JP6530406B2 - 新規なインダゾールカルボキサミド、その調製法、これらを含む医薬製剤および医薬品を製造するためのその使用 - Google Patents

新規なインダゾールカルボキサミド、その調製法、これらを含む医薬製剤および医薬品を製造するためのその使用 Download PDF

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Description

本出願は、新規なインダゾールカルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用、ならびに疾患、特に増殖性障害、自己免疫および炎症性障害（例えば、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（略語：COPD）、多発性硬化症、子宮内膜症および炎症誘発性または慢性疼痛およびリンパ腫など）を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
IRAK4は、特に自然免疫における免疫系の活性化において重要な役割を果たす。自然免疫は、細菌およびウイルスなどの微生物が、免疫系によって認識され、活性化をもたらす、ある固有の特徴を有することに基づく。認識されるのは、特定の病原体関連分子パターン（PAMP）である。PAMPは、toll様受容体（TLR）を含むパターン認識受容体（PRR）によって認識される（JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002）。ヒトでは10種の異なるTLRが知られている。TLR1およびTLR6はTLR2の補助受容体である。TLR2は特に、リポタンパク質およびリポペプチドを認識する。TLR3は二本鎖RNAを認識する。TLR4は特に、グラム陰性細菌のLPS（リポ多糖）およびグラム陽性細菌のリポテイコ酸を認識する。TLR5はフラジェリンを認識する。細菌DNAのCpGモチーフは、TLR9によって認識される（Miggin、O’Neill、J．Leukoc．Biol．、2006）。さらなる分子がTLRの認識能力をさらに修飾し得る（Akashi−TakamuraおよびMiyake、Current Opinion in Immunology、2008）。PAMPの認識に加えて、TLRはDAMP（損傷関連分子パターン）も認識することができる。これらは、明らかな感染の非存在下で、外傷、虚血または他の組織破壊過程の結果として形成される内因性細胞由来分子である。DAMPは細胞質と核の両方の構成成分であり得る。これらは分泌され、例えば、TLR2およびTLR4によって認識されるHMGB1（高移動度グループボックス1タンパク質）である。他のDAMPは新規に放出されるか、または例えば、外形質膜中（そこで、TLR2およびTLR4によって認識される）に蓄積する、例えば、HSP90（熱ショックタンパク質90）である。他のものは、細胞死中に最終分解産物として産生される（Krysko、Gargら、Nat Rev Cancer、2012）。
TLRに加えて、サイトカインなどの他の成分も自然免疫において重要な役割を果たす。ここで、特に、インターロイキンIL−1、IL−18およびIL−33を含むインターロイキン（IL）−1ファミリーを挙げることができる。これらは、感染症または細胞もしくは組織ストレスの存在下で種々の免疫細胞によって産生および放出される。次いで、それぞれの受容体との結合によって、免疫応答が誘因される（Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009）。
TLR（TLR3を除く）ならびにIL−1ファミリーの受容体（IL−1R（受容体）、IL−18RおよびIL−33R）は、それぞれのリガンドとその受容体の結合によって活性化される同じシグナルカスケードを有する。リガンド受容体結合によって、受容体とMyD88の両方の構成成分であるTIR／TIRドメイン相互作用を介したアダプター分子MyD88［ミエロイド分化一次応答遺伝子（88）］の受容体への動員がもたらされる。TIRドメインに加えて、MyD88は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ−4（IRAK4）のDDドメインと相互作用するN末端「デスドメイン」（DD）を有する。IRAK4は、構造的に類似のキナーゼであるIRAK1、IRAK2およびIRAK−Mも含むセリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する（Caoら、Science、1996；Muzioら、Science、1997；Wesche、Gaoら、Journal of Biological Chemistry、1999；Li、Strelowら、PNAS、2002）。単球およびマクロファージ中でのみ発現するIRAK−Mを除いて、IRAK4、IRAK1およびIRAK2の発現は遍在している（FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010）。活性化過程の結果として、いくつかのMyD88およびIRAK4分子が、「ミッドソーム（myddosome）」と呼ばれる多複合体（multicomplex）を形成する（Preciousら、J．Biol．Chem．、2009）。このミッドソームはここで、DD−DD相互作用を介してIRAK1またはIRAK2と相互作用し、当該過程において大きな複合体を形成する（Lin、Loら、Nature、2010）。次いで、この複合体の形成によって、IRAK4の自己リン酸化が誘因され、その後、これによってIRAK1またはIRAK2のリン酸化がもたらされる。IRAK1またはIRAK2の活性化の結果として、これらのキナーゼが自己リン酸化される（Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004）。活性化IRAK1またはIRAK2は、ユビキチン酵素複合体（E2）と共にユビキチンタンパク質リガーゼとして作用するTRAF6（腫瘍壊死因子受容体関連因子6）と相互作用し、これによってTRAF6のK62関連ユビキチン化がもたらされる。同様に、この過程によって他のタンパク質とのさらなる複合体形成ももたらされる。この複合体は、TAK1の活性化を誘導する（Xia、Sunら、Nature、2009）。活性化TAK1は、NF（核因子）−kBシグナル経路およびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル経路の活性化を媒介する（Wang、Dengら、Nature、2001）。最初のシグナル経路で、TAK1はIKK複合体の活性化をもたらし、それによって阻害IkBタンパク質がリン酸化され、プロテアソームによって分解される。そして、前もってIkBによって遮断されたNF−kBが細胞質から核内に移動し、ここで特異的DNAモチーフであるkBモチーフに結合し、種々の遺伝子の転写がもたらされる（GaspariniおよびFeldmann、Curr Pharm Des、2012）。
MAPKシグナル経路では、TAK1が、MKK3、−4、−6および−7などのMAPKファミリーの種々のメンバーをリン酸化する（Wang、Dengら、Nature、2001）。これらのキナーゼの活性化によって、p38およびJNK（c−Jun N末端キナーゼ）の活性化がもたらされる（OnoおよびHan、Cellular Signalling、2000；Davis、Cell、2000）。NF−kBシグナル経路とMAPKシグナル経路の両方の活性化によって、異なる免疫過程に関連する種々の過程がもたらされる。従って、これらの過程は、種々の炎症性シグナル分子および酵素（例えば、サイトカイン、ケモカインおよびCOX−2など）の発現の増加、ならびにある遺伝子のmRNA安定性の増加である（Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001；Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004）。さらに、これらの過程は、ある細胞型の増殖および分化と関連し得る（Wan、Chiら、Nat Immunol、2006；McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007）。
TLR（TLR3を除く）およびIL−1受容体ファミリーによって媒介される免疫学的過程でのIRAK4の中心的な重要性は、IRAK4の欠失によって示される。IRAK4の非存在が証明された患者から単離した細胞は、種々のTLR（TLR3を除く）およびIL−1βファミリーの刺激後に活性を示さない（Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006；Ku、von Bernuthら、JEM、2007）。さらに、IRAK4が欠失しているマウスは、IL−1β刺激に対する応答およびTLR3を除く種々のTLR刺激に対する応答をしない（Suzuki、Suzukiら、 Nature、2002）。ここで、特にIRAK4のキナーゼ活性が重要な役割を果たす（Kim、Staschkeら、JEM、2007）。対照的に、IRAK1またはIRAK2の欠失は、刺激後にシグナル経路活性喪失をもたらすだけである（Thomas、Allenら、The Journal of Immunology、1999；Swantek、Tsenら、The Journal of Immunology、2000；Kawagoe、Satoら、Nat Immunol、2008）。IRAK1およびIRAK2が欠失しているマウスは、IRAK4が欠失している動物の表現型に相当する表現型を示す（Kawagoe、Satoら、Nat Immunol、2008）。知られているシグナル経路に関連する種々の炎症性障害の病態におけるIRAK4の中心的な役割は、野生型（WT）マウスと、IRAK4のキナーゼ不活性化形態を有する遺伝子組換え動物（IRAK4 KDKI）を直接比較することによって既に示された。IRAK4 KDKI動物は、多発性硬化症、粥状動脈硬化、心筋梗塞およびアルツハイマー病の動物モデルで改善した臨床像を有する（Rekhter、Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication、2008；Maekawa、Mizueら、Circulation、2009；Staschke、Dongら、The Journal of Immunology、2009；Kim、Febbraioら、The Journal of Immunology、2011；Cameron、Tseら、The Journal of Neuroscience、2012）。さらに、動物モデルにおけるIRAK4の欠失が、全身性炎症の同時減少と共に、抗ウイルス反応の改善によってウイルス誘発心筋炎を防ぐことを見出した（Valaperti、Nishiiら、Circulation、2013）。
TLR（TLR3を除く）およびIL−1レポーターファミリーのMyD88媒介シグナルカスケードにおけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害を、言及される受容体により媒介される障害を予防および／または治療するために利用することができる。TLR依存性の過程は、多数の異なる障害と関連している。従って、TLRが多発性硬化症、関節リウマチ、メタボリックシンドローム、糖尿病、骨関節炎、シェーグレン症候群および敗血症の発病に関与していることが分かっている（Scanzello、Plaasら、Curr Opin Rheumatol、2008；Roger、Froidevauxら、PNAS、2009；Gambuzza、Licataら、Journal of Neuroimmunology、2011；Fresno、Archives Of Physiology And Biochemistry、2011；GohおよびMidwood、Rheumatology、2012；Dasu、Ramirezら、Clinical Science、2012；RamirezおよびDasu、Curr Diabetes Rev、2012；Li、Wangら、Pharmacology ＆ Therapeutics、2013）。乾癬、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎および尋常性ざ瘡などの皮膚障害は、IRAK4媒介TLRシグナル経路と関連している。
言及される障害は、一定のTLRの発現増加を特徴とし、その病理学的免疫反応は、TLR関連炎症過程によって媒介される（Gilliet、Conradら、Archives of Dermatology、2004；Niebuhr、Langnickelら、Allergy、2008；Miller、Adv Dermatol、2008；Terhorst、Kalaliら、Am J Clin Dermatol、2010；Dispenza、Wolpertら、J Invest Dermatol、2012；Selway、Kurczabら、BMC Dermatology、2013；Wollina、Kochら、Indian Dermatol Online、2013）。
肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症などの肺障害は、種々のTLR媒介シグナル経路との関連を示す。肺障害の発病は、伝染病的に媒介されるまたは非伝染病的に媒介される過程であり得る（Ramirez Cruz、Maldonado Bernalら、Rev Alerg Mex、2004；Jeyaseelan、Chuら、Infection and Immunity、2005；Seki、Tasakaら、Inflammation Research、2010；Xiang、Fanら、Mediators of Inflammation、2010；Margaritopoulos、Antoniouら、Fibrogenesis ＆ Tissue Repair、2010；Hilberath、Carloら、The FASEB Journal、2011；Nadigel、Prefontaineら、Respiratory Research、2011；KovachおよびStandiford、International Immunopharmacology、2011；Bauer、Shapiroら、Mol Med、2012；Deng、Yangら、PLoS One、2013；Freeman、Martinezら、Respiratory Research、2013；Dubaniewicz，A．、Human Immunology、2013）。例えば、HMGB1（高移動度グループボックス1タンパク質）−TLR2およびTLR4の内因性リガンド−が肺線維症の患者において上昇する。これらのTLRシグナル経路の遮断は、動物モデルにおいて炎症低下をもたらす（Yang、Cuiら、The Journal of Immunology、2009；Entezari、Weissら、Mol Med、2012）。サルコイドーシスの発病へのTLR2媒介過程の関与が、インビトロおよびインビボ研究で近年証明されている（Chen、Songら、American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、2010；Gabrilovich、Walrathら、Clinical ＆ Experimental Immunology、2013）。
TLRはまた、ベーチェット病、痛風および移植片拒絶などの他の炎症性障害の発病にも関与しているので、ここでは、IRAK4の阻害が適当な治療的手法となる（Liu−Bryan、Scottら、Arthritis ＆ Rheumatism、2005；Shi、Mucsiら、Immunological Reviews、2010；LeventhalおよびSchroppel、Kidney Int、2012；KreiselおよびGoldstein、Transplant International、2013；Li、Wangら、Pharmacology ＆ Therapeutics、2013）。子宮内膜症患者の病変および腹腔マクロファージはまた、健常人と比べて、LPS（リポ多糖）刺激後の免疫応答増強を有する（Allhorn、Boingら、Reproductive Biology and Endocrinology、2008；Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013）。
エリテマトーデスおよび成人発症型スティル病の患者は、TLR7、MyD88およびIRAK4の発現上昇を有する（Chen、Linら、Arthritis Res Ther、2013）。ループスの疾患モデルでは、TLR7、8および9の阻害ならびにTLR7および／またはTLR9の欠失を有する動物の使用によって発病改善が得られる（Christensen、Shupeら、Immunity、2006；Nickerson、Christensenら、The Journal of Immunology、2010；Zhu、Jiangら、Autoimmunity、2013）。潰瘍性大腸炎またはクローン病などの慢性炎症性腸疾患を患っている患者は、種々のTLR遺伝子の多型を有するだけではない。種々の動物モデルで、一定のTLRもこれらの腸障害の発病に関与していることが示された（Rakoff−Nahoum、Haoら、Immunity、2006；Heimesaat、Fischerら、PLoS ONE、2007；Cario、Inflammatory Bowel Diseases、2010；Walsh、Carthyら、Cytokine ＆ Growth Factor Reviews、2013）。
既に挙げた障害に加えて、IRAK4媒介TLR過程は、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎などの眼障害の発病について知られている（KaarnirantaおよびSalminen、J Mol Med（Berl）、2009；SunおよびPearlman、Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science、2009；RedfernおよびMcDermott、Experimental Eye Research、2010；Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011；Chang、McCluskeyら、Clinical ＆ Experimental Ophthalmology、2012；Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012；Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology ＆ Visual Science、2012）。
動脈硬化症におけるTLRの役割はヒト試料の分析によってのみならず、種々の動物モデルによっても支持されている（Seneviratne、Sivagurunathanら、Clinica Chimica Acta、2012；Falck−Hansen、Kassiteridiら、International Journal of Molecular Sciences、2013）。
TLR媒介過程におけるIRAK4の中心的な役割によって、IRAK4の阻害が例えば、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧（Oyama、Blaisら、Circulation、2004；Timmers、Sluijterら、Circulation Research、2008；FangおよびHu、Med Sci Monit、2011；Bijani、International Reviews of Immunology、2012；Bomfim、Dos Santosら、Clin Sci（Lond）、2012；ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal of Clinical Investigation、2013；ThompsonおよびWebb、Clin Sci（Lond）、2013）ならびにアルツハイマー病、脳卒中およびパーキンソン病（CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011；Lim、Kouら、The American Journal of Pathology、2011；BeraudおよびMaguire−Zeiss、Parkinsonism ＆ Related Disorders、2012；Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013；Wang、Wangら、Stroke、2013）などの心血管および神経障害の治療および／または予防を可能にする。
ニューロンならびにミクログリアおよびアストロサイトは、既知のTLRの大部分を発現している。
動物モデルでは、TLR7の欠失が、掻痒の種々の誘因を防いでいる（Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012；LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013）。掻痒におけるTLRの役割に加えて、種々の動物モデルを用いて疼痛過程への関与を証明することが可能であった（Kim、Leeら、Toll−like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology、2009；Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012；Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012；David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013）。疼痛患者の研究が、これらの知見を支持している（Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012；ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013）。
TLRシグナルはIRAK4を介して媒介されるので、言及される適応症においてIRAK4の阻害による治療効果が存在すると仮定しなければならない。
これはいくつかの腫瘍学的障害にもあてはまる。あるリンパ腫は、IRAK4阻害剤を用いて治療することができる活性化MyD88変異を有する（Ngo、Youngら、Nature、2011；Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012；Choi、Kimら、Human Pathology、2013）。慢性リンパ性白血病、黒色腫および肝細胞癌も同様にMyD88の変異またはMyD88活性の変化と関連している（Puente、Pinyolら、Nature、2011；Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012；Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013）。さらに、MyD88はras依存性腫瘍において重要な役割を果たすので、IRAK4阻害剤はこれらを治療するのにも適している（Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013）。
MyD88およびTLR（TLR3を除く）が関連する過程の媒介に加えて、IRAK4はまたIL−1受容体ファミリーのシグナルも媒介する。FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）；FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（ 腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、骨関節炎、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群などの炎症性障害はIL−1シグナル経路を遮断することによって治療され、それゆえ、IRAK4阻害剤は言及される疾患の治療にも適している（Narayanan、Corralesら、Cornea、2008；HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010；Dinarello、European Journal of Immunology、2011；Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012；Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012；Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012；Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012；Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013；Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013）。特に、IL−18は、関節リウマチ、成人発症型スティル病、1型糖尿病、多発性硬化症およびエリテマトーデスの発病と関連し、したがって、作用機序によって、IRAK4阻害剤を言及される障害を治療および／または予防するために使用することができる（VolinおよびKoch、J Interferon Cytokine Res、2011；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；YapおよびLai、Nephrology、2013）。さらに、IL−1シグナル経路の阻害が有望な治療的手法であるという指摘があるので、IRAK4阻害剤は2型糖尿病および心筋梗塞の続発症の治療に適している（Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010；Akash、Shenら、Journal of Pharmaceutical Sciences、2012；Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013）。IL−1受容体ファミリーのいくつかの成分は、喘息、COPD、特発性間質性肺炎および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などの種々の肺障害と関連し、その発病における役割が種々の動物モデルで裏付けられた（Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007；Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008；Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009；Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010；Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011；Yin、Liら、Clinical ＆ Experimental Immunology、2012；Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013；Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013；Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013；Qiu、Liら、Immunology、2013）。
さらに、種々の研究により、IL−1βならびにその受容体、IL−18およびIL−33の量と、子宮内膜症障害との間に関連があることが示されている（Akoum、Lawsonら、Human Reproduction、2007；Lawson、Bourcierら、Journal of Reproductive Immunology、2008；Sikora、Mielczarek−Palaczら、American Journal of Reproductive Immunology；Santulli、Borgheseら、Human Reproduction、2013）。さらに、動物モデルで、ヒト子宮内膜組織の増殖を内因性IL−1β阻害剤IL−1R2の投与によって遮断することができた（Khoufache、Bondzaら、The American Journal of Pathology、2012）。その作用機序により、IRAK4阻害剤もこの場合有効である。クローン病および潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患は、IL−1受容体ファミリーの調節不全と関連している（Kobori、Yagiら、J Gastroenterol、2010；Hao、Liuら、Curr Opin Gastroenterol、2013）。言及される適応症に加えて、IRAK4はまた、IL−1受容体ファミリーによって媒介される神経障害（脳卒中、アルツハイマー病、脳卒中、頭蓋−脳外傷など）、および疼痛（がん疼痛、術後疼痛、炎症誘発性疼痛および慢性疼痛など）の治療および／または予防にも適している（Wolf、Livshitsら、Brain、Behavior，and Immunity、2008；Brough、Tyrrellら、Trends in Pharmacological、2011；SciencesDenes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011；Pinteauxら、Cerebrovascular Diseases、2011；del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012；Denes、Wilkinsonら、Disease Models ＆ Mechanisms、2013；Han、Zhaoら、Neuroscience、2013；Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013）。IRAK4によるIL1受容体ファミリーによって媒介される過程の伝播のために、IRAK4阻害剤は乾癬、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎などの皮膚科学的障害で活性である。IL1受容体ファミリーは、言及される障害の発病に関与している（Viguier、Guigueら、Annals of Internal Medicine、2010；Cevikbas、Steinhoff、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Mattii、Ayalaら、Experimental Dermatology、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013）。
TLR（TLR3を除く）およびIL1受容体ファミリーを介した種々のシグナルの媒介による多数の異なる障害とIRAK4の関連によって、IRAK4の阻害により、多数の障害にポジティブに影響を及ぼすことが可能であることが示されている。
本発明に記載される化合物は、IRAK4を阻害することができる。このことは、本発明による化合物がTLRおよびIL1媒介過程において阻害活性を有するということによっても裏付けられる。
したがって、上記様式で、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ−4（IRAK4）の阻害剤として作用する新規な化合物を提供することが本発明の目的であった。新規なIRAK4阻害剤は、過剰反応する免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に特に適している。ここでは、炎症性皮膚障害、心血管障害、肺障害、眼障害、自己免疫障害および腫瘍性障害を特に挙げることができる。
多数のIRAK4阻害剤が先行技術において知られている。IRAK4阻害剤は、例えば、 G．C．Harrimanらの米国特許出願公開第20130231328号明細書およびL．D．Romeroらの米国特許出願公開第20120283238号明細書に記載されている。
ピラゾール［1，5a］ピリミジン骨格に基づくIRAK4調節物質がN．Aroraらの米国特許出願公開第20120015962号明細書に記載されている。
さらに、V．R．Paidiらの国際公開第2013106641号パンフレットはチアゾリル−またはチアジアゾリル−置換ピリジン誘導体を報告しており、S．D．Doddらの国際公開第2013106614号パンフレットはトリアゾリル−置換ピリジン誘導体を報告している。さらなるピリジン誘導体が国際公開第2013106612号パンフレットに開示されている。
IRAK4阻害剤として作用するアミノピリミドンがW．M．Seganishらの国際公開第2013066729号パンフレットに記載されており、さらに、W．T．Mcelroyらの国際公開第2012129258号パンフレットもIRAK阻害剤としてアミノピラゾールを記載している。
G．Buckeleyらは、Bioorg．Med．Chem．Lett．18（2008）、3291〜3295およびBioorg．Med．Chem．Lett．18（2008）、3656〜3660の両方で、イミダゾール［1，2−a］ピリジンを報告している。さらに、A．D．Frenkelらの米国特許出願公開第20070037803号明細書は、IRAK4阻害剤としてベンズイミダゾール誘導体を報告している。
2−アミノイミダゾールまたは2−アミノベンズイミダゾール構造を有するさらなるIRAK阻害剤がA．D．Frenkelらの米国特許出願公開第2007／0037803号明細書によって主張されている。
本発明による化合物のように、インダゾール構造に基づくIRAK4阻害剤が、K．Guckianらの米国特許第8293923号明細書に記載されている。これらのインダゾール誘導体は、インダゾールの3位でベンズイミダゾール−2−イルアミノ基によって置換されている。米国特許第8293923号明細書はいずれの2−置換インダゾールも開示してない。
インダゾール構造に基づくさらなるIRAK4阻害剤が、C．Jorand−Lebrunらの米国特許出願公開第20130274241号明細書に報告されている。これらは、インダゾールの3位にトリアゾール含有置換基を有するインダゾール誘導体である。米国特許出願公開第20130274241号明細書は、開示されているインダゾールのいずれの2−置換も記載していない。
国際公開第2011043371号パンフレットは、IRAK4阻害剤として単環式芳香族複素環と結合したオキサゾールカルボキサミドを記載している。本発明による化合物のようなインダゾール構造と結合したオキサゾールカルボキサミドは国際公開第2011043371号パンフレットに記載されていない。
IRAK4阻害剤としてのカルボキサミド構造を有する二環式複素環、例えば、物質L1が、B．Animaらの国際公開第2013042137号パンフレットに記載されている。しかしながら、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールおよびベンゾチアゾール誘導体のみが記載されており、インダゾール誘導体は記載されていない。
