -1 aus Methyl-6-amino-2-(3-methoxypropyl)-l - methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.98 - 2.09 (m, 2H), 2.90 - 2.97 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.42 - 3.49 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 - 8.44 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 451 ; Rt = 1.23 min (Methode F).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-2-(3-methoxypropyl)-l -methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1 -29 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1 -1 Stufe 5 hergestellt.
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1 -30 'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ
2- [ppm] = 2. 14 - 2.22 (m, 2H), 2.95 -
(Trifluorm 3.02 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 - ethyl)-l ,3- 3.54 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (s, thiazol-4- 3H), 8.43 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), carbonsäur
Figure imgf000056_0001
8.92 (s, 1 H), 12.84 (s, 1 H).
e Methyl-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 457;
6-( { [2-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-4- Rt = 1 .08 min (Methode E).
yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1 -31 1H-NMR (400MHz, CDCI3): δ
2- [ppm] = 1.07 - 1.20 (m, 4H), 2.1 1 -
Cycloprop 2.24 (m, 3H), 3.03 - 3.1 1 (m, 2H), yl-1 ,3- 3.33 (s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), oxazol-4- 3.79 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 8.13 (s, carbonsäur
Figure imgf000056_0002
1H), 8.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), e 12.46 (s, 1H).
Methyl-6- {[(2-cyclopropyl-l ,3-oxazol- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 413;
4-yl)carbonyl] amino} -2-(3- Rt = 1.13 min (Methode F).
methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-
Figure imgf000057_0001
Intermediat 1-35
Methyl-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000058_0001
Stufe 1
Methyl-4-(methylamino)-3-{[3-(morpholin-4-yl)propanoyl]amino}benzoat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1 -13 aus Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) and 3-(Morpholin-4-yl)propansäure hydrochloride (CAS-RN 6319-95-5).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 322; Rt = 0.82 min (Methode F). Stufe 2
Methyl-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1 -1 aus Methyl-4-(methylamino)-3- {[3- (morpholin-4-yl)propanoyl] amino } benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 304; Rt = 0.82 min (Methode F). Stufe 3
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
3.7 g Methyl-l -methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-l H-benzimidazol-5-carboxylat (12 mmol) wurden in 27 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und mit 3.4 ml einer Mischung von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure (1 : 1.4) langsam versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 300 g Eis gegeben und der pH Wert wurde mittels gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 9 gestellt. Die Mischung wurde dreimal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3.4 g (80%) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 349; Rt = 0.86 min (Methode F). Stufe 4
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
3.14 g (9 mmol) Methyl-6-amino-l -methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5- carboxylat wurden in 31 ml Ethanol and 6.3 ml Wasser gelöst. 64 mg Ammoniumchlorid and 1.34 g (24 mmol) Eisenpulver wurden zugegeben und die Mischung wurde bei 90°C für 5 h gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde ab filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Man erhielt 2.81 g (97%) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 319; Rt = 0.74 min (Methode F). Stufe 5 Methyl-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
0.4 g (0.88 mmol) Methyl-6-amino-l -methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5- carboxylat und 252 mg (1.32 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 500 mg (1.32 mmol) HATU in Gegenwart von von 183 μΐ (1.32 mmol) Triethylamin in 3 ml DMF bei RT über Nacht umgesetzt .Die Reaktionsmischung wurde durch präparative HPLC gereinigt und 243 mg (56%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.77 - 2.84 (m, 2H), 3.06 - 3.12 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.20 - 8.24 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 492; Rt = 1.15 min (Methode F).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l -methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]- lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1 -35 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1 -35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0002
Intermediat 1 -41
Methyl-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-6-({ [6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)- lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000061_0001
Stufe 1
Methyl-4-(methylamino)-3- [(morpholin-4-ylacetyl)amino] benzoat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1-13 aus Methyl-3-amino-4- (methylamino)benzoate (CAS-RN 66315-16-0) und Morpholin-4-ylessigsäure (CAS-RN 3235-69-6). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 308; Rt = 0.85 min (Methode F).
Stufe 2
Methyl-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-1 aus Methyl-4-(methylamino)-3-[(morpholin-4- ylacetyl)amino]benzoat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 290; Rt = 0.88 min (Methode F).
Stufe 3
Methyl-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-1 aus Methyl- l-methyl-2-(morpholin-4- ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 335; Rt = 0.91 min (Methode F).
Stufe 4
Methyl-6-amino-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-35 aus Methyl- l-methyl-2-(morpholin-4- ylmethyl)-6-nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 305; Rt = 0.78 min (Methode F).
Stufe 5
Methyl-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)- lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-35 aus Methyl-6-amino-l-methyl-2-(morpholin- 4-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.54 - 3.61 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 8.22 - 8.26 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.99 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 478; Rt = 1.22 min (Methode F).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-lH- benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1 -41 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1 -35 Stufe 5 hergestellt.
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1 -42 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 1 - [ppm] = = 2.40 - 2.48 (m, 4H), 3.53
(Difluorme - 3.63 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.87 thyl)-lH- (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.03 - 7.06 (m, pyrazol-4- 1H), 8.00 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.46
Figure imgf000063_0001
carbonsäur - 8.49 (m, 1 H), 8.86 (s, 1H), 12.28
Methyl-6-( { [ 1 -(difluormethyl)- 1 H- (s, 1H).
pyrazol-4-yl]carbonyl} amino)- 1 -methyl-
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 449;
2-(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H- Rt = 1.04 min (Methode F) .
benzimidazol-5-carboxylat
1 -43 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 6- [ppm] = 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.54 -
(Difluorme 3.62 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.89 (s, thyl)pyridi 3H), 3.97 (s, 3H), 7.1 1 (t, 1H), 8.00 n-2- - 8.04 (m, 1H), 8.30 - 8.41 (m, 3H),
Figure imgf000063_0002
carbonsäur 8.98 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).
e Methyl-6-( { [6-(difluormethyl)pyridin-2- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 460;
yljcarbonyl} amino)- 1 -methyl-2- Rt = 1.14 min (Methode F).
(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H- benzimidazol-5-carboxylat
1 -44 UPLC-MS (ESI+): [M + H 484;
2- Rt = 1.18 min (Methode D).
(Trifluorm
ethyl)-l,3- thiazol-4-
Figure imgf000063_0003
carbonsäur
Methyl- 1 -methyl-2-(morpholin-4- e
ylmethyl)-6-( { [2-(trifluormethyl)- 1 ,3- thiazol-4-yl]carbonyl} amino)- 1 H-
Figure imgf000064_0001
benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000065_0001
Intermediat 1-49
Methyl-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000065_0002
Stufe 1
Methyl-4-(methylamino)-3-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propanoyl]amino}benzoat
3.49 g (19 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoate (CAS-RN 66315-16-0) and 5 g
(29 mmol) 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)propansäure (CAS-RN 55480-45-0) wurden mit 11 g (29 mmol) HATU in Gegenwart von 4 ml (29 mmol) Triethylamin in 52 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt in Essigsäureethylester gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 14.6 g eines Rückstandes, welcher ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt wurde. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 335; Rt = 0.81 min (Methode F).
-65- Stufe 2
Methyl-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1 -1 ausMethyl-4-(methylamino)-3- {[3-(4- methylpiperazin- 1 -yl)propanoyl] amino } benzoat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 317; Rt = 0.80 min (Methode F).
Stufe 3
Methyl-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1 -35 aus Methyl- l -methyl-2-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] - 1 H-benzimidazol-5-carboxylat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 362; Rt = 0.83 min (Methode F).
Stufe 4
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1 -35 aus Methyl- l -methyl-2-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] -6-nitro- 1 H-benzimidazol-5 -carboxylat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 332; Rt = 0.73 min (Methode F).
Stufe 5
Methyl-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1 -35 aus Methyl-6-amino-l -methyl-2-[2-(4- methylpiperazin-l -yl)ethyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2- carbonsäure.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.76 - 2.82 (m, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.19 - 8.24 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (m, 1H), 8.92 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 505; Rt = 1.11 min (Methode F).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l -methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l - yl)ethyl]-l H-benzimidazol-5 -carboxylat (Intermediat 1-49 Stufe 4) und den entsprechenden
Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1 -35 Stufe 5 hergestellt. Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1-50 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 6- [ppm] = = 2.15 (s, 3H), 2.74 - 2.82
Aminopyri (m, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 2H), 3.76 din-2- (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.16 (s, 2H),
0
carbonsäur 6.70 - 6.75 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m,
Methyl-6- { [(6-aminopyridm-2- e 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 8.23 (s, yl)carbonyl] amino } - 1 -methyl-2- [2-(4- 1H), 8.87 (s, 1H), 12.57 (s, 1H). methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] - 1 H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 452; benzimidazol-5-carboxylat
Rt = 0.84 min (Methode D).
1-51 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 4-
F 9H3 [ppm] = = 2.16 (s, 3H), 2.76 - 2.83
(Trifluorm (m, 2H), 3.04 - 3.10 (m, 2H), 3.77 ethyl)-l,3- (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.27 (s, 1H),
0
thiazol-2- 8.74 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.62 (s,
Methyl-l-methyl-2-[2-(4- carbonsäur 1H).
methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] -6-( { [4- e UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 511;
(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- Rt = 1.13 min (Methode D).
yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1-52 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 2- [ppm] = = 2.16 (s, 3H), 2.75 - 2.83
(Trifluorm (m, 2H), 3.02 - 3.10 (m, 2H), 3.77 ethyl)-l,3- (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.26 (s, 1H),
Figure imgf000068_0001
thiazol-4- 8.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.52 (s,
Methyl-l-methyl-2-[2-(4- carbonsäur 1H).
methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] -6-( { [2- e UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 511;
(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4- Rt = 1.11 min (Methode F).
yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
1-53 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 2- [ppm] = = 1.02 - 1.17 (m, 4H), 2.16
Cycloprop (s, 3H), 2.21 - 2.29 (m, 1H), 2.76 - yl-1,3- 2.82 (m, 2H), 3.02 - 3.10 (m, 2H),
0
oxazol-4- 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.24 (s,
Methyl-6- { [(2-cyclopropyl- 1 ,3-oxazol- carbonsäur 1H), 8.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H),
Figure imgf000069_0002
Intermediat 1 -55
Methyl-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000069_0001
Stufe 1
Methyl-4-(methylamino)-3-{[4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}benzoat
2.75 g (15 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoate (CAS-RN 66315-16-0) und 4.8 g (23 mmol) 4-(Morpholin-4-yl)butansäurehydrochlorid (CAS-RN 39493-84-0) wurde mit 8.7 g (23 mmol) HATU in Gegenwart von 7.5 ml (53 mmol) Triethylamin in 45 ml DMF bei
Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magesiumsulfat getrocknet und eingeengt.Man erhielt 4.5 g (87%) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 336; R = 0.81 min (Methode F).
Stufe 2 Methyl-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-1 aus Methyl-4-(methylamino)-3- {[4- (morpholin-4-yl)butanoyl]amino}benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 318; R = 0.85 min (Methode F).
Stufe 3
Methyl-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
4.4 g (14 mmol) Methyl-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat wurden in 44 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 2.1 g (21 mmol) Kaliumnitrat wurden zugegeben. Nach 30 min wurde auf Eis gegeben, Natriumhydrogencarbonat wurde bis zur Sättigung zugegeben, mit Essigsäureethylester extrahiert, über Magesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3.57 g (71 %) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 363; Rt = 0.88 min (Methode F). Stufe 4
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
3.5 g (9.6 mmol) methyl Methyl-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-6-nitro-lH-benzimidazol-5- carboxylat wurde in 35 ml Ethanol and 7 ml Wasser gelöst. 69 mg (1.2 mmol) Ammoniumchlorid sowie 1.4 g (26 mmol) Eisenpulver wurden zugegeben und für 2 h70°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Man erhielt 0.73 g (23%) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 333; R = 0.77 min (Methode F). Stufe 5
Methyl-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-35 aus Methyl-6-amino-l-methyl-2-[3- (morpholin-4-yl)propyl] - 1 H-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.91 - 2.01 (m, 2H), 2.30 - 2.36 (m, 4H), 2.36 - 2.43 (m, 2H), 2.89 - 2.95 (m, 2H), 3.47 - 3.54 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.21 - 8.25 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.38 - 8.45 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 1 H), 8.94 (s, 1H), 12.98 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 506; Rt = 1 .18 min (Methode F).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l -methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]- lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1 -45 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1 -35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000071_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
yl)carbonyl] amino } - 1 -methyl-2- [3 - (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 12.1 8 (s, 1 H).