G．M．Buckleyらは、Bioorg．Med．Chem．Lett．18（2008）、3211〜3214で、IRAK4阻害剤として
カルボキサミド誘導体を報告している。例えば、分子L2およびL3が記載されている。インダゾール誘導体は記載されていない。
国際公開第2009019167号パンフレットで、A．Bombrunらは、例えば、L4などの2−置換インダゾール構造を有する6−アミノピリミジン−4−カルボキサミドを記載している。記載されている物質はスフィンゴシン−1−リン酸受容体に結合することが報告されている。IRAK4キナーゼに対する阻害作用は国際公開第2009019167号パンフレットには記載されていない。
米国特許出願公開第20080058341号明細書は、CCR1アンタゴニストとしてカルボキサミド構造を有するアザインダゾールを記載している。さらなるカルボキサミド構造を有する2−置換インダゾール誘導体は開示されていない。
A．J．Souersらは、米国特許出願公開第20050137187号明細書で、MCH（メラニン凝集ホルモン）のアンタゴニストとして2−置換インダゾールを記載している。しかしながら、インダゾールの2−置換基はカルボキサミド構造を含まない。
米国特許出願公開第20130231328号明細書 米国特許出願公開第20120283238号明細書 米国特許出願公開第20120015962号明細書 国際公開第2013106641号パンフレット 国際公開第2013106614号パンフレット 国際公開第2013106612号パンフレット 国際公開第2013066729号パンフレット 国際公開第2012129258号パンフレット 米国特許出願公開第20070037803号明細書 米国特許第8293923号明細書 米国特許出願公開第20130274241号明細書 国際公開第2011043371号パンフレット 国際公開第2013042137号パンフレット 国際公開第2009019167号パンフレット 米国特許出願公開第20080058341号明細書 米国特許出願公開第20050137187号明細書
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本発明は、一般式（I）
（式中、
R0は水素またはC1〜C4−アルキルを表し、C1〜C4−アルキル基は場合によりヒドロキシおよびハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
R1は水素、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、ヒドロキシまたはC1〜C6−アルキルを表し、C1〜C6−アルキル基は場合により
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC1〜C6−アルコキシ、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC3〜C8−シクロアルコキシ、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているヘテロシクロアルキル
からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されている、
あるいはC1〜C6−アルコキシを表し、C1〜C6−アルコキシ基は場合により
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC3〜C8−シクロアルキル、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC1〜C6−アルコキシ、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC3〜C8−シクロアルコキシ、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているヘテロシクロアルキル、
場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているアリール、または場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されている5もしくは6員ヘテロアリール
からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルコキシまたはヘテロシクロアルコキシを表す、
あるいはアリールオキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールオキシを表し、アリールオキシおよび5もしくは6員ヘテロアリールオキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、
あるいはC2〜C6−アルケニルまたはC2〜C6−アルキニルを表す、
あるいはアリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルおよびC1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
RaはC1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−C（＝O）O−C1〜C6−アルキルおよびS（＝O）2−C1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
RbはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表す；
あるいはRaおよびRbは窒素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい5または6員複素環を形成し；
Rcはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C3−アルコキシを表し；
Rdは水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し；
R2は水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
R13は水素またはC1〜C6−アルキルを表し；
Wは1〜3個のN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、場合によりR3によって一置換されていてもよく、場合により同一のまたは異なるR4基によって一置換または多置換されていてもよい5員ヘテロアリールを表す、あるいは
Wは場合によりR3によって一置換されていてもよく、場合により同一のまたは異なるR4基によって一置換または多置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、1，2，4−トリアジニルまたは1，3，5−トリアジニルを表し；
R3は水素、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）RaまたはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
C1〜C6−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシは場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルキルは場合によりC3〜C6−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されており、
C3〜C6−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一−、二−または三置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルキルは場合によりアリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されており、
アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一−、二−または三置換されていてもよい、
あるいは
R3はC1〜C6−アルコキシを表し、
C1〜C6−アルコキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはC3〜C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC5〜C11−スピロシクロアルキルを表し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびスピロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはアリールまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NO2、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
C1〜C3−アルキルは場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく；
R4はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはC1〜C6−アルキルを表し、C1〜C6−アルキルは場合によりハロゲン、C1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、C1〜C6−アルコキシは場合によりハロゲン、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、アリールは場合により同一のまたは異なるR基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは
R4は場合により同一のまたは異なるR基によって一置換または多置換されていてもよいアロールまたはヘテロアリールを表す、
あるいは
R4はC（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）ORa、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、N（Ra）C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）NH2、N（H）C（＝O）NHRa、N（H）C（＝O）N（Ra）Rb、N（Ra）C（＝O）NH2、N（Ra）C（＝O）NHRa、N（Ra）C（＝O）N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）ORa、N（Ra）C（＝O）ORa、NO2、N（H）S（＝O）Ra、N（Ra）S（＝O）Ra、N（H）S（＝O）2Ra、N（Ra）S（＝O）2Ra、N＝S（＝O）（Ra）Rb、OC（＝O）Ra、OC（＝O）NH2、OC（＝O）NHRa、OC（＝O）N（Ra）Rb、SH、SRa、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRa、S（＝O）2N（Ra）RbまたはS（＝O）（＝N−Ra）Rbを表し；
Rはハロゲン、シアノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）ORa、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、N（Ra）C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）NH2、N（H）C（＝O）NHRa、N（H）C（＝O）N（Ra）Rb、N（Ra）C（＝O）NH2、N（Ra）C（＝O）NHRa、N（Ra）C（＝O）N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）ORa、N（Ra）C（＝O）ORa、NO2、N（H）S（＝O）Ra、N（Ra）S（＝O）Ra、N（H）S（＝O）2Ra、N（Ra）S（＝O）2Ra、N＝S（＝O）（Ra）Rb、OH、C1〜C6−アルコキシ、OC（＝O）Ra、OC（＝O）NH2、OC（＝O）NHRa、OC（＝O）N（Ra）Rb、SH、SRa、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRa、S（＝O）2N（Ra）RbまたはS（＝O）（＝NRa）Rbを表し；
nは0または1を表し；
Yは
および
（式中、＊は基と分子の残りとの付着点を表す）
から選択される基を表し；
R5は水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R6は水素またはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C3〜C10−シクロアルキル、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
C3〜C10−シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシによって置換されていてもよい、
あるいはヘテロシクロアルキルを表し、
ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRaおよびS（＝O）2N（Ra）Rbからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R7aは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R7bは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；
あるいはR7aおよびR7bは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成する、
あるいはR7aおよびR7bは一緒になってオキソ基を表し；
R7cは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R7dは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；
あるいはR7cおよびR7dは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成する、
あるいはR7cおよびR7dは一緒になってオキソ基を表し；
R8aは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R8bは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；
あるいはR8aおよびR8bは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成し、
R8cは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R8dは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；
あるいはR8cおよびR8dは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成する、
あるいはR8cおよびR8dは一緒になってオキソ基を表し；
oは0、1または2を表し、
pは0、1または2を表し、
qは0、1または2を表し、
rは0、1または2を表し、
sは0、1または2を表し、
o、p、q、rおよびsは同時には0を表さず；
ZはC（＝O）、CR9R10、NR11、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される基を表し；
R9は水素またはC1〜C6−アルキルを表し、
R10は水素、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、N（Rb）C（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、ヒドロキシ、N（Ra）RbおよびC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはC1〜C6−アルコキシを表し、
C1〜C6−アルコキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはアリールオキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールオキシを表し、
アリールオキシおよび5もしくは6員ヘテロアリールオキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一または二置換されていてもよい、
あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルを表し、
C1〜C6−アルコキシは場合により同一のまたは異なるハロゲン基またはオキソ基によって一置換または多置換されていてもよい；
あるいはC2〜C6−アルケニルまたはC2〜C6−アルキニルを表す、
あるいはアリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、NHRa、N（Ra）Rb、C1〜C3−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；
あるいはR9およびR10は炭素原子と一緒になって、C3〜C8−シクロアルキルまたは4〜6員複素環を形成し、
C3〜C8−シクロアルキル基または4〜6員複素環は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C6−アルキル、C（＝O）Raおよびオキソ基からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
R11は水素、C（＝O）Ra、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2Ra、S（＝O）2N（Ra）RbまたはC1〜C6−アルキルを表し、
C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシは場合によりヒドロキシおよびハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルを表し、
アルキルおよびアルコキシは場合によりハロゲンおよびオキソ基からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、
あるいはC2〜C6−アルケニルまたはC2〜C6−アルキニルを表す、
あるいはアリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C3−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい）の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、その代謝産物、その塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物を提供する。
以下に記載される本発明の合成中間体および実施例において、化合物が対応する塩基または酸の塩の形態で示される場合、それぞれの調製および／または精製法によって得られるこのような塩の正確な化学量論的組成は一般的には未知である。より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への付記は、このような塩の場合、化学量論的に理解されるべきでなく、そこに含まれる塩形成成分に関しての記述的性質しか有さない。
合成中間体もしくは実施例またはこれらの塩が、その化学量論的組成（定義された型の場合）が未知である溶媒和物、例えば、水和物の形態で記載されている調製および／または精製法によって得られる場合にもこれを同様に適用する。
本発明による化合物は、式（I）によって包含され、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、以下に言及される式の式（I）によって包含される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）によって包含され、実施例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。本発明はまた、それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含する。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての可能な結晶および多形型を提供し、多形は単一多形として存在しても、全ての濃度範囲の複数の多形の混合物として存在してもよい。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的手段によって）変換される化合物を示す。
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の意味を有する：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。挙げることができる例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルがある。メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルおよび1−メチルプロピルおよびtert−ブチルも好まれる。
本発明の文脈におけるアルケニルは、少なくとも1個の二重結合を有し、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基である。これらは一般的に2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個、特に好ましくは2個または3個の炭素原子である。
複数の二重結合の場合、これらは孤立していても共役していてもよく、孤立した二重結合が好ましい。
挙げることができる例としては以下がある：
ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニル、メチルヘキサジエニル。
ビニルまたはアリルが特に好まれる。
本発明の文脈におけるアルキニルは、少なくとも1個の三重結合を有し、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基である。これらは一般的に2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個、特に好ましくは2個または3個の炭素原子である。
挙げることができる例としては以下がある：
エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル。
エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルが特に好まれる。
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、各場合で指定される炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基である。好ましいものとして挙げることができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
本発明の文脈におけるアルコキシは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。1〜6個または1〜4個の炭素原子が好まれる。挙げることができる例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、1−エチルプロポキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシおよびn−ヘキソキシがある。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基が好まれる。好ましいものとして挙げることができる例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシおよびイソブトキシがある。
本発明の文脈におけるシクロアルコキシは、指定される炭素原子の特定数を有し、酸素原子を介して結合している単環式飽和アルキル基である。好ましいものとして挙げることができる例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシおよびシクロヘプトキシがある。
本発明の文脈におけるアリールは、一般的に6〜14個の炭素原子を有する一価の単環式〜三環式芳香族炭素環式環系である。好ましいものとして挙げることができる例としては、フェニル、ナフチルおよびフェナントリルがある。フェニルが好まれる。
本発明の文脈におけるヘテロシクリルまたは複素環またはヘテロシクロアルキルは、一般的に3〜10個、好ましくは3〜7個の環原子と、最大3個、好ましくは最大1個または2個のN、O、S、SOおよびSO2からなる群から選択されるヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族の飽和または部分不飽和複素環である。最大2個のO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和ヘテロシクリル基が好まれる。挙げることができる例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロインドリルおよびジヒドロイソインドリルがある。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが好まれる。
ヘテロアリールは、一般的に5〜10個、好ましくは5〜6個の環原子と、好ましくは1〜3個のヘテロ原子とを有する一価の芳香族単環式または二環式系である。ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子であり得る。結合価は任意の芳香族炭素原子または窒素原子におけるものであり得る。
5個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、環：チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。
6個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、環：ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれる。
本発明による二環式ヘテロアリール基は、9個または10個の環原子を有する。
9個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、環：フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニルが含まれる。
10個の環原子を有するヘテロアリール基には、例えば、環：イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1，7−または1，8−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニルが含まれる。
1〜4個の炭素原子が、窒素、酸素および／または硫黄（その2個の酸化型、SOおよびSO2を含む）によって置き換えられたC5〜C11−スピロシクロアルキルまたはヘテロスピロシクロアルキルは、共通の原子を共有する2個の環系の縮合を意味すると理解される。例としては、定義によるヘテロ原子によって修飾された変形を含む、スピロ［2．2］ペンタン、スピロ［2．3］ヘキサン、アザスピロ［2．3］ヘキサン、スピロ［3．3］ヘプタン、アザスピロ［3．3］ヘプタン、オキサアザスピロ［3．3］ヘプタン、チアアザスピロ［3．3］ヘプタン、オキサスピロ［3．3］ヘプタン、オキサアザスピロ［5．3］ノナン、オキサアザスピロ［4．3］オクタン、オキサアザスピロ［5．5］ウンデカン、ジアザスピロ［3．3］ヘプタン、チアザスピロ［3．3］ヘプタン、チアザスピロ［4．3］オクタン、アザスピロ［5．5］デカン、ならびにさらなる同族スピロ［3．4］、スピロ［4．4］、スピロ［5．5］、スピロ［6．6］、スピロ［2．4］、スピロ［2．5］、スピロ［2．6］、スピロ［3．5］、スピロ［3．6］、スピロ［4．5］、スピロ［4．6］およびスピロ［5．6］系がある。
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。フッ素および塩素が好まれる。
本発明の文脈におけるヒドロキシは、OHである。
本発明の文脈におけるオキソ基は、二重結合を介して炭素原子と結合している酸素原子である。
結合における記号＊は、分子中の付着点を表す。
本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基について、その意味は他と独立であるものとする。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
式（I）（式中、
Wは1〜3個のN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、場合によりR3によって一置換されていてもよく、場合により同一のまたは異なるR4基によって一置換または多置換されていてもよい5員ヘテロアリールを表し、環ヘテロ原子は分子の残りとの付着点である環炭素原子の隣に位置している、
あるいは
場合によりR3によって一置換されていてもよく、場合により同一のまたは異なるR4基によって一置換または多置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、1，2，4−トリアジニルまたは1，3，5−トリアジニルを表し、環ヘテロ原子は基と分子の残りとの付着点である環炭素原子の隣に位置している）
の化合物が好まれる。
式（I）（式中、
Wは以下の一般式（III）〜（IX）：
（式中、
R12は水素、ハロゲン、場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されているC1〜C6−アルキル、場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されているC3〜C6−シクロアルキル、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているアリール、または場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されている5もしくは6員ヘテロアリールを表す、あるいはNHRaを表し；
mは0、1、2または3を表し、
R3およびR4は上に示される意味を有し、
＊は基と分子の残りとの付着点を表す）
から選択される基を表す）
の化合物がさらに好まれる。
一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）
（式中、m＝0または1であり、
R3は場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換または多置換されているC1〜C6−アルキルである、ハロゲン、シアノあるいは場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換または多置換されているC3〜C6−シクロアルキルである）
の基を表す）
の化合物がさらに特に好まれる。
好ましくは、R3は未置換であるあるいはヒドロキシおよび／またはハロゲンによって一置換または多置換されているC1〜C3−アルキル基である。
本発明の目的のために、R3について特に好ましいC1〜C3−アルキル基はメチルおよびエチルである。好ましくは、R3は場合によりヒドロキシによって一置換されているおよび／またはフッ素によって一〜三置換されているC1〜C6−アルキル基である。
特に好ましくは、R3は場合によりヒドロキシによって一置換されているおよび／またはフッ素によって一〜三置換されているC1〜C3−アルキル基である。
R3について好ましい置換C1〜C3−アルキル基はトリフルオロ−C1〜C3−アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルおよび2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルである。ここでは、トリフルオロメチル基が特に好まれる。
シクロプロピル基もR3について好まれる。
代表的な様式では、Wについて以下の基を挙げることができる：
1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、2，4’−ビピリジン−6−イル、2−（4−フルオロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（4−メトキシフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（ピリジン−4−イル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−ブロモ−1，3−チアゾール−4−イル、2−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1，3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1，3−オキサゾール−5−イル、2−フェニル−2H−1，2，3−トリアゾール−4−イル、2−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−3−イル］アミノ｝−1，3−チアゾール−4−イル、4’−メチル−2，3’−ビピリジン−6−イル、4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−イル、
5’−メチル−2，3’−ビピリジン−6−イル、5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、6’−アセトアミド−2，3’−ビピリジン−6−イル、6’−アミノ−2，3’−ビピリジン−6−イル、6’−メトキシ−2，3’−ビピリジン−6−イル、6’−メチル−2，3’−ビピリジン−6−イル、6−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）ピリジン−2−イル、6−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（アゼチジン−3−イルアミノ）ピリジン−2−イル、
6−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−2−イル、6−（ジメチルアミノ）ピリジン−2−イル、6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−［1−ヒドロキシエチル｝ピリジン−2−イル、6−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］ピリジン−2−イル、6−［3−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−2−イル、6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−イル、6−アセトアミドピリジン−2−イル、6−アミノピリジン−2−イル、6−ブロモピリジン−2−イル、6−クロロピリジン−2−イル、6−シクロプロピルピリジン−2−イル、6−エトキシピリジン−2−イル、6−エチルピリジン−2−イル、6−フルオロピリジン−2−イル、6−メトキシピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、6−｛［（2S）−アゼチジン−2−イルメチル］アミノ｝ピリジン−2−イルおよび6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イル。
以下の基がWについて好まれる：
2−（4−フルオロフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（4−メトキシフェニル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−1，3−チアゾール−4−イル、2−（ピリジン−4−イル）−1，3−チアゾール−4−イル、2−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−イル、5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（アゼチジン−3−イルアミノ）ピリジン−2−イル、6−（ジメチルアミノ）ピリジン−2−イル、6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−［1−ヒドロキシエチル］ピリジン−2−イル、6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−イル、6−シクロプロピルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イルおよび6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イル。
Wが一般式（IX）の基を表し、m＝1である場合、R4は好ましくはR3に対してオルト位に位置する：
Wが一般式（X）の基を表す場合、R4は好ましくは水素、C1〜C3−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルである。
特に好ましくは、Wは一般式（X）（式中、R4は水素である）の基を表す。
以下の基がWについて特に好まれる：
6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−イル、6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（アゼチジン−3−イルアミノ）ピリジン−2−イル、6−（ジメチルアミノ）ピリジン−2−イル、6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル、6−［1−ヒドロキシエチル］ピリジン−2−イル、6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−イル、6−シクロプロピルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イルおよび6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イル。
R1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシである化合物がさらに好まれる。
好ましい実施形態では、R1のC1〜C6−アルコキシがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはイソブトキシである。C1〜C6−アルコキシが好ましくは1個または複数のハロゲンによって、あるいは同一のまたは異なるハロゲンによって一置換または多置換されたC3〜C8−シクロアルキルによって一置換または多置換されていてもよい。
R1が一または多ハロゲン化C1〜C6−アルコキシを表す場合、フッ素が好まれる。ここで、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび2，2，2−トリフルオロメトキシを例として挙げることができる。トリフルオロメトキシおよび2，2，2−トリフルオロエトキシが極めて特に好ましい。
R1がC3〜C8−シクロアルキルによって一置換または多置換されたC1〜C6−アルコキシ基を表す場合、C3〜C5−シクロアルキル、特にシクロプロピル基が好まれる。シクロプロピルメトキシをその例として挙げることができる。
R1がアリール基によって置換されたC1〜C6−アルコキシ基である場合、6個の炭素原子を有するアリール基、例えば、ベンジルオキシが好まれる。
R1がヘテロアリール基によって置換されたC1〜C6−アルコキシ基である場合、6員ヘテロアリール基が好まれる。ここで、ピリミジルメトキシ基をR1についての例として挙げることができる。
メチルまたはエチルがC1〜C6−アルキルの意味でのR1についてのさらに好ましい実施形態である。
R1がハロゲンである場合、臭素、フッ素または塩素が好まれる。塩素が特に好まれる。
さらに、R1がヒドロキシ置換C1〜C5−アルキル基であってもよい。ここで、2−ヒドロキシプロパン−2−イルまたは3−ヒドロキシペンタン−3−イルを特に挙げることができる。2−ヒドロキシプロパン−2−イル基が好まれる。
R1がハロゲンである場合、フッ素、塩素および臭素が好まれる。塩素が特に好まれる。
本発明はまた、一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）または（X）の基を表し、R2は水素を表す）の化合物も提供する。
さらに、本発明は、一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）または（X）の基を表し、R0は水素またはメチルを表す）の化合物を提供する。
さらに、本発明は、一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）または（X）の基を表し、R13は水素またはメチルを表す）の化合物を提供する。
さらに、本発明は、一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）または（X）の基を表し、nは0または1を表す）の化合物を提供する。
さらに、本発明は、一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）または（X）の基を表し、R1は水素、シアノ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、ピリジン−2−イルメトキシ、ベンジルオキシ、臭素、塩素、エトキシ、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたは2−ヒドロキシプロパン−2−オールを表す）の化合物を提供する。
さらに、本発明は、一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）
（式中、mは0または1を表し、R3は場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換または多置換されているC1〜C6−アルキルである、ハロゲン、シアノあるいは場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換または多置換されているC3〜C6−シクロアルキルであり、R4はC1〜C3−アルキル基、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトリフルオロメチルである）
の基を表す）の化合物を提供する。
さらに、本発明は、一般式（I）（式中、Wは一般式（X）
（式中、R4は水素、C1〜C3−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはトロフルオロメチルであり、R3は場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換または多置換されているC1〜C6−アルキルである、ハロゲン、シアノあるいは場合によりハロゲンおよび／またはヒドロキシによって一置換または多置換されているC3〜C6−シクロアルキルである）
の基を表す）の化合物を提供する。
Wが一般式（X）（式中、R4は水素を表し、R3は未置換であるあるいはヒドロキシおよび／またはハロゲンによって一置換または多置換されているC1〜C3−アルキル基である）の基を表す化合物が特に好まれる。
ここで、Wが一般式（X）（式中、R4は水素を表し、R3は場合によりヒドロキシによって一置換されているおよび／またはフッ素によって一〜三置換されているC1〜C3−アルキル基である）の基を表す化合物が極めて特に好まれる。
ここで、R4が水素を表し、R3がメチル、エチル、トリフルオロ−C1〜C3−アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルまたは2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルである化合物が特に好まれる。
特に好ましくは、R4は水素であり、R3はトリフルオロメチルまたはシクロプロピル基である。
Yは基
または
基
を表す。
Yが上記のNR5R6を表す場合、R5は好ましくはC1〜C6−アルキル、特に好ましくはメチルまたはエチルである。
R6も同様に、場合により好ましくはC3〜C10−シクロアルキルによって一置換または多置換されていてもよいC1〜C6−アルキルである。
R6について特に好ましいのは、場合によりC3〜C10−シクロアルキルによって置換されているメチルまたはエチルである。ここでは、シクロプロピルが特に好まれる。
その例として、シクロプロピルメチルを挙げることができる。
R6についてさらに好ましい実施形態は、C3〜C10−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはアリールである。
ここでは、ピリダジニル、フェニル、オキサゾリル、ピペリジニルおよびシクロヘキシルが特に好まれる。
YがNR5R6を表す場合、以下の基をYについての例として挙げることができる：（3−スルファモイルフェニル）アミノ、［（3R）−ピペリジン−3−イルアミノ］エチル、1，2−オキサゾール−4−イルアミノ、［3−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ、［トランス−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）シクロヘキシル］アミノ、ピリダジン−4−イルアミノ、（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ。
Yが一般式（II）
（o＝0、1または2であり；
p＝0、1、2または3であり；
q＝0または1であり、
pおよびqの和＝1，2または3であり；
r＝0または1であり；
s＝0または1であり；
ZはCR9R10、NR11、O、SまたはS（＝O）2を表す）
の基を表す場合、pについて0または1または2が好ましい。
ここで、Yが一般式（II）
（式中、
o＝0であり、
p＝0または1であり、
q、rおよびs＝1であり、
ZはCR9R10、NR11、O、SまたはS（＝O）2を表す）
の基を表す化合物が特に好まれる。
Yが上記式（II）の基を表す場合、以下の基を例として挙げることができる：
4−ベンゾイルピペラジン−1−イル、4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル、4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル、4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル、4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル、4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−（エトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル、3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル、3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル、
2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−1，4’−ビピペリジン−1’−イル、4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル、4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル、4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル、4−（4−フルオロベンゾイル）ピペラジン−1−イル、4−（ピリジン−2−イル）ピペラジン−1−イル、4−シクロペンチル−3−オキソピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル、4−（2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル、4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル、4−（1−フェニルエチル）ピペラジン−1−イル］エチル、
4−（ピリジン−3−イルカルボニル）ピペラジン−1−イル、4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル、4−（モルホリン−4−イルカルボニル）ピペラジン−1−イル、4−［2−（メチルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル、4−（ピラジン−2−イル）ピペラジン−1−イル、4−（1−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル、2−（2−メチル−2，8−ジアザスピロ［4．5］デカ−8−イル、6−アセチル−2，6−ジアザスピロ［3．3］ヘプタ−2−イル、3−オキソ−2，8−ジアザスピロ［4．5］デカ−8−イル）エチル、6−メチル−2，6−ジアザスピロ［3．5］ノナ−2−イル、7−オキサ−2−アザスピロ［3．5］ノナ−2−イル、1，4’−ビピペリジン−1’−イル、
2−［2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル、3−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル、4−カルバモイルピペリジン−1−イル、3−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル、3−（モルホリン−4−イルメチル）ピペリジン−1−イル、4−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−1−イル、4−［（5−シクロプロピル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］ピペリジン−1−イル、4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）ピペリジン−1−イル、4−（4−メチルピペラジン−1−イル）ピペリジン−1−イル、4−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］ピペリジン−1−イル、4−［（5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］ピペリジン−1−イル、3−（ピロリジン−1−イルメチル）ピペリジン−1−イル、
4−（メチルスルホニル）ピペリジン−1−イル、4−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル、4−（フェニルスルホニル）ピペリジン−1−イル、4−［イソニコチノイル（メチル）アミノ］ピペリジン−1−イル、4−［2−（イソプロピルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル、4−（1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）ピペラジン−1−イル、4−［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−1−イル、4−（シクロヘキシルカルボニル）ピペラジン−1−イル、4−［2−（シクロプロピルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル、2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル、4−（1H−ピロール−1−イル）ピペリジン−1−イル、4−（3−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−1−イル、4−カルバモイルピペラジン−1−イル、4−（2−オキソピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル、4−（2−アミノ−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル、
1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−（2−チエニルカルボニル）ピペラジン−1−イル、2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル、4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）メチル］ピペラジン−1−イル、4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）カルボニル］ピペラジン−1−イル、4−（ジエチルカルバモイル）ピペラジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、4−（2−フリルメチル）ピペラジン−1−イル、4−（3−チエニルメチル）ピペラジン−1−イル、4’−メチル−1，4’−ビピペリジン−1’−イル、6−メチル−2，6−ジアザスピロ［3．3］ヘプタ−2−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−1−イル、4−（ピリジン−4−イルメチル）ピペラジン−1−イル、4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル、4−（ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−イル、4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル、｛4−［2−（1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル、4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル、
4−（ピリジン−3−イル）ピペラジン−1−イル、4−（ピペリジン−1−イルスルホニル）ピペラジン−1−イル、4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）スルホニル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−メチル−4−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］ピペリジン−1−イル、4−（シクロブチルカルボニル）ピペラジン−1−イル、4−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−1−イル、4−［3−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペラジン−1−イルおよび4−［2−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペラジン−1−イル。
特に好ましくは、Yは4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルである。
本発明は、好ましくは一般式（I）（式中、Wは一般式（IX）
（式中、
mは0を表し、R2、R0およびR13は全て水素を表し、R3はトリフルオロメチル、エチル、メチル、シクロプロピル、2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルまたは1−ヒドロキシエチルを表し；Yは4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルを表し、nは0を表し、R1はシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、塩素、エトキシまたはメトキシを表す）
の基を表す）の化合物を提供する。
ここで、R1は特に好ましくはシクロプロピルメトキシ、メトキシまたはエトキシを表す。
ここで、R3がトリフルオロメチルまたはシクロプロピル基である化合物が特に好まれる。
本発明はまた以下の化合物を提供する：
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチル−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
5−フルオロ−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−シクロプロピルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル3−｛［4−（｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝カルバモイル）−1，3−チアゾール−2−イル］アミノ｝アゼチジン−1−カルボキシレート
N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル3−｛［4−（｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバモイル）−1，3−チアゾール−2−イル］アミノ｝アゼチジン−1−カルボキシレート
2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛6−シアノ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
5’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
4’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
6’−メトキシ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
6’−アセトアミド−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6’−ニトロ−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
6’−アミノ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（ベンゾイルオキシ）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−イソブトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−イソブトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−イソブトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−イソブトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（シクロプロピルメトキシ）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（シクロプロピルメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−クロロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
エチル4−｛［6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
N−（6−クロロ−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−オキソ−2−［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−（4−ヒドロキシ−1，4’−ビピペリジン−1’−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−エトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−エトキシ−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−エトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−エトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−エトキシ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−エトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−3−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［3−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−3−オキソプロピル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−2−（ピリジン−4−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（ピリジン−4−イル）−1，3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−クロロピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−メチル−1，3−オキサゾール−5−カルボキサミド
6−アミノ−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−メチル−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メトキシピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−フェニル−2H−1，2，3−トリアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，4’−ビピリジン−6−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−エトキシピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−エチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（4−メトキシフェニル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−ブロモ−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（4−フルオロフェニル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−ブロモピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（4−フルオロベンゾイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−2−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−シクロペンチル−3−オキソピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−オキソ−2−（3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−オキソ−2−（ピリダジン−4−イルアミノ）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（1−フェニルエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−3−イルカルボニル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（モルホリン−4−イルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［2−（メチルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピラジン−2−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（1−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（2−メチル−2，8−ジアザスピロ［4．5］デカ−8−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（6−アセチル−2，6−ジアザスピロ［3．3］ヘプタ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−オキソ−2−（3−オキソ−2，8−ジアザスピロ［4．5］デカ−8−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（6−メチル−2，6−ジアザスピロ［3．5］ノナ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（7−オキサ−2−アザスピロ［3．5］ノナ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（1，4’−ビピペリジン−1’−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［3−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−カルバモイルピペリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［3−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［3−（モルホリン−4−イルメチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（5−シクロプロピル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［3−（ピロリジン−1−イルメチル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛［3−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（1，2−オキサゾール−4−イルアミノ）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（メチルスルホニル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−オキソ−2−｛4−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル｝エチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（フェニルスルホニル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［（3−スルファモイルフェニル）アミノ］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［イソニコチノイル（メチル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［2−（イソプロピルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
エチル4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
N−（2−｛2−［4−（シクロヘキシルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［2−（シクロプロピルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［2−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（1H−ピロール−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（3−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル］ピペラジン−1−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2−オキソピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−アミノ−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−イソプロピルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2−チエニルカルボニル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）カルボニル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N，N−ジメチル−4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキサミド
N−｛2−［2−オキソ−2−（チオモルホリン−4−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−フリルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（3−チエニルメチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4’−メチル−1，4’−ビピペリジン−1’−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（6−メチル−2，6−ジアザスピロ［3．3］ヘプタ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−シクロペンチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−4−イルメチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