(morpholin-4-yl)propyl] - 1 H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 455 ;
benzimidazol-5-carboxylat Rt = 0.99 min (Methode F).
1 - 59 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
2- Methyl- [ppm] = 1 .90 - 2.00 (m, 2H), 2.28 - 1 ,3-thiazol- 2.42 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.87 - 4- 2.94 (m, 2H), 3.46 - 3.56 (m, 4H), carbonsäur 0 3.74 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.24 (s, e Methyl- 1 -methyl-6- { [(2-methyl- 1 ,3- 1 H), 8.3 1 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H),
thiazol-4-yl)carbonyl] amino } -2- [3 - 12.45 (s, 1 H).
(morpholin-4-yl)propyl] - 1 H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 458 ;
benzimidazol-5-carboxylat Rt = 1 .02 min (Methode F).
Intermediat 1 -60
Methyl-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl-6-({ [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000072_0001
Stufe 1
Methyl-3-{[4-(dimethylamino)butanoyl]amino}-4-(methylamino)benzoat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1 -55 aus Methyl-3-amino-4- (methylamino)benzoate (CAS-RN 663 15- 16-0) and 4-(Dimethylamino)butansäurehydrochlorid (CAS- RN 69954-66- 1 ).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 294; Rt = 0.86 min (Methode F). Stufe 2
Methyl-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-1 aus Methyl-3- {[4- (dimethylamino)butanoyl]amino}-4-(methylamino)benzoat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 276; Rt = 0.90 min (Methode F).
Stufe 3
Methyl-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-55 ausMethyl-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l- methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 321 ; Rt = 0.93 min (Methode F).
Stufe 4
Methyl-6-amino-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
1.76 g (5.5 mmol) Methyl-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5- carboxylat wurde in 18 ml Methanol gelöst, 7.3 g (38 mmol) Zinn (Il)chlorid wurde zugegeben und bei 70°C für 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Wasser zugegeben und der pH Wert wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 9 gestellt.Es wurde ab filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Ethanol behandelt und ab filtriert. Nach Einengen des Filtrats wurden 1.11 g (69%) der Titelverbindung erhalten.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 291 ; Rt = 0.81 min (Methode F). Stufe 5
Methyl-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-35 aus Methyl-6-amino-2-[3- (dimethylamino)propyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2- carbonsäure.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.89 - 1.97 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.31 - 2.37 (m, 2H), 2.88 - 2.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.21 - 8.24 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 - 8.44 (m, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 464; Rt = 1.22 min (Methode F). Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-2-[3-(dimethylamino)propyl]-l-methyl- lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-60 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
1-61 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
2- [ppm] = 1.89 - 1.96 (m, 2H), 2.16
(Trifluorm (s, 6H), 2.31 - 2.38 (m, 2H), 2.87 - ethyl)-l,3- 2.93 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, thiazol-4-
Figure imgf000075_0001
3H), 8.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.88 carbonsäur Methyl-2- [3 - (dimethylamino)propyl] - 1 - (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
e methyl-6-( { [2-(trifluormethyl)- 1,3- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 470;
thiazol-4-yl]carbonyl} amino)- 1 H- Rt = 1.22 min (Methode F). benzimidazol-5-carboxylat
1-62 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
6-(l,l- [ppm] = 1.88 - 1.96 (m, 2H), 2.16
Difluoreth (s, 6H), 2.25 - 2.36 (m, 5H), 2.87 - yl)pyridin- 2.92 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s,
2-
Figure imgf000075_0002
3H), 8.01 - 8.05 (m, 1H), 8.26 - carbonsäur Methyl-6-( { [6-(l , 1 -difluorethyl)pyridin- 8.36 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 13.18 (s, e 2-yl]carbonyl} amino)-2-[3- 1H).
(dimethylamino)propyl] - 1 -methyl- 1 H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 460;
benzimidazol-5-carboxylat Rt = 1.27 min (Methode F).
1-63 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
1-Ethyl- [ppm] = 1.47 (t, 3H), 1.86 - 1.96
1H- (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.29 - 2.35 pyrazol-3- (m, 2H), 2.85 - 2.93 (m, 2H), 3.73
Figure imgf000075_0003
carbonsäur (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), e Methyl-2- [3 - (dimethylamino)propyl] -6 - 6.77 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.24 (s, { [( 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 - 1H), 8.84 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
yl)carbonyl] amino } - 1 -methyl- 1 H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 413;
benzimidazol-5-carboxylat
Rt = 1.03 min (Methode F). Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1 - 64 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
2- Methyl- [ppm] = 1 .88 - 1 .96 (m, 2H), 2.14
1 ,3-thiazol- (s, 6H), 2.29 - 2.34 (m, 2H), 2.78
4- (s, 3H), 2.87 - 2.92 (m, 2H), 3.74 carbonsäur
Figure imgf000076_0001
(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.26 (s, 1 H), e Methyl-2- [3 - (dimethylamino)propyl] - 1 - 8.3 1 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 12.45 (s,
methyl-6- { [(2-methyl- 1 ,3-thiazol-4- 1 H).
yl)carbonyl] amino } - 1 H-benzimidazol-5- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 416;
carboxylat Rt = 1 .07 min (Methode F).
Intermediat 1 -65
(±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-l-methyl-6-({ [6- (trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000076_0002
Stufe 1
(±)Methyl-3-{[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)acetyl]amino}-4-(methylamino)benzoat
3 g (16 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315- 16-0) and 4.45 g (25 mmol) (±)(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)essigsäure (CAS-RN 4785-66-4) wurden mit 9.5 g (25 mmol) HATU in in Gegenwart von 3.5 ml (25 mmol) Triethylamin in 43 ml DMF bei
Raumtemperatur fürl h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 7.8 g Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wurde. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 340; Rt = 0.76 min (Methode E). Stufe 2
(±)Methyl 2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat 5.6 g (17 mmol) (±)Methyl-3- {[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)acetyl]amino}-4-
(methylamino)benzoat (7.8 g Rohprodukt aus Stufe 1) wurden in 100 ml Essigsäure bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Es wurden 4.56 g (85%) der Titelverbindung erhalten.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 323; Rt = 0.69 min (Methode E). Stufe 3
(±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5- carboxylat
4.5 g (14 mmol) (±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-l-methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat wurden in 31 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 2.1 g (21 mmol) Kaliumnitrat wurden zugegeben. Es wurde über Nacht gerührt und auf Eis gegeben, es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben bis ein pH Wert von 10 erreicht war. Nach Absaugen erhielt man 4.92 g (95%) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 368; Rt = 0.81 min (Methode E).
Stufe 4 (±)Methyl-6-amino-2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol- 5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus (±)Methyl-2-[(l,l- dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] - 1 -methyl-6-nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 338; Rt = 0.56 min (Methode E). Stufe 5
(±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-l-methyl-6-({[6- (trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-35 aus (±)Methyl-6-amino-2-[(l,l- dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] - 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat und 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.90 - 2.02 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 1H), 2.91 - 3.17 (m, 5H), 3.22 - 3.30 (m, 1H), 3.40 - 3.46 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.21 - 8.25 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 - 8.44 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 511 ; Rt = 1.09 min (Methode E).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus (±)Methyl-6-amino-2-[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3- yl)methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-65 Stufe 4) und den
entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000078_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
1 -68 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
6-(l,l- [ppm] = 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.23 - Difluoreth 2.44 (m, 4H), 2.91 - 3.31 (m, 6H), yl)pyridin- 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.01 - 2- 8.06 (m, 1H), 8.27 - 8.36 (m, 3H),
0
carbonsäur 9.00 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
e (±)Methyl-6-( {[6-(l,l- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 507;
difluorethyl)pyridin-2- Rt = 1.18 min (Methode F).
yl]carbonyl} amino)-2- [(1 ,1 - dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -
1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat
1 -69 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ
2-Methyl- [ppm] = 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.34 - 1 ,3-thiazol- 2.43 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.90 -
4- 3.30 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, carbonsäur 3H), 8.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.91 e (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
0
(±)Methyl-2-[(l,l- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 463 ; dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] - Rt = 0.99 min (Methode F).
1 -methyl-6- { [(2-methyl- 1 ,3-thiazol-4- yl)carbonyl] amino } - 1 H-benzimidazol-5- carboxylat
Intermediat 1-70
Methyl-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000080_0001
Stufe 1 tert-Butyl-3-(2-{[5-(methoxycarbonyl)-2-(methylamino)phenyl]amino}-2-oxoethyl)azetidin-l- carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1-55 aus Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und [l-(tert-Butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]essigsäure (CAS-RN 183062-96-6). UPLC-MS (ESI-): [M - H]" = 376; Rt = 1.06 min (Methode F)
Stufe 2
Methyl-2-{[l-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl]methyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-1 aus tert-Butyl-3-(2- {[5-(methoxycarbonyl)-2- (methylamino)phenyl] amino } -2-oxoethyl)azetidin- 1 -carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 360; Rt = 1.11 min (Methode F).
Stufe 3
Methyl-2-(azetidin-3-ylmethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
9.92 g (28 mmol) Methyl-2-(azetidin-3-ylmethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat wurde in in 200 ml Dichloromethan gelöst und 16 ml (207 mmol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben . Nach Rühren über Nacht bei Raumtem eratur wurde auf Eis gegeben und durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ein pH Wert von 10 eingestellt. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei 5.1 g (72%) der Titelverbindung erhalten wurde. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 260; Rt = 0.82 min (Methode F). Stufe 4
Methyl-1 - methyl-2- [(1 - methylazetidin-3-yl)methyl] - 1 H-benzimidazol-5-carboxylat
5.1 g (20 mmol) methyl 2-(azetidin-3-ylmethyl)-l-methyl-lH-benzimidazole-5-carboxylate wurden in 55 ml Methanol mit 2.5 ml Formaldehydlösung (12 mol/1 in Wasser) versetzt und 15 min gerührt. Die Lösung wurde auf 5°C gekühlt und 3.77 g (100 mmol) Natriumborhydrid wurden portionsweise zugegeben. 45 Minuten nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt. Der rohe Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt .
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 274; Rt = 0.85 min (Methode F). Stufe 5
Methyl-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-35 aus Methyl-1 -methyl-2- [(l-methylazetidin-3- yl)methyl] - 1 H-benzimidazol-5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 319; Rt = 0.87 min (Methode B). Stufe 6
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-35 aus Methyl-1 -methyl-2- [(1 -methylazetidin-3- yl)methyl] -6-nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 289; Rt = 0.85 min (Methode F). Stufe 7
Methyl-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3-yl)methyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-35 aus Methyl-6-amino-l -methyl-2- [(1- methylazetidin-3-yl)methyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2- carbonsäure.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.83 - 2.97 (m, 3H), 3.14 - 3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 8.20 - 8.24 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 12.96 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 462; Rt = 1.19 min (Methode F).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l-methyl-2-[(l-methylazetidin-3- yl)methyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-70 Stufe 6) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt
Figure imgf000082_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäur
e
e Methyl-6-( { [6-(l , 1 -difluorethyl)pyridin- 1H).