ギ酸N−［2−（2−｛4−［2−（1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（1：1）
N−（2−｛2−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−3−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピペリジン−1−イルスルホニル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）スルホニル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−エトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−シクロプロピル−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（1−ヒドロキシエチル）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−［（アゼチジン−2−イルメチル）アミノ］−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−メチル−4−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−オキソ−2−［（3R）−ピペリジン−3−イルアミノ］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−イソプロポキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−イソプロポキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロブチルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［3−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［2−（2−｛4−［2−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
2−（4−メトキシフェニル）−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
2−（4−フルオロフェニル）−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
2−ブロモ−N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［6−（ベンジルオキシ）−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル］−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
6−アセトアミド−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−（ジメチルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（ジメチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−アセトアミド−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（ジメチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−1−オキソプロパン−2−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−［6−クロロ−2−（2−｛［トランス−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−（2−オキサ−7−アザスピロ［3．5］ノナ−7−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（ジフルオロメチル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
N−｛2−［2−（1，1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−エチル−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−イソブチル−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
メチル2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
メチル5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（シクロプロピルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−（ブチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（プロピルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（イソブチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
R−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキサミド
S−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（1−ヒドロキシエチル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−（シクロプロピルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（プロピルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（イソブチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−（1−ヒドロキシエチル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−4−メチル−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（シクロプロピルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−（ブチルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（プロピルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（イソブチルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
5−フルオロ−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（3−シアノプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（シクロヘキシルメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（シクロペンチルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（シアノメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）酢酸
N−｛6−（シクロブチルメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−［2−（ピロリジン−1−イル）エトキシ］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−［2−（モルホリン−4−イル）エトキシ］−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−［2−（ピペリジン−1−イル）エトキシ］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（3−ヒドロキシプロピル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（2−ヒドロキシプロピル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（2−ヒドロキシエトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（2−メトキシエトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
エチル（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）アセテート
メチル4−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）ブタノエート
エチル2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）プロパノエート
エチル3−メチル−2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）ブタノエート
2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）プロパン酸
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド。
本発明はさらに、式（II）
（式中、R14はメチルまたはエチルである）
の化合物から一般式（III）の中間体を調製する方法を提供する。
式（II）の中間体の式（III）の中間体への変換は、グリニャール反応によって行う。好ましくは、グリニャール反応を、アルキルマグネシウムブロミドを用いて行う。このために、メチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムブロミドを用いることが好まれる。
したがって、本発明はまた、一般式（II）の中間体を提供する。
本発明はさらに、一般式（III）（式中、R14はメチルまたはエチルである）の中間体を提供する。
本発明による式（I）の化合物は、IRAK4キナーゼの阻害剤として作用し、予測できない有用な薬理活性スペクトルを有する。
したがって、上記主題に加えて、本発明はまた、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
本発明による化合物は、種々の障害および疾患関連状態、特にTLR（TLR3を除く）および／またはIL−1受容体ファミリーによって媒介される障害ならびに／あるいはその病態がIRAK4によって直接媒介される障害の予防および／または治療に適している。挙げることができるIRAK4関連障害には、多発性硬化症、粥状動脈硬化、心筋梗塞、アルツハイマー病、ウイルス誘発心筋炎、痛風、乾癬および関節炎がある。
本発明による化合物をさらにMyD88およびTLR（TLR3を除く）によって媒介される障害の予防および／または治療に使用することができる。これには、多発性硬化症、関節リウマチ、メタボリックシンドローム、糖尿病、骨関節炎、シェーグレン症候群、敗血症、皮膚障害（乾癬、アトピー性皮膚炎および尋常性ざ瘡など）、肺障害（肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症など）が含まれる。
本発明による化合物の作用機序によって、これらは、TLR媒介障害、ベーチェット病、痛風、子宮内膜症、移植片拒絶、エリテマトーデス、成人発症型スティル病および慢性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）の予防および／または治療に適している。
既に列挙した障害に加えて、本発明による化合物の使用は、以下の疾患の治療および／または予防にも適している：眼障害（角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎など）；心血管障害（動脈硬化症、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧など）および神経障害（アルツハイマー病、脳卒中およびパーキンソン病など）。
さらに、本発明による化合物を掻痒および疼痛を予防および／または治療するために使用することができる。本発明による化合物の作用機序によって、これらは、腫瘍学的障害（リンパ腫、慢性リンパ性白血病、黒色腫および肝細胞癌など）およびRas依存性腫瘍の予防および／または治療に適している。
さらに、本発明による化合物は、IL−1受容体ファミリーを介して媒介される障害の治療および／または予防に適している。これらの障害は、FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）、FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（ 腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、骨関節炎、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群、多発性硬化症、エリテマトーデス、1型糖尿病、2型糖尿病および心筋梗塞の続発症を含む。肺障害（喘息、COPD、特発性間質性肺炎およびARDSなど）、子宮内膜症、慢性炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）は、IL−1受容体ファミリーの調節不全と関連しており、本発明による化合物の治療的および／または予防的使用に適している。
本発明による化合物をさらに、IL−1受容体ファミリーによって媒介される神経障害（脳卒中、アルツハイマー病、脳卒中、頭蓋−脳外傷など）、疼痛障害（がん疼痛、術後疼痛、炎症誘発性および慢性疼痛など）、および皮膚科学的障害（乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎など）を治療および／または予防するために使用することができる。
本発明によるIRAK4阻害剤による炎症性皮膚障害、心血管障害、肺障害、眼障害、自己免疫障害および腫瘍性障害の治療および／または予防が特に好ましい。
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法も提供する。
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。そのため、本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例には以下が含まれる：
一般に、抗菌薬（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）および抗真菌薬（例えば、ナフチフィン、ナイスタチン）物質およびγグロブリン、免疫調節および免疫抑制化合物（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンなど）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）（アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）などの活性化合物を挙げることができる。
腫瘍療法のためには、免疫療法、抗増殖物質、例えば、例として、限定されないが、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アロマターゼ阻害薬（例えば、レトロゾール、アナストロゾール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、トポイソメラーゼI阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼII阻害薬（例えば、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）、微小管活性薬（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、テロメラーゼ阻害薬（例えば、イメテルスタット）、アルキル化物質およびヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット）；MMP阻害薬などの細胞分化過程を調節する物質（ペプチド模倣物、非ペプチド模倣物およびテトラサイクリン（例えば、マリマスタット、BAY12−9566、BMS−275291、クロドロネート、プリノマスタット、ドキシサイクリンなど））、mTOR阻害薬（例えば、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、クラドリビン、フルダラビン）、白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム）；抗血管形成化合物（例えば、ベバシズマブ）、抗アンドロゲン化合物（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、ONYX0914）、ゴナドリベリン作動薬および拮抗薬（例えば、ゴセレリン、トリプトレリン、デガレリックス）、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害薬（例えば、ベンガミド誘導体、TNP−470、PPI−2458）、ヘパラナーゼ阻害薬（例えば、SST0001、PI−88）；遺伝子組換えrasタンパク質の阻害薬（例えば、ロナファルニブ、チピファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、HSP90阻害薬（例えば、17−アリルアミノゲルダナマイシン、17−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、17−DMAGなどのゲルダナマイシン誘導体、レタスピマイシン塩酸塩、IPI−493、AUY922、BIIB028、STA−9090、KW−2478）、キネシン紡錘体タンパク質阻害薬（例えば、SB715992、SB743921、ペンタミジン／クロルプロマジン）、MEK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）阻害薬（例えば、トラメチニブ、BAY86−9766、AZD6244）、キナーゼ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、、ラパチニブ、スーテント、ダサチニブ、セツキシマブBMS−908662、GSK2118436、AMG706）、ヘッジホッグシグナル阻害薬（例えば、シクロパミン、ビスモデギブ）、BTK（ブルトンチロシンキナーゼ）阻害薬（例えば、イブルチニブ）、JAK／pan−JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬（例えば、SB−1578、バリシチニブ、トファシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ルクソリチニブ、VX−509、AZD−1480、TG−101348）、PI3K阻害薬（例えば、BAY1082439、BAY80−6946、ATU−027、SF−1126、DS−7423、GSK−2126458、ブパルリシブ、PF−4691502、BYL−719、XL−147、XL−765、イデラリシブ）、SYK（脾臓チロシンキナーゼ）阻害薬（例えば、フォスタマチニブ、Excellair、PRT−062607）、ビスホスホネート（例えば、エトリドネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロン酸、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート）、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、フルダラビン、デキサメタゾン、クラドリビン、プレドニソンを挙げることができる。
本発明によるIRAK4阻害剤による薬物治療を伴う化学療法、放射線療法もしくは光線療法などの非薬物療法の組み合わせ、または化学療法、放射線療法もしくは光線療法などの非薬物腫瘍療法が終了した後に、本発明によるIRAK4阻害剤による薬物治療を補足するものも腫瘍療法に適している。
上記のものに加えて、本発明によるIRAK4阻害剤を以下の活性化合物と組み合わせることもできる：
アルツハイマー療法用の活性化合物、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン）、NMDA（N−メチル−D−アスパラギン酸）受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）；パーキンソン病を治療するためのL−DOPA／カルビドパ（L−3，4−ジヒドロキシフェニルアラニン）、COMT（カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ）阻害薬（例えば、エンタカポン）、ドーパミン作動薬（例えば、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、MAO−B（モノアミノオキシダーゼ−B）阻害薬（例えば、セレギリン）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル）およびNMDA拮抗薬（例えば、アマンタジン）；多発性硬化症を治療するためのβ−インターフェロン（IFN−β）（例えば、IFNβ−1b、IFNβ−1a Avonex（登録商標）およびBetaferon（登録商標））、酢酸グラチラマー、免疫グロブリン、ナタリズマブ、フィンゴリモドおよび免疫抑制薬（ミトキサントロン、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど）；肺障害を治療するための物質（例えば、β−2−交感神経興奮薬（例えば、サルブタモール）、抗コリン薬（例えば、グリコピロニウム）、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト）、PDE−4（ホスホジエステラーゼ4型）阻害薬（例えば、ロフルミラスト）、メトトレキサート、IgE抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤など）；骨関節炎を治療するための物質（非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）など）。
言及される2つの療法に加えて、リウマチ障害（関節リウマチおよび若年性突発性関節炎など）のために、メトトレキサートおよびB細胞用の生物製剤およびT細胞療法（例えば、リツキシマブ、アバタセプト）を挙げることができる。神経栄養物質（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル）、MAO（モノアミノオキシダーゼ）阻害薬（例えば、セレギリン）、インターフェロンおよび抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）；心血管障害を治療するための活性化合物（β−遮断薬（例えば、メトプロロール）、ACE阻害薬（例えば、ベナゼプリル）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、スタチン（例えば、シンバスタチン）；糖尿病およびメタボリックシンドロームを治療するための抗糖尿病薬（例えば、メトホルミンおよびグリベンクラミド、スルホニルウレア（例えば、トルブタミド）およびインスリン療法など）。
慢性炎症性腸疾患を治療するための活性化合物（メサラジン、スルファラジン、アザチオプリン、6−メルカプトプリンまたはメトトレキサートなど）、プロバイオティクス細菌（Mutaflor、VSL＃3（登録商標）、ラクトバチルスGG（Lactobacillus GG）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus L．acidophilus）、カゼイ菌（L．casei）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）35624、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus fecium）SF68、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、大腸菌（Escherichia coli）Nissle 1917）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾールなど）、止瀉薬（例えば、ロペラミドまたはレキサチブ（ビサコジル）など）。エリテマトーデスを治療するための免疫抑制剤（グルココルチコイドなど）および非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミド。
例として、限定されないが、臓器移植用のカルシニューリン阻害薬（例えば、タクロリムスおよびシクロスポリン）、細胞***阻害薬（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムスまたはシロリムス）、ラパマイシン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗CD3抗体、抗Tリンパ球グロブリン／抗リンパ球グロブリン。皮膚科学的障害のための、例えば、カルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、エファリズマブなどのビタミンD3類似体。
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
本発明による化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。
それにもかかわらず、該当する場合には、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
図1は、例示的化合物64によるLPS誘発性炎症の治療によって、分泌TNF−αの量の減少がもたらされることを示す。 図2は、例示的化合物64によるIL−1β誘発性炎症の治療によって、分泌TNF−αの量の減少がもたらされることを示す。
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
本発明による化合物の調製：
本発明による化合物の調製を以下の合成スキームによって説明する：
合成スキーム1に示される中間体0は、例えば、4−置換2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒドまたは2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒドから文献および特許の手順と同様に調製することができる、またはこれらは商業的に入手可能である。調製のために、4−置換2−フルオロ−5−ニトロベンズアルデヒドをヒドラジンと反応させる（J．Med．Chem．、2013、56、4343）。得られた5−ニトロインダゾール（中間体0）を、例えば、パラジウム炭素を用いて水素付加（米国特許出願公開第201228984号明細書、国際公開第200671940号パンフレット、米国特許出願公開第2003153596号明細書、欧州特許第2045253号明細書）もしくは移動水素化（Eur．J．Med．Chem．、2010、45、5520）によって、または鉄（J．Chem．Soc．、1955、2412）もしくは塩化スズ（II）（Bioorg．Med．Chem．、2004、12、2115、米国特許出願公開第201215962号明細書）との反応によって還元して対応する5−アミノインダゾールを得ることができる。中間体1aを中間体1bに変換することができる。R2基を、種々の経路によって、例えば、ハロゲン化アルキル（Bioorg．Med．Chem．、2010、18、4801）もしくはアルキルスルホネートによるアルキル化を介して、またはアルデヒド（国際公開第2009102498号パンフレット）もしくはケトン（欧州特許第140325号明細書）との反応による還元的アミノ化を介して導入することができる。還元剤として使用するのに適しているのは、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの種々の水素化物供与体である。あるいは、ハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物を用いて中間体1aのアニリン性（anilinic）窒素を最初にアシル化し、次いで、適当な還元剤を用いてアミドを還元して、同様に中間体1bを与える対応するアミンを得ることも可能である。還元剤として使用するのに適しているのは、例えば、水素化アルミニウムリチウム（J．Am．Chem．Soc．、1954、76、1384）、硫化ジメチルとの錯体としてのボラン（Synthetic Communications、1991、21、1579）またはテトラヒドロフラン（Org．and Biomol．Chem．、2012、10、8692）またはナトリウムビス（2−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（国際公開第200873461号パンフレット）である。
中間体1aおよび1bに、文献（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme、第8章；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版（2006年12月8日）、Wiley−Interscience、第7章）に記載されている既知の保護基をアニリン性窒素において提供して、中間体2を得ることができる。好ましい保護基はtert−ブチルオキシカルボニル基（BOC保護基）である。BOC保護基を、好ましくは、例えば、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネートによって導入する。
中間体2を、塩基性条件下で、例えば、メチルブロモアセテート、エチルブロモアセテート、tert−ブチルブロモアセテート、ベンジルブロモアセテート、エチル3−ブロモプロパノエートまたはエチル2−ブロモプロパノエートなどのカルボン酸部分でハロゲン化したカルボン酸エステルと反応させて、対応する位置異性体1−および2−アルキル化インダゾール化合物の混合物を得ることができる（Organic Letters、2009、11、5054；国際公開第200474284号パンフレット；米国特許出願公開第2009286800号明細書；国際公開第200919167号パンフレット；国際公開第201297744号パンフレット；J．Med．Chem．、2007、50、3101；Molecules、2006、11、86）。ここで、25℃〜100℃の間でテトラヒドロフランまたはN，N−ジメチルホルムアミド中N，N−ジシクロヘキシルメチルアミンとの反応が好まれる（J．Org．Chem．2006、71、5392）。同様に、N，N−ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムの存在下での反応も好まれる。位置異性体1−および2−アルキル化インダゾール化合物の混合物を、カラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって分離することができ、これによって2−アルキル化インダゾール化合物（中間体3）が得られる。
中間体3の中間体4への変換を、既知の条件下（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme、第6章；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版（2006年12月8日）、Wiley−Interscience、第5章；国際公開第200919167号パンフレット）で行うことができる。ここで、テトラヒドロフランおよび水の混合物中での水酸化リチウムまたは水酸化リチウム一水和物による加水分解が好まれる（J．Med．Chem．、2012、55、1318、Bioorg．Med．Chem．、2009、17、7113）。場合により、エタノールまたはメタノールを添加してもよい。
中間体4をアミンと反応させて対応する中間体5を得ることができる。ここで、文献（Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry．第3巻−Building Blocks，Catalysis and Coupling Chemistry、Andrew B．Hughes、Wiley、第12章−Peptide−Coupling Reagents、407〜442；Chem．Soc．Rev．、2009、38、606）から既知の種々のカップリング試薬を使用することができる。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と組み合わせて1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが好まれる（国際公開第2012107475号パンフレット；Bioorg．Med．Chem．Let．、2008、18、2093）。
こうして得られた中間体5を中間体6に変換することができる。アニリン性窒素の保護基の除去を、既知の反応条件下（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme、第8章；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版（2006年12月8日）、Wiley−Interscience、第7章）で行うことができる。ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸によるtert−ブチルオキシカルボニル保護基の除去が好まれる（Bioorg．Med．Chem．Lett．、2011、21、6274；J．Med．Chem．、2008、51、1904；国際公開第201353051号パンフレット）。
中間体5の調製について既に言及された文献から既知のカップリング試薬を用いて、中間体6を複素環カルボン酸と反応させて一般式（I）の化合物を得ることができる。ここでも、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と組み合わせて1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが好まれる（米国特許出願公開第2006194801号明細書）。
合成スキーム1：
（PGは保護基を意味し；RdはC1〜C6−アルキルまたはベンジルを表す。）
あるいは、中間体5を、合成スキーム1aに示されるように、中間体2から直接得ることもできる。使用する試薬はハロゲン化カルボキサミドである。反応条件は、中間体2からの中間体3の調製の条件と同一である。塩基N，N−ジシクロヘキシルメチルアミンの存在下での2−ブロモアセトアミドとの反応が好まれる。2−ブロモ−1−（モルホリン−4−イル）エタノンとの反応が特に好まれる。
合成スキーム1a：
合成スキーム2に示されるように、中間体3を最初に中間体7に変換することもできる（J．Am．Chem．Soc．、2009、131、3342；欧州特許第2522657号明細書）。PGがtert−ブチルオキシカルボニルを示す場合、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用することが好ましい（国際公開第201062171号パンフレット）。中間体7を複素環カルボン酸と反応させて中間体8を得ることができる。ここで、合成スキーム1のように、カップリング試薬を使用する。使用する好ましいカップリング試薬は、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と組み合わせた1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
中間体8を合成スキーム1と同様に加水分解することができ、テトラヒドロフランおよび水の混合物中水酸化リチウムまたは水酸化リチウム一水和物による加水分解が好ましい。場合により、エタノールまたはメタノールを添加してもよい。
こうして形成した中間体9を一般式（I）の化合物に変換することができる。文献から既知のカップリング試薬を用いて、アミンとのカップリングを合成スキーム1と同様に行う。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と組み合わせて1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが好まれる。
合成スキーム2：
（PGは保護基を意味し；RdはC1〜C6−アルキルまたはベンジルを表す。）
中間体2bを合成スキーム3に示されるように調製することができる。中間体1aと過剰のジ−tert−ブチルジカーボネートの反応によって中間体10および11の混合物が得られ、これをそれぞれ1位および2位で選択的に加水分解し、それによって中間体2bを得ることができる。加水分解は、好ましくは50℃〜100℃の間で12〜36時間、N，N−ジメチルホルムアミドおよび水の混合物中、炭酸ナトリウムを用いて行う（Tet．Lett．、2006、47、8575）。
合成スキーム3：
中間体8aを、多段階合成順序で、中間体1a（例えば、R1＝Clの意味を有する）から合成スキーム4に記載されるように調製することができる。このために、最初にインダゾール環中の窒素原子の1つ、好ましくは1位の窒素原子を保護する（国際公開第200958924号パンフレット）。好ましい保護基はtert−ブチルオキシカルボニル基（BOC保護基）である。BOC保護基を、好ましくは、例えば、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネートによって導入する。
上記カップリング条件下で、中間体12を複素環カルボン酸によりアシル化して中間体13を得ることができる。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と組み合わせて1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが好まれる。
文献（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme、第8章；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版（2006年12月8日）、Wiley−Interscience、第7章）から既知の反応条件下で、インダゾール環で中間体13の保護基を除去することができる。BOC保護基を除去するために、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用することが好まれる。中間体14を、対応する位置異性体1−および2−アルキル化インダゾール化合物の混合物に変換することができる。位置異性体の分離によって所望の2−アルキル化インダゾール誘導体（中間体8a）が得られる（J．Org．Chem．2006、71、5392）。ここで、中間体2からの中間体3の調製と同じ条件を使用する（合成スキーム1）。テトラヒドロフラン中N，N−ジシクロヘキシルメチルアミンまたはN，N−ジメチルホルムアミドを使用することが好まれる。
合成スキーム4：
（PGは保護基を意味し；RdはC1〜C6−アルキルまたはベンジルを表す。）
いくつかの場合、中間体14を合成スキーム5に記載されるように調製することもできる。中間体1aを、複素環カルボン酸を用いてアニリン性窒素で位置選択的にアシル化する。ここで、上記カップリング試薬を使用する。塩基トリエチルアミンを用いた1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物の組み合わせが好まれる（欧州特許第1403255号明細書；国際公開第2005 82890号パンフレット；米国特許出願公開第2006194801号明細書；Bioorg．Med．Chem．Lett．、2007、17、3550）。
合成スキーム5：
合成スキーム5−1によると、中間体14a（R1c＝−CO2Meまたは−CO2Et、好ましくは−CO2Me）から、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムクロリドを用いることによって、グリニャール反応（Organikum、第19版、Johann Ambrosius Barth Leipzig、515〜520頁）で、中間体14b（R1d＝−C（CH3）2OHまたは−C（CH2CH3）2OH）を得ることが可能である。メチルマグネシウムブロミドとの反応が中間体（R1d＝−C（CH3）2OH）を得るために好まれる。次いで、式14bの中間体を合成スキーム4と同様に、次いで合成スキーム2により本発明による化合物（R1＝−C（CH3）2OHまたは−C（CH2CH3）2OH）に変換することができる。あるいはおよび好ましくは、中間体14bを、2−クロロアセトアミドまたは2−ブロモアセトアミドとの反応によって本発明による式（I）の化合物（R1＝−C（CH3）2OHまたは−C（CH2CH3）2OH）に変換することもできる。ここで、合成スキーム1aと同じ反応条件を使用することができる。テトラヒドロフラン中N，N−ジシクロヘキシルメチルアミンまたはN，N−ジメチルホルムアミドを使用することが好まれる。2−ブロモ−1−（モルホリン−4−イル）エタノンを使用することが特に好まれる。
合成スキーム5−1：
（R1cは−CO2Meまたは−CO2Etを表し
R1dはメチルまたはエチルを表す）
本発明による化合物の部分集合をスキーム6に示すように調製することができる。一般式（Ia）の出発材料を、パラジウム触媒の存在下で、R1bを移動させる有機金属化合物と反応させる。R1b基は場合により保護ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、保護NH2、保護NHRaまたはN（Ra）Rbからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表す。40〜200℃の温度で、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、リン酸三カリウム、炭酸セシウム）を用いる、溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル）中、パラジウム化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、アリルクロロ（1，3−ビス（2，6−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、配位子（例えば、2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、トリフェニルホスフィン、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル、1，1’−ビス（ジ−o−トリルホスフィノ）フェロセン）の存在下での、有機マグネシウム化合物（Kumada反応：J．Organomet．Chem．、2002、653、288；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis、2002、1、335；Top．Curr．Chem．、2002、219、1）、有機ホウ素化合物（Suzuki反応：Pure Appl．Chem．、1985、57、1749；Chem．Rev．、1995、95、2457；Advances in Metal−Organic Chemistry、1998、6、187；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、2004、43、2201、Top．Curr．Chem．、2002、第219巻、248）、有機スズ化合物（Stille反応：Angew．Chem．、1986、98、504；Synthesis、1992、803；Org．React．、1997、50、1；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、2004、43、4704；J．Organomet．Chem．、2002、653、50）または有機亜鉛化合物（Negishi反応：Acc．Chem．Res．、1982、15、340；Metal−Catalyzed Cross−coupling Reactions、F．Diedrich、P．J．Stang、Wiley−VCH、1998、1；Aust．J．Chem．2004、57、107；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis、E．−I．Negishi、Y．Dumond、2002、第1巻、767）を用いる既知のカップリング反応が反応に適している。
温度は特に溶媒に依存する。上記パラジウム化合物の代わりに、いわゆる、プレ触媒（pre−catalyst）である他のパラジウム化合物（例えば、クロロ［2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル］［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）または（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（II）クロリド）を使用することも可能である。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム（II）と2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチルまたは4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテンまたはアリルクロロ（1，3−ビス（2，6−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン）パラジウムが反応に使用するために好まれる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの使用が特に好ましい。ここで、RaおよびRb基は一般式（I）について記載される定義を仮定することができる。求電子試薬が保護ヒドロキシル官能基または保護NH2もしくはNHRaを保有する場合、この保護基を慣用的な文献の方法（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版、（2006年12月8日）、Wiley−Interscience）による追加の合成ステップで再度除去することができる。
R1bがシアニドを表す場合、一般式（Ia）の出発材料の反応を、40〜200℃の温度で、上記溶媒の1つの中で、上記パラジウム化合物の1つの存在下およびシアン化亜鉛の存在下で行うことができる。ここで、反応混合物の加熱は熱的加熱によってもマイクロ波中でもよい。ここでは、マイクロ波中150℃の温度でN，N−ジメチルホルムアミド中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いることが特に好まれる。
さらに、一般式（Ia）の出発材料を一級もしくは二級アミンまたはアルコキシドと反応させることもでき（Buchwald−Hartwig reaction：Chemtracts：Inorg．Chem．、1996、8、1；Chem．Org．Chem．1997、1、287；Synlett 1997、329；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、1998、37、2046；Pure Appl．Chem．1999、71、1425；Top．Curr．Chem．2002、219、131）、これにより一般式（Ib）（R1b＝NHRa、NRaRb、NHC（＝O）RaまたはORaである）の化合物を得ることが可能になる。反応を、40〜200℃の温度で、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム）を用いる、溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル）中、パラジウム化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））、配位子（例えば、2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、トリフェニルホスフィン、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル、1，1’−ビス（ジ−o−トリルホスフィノ）フェロセン）の存在下で行う。温度は特に溶媒に依存する。上記パラジウム化合物の代わりに、いわゆる、プレ触媒（pre−catalyst）である他のパラジウム化合物（例えば、クロロ［2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル］［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）または（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（II）クロリド）を使用することも可能である。ここでは、最後に言及されるプレ触媒との反応が好ましい。
合成スキーム6：
（R1aは塩素、臭素、ヨウ素、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシまたは［（ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシを表す。
R1bはa）場合により保護ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、保護NH2、保護NHRaまたはN（Ra）Rbからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキル、
b）シアニド、c）NHRa、NRaRb、NHC（＝O）RaまたはORaを表す。）
本発明による化合物のサブセットを、一般式（Ic）の出発材料を求電子試薬Re−X（ハロゲン化アルキル、アルキルスルホネート、ハロゲン化アリール、アリールスルホネート、ハロゲン化ヘテロアリールまたはヘテロアリールスルホネートなど）と反応させることによって、合成スキーム7に示されるように調製することができる。
Xは塩素、臭素、ヨウ素、O（S＝O）2CH3、O（S＝O）2C6H4CH3またはO（S＝O）2CF3という意味を有し、Xは好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、特に好ましくは臭素である。
Reは場合によりヒドロキシ（場合により保護された）、ハロゲン、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、保護NH2、保護NHRaまたはNRaRbからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表す。ここで、RaおよびRb基は一般式（I）について記載される定義を仮定することができる。求電子試薬が保護ヒドロキシル官能基または保護NH2もしくはNHRaを保有する場合、この保護基を慣用的な文献の方法（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版、（2006年12月8日）、Wiley−Interscience）による追加の合成ステップで再度除去することができる。Re−Xがハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホネートという意味を有する場合、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの適当な塩基を使用することが可能である（国際公開第2003101379号パンフレット；Bioor．Med．Chem．、2008、16、1966；J．Med．Chem．、2012、55、7141）。さらに、アルキル化のために例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどのさらなる添加剤を使用することが可能である。活性化ハロゲン化アリール、アルキルスルホネート、ハロゲン化ヘテロアリールまたはヘテロアリールスルホネート（ハロゲン化物またはスルホネートに対してオルトおよび／またはパラ位の電子吸引基またはヘテロ原子）との反応を、活性化ハロゲン化アリール、アルキルスルホネート、ハロゲン化ヘテロアリールまたはヘテロアリールスルホネートでの求核性芳香族置換によって行うことができ、反応のために例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適当な塩基を使用することも可能である（国際公開第200795124号パンフレット、欧州特許第2103620号明細書）。さらに、合成スキーム7の一般式（Ic）の出発材料のアリール化またはヘテロアリール化を、40〜200℃の温度で、溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテル）中、適当な塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）および配位子（例えば、2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、1，1’−ビス（ジ−o−トリルホスフィノ）フェロセン、1，3−ジ−tert−ブチル−2−クロロ−1，3，2−ジアザホスホリジン、2’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−N，N−ジメチルビフェニル−2−アミン）の存在下で、文献から既知の銅系遷移金属触媒（例えば、ヨウ化銅（I）、酸化銅（I）、酢酸銅（II））（Russ．Chem．Rev．、1974、43、1443；Tetrahedron、2000、56、5054；Synlett、2003、2428；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、2003、42、5400；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、2004、43、1043）またはパラジウム（例えば、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））（Acc．Chem．Res．、1998、31、852；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、1998、37、2046；Top．Cur．Chem．、2002、219、131）を用いて、ハロゲン化アリール、アルキルスルホネート、ハロゲン化ヘテロアリールまたはヘテロアリールスルホネートとの反応によって行うことができる。好ましくは、6−ヒドロキシインダゾールを、塩基炭酸カリウムおよび溶媒N，N−ジメチルホルムアミドを用いてハロゲン化アルキルと反応させる。反応を好ましくはマイクロ波中70〜150℃で1〜24時間の期間にわたって行う。
合成スキーム7：
（Reは場合によりヒドロキシ（場合により保護された）、ハロゲン、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、保護NH2、保護NHRaまたはNRaRbからなる群の同一のまたは異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよいC1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表す。）
本発明による化合物のサブセットを合成するための出発材料として使用するピリジンカルボン酸（中間体19）は、商業的に入手可能であるまたは合成スキーム8により文献から既知の経路によって調製することができる。中間体19のいくつかを、加水分解によってカルボン酸エステル（中間体17）から−これがtert−ブチルエステルである場合、例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸などの酸との反応によって−調製することができる。中間体19を場合により塩として（例えば、カリウム塩として）作成してもよい。中間体17は、商業的に入手可能である、文献から既知の経路によって調製することができる、または一酸化炭素雰囲気中、場合により超大気圧下で、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）中エタノールまたはエタノールを添加したホスフィン配位子（例えば、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなど）、パラジウム化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）など）および塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下での反応によって、X1として塩素、臭素またはヨウ素を有する中間体16から入手可能である。
ここで、R3基はシアノ、置換もしくは未置換C1〜C6−アルキル、置換もしくは未置換C1〜C6−アルコキシ、置換もしくは未置換C3〜C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5〜C11−スピロシクロアルキル、置換もしくは未置換C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、置換もしくは未置換アリール、5〜10員ヘテロアリール、NH2、NHRa、N（Ra）RbまたはN（H）C（＝O）Raを表す。
R3が置換もしくは未置換C1〜C6−アルコキシ、NH2、NHRaまたはN（Ra）Rbという意味を有する特別な場合、対応するビスハロゲン化中間体15（式中、X1およびX2は互いに独立に、塩素、臭素またはヨウ素を表す）をアルコールまたはアミンと共に加熱することによってR3を導入して、中間体16を得ることができる。
R3が置換もしくは未置換C1〜C6−アルキル（Eur．J．of Org．Chem．、2002、327）、置換もしくは未置換C3〜C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C5〜C11−スピロシクロアルキルまたは置換もしくは未置換C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルを表す場合、中間体15を適当な有機金属化合物と反応させることによってR3を導入することができる。有機リチウム化合物（Green Chemistry、2011、13、1110）、有機マグネシウム化合物または有機銅化合物（Angew．Chem．、2013、125、6397）がこの目的に適している。アミノ−またはヒドロキシ−置換基R3の場合、有機金属化合物の官能基が文献で既知の、および当業者の意見により適している保護基を有する（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版（2006年12月8日）、Wiley−Interscience）。この保護基を慣用的な文献の方法（Protecting Groups、Philip J．Kocienski、第3改訂版（2005年2月9日）、Thieme；Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、Peter G．M．Wuts、Theodora W．Greene、第4版、（2006年12月8日）、Wiley−Interscience）による追加の合成ステップで再度除去することができる。あるいは、R3が置換もしくは未置換アリールまたは5〜10員ヘテロアリールである場合、R3基をパラジウム触媒Suzukiカップリングを介して導入することもできる（Pure Appl．Chem．、1985、57、1749；Chem．Rev．、1995、95、2457；Advances in Metal−Organic Chemistry、1998、6、187；Angew．Chem．、Int．Ed．Engl．、2004、43、2201、Top．Curr．Chem．、2002、第219巻、248）。ここで、R3を、25〜200℃の温度で、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム）を用いる、溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、水）中、パラジウム化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）、配位子（例えば、2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル、トリフェニルホスフィン、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン、2−（ジシクロヘキシルホスフィノ）3，6−ジメトキシ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル、1，1’−ビス（ジ−o−トリルホスフィノ）フェロセン）の存在下で対応する有機ホウ素化合物を介して導入する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの使用が好ましい。
あるいは、中間体17を中間体18から調製することもできる。R3基を導入するために、適当な有機ホウ素化合物との上記Suzuki反応を使用する。
合成スキーム8：
（X1は塩素、臭素またはヨウ素を表す。
X2は塩素、臭素またはヨウ素を表す。
RdはC1〜C6−アルキルまたはベンジルを表す。
R3、R4およびmは一般式（I）に記載されている定義を有する。）
合成スキーム9によると、合成スキーム2により調製することができる中間体20を、パラジウム触媒の存在下で一級および二級アルキル亜鉛試薬とNegishi反応（Acc．Chem．Res．、1982、15、340；Metal−Catalyzed Cross−coupling Reactions、F．Diedrich、P．J．Stang、Wiley−VCH、1998、1；Aust．J．Chem．2004、57、107；Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis、E．−I．Negishi、Y．Dumond、2002、第1巻、767）で反応させることができ、これにより本発明による化合物のサブセット（Ie）（Rg＝一級または二級C1〜C6−アルキル）の調製が可能になる。ジエチル亜鉛または2−メチルプロピル亜鉛ブロミドとの反応が好まれる。
合成スキーム9：
（Rgは一級または二級C1〜C6−アルキルを表す）
さらなる中間体を合成スキーム10により得ることができる：中間体9を合成スキーム1に記載されるアミドカップリングで反応させて中間体21を得ることができる。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物と組み合わせて1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用することが好まれる。次いで、中間体21をトリフルオロ酢酸と反応させることによって中間体22に変換し、これをアミドカップリング反応で、合成スキーム1に記載される方法と同様に反応させて例示的化合物を得ることができる。
合成スキーム10：
2b型の中間体を合成スキーム11により得ることができる：中間体12bをTHF中ベンジルカルボノクロリダートおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンと反応させて中間体23を得る。次いで、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸との反応によって中間体2bが得られ、これをさらに合成スキーム1により反応させて本発明による化合物を得る。
合成スキーム11：
方法
分析HPLC法：
方法A1：UPLC（ACN−HCOOH）：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；移動相A：水＋0．1体積%のギ酸（99％）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法A2：UPLC（ACN−NH3）：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；移動相A：水＋0．2体積%のアンモニア（32％）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6分1〜99％B、1．6〜2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
方法A3：（LC−MS）
機器：Agilent 1290 Infinity LC；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；移動相A：水＋0．05体積%のギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0．05体積％のギ酸；勾配：0〜1．7分2〜90％B、1．7〜2．0分90％B；流量1．2ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：190〜390nm；MS：Agilent TOF 6230。
方法A4：（LC−MS）
機器：Waters Acquity；カラム：Kinetex（Phenomenex）、50×2mm；移動相A：水＋0．05体積%のギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0．05体積％のギ酸；勾配：0〜1．9分1〜99％B、1．9〜2．1分99％B；流量1．5ml／分；温度：60℃；注入：0．5μl；DADスキャン：200〜400nm。
分取HPLC法：
方法P1：システム：Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD；カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm；移動相：A：水＋0．1体積％のギ酸、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜8分10〜100％B、8〜10分100％B；流量：50ml／分；温度：室温；溶液：最大250mg／最大2．5mlDMSOまたはDMF；注入：1×2．5ml；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z。
方法P2：システム：Waters自動精製システム：Pump 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD 3100；カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm；移動相：A：水＋0．2体積％のアンモニア（32％）、移動相B：メタノール；勾配：0〜8分30〜70％B；流量：50ml／分；温度：室温；検出：DADスキャン範囲210〜400nm；MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲160〜1000m／z；ELSD。
方法P3：システム：Labomatic、ポンプ：HD−5000、フラクションコレクタ：LABOCOL Vario−4000、UV検出器：Knauer UVD 2．1S；カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm；移動相A：水＋0．2体積％のアンモニア（25％）、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜1分15％B、1〜6．3分15〜55％B、6．3〜6．4分55〜100％B、6．4〜7．4分100％B；流量：60ml／分；温度：室温；溶液：最大250mg／2mlDMSO；注入：2×2ml；検出：UV218nm；ソフトウェア：SCPA PrepCon5。
方法P4：システム：Agilent：Prep 1200、2×Prep Pump、DLA、MWD、Prep FC；カラム：Chiralpak IA 5μm 250x20mm；移動相A：メタノール、移動相B：エタノール；勾配；イソクラティック50％B；流量：15ml／分；温度：室温：検出：UV254nm。
方法P5：システム：Labomatic、ポンプ：HD−5000、フラクションコレクタ：LABOCOL Vario−4000、UV検出器：Knauer UVD 2．1S；カラム：Chromatorex RP C18 10μm 125×30mm；移動相A：水＋0．1体積％のギ酸、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜15分65〜100％B；流量：60ml／分；温度：室温；溶液：最大250mg／2mlDMSO；注入：2×2ml；検出：UV254nm；ソフトウェア：SCPA PrepCon5。
マイクロ波。
CEM Discover S−Class；オートサンプラ：CEM Explorer；ソフトウェア：CEM Synergy；方法：ダイナミック加熱モード、300W、18bar最大。
中間体
2−フルオロ−5−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
2−フルオロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド20．9g（100．4mmol）を硫酸（W＝96％）100mlに溶解し、機械攪拌器、滴下漏斗および内部温度計を取り付けた三つ口フラスコ中で、−15℃に冷却した。60分の期間にわたって、事前に調製し、冷却した硝化酸（硝酸（w＝65％）14ml中硫酸（w＝96％）28ml）をこの溶液に滴加した。添加中、内部温度は−15℃〜−12℃の間で変動した。滴加終了後、攪拌をさらに1時間継続した（内部温度−13℃）。反応混合物を氷に添加し、それぞれ酢酸エチル150mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物25．4g（理論値の100％）が得られた。