2-yl]carbonyl} amino)- 1 -methyl-2- [(1 - UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = methylazetidin-3 -yl)methyl] - 1 H- 458; Rt = 1.23 min (Methode F). benzimidazol-5-carboxylat
1 -74 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ 2- [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.83 - 2.99
(Trifluorm (m, 3H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 3.75 ethyl)-l,3- (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 8.28 (s, 1H), thiazol-4- 8.73 (s, 1 H), 8.91 (m, 1H), 12.61 (s, carbonsäur 1H).
e 0 UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ =
Methyl- 1 -methyl-2 - [( 1 -methylazetidin- 468; Rt = 1.20 min (Methode F). 3-yl)methyl]-6-( { [2-(trifluormethyl)-l ,3- thiazol-4-yl]carbonyl} amino)- 1 H- benzimidazol-5-carboxylat
Intermediat 1 -75
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l-methyl-6-({ [6-(trifluormethyl)pyridin- 2-yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000083_0001
Stufe 1
(±)Methyl-3-{[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)carbonyl]amino}-4- (methylamino)benzoat 0.59 g (3.3 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoate (CAS-RN 66315-16-0) und 0.65 g (3.6 mmol) (±)Tetrahydro-2H-thiopyran-3-carbonsäure-l,l-dioxid (CAS-RN 167011-35-0) wurden mit 1.4 g (3.6 mmol) HATU in Gegenwart von 0.5 ml (53.6 mmol) Triethylamin in 8 ml DMF für 1 hgerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser behandelt, wobei das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wurde ab filtriert, wobei 1.3 g eines
Rohprodukts erhalten wurde.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 341 ; Rt = 0.78 min (Methode E) Stufe 2
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat 1.1 g (3.3 mmol) (±)Methyl-3- {[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)carbonyl]amino}-4- (methylamino)benzoat (1.3 g Rohprodukt aus Stufe 1) wurden in 20 ml Essigsäure bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Es wurden 793 mg (74 %) der Titelverbindung erhalten.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 322; Rt = 0.80 min (Methode B). Stufe 3
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5- carboxylat
1.1 g (3.4 mmol) (±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l -methyl-lH-benzimidazol- 5-carboxylat wurden in 7 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 525 mg (5.2 mmol) Kaliumnitrat wurden zugegeben. Es wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eis gegeben, es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben bis ein pH Wert von 10 erreicht war. Es wurde absaugt und dabei 909 mg Produkt erhalten, das Filtrat wurde dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert und eingeengt, wobei weitere 148 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Insgesamt erhielt man 1.05 g (86%) der Titelverbindung. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 368; Rt = 0.83 min (Methode E). Stufe 4
(±)Methyl-6-amino-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat
1.05 g (2.9 mmol) (±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l -methyl-6-nitro-lH- benzimidazol-5-carboxylat wurden in einer Mischung aus 11 ml Methanol und 32 ml THF mit 0.5 g 10% Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Es wurde abfiltiert und nach dem Einengen des Filtrats erhielt man 897 mg (92 %) der Titelverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 338; Rt = 0.65 min (Methode E).
Stufe 5 (±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin- 2-yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
0.15 g (0.44 mmol) (±)Methyl-6-amino-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l -methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat und 127 mg (0.66 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 253 mg (0.66 mmol) HATU in Gegenwart von von 93 μΕ (0.66 mmol) Triethylamin in 3 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt .Es wurden 30 ml Wasser zugegeben und 15 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert, mit 10 ml Wasser sowie 10 ml Hexan gewaschen und getrocknet. Es wurden 198 mg (87%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.73 - 1.85 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 8.21 - 8.26 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 - 8.45 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 511 ; Rt = 1.13 min (Methode E).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus (±)Methyl-6-amino-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H- thiopyran-3-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-75 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-75 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000086_0001
benzimidazol-5-carboxylat Intermediat 1-79
(±)Methyl-l-methyl-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000087_0001
Stufe 1
(±)Methyl-4-(methylamino)-3-[(tetrahydrofuran-3-ylacetyl)amino]benzoat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1-55 aus Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und (±)Tetrahydrofuran-3-ylessigsäure (CAS-RN 138498-97-2)
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 293; Rt = 0.89 min. (Methode F)
Stufe 2
(±)Methyl-l-methyl-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-1 aus(±)Methyl-4-(methylamino)-3- [(tetrahydrofuran-3-ylacetyl)amino]benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 275; Rt = 0.90 min. (Methode F)
Stufe 3
(±)Methyl-l-methyl-6-nitro-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-55 aus. (±)Methyl-l-methyl-2-(tetrahydrofuran- 3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 320; Rt = 0.90 min. (Methode F)
Stufe 4 (±)Methyl-6-amino-l-methyl-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-35 aus (±)Methyl-l-methyl-6-nitro-2- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 290; Rt = 0.81 min . (Methode F) Stufe 5
(±)Methyl-l-methyl-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-35 aus (±)Methyl-6-amino-l-methyl-2- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 2.089 (0.65), 2.515 (0.91), 2.518 (0.84), 2.522 (0.65), 2.794 (0.74), 2.979 (1.75), 2.989 (1.86), 2.994 (1.73), 3.004 (1.45), 3.433 (1.21), 3.445 (1.21), 3.449 (1.32), 3.462 (1.26), 3.674 (1.21), 3.690 (1.47), 3.705 (0.78), 3.770 (14.72), 3.782 (0.78), 3.792 (0.78), 3.798 (1.17), 3.809 (1.17), 3.877 (1.30), 3.891 (1.45), 3.894 (1.43), 3.908 (1.26), 3.937 (16.00), 8.212 (1.56), 8.214 (1.62), 8.227 (1.82), 8.229 (1.82), 8.287 (5.72), 8.393 (0.84), 8.408 (1.75), 8.424 (1.06), 8.469 (1.93), 8.485 (1.19), 8.928 (5.20), 12.966 (2.64).
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus (±)Methyl-6-amino-l-methyl-2-(tetrahydrofuran-3- ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-79 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäure
1 -83 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 2- [ppm] : 2.073 (10.64), 2.084 (0.79),
(Trifluormeth 2.326 (0.64), 2.518 (2.71), 2.522 (1.86), yi)-i ,3- 2.793 (0.71), 2.984 (1.86), 2.991 (2.00),
Figure imgf000090_0001
thiazol-4- Cr 3.002 (1.79), 3.010 (1.50), 3.425 (1.29), carbonsäure 3.440 (1.21), 3.446 (1.43), 3.462 (1.29),
3.669 (1.21), 3.690 (1.50), 3.708 (0.79),
0
3.765 (14.93), 3.774 (1.07), 3.787
(±) Methyl- 1 -methyl-2-(tetrahydrofuran- (0.86), 3.794 (1.21), 3.808 (1.14), 3.869 3-ylmethyl)-6-( {[2-(trifluormethyl)-l ,3- (1.36), 3.887 (1.50), 3.890 (1.43), 3.908 thiazol-4-yl]carbonyl} amino)- 1 H- (1.21), 3.943 (16.00), 8.302 (5.86), benzimidazol-5-carboxylat
8.743 (5.43), 8.905 (3.36), 8.907 (3.21), 12.620 (2.79).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 469; Rt = 0.69 min (Methode E)
Intermediat 1 -84
(±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-l-methyl-6-({[6- (trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000090_0002
Stufe 1
(±)Methyl-3-({[l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl]acetyl}amino)-4-(methylamino)benzoat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1 -55 aus Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und (±)(l , l -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)essigsäure
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 355; Rt = 0.77 min (Methode E) Stufe 2
(±)Methyl-2-{-l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl]methyl}-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat
1.7 g (4.8 mmol) (±)Methyl-3-({[l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl]acetyl}amino)-4- (methylamino)benzoat wurden in 28 ml Essigsäure 36 Stunden bei Raumtem eratur und dann über Nacht bei 50 °C gerührt. Es wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan versetzt, wobei ein Feststoff ausfiel. Die erhaltene Mutterlauge wurde durch Chromatografie gereinigt und die Produktfraktionen wurden mit dem Feststoff vereinigt. Man erhielt 1.48 g (90%) der Zielverbindung.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 337; Rt = 0.69 min (Methode E) Stufe 3
(±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-l-methyl-6-nitro-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-55 aus. (±)Methyl-2- {-l,l-dioxidotetrahydro- 2H-thiopyran-3-yl]methyl} - 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 381 ; Rt = 0.83 min (Methode E)
Stufe 4
(±)Methyl-6-amino-2-[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-l-methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus (±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydro-2H- thiopyran-3-yl)methyl]-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 352; Rt = 0.56 min (Methode A).
Stufe 5
(±)Methyl-2-[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-l-methyl-6-({[6- (trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-1 aus (±)Methyl-6-amino-l-methyl-2- (tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2- carbonsäure.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1.230 (1.15), 1.352 (1.26), 1.829 (0.79), 2.074 (2.32), 2.332 (1.12), 2.518 (6.20), 2.523 (4.26), 2.673 (1.15), 2.686 (0.71), 2.727 (2.08), 2.888 (2.43), 2.987 (2.38), 3.005 (2.05), 3.036 (1.26), 3.051 (1.20), 3.061 (1.53), 3.095 (1.20), 3.126 (0.90), 3.267 (0.93), 3.766 (0.85), 3.784 (13.27), 3.937 (0.74), 3.946 (16.00), 8.221 (1.64), 8.224 (1.67), 8.241 (1.97), 8.243 (1.91), 8.332 (5.79), 8.398 (0.82), 8.418 (1.83), 8.438 (1.12), 8.482 (1.94), 8.500 (1.09), 8.965 (4.97), 12.983 (2.70).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 525; Rt = 1.10 min (Methode E) Die nachfolgenden Intermediate wurden aus (±)Methyl-6-amino-2-[(l,l-dioxidotetrahydro-2H- thiopyran-3-yl)methyl]-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-84 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0002
Intermediat 1-88
Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000093_0001
Stufe 1
Methyl-3-{[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)carbonyl]amino}-4-(methylamino)benzoat Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1-55 aus Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carbonsäure-l,l-dioxid (CAS-RN 64096-87- 3).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 341 ; Rt = 0.76 min (Methode E) Stufe 2
Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
9 g (26 mmol) Methyl-3- {[(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)carbonyl]amino}-4- (methylamino)benzoat wurden in 156 ml Essigsäure 4 Stunden bei 80 °C gerührt. Es wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan versetzt, wobei ein Feststoff ausfiel. Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt. Man erhielt die Zielverbindung quantitativ.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 323; Rt = 0.71 min (Methode E)
Stufe 3
Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5- carboxylatHerstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-55 aus Methyl-2-(l,l- dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 368; Rt = 0.82 min (Methode E)
Stufe 4
Methyl-6-amino-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H- thiopyran-4-yl)- 1 -methyl-6-nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 338; Rt = 0.58 min (Methode E).
Stufe 5 Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-1 aus Methyl-6-amino-2-(l,l- dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat und 6-
(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1.352 (1.16), 2.264 (0.89), 2.290 (1.53), 2.300 (1.63), 2.322 (2.87), 2.326 (2.52), 2.331 (1.79), 2.518 (4.59), 2.522 (3.09), 2.664 (0.78), 2.668 (1.06), 2.673 (0.75), 2.686 (1.09), 2.727 (2.26), 2.888 (2.78), 3.256 (0.92), 3.288 (1.63), 3.321 (1.08), 3.333 (1.23), 3.359 (1.41), 3.395 (1.04), 3.509 (0.97), 3.523 (0.87), 3.534 (1.04), 3.544 (0.78), 3.836 (14.18), 3.881 (1.37), 3.949 (16.00), 4.002 (1.15), 8.222 (1.88), 8.225 (1.93), 8.242 (2.26), 8.244 (2.26), 8.332 (6.34), 8.399 (1.06), 8.418 (2.15), 8.438 (1.29), 8.480 (2.33), 8.499 (1.30), 8.983 (5.58), 12.983 (3.27).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 511 ; Rt = 1.12 min (Methode F)
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran- 4-yl)-l -methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-88 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000095_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäure
yl)carbonyl] amino } - 1 H-benzimidazol- UPLC-MS (ESI+): [M 463; Rt 5-carboxylat 0.97 min (Methode F)
1-91 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta
6-(l,l- ppm]: 2.260 (3.63), 2.291 (1.47), 2.309
Difluorethyl) 7.72), 2.322 (2.48), 2.331 (1.39), 2.357 pyridin-2- 2.95), 2.518 (2.11), 2.522 (1.44), 2.727 carbonsäure 1.68), 2.888 (2.07), 3.257 (0.82), 3.288
Figure imgf000096_0001
1.45), 3.323 (0.93), 3.333 (1.08), 3.359
Methyl-6-({[6-(l,l- 1.21), 3.476 (1.46), 3.509 (1.24), 3.520 difluorethyl)pyridin-2- 1.03), 3.533 (1.14), 3.544 (0.83), 3.883 yljcarbonyl} amino)-2-(l , 1 - 1.26), 3.946 (16.00), 4.005 (1.05), 8.024 dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2.08), 8.028 (2.02), 8.043 (1.90), 8.047 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5- 1.94), 8.288 (1.11), 8.307 (2.59), 8.326 carboxylat 2.50), 8.332 (6.88), 8.338 (2.46), 8.354
0.83), 9.023 (5.40), 13.190 (3.13).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 507; Rt = .16 min (Methode F)
1-92 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 4- ppm]: 2.073 (10.64), 2.084 (0.79), 2.326
(Trifluormet 0.64), 2.518 (2.71), 2.522 (1.86), 2.793 hyl)-l,3- 0.71), 2.984 (1.86), 2.991 (2.00), 3.002 thiazol-2- 1.79), 3.010 (1.50), 3.425 (1.29), 3.440 carbonsäure 1.21), 3.446 (1.43), 3.462 (1.29), 3.669
Figure imgf000096_0002
1.21), 3.690 (1.50), 3.708 (0.79), 3.765
14.93), 3.774 (1.07), 3.787 (0.86), 3.794
Methyl-2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H- 1.21), 3.808 (1.14), 3.869 (1.36), 3.887 thiopyran-4-yl)- 1 -methyl-6-( { [4- 1.50), 3.890 (1.43), 3.908 (1.21), 3.943 (trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- 16.00), 8.302 (5.86), 8.743 (5.43), 8.905 yljcarbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol- 3.36), 8.907 (3.21), 12.620 (2.79).