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）δ＝7．34（dd，1 H），8．57（d，1 H），10．34（s，1 H）．
中間体0−2
5−ニトロ−6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール
2−フルオロ−5−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド25．4g（100．4mmol）を最初に無水エタノール200mlに装入し、ヒドラジン水和物25ml（513．6mmol）を添加した。溶液の色が暗くなった。反応混合物を還流下で2時間加熱した。次いで、反応混合物を水1．4lに添加し、10分間激しく攪拌した。形成した沈殿を吸引により濾別し、それぞれ水40mlで3回洗浄した。得られた固体を＋50℃の真空乾燥棚で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物19．4g（理論値の78％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝248（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ＝7．86（s，1 H），8．46（s，1 H），8．82（s，1 H），13．87（br．s．，1 H）．
中間体0−3
6−（ベンジルオキシ）−5−ニトロ−1H−インダゾール
5−ニトロ−1H−インダゾール−6−オール（CAS番号1082041−56−2）20．0g（111．6mmol）を最初にテトラヒドロフラン750mlに装入し、ベンジルアルコール13．9ml（134．0mmol）およびトリフェニルホスフィン35．1g（134．0mmol）を添加した。溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート26．03ml（134．0mmol）を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次いで25℃で24時間攪拌した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）を添加し、濃縮中、残渣をIsolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したカートリッジ（750g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；流量：200ml／分；勾配：イソクラティック88：12（1CV）、88：12→20：80（10CV）、イソクラティック20：80（2CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物18．908g（理論値の63％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝270（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ＝5．35（s，2 H），7．25−7．57（m，6 H），8．20（s，1 H），8．45（s，1 H），13．38（br．s．，1 H）．
中間体0−4
6−エトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール
5−ニトロ−1H−インダゾール−6−オール（CAS番号1082041−56−2）100mg（0．56mmol）を最初にN，N−ジメチルホルムアミド668μlに装入し、炭酸カリウム93mg（0．67mmol）およびヨードエタン54μl（0．67mmol）を添加した。溶液をマイクロ波中60℃で1時間加熱した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）を添加し、濃縮中、残渣をIsolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したカートリッジ（25g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；流量：25ml／分；勾配：イソクラティック88：12（1CV）、88：12→0：100（10CV）、イソクラティック0：100（2CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物89mg（理論値の77％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．89分
MS（ESIpos）：m／z＝208（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ＝1．37（t，3 H），4．23（q，2 H），7．19（s，1 H），8．17（s，1 H），8．40（s，1 H），13．31（br．s．，1 H）．
中間体0−5
メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
メチル1H−インダゾール−6−カルボキシレート4．60g（26．1mmol）を硫酸（W＝96％）120mlに溶解し、機械攪拌器、滴下漏斗および内部温度計を取り付けた三つ口フラスコ中で、−15℃に冷却した。15分の期間にわたって、事前に調製し、冷却した硝化酸（硝酸（w＝65％）4ml中硫酸（w＝96％）9．2ml）をこの溶液に滴加した。添加中、内部温度は−15℃〜−12℃の間で変動した。滴加終了後、攪拌をさらに1時間継続した（内部温度−5℃）。反応混合物を氷に添加し、形成した沈殿を吸引により濾別し、水で洗浄し、減圧下50℃の乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物5．49g（理論値の91％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．85（s，3 H）6．01（s，2 H）6．98（s，1 H）7．79−7．91（m，1 H）7．99（s，1 H）12．84（br．s．，1 H）．
中間体1−1
6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール−5−アミン
5−ニトロ−6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール（中間体0−2）10．0g（40．5mmol）をメタノール400mlに溶解した。次いで、溶液を脱気し、窒素を流した（これを2回繰り返した）。パラジウム活性炭2．48g（2．0mmol）を添加した。フラスコを排気し、水素を流した。反応混合物を標準水素圧力下、室温で5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを含むPTFEフィルタ通して濾過し、濃縮した。これにより、標記化合物7．2g（理論値の74％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝218（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ＝4．91（s，2 H），7．04（s，1 H），7．32（s，1 H），7．83（s，1 H），12．72（br．s．，1 H）．
中間体1−2
5−アミノ−1H−インダゾール−6−オール
中間体1−1と同様に、5−ニトロ−1H−インダゾール−6−オール（CAS番号1082041−56−2）6．5g（36．3mmol）をメタノール1．5lに溶解し、標準水素圧力下、25℃で5時間パラジウム活性炭193mg（1．8mmol）で水素付加した。これにより、標記化合物5．28g（理論値の98％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．26分
MS（ESIpos）：m／z＝150（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝4．37（br．s．，2 H）6．71−6．78（m，2 H）7．59（s，1 H）12．17（br．s．，1 H）．
中間体1−3
6−（ベンジルオキシ）−1H−インダゾール−5−アミン
6−（ベンジルオキシ）−5−ニトロ−1H−インダゾール（中間体0−3）18．5g（68．7mmol）をエタノール500mlに溶解し、最初に機械攪拌器および還流冷却器を備えた1l三つ口フラスコに装入し、水100mlを添加した。次いで、鉄粉末19．2g（343．5mmol）および塩化アンモニウム1．84g（34．35mmol）を添加した。茶色懸濁液を4時間加熱還流した。反応混合物を水浴を用いて25℃に冷却し、Celiteを通して濾過した（透明な濾液）。濾過ケークをエタノールで洗浄した。溶媒約200mlが残るまで、濾液を濃縮した。反応混合物を水2lに添加した。懸濁液を冷却し、次いで、得られた沈殿を吸引により濾別した。濾過ケークをそれぞれ水150mlで2回およびそれぞれジエチルエーテル100mlで2回洗浄した。沈殿を50℃の真空乾燥棚で5時間乾燥させ、次いで、標準水素圧力下、25℃でパラジウム活性炭193mg（1．81mmol）を用いて5時間再水素付加した。これにより、標記化合物15．28g（理論値の92％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．66分
MS（ESIpos）：m／z＝240（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝4．54（s，2 H），5．19（s，2 H），6．84（s，1 H），6．91（s，1 H），7．22−7．45（m，3 H），7．48−7．57（m，2 H），7．66（s，1 H），12．43（br．s．，1 H）．
中間体1−4
6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン
6−イソプロポキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール（CAS番号1082041−56−2）10g（45．2mmol）をエタノール200mlに溶解し、標準水素圧力下、25℃で24時間パラジウム活性炭1．20g（1．13mmol）で水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を超音波浴中少量のエタノールによる初期溶解に供し、ジエチルエーテルを添加し、残渣を超音波浴中でさらに消化した。固体を吸引により濾別し、少量のジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄すると、生成物4．69g（54％）が得られた。濾液を濃縮し、ヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（100g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：90：10→35：65（9．2CV）、イソクラティック35：65（1CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、残渣を超音波浴中ヘキサンおよびジクロロメタンの混合物（2：1）で消化した。形成した固体を濾別した。これにより、標記化合物さらに2．36g（理論値の27％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝192（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．31（s，3 H），1．33（s，3 H），4．43（s，2 H），4．57−4．68（m，1 H），6．81（s，1 H），6．83（s，1 H），7．64（s，1 H），12．34（br．s．，1 H）．
中間体1−5
6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン
中間体1−1と同様に、6−エトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール（中間体0−4）65mg（0．31mmol）をメタノール4．1mlに溶解し、標準水素圧力下、25℃で5時間パラジウム活性炭33mg（0．03mmol）で水素付加した。これにより、標記化合物54mg（理論値の97％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．64分
MS（ESIpos）：m／z＝178（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．40（t，3 H），4．07（q，2 H），4．47（br．s．，2 H），6．81（s，2 H），7．65（s，1 H），12．39（br．s．，1 H）．
中間体1−6
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
中間体1−1と同様に、メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体0−9）5．48g（24．8mmol）をメタノール293mlに溶解し、標準水素圧力下、25℃で3時間パラジウム活性炭1．32g（1．24mmol）で水素付加した。これにより、標記化合物4．52g（理論値の91％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝222（M＋H）＋
1H NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝3．85（s，3 H），6．05（br．s．，2 H），6．99（d，1 H），7．85（d，1 H），8．00（s，1 H），12．83（br．s．，1 H）．
中間体2−1
tert−ブチル（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
6−メチル−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号81115−45−9）10．3g（70．0mmol）をテトラヒドロフラン150mlに懸濁し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン13．4ml（80．0mmol）を添加し、混合物を0℃に冷却した。0℃でジ−tert−ブチルジカーボネート5．52g（25．3mmol）を添加した後、次いで、混合物を25℃で18時間攪拌した。混合物を濃縮すると粗生成物17．6gが得られ、これを精製することなく使用した。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝248（M＋H）＋．
中間体2−2
tert−ブチル（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号749223−61−8）4．0g（24．5mmol）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート5．35g（24．5mmol）を添加した。反応混合物を25℃で18時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン20mlに懸濁した。ヘキサン200mlを添加し、得られた懸濁液を氷浴冷却しながら25分間攪拌した。沈殿を吸引により濾別し、ヘキサン25mlで2回洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物4．83g（理論値の75％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝264（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）δ＝1．56（s，9 H），3．95（s，3 H），6．88（s，1 H），7．12（br．s．，1 H），7．94（d，1 H），8．40（br．s．，1 H）．
中間体2−3
tert−ブチル［6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール−5−イル］カルバメート
6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール−5−アミン（中間体1−1）5．0g（23．0mmol）をテトラヒドロフラン100mlに懸濁し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン4．81ml（27．6mmol）を添加し、混合物を0℃に冷却した。0℃でジ−tert−ブチルジカーボネート5．52g（25．3mmol）を添加した後、次いで、混合物を25℃で18時間攪拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネートさらに3．52g（16．1mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物をさらに24時間加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、0．5M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶液を、濾過した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）を添加し、濃縮中、残渣をIsolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（340g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：イソクラティック90：10（3CV）、90：10→80：20（2CV）、イソクラティック80：20（7CV）、80：20→75：25（1CV）、イソクラティック75：25（7CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、茶色がかった固体を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．48g（理論値の48％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝318（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）δ＝1．44（s，9 H），7．51（s，1 H），7．83（s，1 H），8．11（s，1 H），8．80（s，1 H）．
中間体2−4
tert−ブチル（6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
ジ−tert−ブチルジカーボネート8．05g（36．8mmol）をテトラヒドロフラン125mlに懸濁し、5−アミノ−1H−インダゾール−6−オール（中間体1−2）5．0g（33．5mmol）を攪拌しながら一度に少量ずつ添加した。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液2mlおよび水2mlを添加した。混合物をさらに30分間攪拌し、次いで、メタノールを留去した。pH7に達するまで、1M塩酸を残渣に添加した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物7．50g（理論値の90％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．95分
MS（ESIpos）：m／z＝250（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．47（s，9 H）6．88（s，1 H）7．66（s，1 H）7．82（s，1 H）7．91（s，1 H）10．19（br．s．，1 H）12．50（s，1 H）．
中間体2−5
tert−ブチル（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体2−2と同様に、6−フルオロ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号：709046−14−0）4．96g（32．8mmol）、ジ−tert−ブチルジカーボネート7．16g（32．8mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン6．28ml（36mmol）をテトラヒドロフラン51mlに溶解し、25℃で20時間攪拌した。これにより、標記化合物5．72g（理論値の69％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝252（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9H），7．35（d，1H），7．81（m，1H），8．03（s，1H），8．80（s，1H），13．08（s，1H）．
中間体2−6
tert−ブチル（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
tert−ブチル6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−1H−インダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−カルボキシレート（中間体10および11）の混合物7．05g（17．1mmol）をジメチルホルムアミド141mlに溶解し、水71ml中炭酸ナトリウム2．17g（20．5mmol）を添加した。反応混合物を85℃で24時間加熱した。ジクロロメタンを添加し、反応混合物を0．5M塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物5．35g（理論値の98％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．09分
MS（ESIneg）：m／z＝310（M（79Br）−H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）δ＝1．57（s，9 H）7．01（br．s．，1 H）7．83（s，1 H）8．07（s，1 H）8．50（s，1 H）．
中間体2−7
tert−ブチル［6−（ベンジルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］カルバメート
tert−ブチル（6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−4）7．50g（30．1mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド150mlに溶解し、臭化ベンジル5．66g（33．1mmol）および炭酸カリウム8．32g（60．2mmol）を攪拌しながら添加した。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、相を分離し、疎水性フィルタを通して濾過した。残渣をジクロロメタンに溶解し、濃縮中、Isolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（340g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：100：0→60：40（10CV）、イソクラティック60：40（9CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、減圧下で乾燥させた。これにより、生成物3．46g（理論値の34％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝340（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．55（s，9 H）5．20（s，2 H）6．92（s，1 H）7．14（s，1 H）7．36−7．49（m，5 H）7．94（d，J＝0．75 Hz，1 H）8．44（s，1 H）．
中間体2−8
tert−ブチル−1H−インダゾール−5−イルカルバメート
1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号19335−11−6）25．5g（191．5mmol）を最初にテトラヒドロフラン300mlに装入し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン37mlを添加し、ジ−tert−ブチルジカーボネート41．8g（191．5mmol）を一度に少量ずつ添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を濃縮すると標記化合物44．6g（理論値の95％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．96分
MS（ESIpos）：m／z＝234（M＋H）＋．
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．44（s，9H），7．24−7．46（m，2H），7．84（s，1H），7．92（s，1H），9．24（br．s．，1H），12．86（br．s．，1H）．
中間体2−9
tert−ブチル（3−メチル−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン1．00g（6．8mmol）を同様にTHF15ml中ジ−tert−ブチルカーボネート1．48g（6．8mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．3ml（7．5mmol）と一晩反応させた。濃縮によって標記化合物1．70gが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝248（M＋H）＋．
中間体2−10
tert−ブチル（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体2−2と同様に、6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−アミン（中間体1−4）2．2g（11．6mmol）をジ−tert−ブチルジカーボネート2．52g（11．6mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2．21ml（12．7mmol）と反応させた。これにより、標記化合物2．72g（理論値の81％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．20
MS（ESIpos）：m／z＝292（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．34（d，6H），1．47（s，9H），4．63− 4．74（m，1H），6．98（s，1H），7．68（s，1H），7．88（s，1H），7．94（s，1H），12．68（s，1H）．
中間体2−11
ベンジル（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート
トリフルオロ酢酸6．1mlをジクロロメタン40ml中tert−ブチル−5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−6−クロロ−2H−インダゾール−2−カルボキシレート（中間体23−1、粗生成物）4．61gに添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、固体を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、薄茶色固体（粗生成物）2．11gが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6，selected signals）：δ［ppm］＝ 5．13（s，2H），7．69（s，1H），7．83（s，1H），8．07（s，1H），9．13（br．s．，1H），13．15（br．s．，1H）．
中間体3−1
エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
tert−ブチル（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−1）10．0g（40．4mmol）を、70℃で24時間、N，N−ジシクロヘキシルメチルアミン17．1ml（80．9mmol）の存在下、テトラヒドロフラン75ml中エチルブロモアセテート9．00ml（80．9mmol）と攪拌した。沈殿した固体を濾別し、酢酸エチルで2回洗浄した。水を濾液に添加し、有機相を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を1M塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）を添加し、濃縮中、残渣をIsolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（340g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；流量：100ml／分；勾配：イソクラティック100：10（1CV）、100：0→50：50（20CV）、イソクラティック50：50（0．2CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物8．90g（理論値の42％）が得られた。
第2の実験では、標記化合物213mgを、シリカゲル上での2回の連続精製（ヘキサン／酢酸エチル）により、N，N−ジメチルホルムアミド中80℃で、N，N−ジシクロヘキシルメチルアミンの代わりに炭酸カリウム2．24gを用いて、tert−ブチル（6−メチル−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート2．00gから同様に得た。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）＋
1H−NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ＝1．21（t，3H），1．46（s，9H），2．28（s，3H），4．16（q，2H），5．34（s，2H），7．38（d，1H），7．57（s，1H），8．25（d，1H），8．40（s，1H）．
中間体3−2
ベンジル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
中間体3−1と同様に、THF50ml中tert−ブチル（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−2）4．17g（15．8mmol）をベンジルブロモアセテート2．51ml（15．8mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン3．36ml（15．8mmol）と65℃で4時間攪拌し、次いで、ベンジルブロモアセテート2．51ml（15．8mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン3．36ml（15．8mmol）を添加し、混合物を65℃でさらに18時間攪拌した。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；流量：100ml／分；勾配：イソクラティック100：10（5分）、100：0→75：25（20分）、イソクラティック75：25（5分）、75：25→50：50（15分）、イソクラティック50：50（5分）、50：50→20：80（6分））によって標記化合物3．22g（理論値の47％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．37分
MS（ESIpos）：m／z＝412（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．47（s，9H），3．86（s，3H），5．20（s，2H），5．37（s，2H），6．97（s，1H），7．28−7．42（m），7．79（s，1H），7．94（br．s．，1H），8．21（s，1H）．
中間体3−3
エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
中間体3−1と同様に、テトラヒドロフラン20ml中tert−ブチル［6−（トリフルオロメトキシ）−1H−インダゾール−5−イル］カルバメート（中間体2−3）3．17g（10．0mmol）、エチルブロモアセテート5．54ml（50mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン10．7ml（50mmol）を70℃で24時間加熱した。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（移動相：ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル；勾配：イソクラティック90：5：5（5CV）、90：5：5→85：7．5：7．5（5CV）、イソクラティック85：7．5：7．5（11CV）、85：7．5：7．5→80：10：10（3CV）、イソクラティック80：10：10（9CV））によって生成物512mg（理論値の13％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．29分
MS（ESIpos）：m／z＝404（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ＝1．22（t，3 H），1．44（s，9 H），4．18（q，2 H），5．42（s，2 H），7．58（s，1 H），7．82（s，1 H），8．44（d，1 H），8．75（s，1 H）．
中間体3−4
エチル｛6−（ベンジルオキシ）−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
中間体3−1と同様に、テトラヒドロフラン50ml中tert−ブチル［6−（ベンジルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］カルバメート（中間体2−7）3．46g（10．2mmol）、エチルブロモアセテート2．26ml（20．3mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン4．36ml（20．3mmol）を70℃で2時間加熱した。エチルブロモアセテートさらに2．26ml（20．3mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン4．36ml（20．3mol）を添加し、混合物を70℃でさらに22時間攪拌した。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：90：10→65：35（10CV）、イソクラティック65：35（5CV）、65：35→50：50（5CV）、イソクラティック50：50（5CV））によって標記化合物2．37g（理論値の55％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．43分
MS（ESIpos）：m／z＝426（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．28（t，3 H），1．54（s，9 H），4．25（q，2 H），5．09（s，2 H），5．19（s，2 H），7．03（s，1 H），7．25（s，1 H），7．32−7．49（m，5 H），7．82（s，1 H），8．30（s，1 H）．
中間体3−5
エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
中間体3−1と同様に、テトラヒドロフラン30ml中tert−ブチル（6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−5）5．44g（21．6mmol）、エチルブロモアセテート4．80ml（43．3mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン9．18ml（43．3mmol）を72時間攪拌し、エチルブロモアセテートさらに0．96ml（8．6mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン1．84ml（8．6mmol）をそれぞれ24時間後および48時間後に添加した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（移動相：ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル；イソクラティック40：48：12（8CV））によって標記化合物3．75g（理論値の47％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．15分
MS（ESIpos）：m／z＝338（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．21（t，3H），1．46（s，9H），4．17（q，2H），5．36（s，2H），7．37（d，1H），7．84（d，1H），8．36（s，1H），8．80（s，1H）．
中間体3−6
エチル｛6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
中間体3−1と同様に、テトラヒドロフラン50ml中tert−ブチル（6−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−6）4．85g（15．5mmol）、エチルブロモアセテート6．89ml（62．1mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン13．3ml（62．1mmol）を70℃で24時間攪拌した。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（移動相：ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル；勾配：イソクラティック80：10：10（16CV）、80：10：10→75：12．5：12．5（1CV）、イソクラティック75：12．5：12．5（8CV））によって標記化合物2．01g（理論値の32％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝398（M（79Br）＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．21（t，3H），1．45（s，9H），4．17（q，2H），5．40（s，2H），7．78（s，1H），7．96（s，1H），8．41（d，1H），8．54（s，1H）．
中間体3−7
エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
炭酸カリウム10．5g（76．3mmol）およびエチルブロモアセテート4．67ml（42．0mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド80ml中tert−ブチル1H−インダゾール−5−イルカルバメート（中間体2−8）8．90g（38．1mmol）に添加し、混合物を80℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、主成分としての標記化合物2．4gがtert−ブチル1H−インダゾール−5−イルカルバメート（出発材料）との混合物として得られた。
1H−NMR（500MHz，CHLOROFORM−d，selected signals）：δ＝1．28（t，3H），4．25（q，1H），5．16（s，2H），7．03（dd，1H），7．62（d，1H）．
中間体3−8
エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
tert−ブチル（3−メチル−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−9）1．70gおよびエチルブロモアセテート842μl（7．6mmol）および炭酸カリウム1．90g（13．7mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド10ml中混合物を80℃で5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物436mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）＋．
中間体3−9
エチル3−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝プロパノエート
N，N−ジメチルホルムアミド6．4ml中tert−ブチル1H−インダゾール−5−イルカルバメート（中間体2−8）1．0g（4．3mmol）、エチルブロモプロピオネート656μl（5．1mmol）および炭酸カリウム1．30g（9．4mmol）を80℃で90分間加熱した。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：100：0→80：20（5CV）、80：20→70：30（5CV）、70：30→60：40（5CV））によって生成物640mg（理論値の45％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．13（t，3H），1．48（s，9H），3．00（t，2H），4．04（q，2H），4．60（t，2H），7．17−7．24（m，1H），7．43 −7．50（m，1H），7．82（s，1H），8．21（s，1H），9．23（s，1H）．
中間体3−10
エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート
中間体3−5と同様に、tert−ブチル（6−イソプロポキシ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−10）2．72g（9．3mmol）をエチルブロモアセテート3．10ml（28．0mmol）と反応させた。これにより、標記化合物1．84g（理論値の52％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．32分
MS（ESIpos）：m／z＝378（M＋H）＋
1H NMR（600MHz，DMSO−d6）：δ＝1．21（t，3H），1．34（d，6H），1．48（s，9H），4．16（q，2H），4．68−4．75（m，1H），5．27（s，2H），6．98（s，1H），7．63（s，1H），7．97（s，1H），8．17（s，1H）．
中間体3−11
エチル2−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝プロパノエート
N，N−ジメチルホルムアミド100ml中tert−ブチル1H−インダゾール−5−イルカルバメート（中間体2−8）15．0g（64．3mmol）、エチル2−ブロモプロピオネート9．21ml（70．7mmol）および炭酸カリウム17．8g（128．6mmol）の混合物を80℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。これにより、標記化合物6．10g（理論値の28％）が得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．14（t，3H），1．49（s，9H），1．77（d，3H），4．07−4．17（m，2H），5．52（q，1H），7．23（dd，1H），7．49（d，1H），7．85（br．s．，1H），8．32（s，1H），9．22（s，1H）．
中間体3−12
tert−ブチル（5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
ベンジル（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−11）2．11gを最初にTHF20mlに装入し、tert−ブチルブロモアセテート1．5mlおよびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン2．2mlを添加し、混合物を65℃で一晩攪拌した。tert−ブチルブロモアセテートさらに0．75mlおよびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン1．1mlを添加し、混合物を70℃で一晩攪拌した。固体を濾別し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、水を濾液に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を1M塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、標記化合物950mgが黄色泡として得られた。
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．43（s，9H），5．14（s，2H），5．29（s，2H），7．29−7．47（m，5H），7．80（s，1H），7．84（s，1H），8．41（s，1H），9．09（s，1H）．
中間体4−1
｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
水50mlに溶解した水酸化リチウム一水和物10．7g（254mmol）を、テトラヒドロフラン100mlおよびエタノール10ml中エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−1）10．6g（25．4mmol、80％）に添加し、混合物を攪拌した。これにより、固体の沈殿が得られた。18時間後、反応混合物を水で希釈し、2M塩酸を用いてpH4に酸性化し、固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物6．98g（理論値の87％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝306（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．44（s，9H），2．25（s，3H），4．78（s，2H），7．32（s，1H），7．49（s，1H），8．10（s，1H），8．35（s，1H）．
中間体4−2
｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
中間体4−1と同様に、ベンジル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−2）3．2gから標記化合物1．91gが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝322（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．47（s，9H），3．86（s，3H），5．16（s，2H），6．96（s，1H），7．78（s，1H），7．93（br．s．，1H），8．16（d，1H），13．13（br．s．，1H）．
中間体4−3
｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
中間体4−1と同様に、エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−3）530mg（1．31mmol）をテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、次いで、水酸化リチウム一水和物157mg（6．57mmol）の水2．4ml中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。後処理により、標記化合物437mg（理論値の81％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝376（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．44（s，9 H），5．29（s，2 H），7．57（s，1 H），7．81（s，1 H），8．41（d，1 H），8．74（s，1 H）．
中間体4−4
｛6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
中間体4−1と同様に、エチル｛6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−6）1．00g（2．5mmol）をテトラヒドロフラン50mlに懸濁し、次いで、水酸化リチウム一水和物301mg（12．6mmol）の水4．5ml中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。後処理により、標記化合物844mg（理論値の82％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．64分
MS（ESIpos）：m／z＝370（M（79Br）＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9 H），3．35（s br，1 H），5．28（s，2 H），7．76（s，1 H），7．95（s，1 H），8．38（s，1 H），8．52（s，1 H）．
中間体4−5
｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
中間体4−1と同様に、エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−7）5．00g（15．6mmol）をテトラヒドロフラン50mlおよびエタノール5mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物6．57g（15．6mmol）の水20ml中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。後処理により、標記化合物4．1g（理論値の89％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．90分
MS（ESIpos）：m／z＝292（M＋H）＋．
中間体4−6
｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
中間体4−1と同様に、エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−8）436mg（1．3mmol）をテトラヒドロフラン5mlおよびエタノール1mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物549mg（13．1mmol）の水2．5ml中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。これにより、クエン酸の添加後に、固体が得られ、これを濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物320mg（理論値の70％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝306（M＋H）＋．
中間体4−7
2−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝プロパン酸
中間体4−1と同様に、エチル2−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝プロパノエート（中間体3−8）5．77g（17．3mmol）をテトラヒドロフラン50mlおよびエタノール5mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物7．26g（17．3mmol）の水40ml中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。1M塩酸溶液で酸性化すると固体が得られ、これを濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物4．2g（理論値の79％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9H），1．72（d，3H），5．33−5．41（m，1H），7．18（dd，1H），7．45（d，1H），7．82（s，1H），8．26（s，1H），9．20（s，1H），13．13（br．s．，1H）．
中間体4−8
｛6−（ベンジルオキシ）−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸
中間体4−1と同様に、エチル｛6−（ベンジルオキシ）−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−4）14．15g（33．3mmol）をテトラヒドロフラン250mlおよびエタノール25mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物3．98g（166．3mmol）の水30ml中溶液を添加し、混合物を25℃で72時間攪拌した。1M塩酸溶液によってpH3に酸性化した後、反応混合物を濃縮し、水を添加し、得られた固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物13．05g（理論値の33％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．25分
MS（ESIpos）：m／z＝398（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9 H），4．93（s，2 H），5．20（s，2 H），7．01（s，1 H），7．26−7．45（m，3 H），7．53（d，2 H），7．80−7．91（m，2 H），8．11（s，1 H）．
中間体4−9
（5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）酢酸
トリフルオロ酢酸1．7mlをジクロロメタン10ml中tert−ブチル（5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体3−12）940gの混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、沈殿を吸引により濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物766mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 4．66（s，2H），5．12（s，2H），7．26−7．45（m，5H），7．69（s，1H），7．75（s，1H），8．22（s，1H），9．01（s，1H）．
中間体5−1
tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−1）181mg（0．59mmol）およびフェニル（ピペラジン−1−イル）メタノン169mg（0．89mmol）を最初にテトラヒドロフラン5mlおよびN，N−ジメチルホルムアミド0．5mlに装入した。1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物91mg（0．59mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩227mg（1．19mmol）およびトリエチルアミン0．25ml（1．79mmol）を添加し、混合物を25℃で18時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、沈殿した固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物248mg（理論値の85％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝478（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．42（s，9H），2．24（s，3H），3．32−3．82（m，8H），5．41（br．s．，2H），7．33（s，1H），7．38−7．48（m，5H），7．52（s，1H），8．12−8．16（m，1H），8．35（s，1H）．
中間体5−2
tert−ブチル（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−1）2．00g（6．55mmol）を4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン1．31g（8．52mmol）と反応させた。これにより、標記化合物2．59g（理論値の90％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．77分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．18−1．52（m，11H，contains singlet at 1．45 ppm），1．66（br．s．，4H），1．83（t，2H），2．16−2．30（m，4H），2．76−2．90（m，1H），3．08−3．22（m，1H），3．80−3．92（m，1H），4．01−4．14（m，1H），5．31−5．46（m，2H），7．35（s，1H），7．53（s，1H），8．15（s，1H），8．39（s，1H）．
中間体5−3
tert−ブチル（2−｛2−［4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−1）300mg（0．98mmol）を3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−1−（ピペラジン−1−イル）プロパン−1−オン238mg（1．28mmol）と反応させた。これにより、標記化合物216mg（理論値の46％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．96分
MS（ESIpos）：m／z＝474（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．16（s，6H），1．45（s，9H），2．26（s，3H），3．39−3．68（m，10H），4．59（t，1H），5．42（s，2H），7．35（s，1H），7．54（s，1H），8．15（s，1H），8．37（s，1H）．
中間体5−4
tert−ブチル（2−｛2−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−1）300mg（0．98mmol）を2−メトキシ−1−（ピペラジン−1−イル）エタノン塩酸塩（1：1）248mg（1．28mmol）と反応させた。これにより、標記化合物144mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．93分
MS（ESIpos）：m／z＝446（M＋H）＋．
中間体5−5
tert−ブチル（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−2）266mg（0．83mmol）をテトラヒドロフラン10ml中2−（ピペリジン−4−イル）プロパン−2−オール154mg（1．08mmol）と反応させた。これにより、標記化合物382mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝447（M＋H）＋．
中間体5−6
tert−ブチル（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−2）250mg（0．78mmol）を1−（シクロプロピルメチル）ピペラジン164mg（1．17mmol）と反応させた。これにより、標記化合物402mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．85分
MS（ESIpos）：m／z＝444（M＋H）＋．
中間体5−7
tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−2）548mg（1．71mmol）をフェニル（ピペラジン−1−イル）メタノン389mg（2．05mmol）と反応させた。これにより、標記化合物808mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．14分
MS（ESIpos）：m／z＝494（M＋H）＋．
中間体5−8
tert−ブチル｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
N，N−ジメチルホルムアミド3．5mlおよびトリエチルアミン473μl（3．40mmol）中tert−ブチル｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体4−3）350mg（0．85mmol）、1−ヒドロキシ−1−ベンゾトリアゾール水和物130mg（0．85mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩325mg（1．70mmol）を25℃で30分間攪拌した。次いで、1−メチルピペラジン（CAS番号：109−01−3）103μl（0．93mmol）を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を水50mlに注ぎ入れ、吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物305mg（理論値の78％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝376（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．44（s，9 H），2．23（s，3 H），2．28−2．38（m，2 H），2．41（br．s．，2 H），3．47（br．s．，2 H），3．55（br．s．，2 H），5．49（s，2 H），7．54（s，1 H），7．80（s，1 H），8．34（d，1 H），8．73（s，1 H），9．93（br．s．，1 H）．
中間体5−9
tert−ブチル｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−8と同様に、｛6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−4）800mg（1．97mmol）を1−メチルピペラジン246μl（2．17mmol）と反応させた。これにより、標記化合物824mg（理論値の93％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M（79Br）＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9 H），2．20（s，3 H），2．25−2．34（m，2 H），2．34−2．40（m，2 H），3．43−3．49（m，2 H），3．50−3．55（m，2 H），5．47（s，2 H），7．75（s，1 H），7．93（s，1 H），8．31（s，1 H），8．54（s，1 H）．
中間体5−10
tert−ブチル（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−5）2．00g（4．3mmol、62％）をシクロプロピル（ピペラジン−1−イル）メタノン塩酸塩（1：1）1．14g（6．0mmol）と反応させた。これにより、標記化合物2．3gが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．97分
MS（ESIpos）：m／z＝428（M＋H）＋．
中間体5−11
tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−5）2．53mg（8．7mmol）をフェニル（ピペラジン−1−イル）メタノン1．98g（10．4mmol）と反応させると標記化合物3．8g（理論値の93％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．05分
MS（ESIpos）：m／z＝464（M＋H）＋．
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9H），3．30−3．78（m，8H），5．41（br．s．，2H），7．18（dd，1H），7．35−7．50（m，6H），7．82（br．s．，1H），8．11（s，1H），9．18（s，1H）．
中間体5−12
tert−ブチル｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−5）1．00g（3．4mmol）を1−メチルピペラジン0．41g（4．1mmol）と反応させると標記化合物916mg（理論値の71％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．73分
MS（ESIpos）：m／z＝374（M＋H）＋．
中間体5−13
tert−ブチル（2−｛2−オキソ−2−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−5）1．01g（3．5mmol）を1−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩1．00g（4．2mmol）と反応させると標記化合物634g（理論値の42％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋．
中間体5−14
tert−ブチル｛2−［2−（4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−5）2．38g（3．5mmol、62％）を1−エチルピペラジン−2−オン塩酸塩（1：1）1．00g（6．1mmol）と反応させると標記化合物1．92g（理論値の71％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．92分
MS（ESIpos）：m／z＝402（M＋H）＋．
中間体5−15
tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−3−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（粗生成物）（中間体4−6）160mg（0．52mmol）をフェニル（ピペラジン−1−イル）メタノン150mg（0．79mmol）と反応させた。水および酢酸エチルを添加すると固体の沈殿が得られ、これを水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物130mg（理論値の52％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝478（M＋H）＋．
中間体5−16
tert−ブチル｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−2）1．00g（3．11mmol）を1−メチルピペラジン407μl（4．67mmol）と反応させた。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物1．16g（理論値の95％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．03分
MS（ESIpos）：m／z＝391（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．55（s，9 H），3．58（s，4 H），3．66（s，4 H），3．93（s，3 H），5．18（s，2 H），6．94（s，1 H），7．22（s，1 H），7．81−7．90（m，1 H），8．25（s，1 H）．
中間体5−17
tert−ブチル｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−16と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−2）1．00g（3．11mmol）を1−メチルピペラジン530μl（4．67mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物1．21g（理論値の96％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．82分
MS（ESIpos）：m／z＝404（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．55（s，9 H），2．28（s，3 H），2．30−2．34（m，2 H），2．34−2．41（m，3 H），3．52−3．61（m，2 H），3．62−3．71（m，2 H），3．93（s，3 H），5．18（s，2 H），6．94（s，1 H），7．22（s，1 H），7．85（s，1 H），8．24（s，1 H）．
中間体5−18
tert−ブチル（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−2）250mg（0．78mmol）を1−シクロプロピル−N−メチルメタンアミン86mg（1．01mmol）と25℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。これにより、粗生成物353mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝389（M＋H）＋．
中間体5−19