5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 517; Rt =
1.13 min (Methode F)
Intermediat 1-93 Methyl-2-(methoxymethyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000097_0001
Stufe 1 Methyl-3- [(methoxyacetyl)amino]-4-(methylamino)benzoat
3g (16.6 mmol) Methyl-3-amino-4-(methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0), 1.65 g (18 mmol) Methoxyessigsäure (CAS-RN 625-45-6), 2.56 ml Triethylamin und 7 g (18 mmol) HATU wurden in 2.5 ml DMF eine Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung eingeengt und ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt. UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 253; Rt = 0.78 min (Methode E)
Stufe 2
Methyl-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
4.2 g (16 mmol) Methyl-3-[(methoxyacetyl)amino]-4-(methylamino)benzoat wurden in 100 ml Essigsäure über Nacht bei 80 °C gerührt. Es wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Chromatografie gereinigt. Man erhielt die Zielverbindung quantitativ.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 235; Rt = 0.83 min . (Methode F)
Stufe 3
Methyl-2-(methoxymethyl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylatHerstellung in
Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-1 aus Methyl-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol- 5-carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 280; Rt = 0.87 min (Methode F)
Stufe 4
Methyl-6-amino-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus Methyl-2-(methoxymethyl)-l-methyl-6- nitro- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 250; Rt = 0.58 min (Methode E). Stufe 5 Methyl-2-(methoxymethyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-lH- benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-1 aus Methyl-6-amino-2-(methoxymethyl)-l- methyl- 1 H-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 2.518 (1.61), 2.522 (1.04), 2.727 (1.83), 2.888 (2.31), 3.385 (16.00), 3.855 (11.86), 3.959 (12.59), 4.789 (5.95), 8.226 (1.27), 8.228 (1.34), 8.245 (1.54), 8.247 (1.56), 8.362 (4.53), 8.400 (0.69), 8.420 (1.51), 8.440 (0.95), 8.480 (1.73), 8.499 (0.95), 9.038 (4.04), 12.994 (2.17).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 423; Rt = 1.19 min (Methode F)
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-2-(methoxymethyl)-l -methyl-lH- benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-93 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
5-carboxylat
Intermediat 1-98 Methyl-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000100_0001
Stufe 1
Methyl-4-(methylamino)-3- { [(methylsulfonyl)acetyl] aminojbenzoat
Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1-93 aus Methyl-3-amino-4- (methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und (Methylsulfonyl)essigsäure (CAS-RN 2516-97-4).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 301 ; Rt = 0.75 min (Methode E)
Stufe 2
Methyl-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-93 aus Methyl-4-(methylamino)-3- { [(methylsulfonyl)acetyl] amino } benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 283; Rt = 0.78 min (Methode F)
Stufe 3
Methyl-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-6-nitro-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-1 aus Methyl- 1-methy 1-2- [(methylsulfonyl)methyl] - 1 H-benzimidazol-5 -carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 328; Rt = 0.80 min . (Methode F)
Stufe 4
Methyl-6-amino-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus Methyl- l-methyl-2- [(methylsulfonyl)methyl]-6-nitro- lH-benzimidazol-5-carboxylat
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 298; Rt = 0.65 min (Methode E). Stufe 5
Methyl-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-1 aus Methyl-6-amino-l-methyl-2- [(methylsulfonyl)methyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat und 6-(Trifluormethyl)pyridin-2- carbonsäure.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 2.518 (4.19), 2.523 (2.97), 3.173 (12.06), 3.894 (16.00), 4.046 (13.22), 5.121 (4.86), 8.028 (3.09), 8.031 (3.18), 8.182 (3.71), 8.186 (3.52), 8.218 (1.54), 8.222 (1.66), 8.237 (1.87), 8.240 (1.98), 8.375 (0.72), 8.394 (1.86), 8.413 (1.56), 8.424 (2.07), 8.427 (2.30), 8.444 (0.85), 10.915 (2.60).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 471 ; Rt = 1.11 min (Methode F)
Die nachfolgenden Intermediate wurden aus Methyl-6-amino-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]- lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-98 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000101_0001
Intermediat Struktur/Name Analytical data
Carbonsäure
difluorethyl)pyridin-2- (5.00), 8.031 (1.75), 8.034 (1.79), 8.050 yl]carbonyl} amino)- 1 -methyl-2- (2.06), 8.053 (1.88), 8.295 (1.20), 8.314 [(methylsulfonyl)methyl] - 1 H- (2.68), 8.333 (2.28), 8.347 (1.95), 8.349 benzimidazol-5-carboxylat (2.06), 8.366 (0.82), 8.407 (5.73), 9.061
(5.40), 13.197 (2.81).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 467; Rt = 1.15 min (Methode F)
1-101 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 4- [ppm]: 2.332 (0.85), 2.518 (4.64), 2.522
(Trifluormet (3.22), 2.673 (0.87), 2.727 (4.38), 2.888 hyl)-l,3- (5.35), 3.168 (11.44), 3.890 (14.22), thiazol-2- 3.962 (16.00), 5.115 (4.75), 7.950 carbonsäure (0.65), 8.408 (5.52), 8.820 (5.17), 8.919
0 (3.33), 8.921 (3.35), 12.622 (2.80).
Methyl- l-methyl-2- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 477; Rt = [(methylsulfonyl)methyl] -6-( { [4- 1.12 min (Methode F)
(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- yl]carbonyl} amino)- 1 H-benzimidazol- 5-carboxylat
Intermediat 1-102
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Figure imgf000102_0001
Stufe 1
(±)Methyl-3-{[(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)carbonyl]amino}-4-(methylamino)benzoat Herstellung in Analogie zu Stufe 1 von Intermediat 1-93 aus Methyl-3-amino-4- (methylamino)benzoat (CAS-RN 66315-16-0) und (±)Tetrahydrothiophen-3 -carbonsäure- 1,1-dioxid (CAS-RN 4785-67-5).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 327; Rt = 0.77 min (Methode E) Stufe 2
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 2 von Intermediat 1-93 aus (±) Methyl-3- {[(l,l- dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)carbonyl]amino}-4-(methylamino)benzoat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 309; Rt = 0.79 min . (Methode F) Stufe 3
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-l-methyl-6-nitro-lH-benzimidazol-5- carboxylatHerstellung in Analogie zu Stufe 3 von Intermediat 1-55 aus (±)Methyl-2-(l,l- dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5 -carboxylat.
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 354; Rt = 0.83 min (Methode F) Stufe 4
(±)Methyl-6-amino-2-(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5- carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 4 von Intermediat 1-1 aus Methyl- l-methyl-2- [(methylsulfonyl)methyl] -6-nitro- 1 H-benzimidazol-5 -carboxylat UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 324; Rt = 0.64 min (Methode E).
Stufe 5
(±)Methyl-2-(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat
Herstellung in Analogie zu Stufe 5 von Intermediat 1-1 aus (±)Methyl-6-amino-2-(l,l- dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5 -carboxylat und 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 2.326 (0.87), 2.402 (0.67), 2.422 (0.69), 2.518 (3.91), 2.522 (2.65), 2.664 (0.84), 2.668 (0.96), 2.673 (0.82), 3.247 (0.67), 3.266 (0.69), 3.271 (0.72), 3.290 (0.64), 3.385 (0.67), 3.396 (0.69), 3.404 (0.67), 3.416 (0.89), 3.447 (1.26), 3.471 (0.96), 3.481 (1.11), 3.504 (1.19), 3.662 (0.89), 3.684 (0.99), 3.696 (0.72), 3.717 (0.74), 3.836 (14.96), 3.947 (16.00), 4.181 (0.69), 4.197 (0.74), 4.203 (0.72), 8.221 (1.71), 8.224 (1.76), 8.240 (2.08), 8.243 (2.08), 8.343 (6.23), 8.398 (0.91), 8.417 (1.98), 8.437 (1.21), 8.480 (2.25), 8.498 (1.29), 8.976 (5.69), 12.973 (3.14).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 497; Rt = 1.14 min (Methode F) Die nachfolgenden Intermediate wurden aus (±)Methyl-6-amino-2-(l , 1 -dioxidotetrahydrothiophen-3- yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-102 Stufe 4) und den entsprechenden Carbonsäuren (Spalte 1) in Analogie zur Synthese von Intermediat 1-35 Stufe 5 hergestellt.
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
1.15 min (Methode F) Beispiele
Allgemeine Versuchsvorschrift: Grignard Reaktion , ausgehend von den Intermediaten (Schema 1) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (Schema 1)
Allgemeine Versuchsvorschrift 1 a Methyl benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat) wurde in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden 12- 15 Äquivalente Methylmagnesiumbromidlösung (kommerziell erhältliche Lösung in Methyl-THF, THF oder Diethylether) zugetropft wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 5 - 10°C gehalten wurde. Danach wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand aus der ersten Grignard Reaktion wurde in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurden 12 - 15 Äquivalente Methylmagnesiumbromidlösung (kommerziell erhältliche Lösung in Methyl-THF, THF oder Diethylether) zugetropft wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei 5 - 10°C gehalten wurde. Danach wurde bei 0°C 1 hgerührt. Es wurde gesättigte
Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde per HPLC gereinigt.
Allgemeine Versuchsvorschrift lb
Methyl benzimidazole-5-carboxylat (Intermediat) wurde in THF gelöst und auf 0-5°C gekühlt. Dann wurden 6 Äquivalente Methylmagnesiumbromidlösung (kommerziell erhältliche Lösung in 2- Methyltetrahydrofuran, THF oder Diethylether) zugetropft, wobei die Temperatur der
Reaktionsmischung bei 5 - 10°C gehalten wurde. Danach wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Wenn die Analyse des Rückstands (UPLC-MS) weitestgehende Umsetzung des Startmaterials anzeigt, wird der Rückstand mittels HPLC gereinigt. Anderenfalls wenn die Umsetzung des Startmaterials unvollständig war, wurde der Rückstand einer erneuten Grignard Reaktion, wie nachfolgend beschrieben, unterzogen.
Der Rückstand aus der ersten Grignard Reaktion wurde in THF gelöst und auf 0-5°C gekühlt. Dann wurden 6 Äquivalente Methylmagnesiumbromidlösung (kommerziell erhältliche Lösung in 2- Methyltetrahydrofuran, THF oder Diethylether) zugetropft, wobei die Temperatur der
Reaktionsmischung bei 5 - 10°C gehalten wurde. Danach wurde bei 0-5°C 1 hgerührt. Es wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben , die organische Phase abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde per HPLC gereinigt. Beispiel 2-1
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000107_0001
700 mg (1.5 mmol) Methyl-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)-l-methyl-6-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-1) wurden in 45 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 5.3 ml (18 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in 2-Methyltetrahydrofuran (3.4 mol/1) zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 30 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde in 45 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 5.3 ml (18 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in 2-Methyltetrahydrofuran (3.4 mol/1) zugetropft.
Danach wurde die Reaktionsmischung bei 0°C 1 hgerührt. Es wurden 30 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung zugegeben und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt.Man erhält 105 mg (15%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.82 - 1.89 (m, 2H), 2.87 - 2.94 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.16 - 8.20 (m, 1H), 8.36 - 8.42 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.49 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 465; Rt = 0.90 min (Methode A).
Die folgenden Beispiele wurden nach der Allgemeinen Versuchsvorschrift la und in Analogie zur Herstellung von Beispiel 2-1 aus den entsprechenden Intermediaten (Intermediat) hergestellt.
Figure imgf000108_0001
1 ,3-oxazol-4-carboxamid
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0002
Beispiel 2-13
N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-lH-benzimidazol-6-yl}-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000111_0001
100 mg (0.2 mmol) Methyl- l -methyl-2- [2-(methylsulfonyl)ethyl] -6-({ [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-lH-benzimidazol-5-carboxylat (Intermediat 1-13) wurden in 10 ml THF gelöst und auf 0- 5°C abgekühlt. Dann wurden 0.36 ml (1.2 mmol) einer Lösung von
Methylmagnesiumbromid in 2-Methyltetrahydrofuran (3.4 mol/1) zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung 1 hbei 5°C gerührt. Es wurden 4 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wurde in 10 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 0.36 ml (1.2 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in 2-Methyltetrahydrofuran (3.4 mol/1) zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung bei 0- 5°C 1 hgerührt. Es wurden 4 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung zugegeben und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt.Man erhielt 31 mg (31%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.61 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.92 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 8.35 - 8.41 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.51 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 485; Rt = 1.00 min (Methode A).
Die folgenden Beispiele wurden nach der Allgemeinen Versuchsvorschrift lb und in Analogie zur Herstellung von Beispiel 2-13 aus den entsprechenden Intermediaten (Intermediat) hergestellt.
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
carboxamid
Figure imgf000118_0001
thiazol-4-carboxamid
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
carboxamid
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
thiazol-4-carboxamid
Figure imgf000128_0001
Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -4-
(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- carboxamid
2-68 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ (1-68) [ppm] = 1.61 (m, 6H), 1.88 - 2.00
(m, 1H), 2.22 (t, 3H), 2.32 - 2.41 (m, 1H), 2.89 - 3.16 (m, 5H), 3.21 -
HBC CH3 3.20 (m, 1H), 3.37 - 3.45 (m, 1H),
3.73 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 7.58 (s,
(±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[(l , 1 - 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 8.24 - dioxidotetrahydrothiophen-3 - 8.36 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.57 yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- (s, 1H).
1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 507; yl}pyridin-2-carboxamid Rt = 0.94 min (Methode E).
2-69 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ (1-69) [ppm] = 1.60 (m, 6H), 1.87 - 2.00
(m, 1H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.74
Figure imgf000129_0001
(s, 3H), 2.88 - 3.15 (m, 5H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.53 (s,
H3C CH3
1H), 8.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),
(±)N- {2-[(l,l- 11.96 (s, 1H).
Dioxidotetrahydrothiophen-3 - UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 463; yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- Rt = 0.75 min (Methode E).
1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -2- methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-70 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ (1-70) [ppm] = 1.60 (s, 6H), 2.20 (s, 3H),
2.80 - 2.99 (m, 3H), 3.07 - 3.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 8.34 -
HaC CH3
8.40 (m, 1H), 8.43 - 8.48 (m, 1H),
N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l- 8.54 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
methyl-2- [( 1 -methylazetidin-3 - UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 462;
Rt = 1.21 min (Methode F).
Figure imgf000130_0001
Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
benzimidazol-6-yl}pyridin-2- carboxamid
2-74 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ (1-74) [ppm] = 1.60 (s, 6H), 2.19 (s, 3H),
2.79 - 2.90 (m, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 12.32 (s, 1H).
H3C CH3 UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ =
468; Rt = 1.22 min (Methode F).
N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l- methyl-2- [( 1 -methylazetidin-3 - yl)methyl] - 1 H-benzimidazol-6-yl} -2- (trifluormethyl)-l,3-thiazol-4- carboxamid
Beispiel 2-75
(±)N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000131_0001
150 mg (0.29 mmol) (±)methyl 2-(l,l-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-l-methyl-6-({[6- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)- 1 H-benzimidazole-5-carboxylat (Intermediat 1 -75) wurden in 9 ml THF gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 0.52 ml (1.7 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in 2-Methyltetrahydrofuran (3.4 mol/1) zugetropft. Danach wurde die Reaktionsmischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 4 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung zugegeben und 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt. Man erhielt 68 mg (45%) der Titelverbindung .
'H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.60 (s, 6H), 1.69 - 1.81 (m, 1H), 1.98 - 2.20 (m, 3H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 8.35 - 8.41 (m, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.51 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 511 ; Rt = 0.97 min (Methode A).
Beispiel 2-75-1
N- [2-( 1 , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3 -yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid Enantiomer A Die racemische
Verbindung (±)N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl- lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Beispiel 2-75) wurde mittels chiraler HPLC in die Enantiomeren aufgetrennt. Es wurden 21 mg der Titelverbindung (Enantiomer A) und 24 mg (Enantiomer B Beispiel 2-75-2)erhalten.
Analytik:
Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak lB 3μ 100x4,6mm; Eluent A: MTBE + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Methanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD 254 nm Enantiomer A Rt = 1.19 min Präparation:
Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, Säule: Chiralpak IB 5μ 250x30mm; Eluent A: MTBE + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Methanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 40.0 ml/min; UV 254 nm Enantiomer Rt = 4.0 - 5.1 min
Beispiel 2-75-2 N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid Enantiomer B Die racemische Verbindung (±)N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Beispiel 2-75) wurde mittels chiraler HPLC in die Enantiomeren aufgetrennt. Es wurden 24 mg der Titelverbindung (Enantiomer B) und 21 mg (Enantiomer A Beispiel 2-75-l)erhalten.
Analytik:
Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: Chiralpak lB 3μ 100x4,6mm;
Eluent A: MTBE + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Methanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD 254 nm
Enantiomer B Rt = 1.61 min
Präparation
Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, Säule: Chiralpak IB 5μ 250x30mm; Eluent A: MTBE + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Methanol; Isokratisch: 50%A+50%B; Fluss 40.0 ml/min; UV 254 nm Enantiomer B Rt = 5.9 - 6.9 min
Die folgenden Beispiele wurden nach der Allgemeinen Versuchsvorschrift lb und in Analogie zur Herstellung von Beispiel 2-75 aus den entsprechenden Intermediaten (Intermediat) hergestellt.
Figure imgf000134_0001
Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2- 1.00 min (Methode A). carboxamid
2-77-1 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 - Enantiomerentrennung von Beispiel 2- dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)- 77 mittels chiraler HPLC 5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- Analytik
1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2- Instrument: Agilent HPLC 1260; Säule: carboxamid (Enantiomer A) YMC Cellulose SB 3μ 100x4,6mm;
Eluent A: Hexan + 0.1 Vol-% Diethylamin (99%); Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 50% B;
Fluss 1.4 ml/min; Temperatur: 25 °C; DAD 254 nm
Enantiomer A Rt = 2.49 min
Präparation
Instrument: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241 , Labcol Vario 4000,
Säule: YMC Cellulose SB 5μ 250x30mm; Eluent A: Hexan + 0.1 Vol- % Diethylamin (99%);
Eluent B: Ethanol; Isokratisch: 50%>B; Fluss 40.0 ml/min; UV 254 nm
Enantiomer A Rt = 8.1 1 - 1 1.31 min
2-77-2 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 - Analytik
dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)- Enantiomer B Rt = 4.75 min 5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- Präparation
1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2- Enantiomer B Rt = 18.43 - 22.86 min carboxamid (Enantiomer B)
2-78 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] (1 -78) = 1.59 (s, 6H), 1.67 - 1.81 (m, 1H), 1.98
- 2.15 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.08 - 3.17
Figure imgf000135_0001
(m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.56 - 3.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.45 (s, 1H),
H3C CH3
1 1.97 (s, 1H). Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
(±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H- UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 463; Rt = thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2- 0.76 min (Methode A). yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] -2- methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
Die folgenden Beispiele wurden nach der Allgemeinen Versuchsvorschrift lb und in Analogie zur Herstellung von Beispiel 2-75 aus den entsprechenden Intermediaten (Intermediat) hergestellt.
Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
2-79 IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-79) ppm] 1.610 (15.08), 1.628 (0.89), 1.648
0.71), 1.659 (0.74), 1.679 (0.69), 2.054
0.65), 2.068 (0.75), 2.085 (0.67), 2.518
1.09), 2.523 (0.75), 2.772 (0.78), 2.789
Figure imgf000136_0001
0.68), 2.935 (2.07), 2.942 (2.21), 2.953
(±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l- 1.89), 2.961 (1.60), 3.426 (1.40), 3.441 methyl-2-(tetrahydrofuran-3 - 1.33), 3.447 (1.54), 3.463 (1.39), 3.644 ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] -6- 0.69), 3.663 (1.31), 3.665 (1.21), 3.683 (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid 1.65), 3.701 (0.95), 3.727 (16.00), 3.770
0.82), 3.783 (0.88), 3.790 (1.31), 3.803
1.31), 3.853 (1.49), 3.871 (1.65), 3.874
1.85), 3.892 (1.31), 5.888 (6.77), 7.546
4.91), 8.161 (1.71), 8.164 (1.78), 8.180
2.15), 8.183 (2.11), 8.362 (0.91), 8.381
1.95), 8.401 (1.19), 8.451 (2.15), 8.470
1.26), 8.550 (6.54), 12.494 (2.66)..
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 463; Rt .06 min (Methode F).
2-80 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-80) ppm]: 1.420 (4.88), 1.438 (10.80), 1.456
5.01), 1.599 (15.54), 1.619 (0.85), 1.638 0.72), 1.649 (0.72), 1.668 (0.72), 2.042 0.65), 2.055 (0.72), 2.073 (0.65), 2.518 1.30), 2.523 (0.98), 2.756 (0.78), 2.775 Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
(0.65), 2.916 (2.08), 2.922 (2.21), 2.933
(1.89), 2.941 (1.63), 3.341 (1.30), 3.384
(1.50), 3.416 (1.63), 3.431 (1.56), 3.437
(1.63), 3.452 (1.43), 3.638 (0.65), 3.656
(1.37), 3.677 (1.76), 3.693 (16.00), 3.763
(0.78), 3.777 (0.91), 3.783 (1.37), 3.797
(1.30), 3.803 (0.65), 3.841 (1.50), 3.858
Figure imgf000137_0001
(1.95), 3.862 (1.63), 3.879 (1.30), 4.192
(1.17), 4.210 (3.77), 4.228 (3.77), 4.247
(±)l-Ethyl-N-[5-(2-hydroxypropan-
(1.11), 5.945 (6.57), 6.709 (4.29), 6.715 2-yl)- 1 -methyl-2-(tetrahydrofuran-3 -
(4.23), 7.490 (4.94), 7.886 (4.10), 7.892 ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] - (3.97), 8.395 (6.37), 11.607 (2.80).
1 H-pyrazol-3 -carboxamid
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 412; Rt = 0.87 min (Methode B).
2-81 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta (1-81) [ppm] 1.596 (14.49), 1.611 (0.65), 1.650
(0 70) 1.665 (0.65), 2.058 (0.70), 2.072
(0 65) 2.515 (1.30), 2.518 (1.19), 2.522
(0 92) 2.739 (16.00), 2.745 (0.97), 2.760
(0 81) 2.774 (0.65), 2.921 (1.84), 2.929
Figure imgf000137_0002
(2 00) 2.936 (1.78), 2.944 (1.51), 3.421
(1 35) 3.433 (1.35), 3.437 (1.46), 3.450
(±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-
(1 35) 3.645 (0.65), 3.660 (1.30), 3.676 methyl-2-(tetrahydrofuran-3 -
(1 57) 3.691 (0.97), 3.701 (14.16), 3.769 ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] -2-
(0 70) 3.780 (0.81), 3.785 (1.24), 3.796 methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
(1 19) 3.802 (0.70), 3.846 (1.35), 3.860
(1 51) 3.863 (1.41), 3.877 (1.19), 5.942
(6 32) 7.503 (4.54), 8.221 (8.16), 8.413
(5 68) 11.944 (2.54).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 415; Rt 0.91 min (Methode F).
Figure imgf000138_0001
Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 469; Rt = 1.08 min (Methode F).
2-84 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-84) [ppm]: 1.611 (11.49), 1.826 (0.94), 1.855
(0.67), 2.026 (0.67), 2.518 (4.02), 2.522 (2.69), 2.539 (1.08), 2.673 (0.65), 2.924 (2.13), 2.928 (2.19), 2.941 (1.99), 2.945 (1.78), 3.028 (1.51), 3.044 (2.25), 3.079
(±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H- (1.35), 3.109 (1.07), 3.261 (0.94), 3.725 thiopyran-3 -yl)methyl] -5-(2- (16.00), 5.896 (6.15), 7.572 (5.25), 8.147 hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- (0.85), 8.163 (1.95), 8.165 (1.95), 8.182 benzimidazol-6-yl} -6- (2.31), 8.185 (2.19), 8.362 (1.02), 8.382 (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (2.13), 8.401 (1.28), 8.452 (2.36), 8.471
(1.42), 8.569 (6.68), 12.508 (3.11).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 525; Rt = 0.89 min (Methode E).
2-85 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta
^CH3
(1-85) [ppm]: 1.373 (0.70), 1.422 (5.95), 1.441
(13.68), 1.459 (5.89), 1.602 (13.27), 1.812 (1.16), 1.846 (0.84), 2.021 (0.73), 2.322 (1.00), 2.326 (1.36), 2.331 (0.93), 2.518 (6.14), 2.522 (4.25), 2.539 (0.73), 2.549 (0.66), 2.664 (1.02), 2.668 (1.39), 2.673 (0.98), 2.910 (2.32), 2.923 (2.09), 3.024
(±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H- (1.73), 3.036 (2.52), 3.070 (1.52), 3.100 thiopyran-3 -yl)methyl] -5-(2- (1.16), 3.250 (1.00), 3.286 (0.86), 3.692 hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- (16.00), 4.194 (1.43), 4.212 (4.52), 4.231 benzimidazol-6-yl} - 1 -ethyl- 1 H- (4.52), 4.249 (1.41), 5.946 (6.70), 6.709 pyrazol-3 -carboxamid (5.27), 6.715 (5.16), 7.518 (5.20), 7.891
(4.61), 7.897 (4.50), 8.419 (6.45), 11.623 (3.68).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 474; Rt = 0.72 min (Methode E). Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
2-86 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-86) [ppm]: 1.384 (0.67), 1.629 (11.55), 1.828
(1.02), 1.857 (0.75), 1.866 (0.68), 2.028 (0.71), 2.176 (3.29), 2.224 (6.78), 2.273 (2.84), 2.518 (2.05), 2.523 (1.41), 2.728 (0.82), 2.888 (1.12), 2.925 (2.06), 2.929
(±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[(l , 1 - (2.16), 2.942 (1.97), 2.947 (1.78), 3.029 dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3- (1.61), 3.045 (2.44), 3.079 (1.42), 3.110 yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan-2- (1.10), 3.262 (0.90), 3.296 (0.70), 3.726 yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- (16.00), 6.046 (6.54), 7.583 (5.11), 7.972 yl}pyridin-2-carboxamid (2.02), 7.975 (1.98), 7.991 (2.30), 7.994
(2.15), 8.257 (1.40), 8.276 (3.10), 8.296 (2.47), 8.318 (2.49), 8.335 (1.11), 8.638 (6.72), 12.576 (3.16).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 521 ; Rt = 0.92 min (Methode E).
2-87 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-87) [ppm]: 1.379 (0.65), 1.613 (13.06), 1.817
(1.05), 1.850 (0.77), 2.023 (0.71), 2.326 (1.12), 2.331 (0.79), 2.518 (5.16), 2.522 (3.54), 2.539 (0.65), 2.560 (0.65), 2.668 (1.14), 2.673 (0.80), 2.926 (2.36), 2.940
(±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H- (2.11), 3.026 (1.65), 3.041 (2.49), 3.075 thiopyran-3 -yl)methyl] -5-(2- (1.44), 3.105 (1.10), 3.259 (0.94), 3.294 hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- (0.80), 3.714 (16.00), 6.237 (5.60), 7.576 benzimidazol-6-yl} -4- (5.46), 8.425 (6.72), 8.858 (3.95), 8.860 (trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- (4.00), 12.346 (3.09).
carboxamid UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 531 ; Rt =
0.90 min (Methode E).
2-88 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-88) [ppm]: 1.607 (16.00), 2.249 (0.70), 2.281
(2.34), 2.289 (2.51), 2.303 (1.52), 2.327 (0.73), 2.518 (2.19), 2.523 (1.53), 3.299 (2.53), 3.314 (2.25), 3.483 (0.68), 3.774 (13.46), 3.880 (1.10), 4.000 (0.92), 5.905
Figure imgf000141_0001
carboxamid
Figure imgf000142_0001
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
carboxamid
2-100 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-100) [ppm]: 1.108 (6.04), 1.643 (16.00), 2.178
(2.94), 2.227 (6.14), 2.276 (2.63), 2.331 (1.22), 2.518 (7.49), 2.523 (4.87), 2.673 (1.17), 3.133 (11.97), 3.849 (14.05), 3.897
Figure imgf000145_0001
(0.65), 5.029 (5.26), 6.113 (5.05), 7.643
6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {5-(2- (4.55), 7.981 (1.72), 7.984 (1.77), 8.000 hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2- (2.00), 8.004 (1.95), 8.266 (1.17), 8.285 [(methylsulfonyl)methyl] - 1 H- (2.81), 8.304 (1.98), 8.329 (2.29), 8.347 benzimidazol-6-yl}pyridin-2- (1.07), 8.708 (5.67), 12.618 (2.76).
carboxamid UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 467; Rt =
1.03 min (Methode B)
2-101 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-101) [ppm]: 1.628 (16.00), 2.331 (0.77), 2.518
(4.40), 2.523 (2.91), 2.673 (0.77), 3.134 (11.13), 3.839 (12.86), 5.031 (4.82), 6.303 (3.63), 7.638 (4.33), 8.501 (5.23), 8.870 (3.09), 12.388 (1.92).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 477; Rt =
N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l- 1.01 min (Methode B)
methyl-2- [(methylsulfonyl)methyl] - lH-benzimidazol-6-yl}-4- (trifluormethyl)-l,3-thiazol-2- carboxamid
2-102-1 Enantiomerentrennung des racemischen (1-102) Produktes mittels chiraler HPLC
Analytik
Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC- Modul; Säule: Chiralpak IE 5μιη
100x4.6mm;
N-[2-(l,l- Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol;
Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)-5 - Isokratisch: 30%B;
(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
1 H-benzimidazol-6-yl] -6- BPR: lOObar; MWD @ 254nm
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid Enantiomer A Rt = 2.66 min
(Enantiomer A) Präparation
Instrument: Sepiatec: Prep SFC100;
Säule: Chiralpak IE 5μιη 250x30mm;
Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol;
Isokratisch: 30%B;
Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; UV
254nm
Enantiomer A Rt =7.8 - 11.5 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta
[ppm]: 1.107 (5.26), 1.205 (0.80), 1.604
(8.65), 1.612 (8.40), 2.327 (0.94), 2.332
(0.80), 2.518 (2.62), 2.523 (1.96), 2.669
(0.80), 3.249 (0.65), 3.403 (0.87), 3.416
(1.36), 3.439 (0.91), 3.449 (1.05), 3.473
(1.10), 3.637 (0.84), 3.658 (0.94), 3.670
(0.66), 3.691 (0.68), 3.788 (16.00), 4.145
(0.72), 4.161 (0.77), 4.167 (0.70), 4.190
(0.66), 5.930 (7.76), 7.597 (5.10), 8.166
(1.83), 8.169 (1.89), 8.186 (2.25), 8.188
(2.18), 8.366 (0.91), 8.385 (1.99), 8.404
(1.19), 8.454 (2.18), 8.473 (1.31), 8.598
(6.53), 12.530 (2.83).
2-102-2 N-[2-(l,l- Enantiomerentrennung des racemischen
(1-102) Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)-5 - Produktes mittels chiraler HPLC
(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- Analytik
1 H-benzimidazol-6-yl] -6- Instrument: Agilent: 1260, Aurora SFC-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid Modul; Säule: Chiralpak IE 5μιη
(Enantiomer B) 100x4.6mm;
Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol;
Isokratisch: 30%B;
Fluß 4.0 ml/min; Temperatur: 37.5°C; UV
254nm
Enantiomer B Rt = 4.21 min Beispiel Struktur/Name Analytical data
(Intermediat)
Präparation
Instrument: Sepiatec: Prep SFC100; Säule: Chiralpak IE 5μηι 250x30mm; Eluent A: C02, Eluent B: Ethanol;
Isokratisch: 30%B;
Fluß 100.0 ml/min Temperatur: 40°C; UV 254nm
Enantiomer B Rt = 12.5 - 19 min 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1.107 (5.26), 1.205 (0.80), 1.604 (8.65), 1.612 (8.40), 2.327 (0.94), 2.332 (0.80), 2.518 (2.62), 2.523 (1.96), 2.669 (0.80), 3.249 (0.65), 3.403 (0.87), 3.416 (1.36), 3.439 (0.91), 3.449 (1.05), 3.473 (1.10), 3.637 (0.84), 3.658 (0.94), 3.670 (0.66), 3.691 (0.68), 3.788 (16.00), 4.145 (0.72), 4.161 (0.77), 4.167 (0.70), 4.190 (0.66), 5.930 (7.76), 7.597 (5.10), 8.166 (1.83), 8.169 (1.89), 8.186 (2.25), 8.188
(2.18) , 8.366 (0.91), 8.385 (1.99), 8.404
(1.19) , 8.454 (2.18), 8.473 (1.31), 8.598 (6.53), 12.530 (2.83).
2-103 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta (1-103) [ppm]: 1.423 (4.71), 1.441 (11.09), 1.459
(5.02), 1.596 (9.51), 1.603 (9.39), 2.322 (0.74), 2.327 (0.73), 2.354 (0.70), 2.373 (0.67), 2.518 (2.27), 2.523 (1.55), 2.586 (0.65), 3.225 (0.70), 3.243 (0.68), 3.249 (0.69), 3.375 (0.68), 3.382 (0.69), 3.394
Figure imgf000147_0001
(0.95), 3.406 (1.32), 3.428 (1.23), 3.438
(±)N-[2-(l , l- (1.15), 3.462 (1.22), 3.627 (0.95), 3.648
Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)-5 - (1.04), 3.660 (0.73), 3.681 (0.77), 3.755 (2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- (16.00), 4.126 (0.77), 4.142 (0.83), 4.148 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 -ethyl- 1 H- (0.77), 4.164 (0.69), 4.195 (1.26), 4.213 pyrazol-3-carboxamid (3.89), 4.231 (3.86), 4.250 (1.22), 5.983
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Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Inhibition der IKAK4 Kinaseaktivtät und Selektivität gegenüber TrkA
IRAK4-Kinaseassay
Die IRAK4 -inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wurde in dem nachfolgend beschriebenen IRAK4-TR-FRET-Assay gemessen (TR-FRET = Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer).
Rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem GST (Glutathion-S-Transferase) und humanem IRAK4 (IRAK4 Accession Number NP 057207.2 (Uniport No Q9NWZ3)), exprimiert in Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5, BTI-TN-5B1-4, Zelllinie gekauft von Invitrogen, Katalog-Nr. B855-02) und gereinigt via Affinitätschromatographie, wurde als Enzym verwendet. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx- KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z.B. bei der Firma Biosyntan GmbH (Berlin-Buch) gekauft werden kann.
Für den Assay wurden 11 verschiedene Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM aus einer 2 mM Lösung der Testsubstanz in DMSO hergestellt. 50 nl der jeweiligen Lösung wurden in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von IRAK4 in Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgC12, 1.0 mM Dithiothreitol, 30 μΜ aktiviertes Natriumorthovanadat, 0,1 % (w/v) bovines gamma-Globulin (BGG) 0,04% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 1,67 mM =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1 mM) und Peptidsubstrat (0,83 μΜ =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 0,5 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des IRAK4 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen in der Größenordnung von etwa 0,2 nM. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von TR-FRET-Detektionsreagentien [0,1 μΜ Streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays; Frankreich, Katalog-Nr. 610SAXLG) und 1,5 nM Anti- phosho-Serin Antikörper [Merck Millipore, „STK Antibody", Katalog-Nr. 35-002] und 0,6 nM LANCE EU-W1024-markierter anti-Maus-IgG- Antikörper (Perkin-Elmer, Produkt-Nr. AD0077, alternativ kann ein Terbium-Kryptat-markierter anti-Maus-IgG-Antikörper von Cisbio Bioassays verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.4 % [w/v] bovines Serumalbumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7,5].
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz- Energietransfers vom Europium-Chelat markierten anti-Maus-IgG-Antikörper zum Streptavidin- XL665. Hierzu wurden in einem TR-FRET-Meßgerät, z.B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Testsubstanz = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM getestet (20 μΜ, 5,7 μΜ, 1,6 μΜ, 0,47 μΜ, 0,13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM und 0,073 nM). Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt (2 mM bis 7,3 nM in 100 % DMSO) durch serielle Verdünnungen. Die IC50- Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit. Die Beispielverbindungen zeigen eine Inhibition der IRAK4 Kinaseaktivität (siehe Tabelle lund 1A). Tabelle 1 : IC50- Werte der Beispielverbindungen im IRAK4 and TrkA Kinase Assay
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Bindungskinetik der Beispielverbindungen an IRAK4
Dieses Experiment stellt direkt die Interaktion zwischen den Testsubstanzen und dem IRAK4 Protein dar. Bindungskinetikmessungen können Testsubstanzen mit langen Dissoziationsraten ermitteln, welche zu einer längeren Target-Bindung und damit Aktivität am Target in den Zellen führen kann.
Für die Surface Plasmon Resonance (SPR) Messungen wurde ein rekombinantes, biotinyliertes Volllängen- Protein IRAK4 (Aminosäure 1-460 von IRAK4 Accession Number NP 057207.2 (Uniport No Q9NWZ3)) verwendet, welches von von Carna Biosciences, Japan (Produkt Nummer: 09-445-20N) gekauft wurde. Das biotinylierte IRAK4 Protein wurde mit Hilfe der Streptavidin-Biotin Interaktion auf einem SA-Biacore Chip (GE Healthcare, Produkt Nummer 29104992) immobilisiert. Dafür wurde das biotinylierte IRAK4 Protein in lx HBS-EP+ (hergestellt aus lOx HBS-EP+ Puffer (GE Healthcare, Produkt Nummer BR100669)) auf 5μg/ml verdünnt und anschließend auf der Streptavidin Oberfläche des SA-Biacore Chips im gleichen Puffer eingefangen. Dabei ergab sich ein Signal von ungefähr 1000 response units. Die Referenzzelle bestand aus nicht abgesättigtem Streptavidin. Die Testsubstanzen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO, Sigma-Aldrich, Deutschland) auf 10 mM verdünnt und anschließend in Laufpuffer weiterverdünnt (lx HBS-EP+ pH 7.4 [hergestellt aus HBS-EP+ Puffer lOx (GE Healthcare): 0.1 M HEPES, 1.5 M NaCl, 30 mM EDTA und 0.5% v/v Detergenz P20], 1%> v/v DMSO). Für die kinetischen Messungen wurden serielle Verdünnungen (0.235 nM bis 0.15μΜ) der Testsubstanzen hergestellt, die dann über die Oberfläche injiziert wurden. Die Bindungskinetik wurde bei 25°C und einer Flußrate von ΙΟΟμΙ/min in Laufpuffer gemessen. Die Testsubstanzen werden dafür für 80s injiziert und dann für 1000s die Dissoziation aufgenommen. Die erhaltenen Sensogramme werden gegen einen Leerwert und die Referenzoberfläche doppelt referenziert und mit der Biacore T200 Evaluation Software mit der in der Software hinterlegten Formel nach einem 1 : 1 Bindungsmodell gefittet.
Die Target residence time ist der reziproke Wert des ko ff Wertes, target residence time = 1/koff. Die Beispielverbindungen zeigen eine lange Verweildauer an IRAK4 (siehe Tabelle 2). Tabelle 2: Bindungskinetik der Beispielverbindungen
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TrkA-Kinaseassay
Trk (tropomyosin-related kinase)-A wird durch die Bindung von NGF (Nerve growth factor) aktiviert. Es ist beispielsweise in der malignen Transformation, der Chemotaxis und Metastasis von Tumoren involviert. Insbesondere ist TrkA mit nociceptiven and neuropathischen Schmerz bei Erwachsenen inklusive chronischem Schmerz und Krebsschmerzen assoziiert (Hirose, Kuroda, et al., Pain Practice, 2016).
Es ist jedoch zu beachten, dass TrkA wichtig für die Entwicklung von sympathischen Nerven ist. Patienten mit einer Loss-of-Function Mutation in TrkA entwicklen hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie Typ IV (CIPA, congenital insensitivity to pain and anhidrosis), welcher mit einer erheblichen Störung des Schmerz- und Temperatursinns einhergeht (Indo, Clinical Genetics, 2012). Des Weiteren scheint TrkA eine Rolle bei der Reifung von cholinergen Neuronen, bei der Entwicklung des Thymus, der frühen Ovarialentwicklung und bei der Entwicklung von bestimmen Immunzellen zu spielen (Tessarollo, L., Cytokine & Growth Factor Reviews, 1998; Garcia- Suärez, Germanä, et al., Journal of Neuroimmunology, 2000; Coppola, Barrick, et al., Development, 2004; Dissen, Garcia-Rudaz, et al., Seminars in reproductive medicine, 2009). Aufgrund der genannten potentiellen Funtkionen wurde die Selektivität bezüglich TrkA bestimmt.
Die TrkA- inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem nachfolgend beschriebenen TrkA-HTRF-Assay (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence) gemessen.
Als Kinase wurde ein rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem His6-getaggten GST und einem C-terminalen Fragment des humanen TrkA (Aminosäuren 443-796 von TrkA Accession- Number NP 002520.2), exprimiert in Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9) und gereinigt durch Affinitätschromatographie, verwendet, das von der ProQinase GmbH, Freiburg (Product No.: 0311- 0000-2) gekauft wurde. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde biotinyliertes poly-Glu,Tyr (4:1)- Kopolymer von CisBio Bioassays (# 61GT0BLA) verwendet.
Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von TrkA in Assaypuffer [8 mM MOPS/HCl pH 7,0, 10 mM MgCl2, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,2 mM EDTA, 0,01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 16,7 μΜ => Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) und Substrat (2,27 μg/ml μΜ => Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1,36 μg/ml) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 60 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des TrkA wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete (typische TrkA-Endkonzentrationen im 5-μ1- Assayvolumen lagen in der Größenordnung von etwa 20 pg/μΐ). Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (30 nM Streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays, Frankreich) und 1,4 nM PT66-Eu-Chelat, ein Europiumchelat-markierter anti-Phospho- Tyrosin Antikörper von Perkin Elmer (statt des PT66-Eu-Chelat kann auch PT66-Tb-Kryptat von Cisbio Bioassays verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA) in 50 mM HEPES/HC1 pH 7.0). Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z.B. einem Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz- Emissionen bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,072 nM (20 μΜ, 5,7 μΜ, 1,6 μΜ, 0,47 μΜ, 0,13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM and 0,072 nM) getestet , die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der lOOfach konzentrierten Lösung [d.h. 2 mM bis 7,2 nM in 100 % DMSO] durch serielle Verdünnungen, die exakten Konzentrationen können verschieden sein in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Pipettoren in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und ICso-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit.
Die Beispielverbindungen zeigen eine hohe Selektivität gegenüber TrkA (siehe Tabelle 1). TNF-α Ausschüttung in THP-1 Zellen
Mithilfe dieses Tests können Substanzen auf ihre Fähigkeit hin getestet werden, TNF-a (Tumornekrosefaktor-alpha) Ausschüttung in THP-1 Zellen (humane monozytische akute Leukämie- Zellinie) zu inhibieren. TNF-α ist ein Zytokin, welches in inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Die TNF-α Ausschüttung wird in diesem Test ausgelöst durch Inkubation mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS). THP-1 Zellen werden in kontinuierlicher Suspensions-Zellkultur [RPMI 1460 Medium ohne L- Glutamax (GE Healthcare, Kat.-Nr. E15-039) supplementiert mit foetalem Kälberserum (FCS) 10% (Invitrogen, Kat-Nr. 10082-147), 1% L-Glutamine (Sigma, Kat.-Nr. G7513), 1% Penicillin/Streptomycin (PAA, Kat.-Nr. PI 1-010) und 50 μΜ 2-Mercaptoethanol (Gibco, Kat.-Nr. 31350-010)] gehalten und sollten eine Zellkonzentration von lxlO6 Zellen/ml nicht überschreiten. Der Assay erfolgte im Zellkulturmedium (RPMI 1460 Medium supplementiert mit L-Glutamine, Penicillin, Streptomycin und 2-Mercaptoethanol).
Die THP-1 Zellen wurden in 96-well Platten mit einer Zelldichte von 2.5xl05 Zellen/well ausgesät. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem konstanten Volumen von 100%) DMSO seriell verdünnt und in dem Assay mit 8 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μΜ bis 3 nM so eingesetzt, so dass die finale DMSO Konzentration 0.4%> DMSO betrug. Die Zellen wurden damit für 30 min vor der eigentlichen Stimulation vorinkubiert. Zur Induktion der Zytokinsekretion erfolgte eine Stimulation mit 1 μg/ml LPS (Sigma, Escherichia coli 0127:B8, Kat.-Nr. L4516) für 6 Stunden. Als Neutralkontrolle wurden Zellen mit 1 μ^ιηΐ LPS und 0.04 % DMSO und als Inhibitorkontrolle nur mit 0.04 % DMSO behandelt. Die Bestimmung der Zellviabilität erfolgte unter Verwendung des CellTiter-Glo Luminescent Assay (Promega, Kat.-Nr. G7571 (G755/G756A)) nach Anweisung des Herstellers. Die Bestimmung der Menge an sekretiertem TNF-α im Zellkulturüberstand erfolgte mittels Human Prolnflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Kat.- Nr. K15007B) nach Anweisung des Herstellers.
Die Wirkung der Substanzen wird als Verhältnis zwischen Neutral- und Inhibitorkontrolle in Prozent ausgedrückt. Die IC50- Werte wurden mit einem 4 -Parameter-Fit kalkuliert.
Die Beispielverbindungen zeigen eine Inhibition der TNF-α Ausschüttung in THP-1 Zellen (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3 : ICso-Werte der Beispielverbindungen bezüglich der TNF-α Ausschüttung in THP-1 Zellen
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In vivo IL-lß-vermitteltes Inflammationsmodel
Zur Erfassung der potentiellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in IL-l ß-vermittelten Erkrankungen, werden weiblichen Balb/c Mäusen (ca. 8 Wochen, Charles River Laboratories, Deutschland) IL- l ß i.p. appliziert und die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die IL- l ß -vermittelte Zytokinsekretion untersucht. Die Gruppengröße beträgt jeweils 5 Tiere. Die Kontrollgruppe wird mit den Vehikeln, welche zur Lösung der Substanz und des IL-l ß eingesetzt werden, behandelt. Den Substanz-behandlungsgruppen und der Positivkontrollgruppe wird jeweils 90 μg IL-l ß /kg Körpergewicht (R&D, Kat.-Nr. 401-ML/CF) i.p verabreicht. Die Substanz bzw. dessen Vehikel in der Positivkontrollgruppe wird 6 Stunden vor der IL-l ß Verabreichung appliziert. Die Bestimmung von TNF-α im Plasma nach finaler Blutentnahme erfolgt 2 Stunden nach Verabreichung des IL-l ß mittels des Mouse Prolnflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Kat.-Nr. K15012B) nach Anweisung des Herstellers. In vivo Adjuvanz-induziertes Arthritismodell
Zur Ermittlung der anti-inflammatorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird diese in einem Arthritismodel hinsichtlich ihrer in vivo Wirksamkeit untersucht. Hierzu werden männlichen Lewis-Ratten (ca. 100- 125g, Charles River Laboratories, Deutschland) je ΙΟΟμΙ einer Complete-Freund'schen Adjuvanz (CFA)-Lösung (M. tuberculosis H37Ra [Difo Lab, Kat.-Nr. -231141] gelöst in Incomplete Freund'schen Adjuvanz [Difco Lab, Kat.- Nr. -263910]) subkutan in die Schwanzwurzel an Tag 0 appliziert. Die Gruppengröße beträgt jeweils n= 8 Ratten. Es wird sowohl eine gesunde Kontrollgruppe als auch eine Erkrankungs-Kontrollgruppe im Experiment mitgeführt. Beide Kontrollgruppen werden jeweils nur mit dem Vehikel der Prüfsubstanz p.o. behandelt. Die Behandlung mit unterschiedlichen Dosierungen der Prüfsubstanz wird präventiv, d.h. ab Tag 0, per oraler Gabe durchgeführt. An Tag 0 wird zudem die Ausgangssituation der Tiere bezüglich des Disease Activity Scores (Bewertung des Schweregrads der Arthritis anhand eines Punktesystems) bestimmt. In diesem Punktesystem (Score) werden je nach Ausmaß der Gelenkentzündung Punkte von 0 bis 4 für das Vorhandensein eines Erythems inklusive einer Gelenkschwellung (0= keine; l=leicht; 2= moderat; 3=deutlich; 4=massiv) für beide Hinterpfoten vergeben und addiert. Zur Ermittlung der anti- entzündlichen Wirksamkeit der Verbindungen wird ab Tag 8, an dem die Tiere erstmals Zeichen einer Arthritis zeigen, und weiterfolgend 3 Mal in der Woche der Erkrankungsstatus der Tiere mittels Disease Activity Score bis zum Ende (Tag 20) bewertet. Die statistische Analyse erfolgt unter Verwendung der einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA; Analysis of Variance) und dem Vergleich zur Kontrollgruppe mittels multipler Vergleichsanalyse (Dunnett-Test).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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worin
R1 für ein 5, 6- gliedriges Heteroaryl, das ein oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S und N enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, steht,
wobei ein 5-gliedriges Heteroaryl einfach mit C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, substituiert sein kann
und wobei im Fall, dass das 5-gliedriges Heteroaryl die Bedeutung Pyrazolyl hat, Pyrazolyl einfach mit C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, am N substituiert sein kann,
und wobei ein 6-gliedriges Heteroaryl einfach oder zweifach gleich oder verschieden mit
Halogen, C1-C3-Alkoxy, NH2, C1-C3-Alkyl, welches mit Halogen substituiert sein kann, substituiert sein kann
A für eine Bindung oder C1-C6-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C6-Alkyl ist, für Wasserstoff, C1-C3-Alkoxy, S(=0)2-C1-C3-Alkyl, NH(C1-C3-Alkyl), N(C1-C3-Alkyl)2 oder ein 4,5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, S, S(=0)2, N, NH, N(C1-C3-Alkyl) enthält und entweder über ein Ring-Kohlenstoffatom oder Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, steht,
oder
R im Fall das A eine Bindung ist,
für C1-C6-Alkyl steht, welches einfach mit -OH substituiert sein kann, oder
für ein 5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl steht, das als Heteroatom oder Heteroatomgruppe ausgewählt aus der Gruppe N(C1-C3-Alkyl), O, S(=0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom des Heterocycloalkyls verknüpft ist,
und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 ,
R1 für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000159_0001
steht, wobei
R3 für Cyclopropyl oder C1-C3-Alkyl steht, wobei C1-C3-Alkyl ein- bis dreifach mit
Fluoratomen substituiert sein kann,
R4 für H, Methoxy, NH2, C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen
substituiert sein kann, steht
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht und
* die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet,
A für eine Bindung oder C1-C3-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, für Wasserstoff, Methoxy, S(=0) -CH, -N(CH3)2, oder ein 4, 5 oder 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, S(=0)2, N, NH-CH3 enthält und entweder über ein Ring-Kohlenstoffatom oder Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, steht, oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist,
für 3-Hydroxy-3-methylbutyl steht
oder
für ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das als Heteroatomgruppe S(=0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, steht,
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, worin
R1 für eine Gruppe steht ausgewählt aus
Figure imgf000159_0002
steht, wobei
R3 für Cyclopropyl oder C1-C3-Alkyl steht, wobei C1-C3-Alkyl
Fluoratomen substituiert sein kann, R für H, C1-C3-Alkyl, welches ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff steht und
* die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet,
A für eine Bindung oder C1-C3-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, für Wasserstoff, oder ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome oder Heteroatomgruppen ausgewählt aus O, N, NH-CH3 enthält und entweder über ein Ring- Kohlenstoffatom oder Ring- Stickstoffatom verknüpft ist, steht,
oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist,
für 3-Hydroxy-3-methylbutyl oder für ein 6 gliedriges Heterocycloalkyl, das als
Heteroatomgruppe S(=0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist, steht, sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 3, worin
R1 für 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 2-(Trifluormethyl)- l ,3-thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl-l ,3- oxazol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-yl, 6-(l , l-Difluorethyl)pyridin-2-yl steht; A für eine Bindung oder C1-C3-Alkyl steht,
R2 im Fall das A C1-C3-Alkyl ist, für Morpholin-4-yl oder 4-Methylpiperazin-l -yl steht oder
R2 im Fall das A eine Bindung ist, für 3-Hydroxy-3-methylbutyl oder für 1 , 1 - Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3 -yl steht sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 4, worin
R1 für 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-4-yl, 6-(l , 1 -
Difluorethyl)pyridin-2-yl steht;
A für eine Bindung steht,
R2 für 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl oder für 1 , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3 -yl steht sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, nämlich
2-1 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-2 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-3 6-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l- methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-4 2-Cyclopropyl-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l- methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
2-5 6-( 1,1 -Difluorethyl)-N-[2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l- methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-6 5-Fluor-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
2-7 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
2-8 6-Ethyl-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-9 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
2-10 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-methoxypyridin-2-carboxamid
2-11 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-12 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-oxazol-5-carboxamid
2-13 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- 1 H- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-14 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- 1 H- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-15 2-Cyclopropyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- lH-benzimidazol-6-yl}-l,3-oxazol-4-carboxamid
2-16 5-Fluor-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- 1 H- benzimidazol-6-yl}-6-methylpyridin-2-carboxamid
2-17 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- 1 H- benzimidazol-6-yl}-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
2-18 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(methylsulfonyl)ethyl]- 1 H- benzimidazol-6-yl}-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-19 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-20 6-(Difluormethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-21 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid -22 2-Cyclopropyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
-23 1 -(Difluormethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-24 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6- yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-25 5-Fluor-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
-26 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6- yl]-6-methoxypyridin-2-carboxamid
-27 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6- yl]-2-methyl-l,3-oxazol-5-carboxamid
-28 6-Ethyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
-29 N- [5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-30 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6- yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-31 2-Cyclopropyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid
-32 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-33 5-Fluor-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(3-methoxypropyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
-34 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(3 -methoxypropyl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6- yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-35 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-36 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-37 5-Fluor-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-methylpyridin-2-carboxamid
-38 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]- 1 H- benzimidazol-6-yl}-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-39 6-Amino-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
-40 2-Cyclopropyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]- lH-benzimidazol-6-yl}-l,3-oxazol-4-carboxamid
-41 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-42 1 -(Difluormethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-(morpholin-4- ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-43 6-(Difluormethyl)-N- [5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-(morpholin-4- ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
-44 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-45 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H- benzimidazol-6-yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-46 5-Fluor-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-6-methylpyridin-2-carboxamid
-47 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-48 2-Cyclopropyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 ,3-oxazol-4-carboxamid
-49 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-50 6-Amino-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l - yl)ethyl]-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
-51 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-52 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2-[2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] - 1 H- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-53 2-Cyclopropyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethyl]-lH-benzimidazol-6-yl} -l,3-oxazol-4-carboxamid
-54 5-Fluor-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l- yl)ethyl]-lH-benzimidazol-6-yl} -6-methylpyridin-2-carboxamid
-55 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-56 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-57 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-[3-(morpholin-4- yl)propyl]-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
-58 1 -Ethyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-lH-pyrazol-3-carboxamid
-59 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[3-(morpholin-4-yl)propyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-60 N- {2-[3-(Dimethylamino)propyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-61 N- {2-[3-(Dimethylamino)propyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-lH- benzimidazol-6-yl}-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-carboxamid
-62 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[3-(dimethylamino)propyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
-63 N- {2-[3-(Dimethylamino)propyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-lH- benzimidazol-6-yl} - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
-64 N- {2-[3-(Dimethylamino)propyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-lH- benzimidazol-6-yl}-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
-65 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-66 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 -carboxamid 2-67 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -4-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-2-carboxamid
2-68 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[(l , 1 -dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)methyl]-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} pyridin-2-carboxamid
2-69 (±)N- {2- [( 1 , 1 -Dioxidotetrahydrothiophen-3 -yl)methyl] -5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -2-methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid
2-70 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-[(l -methylazetidin-3-yl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl} -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-71 l -Ethyl-N- {5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-[(l -methylazetidin-3-yl)methyl]- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
2-72 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-[(l -methylazetidin-3-yl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl} -2-methyl-l ,3-thiazol-4-carboxamid
2-73 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- {5 -(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl-2- [( 1 -methylazetidin- 3 -yl)methyl] - 1 H-benzimidazol-6-yl} pyridin-2-carboxamid
2-74 N- {5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-[(l -methylazetidin-3-yl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl} -2-(trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carboxamid
2-75 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
-75-1 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)
-75-2 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
2-76 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-4-(trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-carboxamid
2-77 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid-77-1 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)
-77-2 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
2-78 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l ,3-thiazol-4-carboxamid
2-79 (±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-80 (±)l -Ethyl-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
2-81 (±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l ,3-thiazol-4-carboxamid
2-82 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(tetrahydrofuran- 3-ylmethyl)-lH-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-83 (±)N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l -methyl-2-(tetrahydrofüran-3-ylmethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-2-(trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carboxamid 2-84 (±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan- 2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-85 (±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan- 2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3-carboxamid
2-86 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N- {2-[(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5- (2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
2-87 (±)N- {2-[(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)methyl]-5-(2-hydroxypropan- 2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl} -4-(trifluormethyl)- 1 ,3-thiazol-2-carboxamid
2-88 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-89 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl] - 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
2-90 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-91 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-92 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
2-93 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6- yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-94 1 -Ethyl-N- [5 -(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl] - 1 H-pyrazol-3 -carboxamid
2-95 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yl]- 2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid
2-96 6-(l,l-Difluorethyl)-N-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
2-97 N-[5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-2-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yl]- 4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
2-98 N-{5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-99 l-Ethyl-N-{5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-lH-pyrazol-3-carboxamid
2-100 6-(l,l-Difluorethyl)-N-{5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-
[(methylsulfonyl)methyl]-lH-benzimidazol-6-yl}pyridin-2-carboxamid
2-101 N-{5-(2-Hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-2-[(methylsulfonyl)methyl]-lH- benzimidazol-6-yl}-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
-102-1 N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)-102-2 N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
2-103 (±)N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl- lH-benzimidazol-6-yl]-l-ethyl-lH-pyrazol-3-carboxamid
2-104 (±)N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl- lH-benzimidazol-6-yl]-2-methyl-l,3-thiazol-4-carboxamid 2-105 (±)6-(l,l-Difluorethyl)-N-[2-(l,l-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol-6-yl] pyridin-2-carboxamid
2-106 (±)N-[2-(l,l-Dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l-methyl- lH-benzimidazol-6-yl]-4-(trifluormethyl)-l,3-thiazol-2-carboxamid
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 6, nämlich
2-1 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-2 N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H- benzimidazol-6-yl]-2-(trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carboxamid
2-75 (±)N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2-75-1 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer A)
2-75-2 N-[2-(l , 1 -Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-l - methyl-lH-benzimidazol-6-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Enantiomer B)
2-77 (±)6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(l , 1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-3-yl)-5-(2- hydroxypropan-2-yl)- 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl]pyridin-2-carboxamid
8. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen
Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Schmerz.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, des metabolischen Syndroms, von Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, chronische Nierenkrankheit, Nephropathien, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie
Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstruellem Schmerz, Endometriose-assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, HIV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs-induziertem Schmerz und chronischem Schmerz.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Schmerz verwendet wird.
14. Verwendung gemäß der Ansprüche 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom, Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, chronische Nierenkrankheit, Nephropathien, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose- assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
15. Verwendung gemäß der Ansprüche 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstruellem Schmerz, Endometriose- assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, HIV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs-induziertem Schmerz und chronischem Schmerz.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
PCT/EP2017/062367 2016-05-31 2017-05-23 Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln WO2017207340A1 (de)

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