tert−ブチル2−［1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−1−オキソプロパン−2−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝プロパン酸（中間体4−6）2．00g（6．55mmol）およびフェニル（ピペラジン−1−イル）メタノン1．50g（7．86mmol）を25℃で24時間攪拌した。これにより、標記化合物3．7gが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝448（M＋H）＋．
中間体5−20
tert−ブチル｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
中間体5−1と同様に、｛6−（ベンジルオキシ）−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝酢酸（中間体4−8）3．50g（8．81mmol）およびモルホリン1．14ml（13．2mmol）を25℃で24時間反応させた。後処理により、標記化合物3．67g（理論値の89％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．25分
MS（ESIpos）：m／z＝467（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9 H），3．41−3．48（m，2 H），3．51−3．60（m，4 H），3．61−3．66（m，2 H），5．21（s，2 H），5．35（s，2 H），7．01（s，1 H），7．29−7．37（m，1 H），7．38−7．44（m，2 H），7．50−7．57（m，2 H），7．87（s，2 H），8．11（s，1 H）．
中間体5−21
ベンジル｛6−クロロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
（5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）酢酸（中間体4−9）387mgを中間体5−1の調製と同様に1−メチルピペラジン140mgと反応させた。反応後、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。沈殿した固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物302mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 2．19（s，3H），2．23−2．41（m，4H），3．41−3．48（m，2H），3．48−3．56（m，2H），5．13（s，2H），5．46（s，2H），7．28−7．45（m，5H），7．75（s，1H），7．81（s，1H），8．32（d，1H），9．07（s，1H）．
中間体5−22
ベンジル｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート
ベンジル（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体2−11）400mgを最初にシクロペンチルメチルエーテル5．0mlに装入した。2−ブロモ−1−（モルホリン−4−イル）エタノン265mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．22mlを添加し、混合物を100℃で20時間攪拌した。水を添加し、フラスコの縁から引っ掻いて油性残渣を取り出すことによって固体を得た。固体を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルを用いて研和し、乾燥させた。これにより、標記化合物254mgが得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．47（d，2H），3．56（d，2H），3．58−3．61（m，2H），3．65（d，2H），5．15（s，2H），5．49（s，2H），7．28−7．48（m，5H），7．76（s，1H），7．83（s，1H），8．33（s，1H），9．07（s，1H）．
中間体6−1
2−（5−アミノ−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン
トリフルオロ酢酸0．3ml（3．89mmol）を、ジクロロメタン5ml中tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−1）247mg（0．52mmol）に添加し、混合物を25℃で18時間攪拌した。次いで、トリフルオロ酢酸さらに0．3ml（3．89mmol）を添加し、混合物を18時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。濃縮によって標記化合物223mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．61分
MS（ESIpos）：m／z＝378（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．15（s，3H），3．29−3．75（m，8H），4．53（s，2H），5．28（br．s．，2H），6．63（s，1H），7．17（s，1H），7．37−7．47（m，5H），7．75−7．79（m，1H）．
中間体6−2
2−（5−アミノ−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エタノン
tert−ブチル（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−2）2．59g（5．87mmol）を最初にジクロロメタン30mlに装入し、トリフルオロ酢酸4．5ml（58．7mmol）を添加し、混合物を25℃で78時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、2回トルエンを添加し、それぞれ混合物を再度濃縮した。残渣を方法P2によるHPLC（勾配：0〜0．5分25ml／分〜70ml／分25％B；0．5〜5．5分25〜55％B；流量：70ml／分）によって精製した。これにより、標記化合物1．04g（理論値の52％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．81分
MS（ESIpos）：m／z＝342（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．16−1．47（m，2H），1．66（br．s．，4H），1．82（br．s．，2H），2．12−2．28（m，4H），2．74−2．89（m，1H），3．05−3．20（m，1H），3．79−3．92（m，1H），4．02−4．14（m，1H），4．58（br．s．，2H），5．18−5．33（m，2H），6．65（s，1H），7．19（s，1H），7．78（d，1H）．
中間体6−3
1−｛4−［（5−アミノ−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル）アセチル］ピペラジン−1−イル｝−3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパン−1−オン
トリフルオロ酢酸0．34ml（4．37mmol）を、ジクロロメタン5ml中tert−ブチル（2−｛2−［4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−3）207mg（0．44mmol）に添加し、混合物を25℃で2日間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出し、抽出物を濃縮した。これにより、標記化合物184mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．52分
MS（ESIpos）：m／z＝374（M＋H）＋．
中間体6−4
2−（5−アミノ−6−メチル−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］エタノン
トリフルオロ酢酸0．25ml（3．23mmol）を、ジクロロメタン3ml中tert−ブチル（2−｛2−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−4）144mg（0．32mmol）に添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を濃縮すると標記化合物219mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．46分
MS（ESIpos）：m／z＝346（M＋H）＋．
中間体6−5
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］エタノン
トリフルオロ酢酸261μl（3．38mmol）を、ジクロロメタン5ml中tert−ブチル（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−5）382mg（0．86mmol）に添加し、混合物を25℃で18時間攪拌した。トリフルオロ酢酸さらに609μl（7．90mmol）を添加し、反応が完了するまで攪拌を25℃で続けた。混合物を濃縮し、3回トルエンを添加し、それぞれ減圧下で再度除去した。これにより、標記化合物735mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．57分
MS（ESIpos）：m／z＝347（M＋H）＋．
中間体6−6
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］エタノン
中間体6−5と同様に、tert−ブチル（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−6）402mg（0．86mmol）をジクロロメタン5ml中トリフルオロ酢酸663μl（8．61mmol）と反応させた。これにより、標記化合物822mgが粗生成物として得られた。
中間体6−7
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン
中間体6−3と同様に、tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−7）808mg（1．64mmol）をジクロロメタン10ml中トリフルオロ酢酸1．26ml（16．37mmol）と25℃で18時間攪拌した。後処理により、標記化合物649mg（理論値の99％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．63分
MS（ESIpos）：m／z＝394（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．33−3．79（8H），3．81（s，3H），4．60（s，2H），5．27（br．s．，2H），6．62（s，1H），6．78（s，1H），7．39−7．50（m，5H），7．76（s，1H）．
中間体6−8
2−［5−アミノ−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−2−イル］−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−8）484mg（1．06mmol）をジクロロメタン5ml中トリフルオロ酢酸815μlと反応させた。後処理により、標記化合物320mg（理論値の85％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．79分
MS（ESIpos）：m／z＝357（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．16−2．24（m，3 H），2．28（t，2 H），2．32−2．40（m，2 H），3．41−3．49（m，2 H），3．49−3．56（m，2 H），4．95（s，2 H），5．36（s，2 H），6．88（s，1 H），7．39（s，1 H），7．98（s，1 H）．
中間体6−9
2−（5−アミノ−6−ブロモ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−9）293mg（0．65mmol）をジクロロメタン3ml中トリフルオロ酢酸499μl（6．48mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物210mg（理論値の92％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．70分
MS（ESIpos）：m／z＝352（M（79Br）＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．20（s，3 H），2．27（t，2 H），2．31−2．40（m，2 H），3．41−3．48（m，2 H），3．49−3．56（m，2 H），4．91（s，2 H），5．34（s，2 H），6．92（s，1 H），7．77（s，1 H），7．95（d，1 H）．
中間体6−10
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−10）2．3g（5．38mmol）をジクロロメタン25ml中トリフルオロ酢酸4．1ml（53．8mmol）と反応させると標記化合物1．09g（理論値の62％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．47分
MS（ESIpos）：m／z＝328（M＋H）＋．
中間体6−11
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−11）4．20g（9．06mmol）をトリフルオロ酢酸6．98ml（90．6mmol）と反応させると標記化合物3．27g（理論値の99％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．57分
MS（ESIpos）：m／z＝364（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．36−3．80（m，8H），4．78（s，2H），5．33（br．s．，2H），6．55（d，1H），6．74（dd，1H），7．30（d，1H），7．38−7．53（m，5H），7．81（s，1H）．
中間体6−12
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−12）916mg（2．45mmol）をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸1．89ml（24．5mmol）と25℃で24時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をテトラヒドロフラン10mlおよびN，N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体をメタノールに溶解し、溶液を濃縮乾固した。これにより、標記化合物1．2gが粗生成物として得られた。
中間体6−13
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エタノン
中間体6−4と同様に、トリフルオロ酢酸1．1ml（14．4mmol）を、ジクロロメタン5ml中tert−ブチル（2−｛2−オキソ−2−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−13）634mg（1．43mmol）に添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を濃縮し、2回トルエンと添加し、蒸発させた。これにより、粗生成物1．0gが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．59分
MS（ESIpos）：m／z＝342（M＋H）＋．
中間体6−14
4−［（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）アセチル］−1−エチルピペラジン−2−オン
中間体6−4と同様に、トリフルオロ酢酸2．8ml（35．9mmol）を、ジクロロメタン15ml中tert−ブチル｛2−［2−（4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−14）1．92g（3．59mmol、75％）に添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を濾過し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。沈殿が水相で形成し、この沈殿を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥により、標記化合物636mg（理論値の44％）が粗生成物として得られた。
中間体6−15
2−（5−アミノ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン
トリフルオロ酢酸0．21ml（2．72mmol）を、ジクロロメタン3ml中tert−ブチル｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−3−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメー130mg（0．27mmol）に添加し、混合物を25℃で24時間攪拌し、濃縮した。これにより、標記化合物204mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．61分
MS（ESIpos）：m／z＝378（M＋H）＋．
中間体6−16
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（モルホリン−4−イル）エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−16）1．16g（2．97mmol）をジクロロメタン20ml中トリフルオロ酢酸2．29ml（29．7mmol）と25℃で24時間攪拌した。トリフルオロ酢酸さらに1．15ml（14．9mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに24時間攪拌した。3回、反応混合物をトルエンと共に濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物759mg（理論値の88％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．60分
MS（ESIpos）：m／z＝291（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．45（br．s．，2 H），3．51−3．71（m，6 H），3．93（s，3 H），5．40（s，2 H），7．10（s，1 H），7．52（s，1 H），8．21（s，1 H）．
中間体6−17
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノン
中間体6−16と同様に、tert−ブチル｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−17）1．25g（3．10mmol）をジクロロメタン25ml中トリフルオロ酢酸2．39ml（31．0mmol）と25℃で5時間攪拌した。後処理により、標記化合物534mg（理論値の57％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．61分
MS（ESIpos）：m／z＝304（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．19（s，3 H），2．24−2．30（m，2 H），2．30−2．37（m，2 H），3．41−3．48（m，2 H），3．49−3．54（m，2 H），3．82（s，3 H），4．61（br．s．，2 H），5．23（s，2 H），6．63（s，1 H），6．79（s，1 H），7．76（s，1 H）．
中間体6−18
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−N−（シクロプロピルメチル）−N−メチルアセトアミド
中間体6−4と同様に、tert−ブチル（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）カルバメート（中間体5−18）353mg（0．86mmol、95％）を最初にジクロロメタン10mlに装入した。トリフルオロ酢酸665μl（8．63mmol）を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌し、トリフルオロ酢酸さらに200μlを添加し、混合物を3時間攪拌した。混合物を濃縮し、2回トルエンを添加し、それぞれ混合物を再度濃縮した。これにより、粗生成物750mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．61分
MS（ESIpos）：m／z＝289（M＋H）＋．
中間体6−19
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）プロパン−1−オン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛2−［1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−1−オキソプロパン−2−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−19）（粗生成物）3．70g（7．75mmol）を最初にジクロロメタン40mlに装入した。トリフルオロ酢酸6．0ml（77．4mmol）を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に慎重に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和した。これにより、標記化合物2．4g（理論値の75％）が薄茶色固体として得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．59（d，3H），2．9−3．7（broad signals，superimposed），4．78（s，2H），5．74（br．s，1H），6．52（s，1H），6．71（dd，1H），7．25−7．47（m），7．91（s，1H）．
中間体6−20
2−［5−アミノ−6−（ベンジルオキシ）−2H−インダゾール−2−イル］−1−（モルホリン−4−イル）エタノン
中間体6−4と同様に、tert−ブチル｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−20）3．65g（7．82mmol）を最初にジクロロメタン50mlに装入した。トリフルオロ酢酸6．0ml（78．2mmol）を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に慎重に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。これにより、標記化合物2．72g（理論値の95％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．85分
MS（ESIpos）：m／z＝312（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝3．59（s，4 H），3．65（d，4 H），5．15（s，4 H），6．78（s，1 H），6．98（s，1 H），7．34−7．44（m，3 H），7．46−7．50（m，2 H），7．71−7．74（m，1 H）．
中間体6−21
2−（5−アミノ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノン
氷冷トリフルオロ酢酸5．0mlをベンジル｛6−クロロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−21）299mgに添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。分取HPLC（方法P2）による精製によって固体が得られ、これをジエチルエーテルを用いて研和した。これにより、標記化合物101mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 2．18（s，3H），2．22−2．39（m，4H），3．38−3．56（m），4．96（s，2H），5．33（s，2H），6．88（s，1H），7．57（s，1H），7．94（d，1H）．
中間体6−22
2−（5−アミノ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（モルホリン−4−イル）エタノン
中間体6−21の調製と同様に、ベンジル｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバメート（中間体5−22）254mgをトリフルオロ酢酸3mlと室温で6日間攪拌した。同様の水性後処理により、標記化合物137mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．60分（UV検出器：TIC）。質量実測値294．00。
中間体7−1
エチル（5−アミノ−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
中間体6−4と同様に、エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−5）1．1g（3．3mmol）をジクロロメタン11ml中トリフルオロ酢酸1．92ml（24．9mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物790mg（理論値の100％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．67分
MS（ESIpos）：m／z＝238（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．21（t，3H），4．16（q，2H），4．93（s，2H），5．24（s，2H），6．81（d，1H），7．21（d，1H），8．80（s，1H）．
中間体7−2
エチル［5−アミノ−6−（ベンジルオキシ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体6−4と同様に、エチル｛6−（ベンジルオキシ）−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−4）2．37g（5．56mmol）をジクロロメタン25ml中トリフルオロ酢酸3．24ml（41．8mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物1．79g（理論値の99％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．91分
MS（ESIpos）：m／z＝326（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．29（t，3 H），4．25（q，2 H），5．07（s，2 H），5．15（s，2 H），6．81（s，1 H），7．01（s，1 H），7．31−7．45（m，3 H），7．45−7．52（m，2 H），7．67（s，1 H）．
中間体7−3
エチル（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
中間体6−4と同様に、トリフルオロ酢酸9．0ml（117．4mmol）を、ジクロロメタン75ml中tert−ブチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−7）5．00g（15．7mmol）に添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物3．4gが茶色固体として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．47分
MS（ESIpos）：m／z＝220（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．18（t，3H），2．49（br．s．，1H），4．12（q，2H），4．80（s，2H），5．20（s，2H），6．52（dd，1H），6．73（dd，1H），7．26−7．32（m，1H），7．87（d，1H）．
中間体7−4
エチル3−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）プロパノエート
中間体7−1と同様に、エチル3−｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−イル｝プロパノエート（中間体3−9）640mg（1．92mmol）をトリフルオロ酢酸1．1ml（14．4mmol）と反応させた。これにより、標記化合物391mg（理論値の87％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．50分
MS（ESIpos）：m／z＝234（M＋H）＋．
中間体7−5
エチル（5−アミノ−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
中間体7−1と同様に、エチル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−10）1．8g（4．84mmol）をトリフルオロ酢酸2．8ml（36．3mmol）と反応させた。これにより、標記化合物1．3g（理論値の100％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．69分
MS（ESIpos）：m／z＝278（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．21（t，3H），1．32（d，6H），4．15（q，2H），4．59（s，1H），4．60−4．69（m，1H），5．16（s，2H），6．64（s，1H），6．81（d，1H），7．83（s，1H）．
中間体7−6
ベンジル（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
中間体7−1と同様に、ベンジル｛5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体3−2）25．7g（60．1mmol）をトリフルオロ酢酸23．1ml（300．3mmol）と反応させた。これにより、標記化合物20．5g（理論値の98％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．85分
MS（ESIpos）：m／z＝312（M＋H）＋
中間体8−1
エチル［6−フルオロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
ジメチルホルムアミド5．5ml中6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸221mg（1．16mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物177mg（1．16mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩444mg（2．32mmol）を25℃で30分間攪拌した。エチル（5−アミノ−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−1）250mg（1．05mmol）を添加し、混合物を25℃で30分間攪拌した。混合物を水150mlに注ぎ入れ、吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物366mg（理論値の84％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝411（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．22（t，3H），4．18（q，2H），5．41（s，2H），7．55（d，1H），8．21（m，1H），8．36−8．51（m，4H），10．27（m，1H）．
中間体8−2
エチル（6−フルオロ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
中間体8−1と同様に、6−メチルピリジン−2−カルボン酸159mg（1．16mmol）をエチル（5−アミノ−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−1）250mg（1．05mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物316mg（理論値の84％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝357（M＋H）＋．
中間体8−3
エチル［6−フルオロ−5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−1と同様に、6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸235mg（1．16mmol）をエチル（5−アミノ−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−1）250mg（1．05mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物364mg（理論値の82％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．05分
MS（ESIpos）：m／z＝423（M＋H）＋．
中間体8−4
エチル［6−フルオロ−5−（｛［5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−1と同様に、5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸（中間体19−5）235mg（1．0mmol）をエチル（5−アミノ−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−1）250mg（1．05mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物326mg（理論値の76％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝442（M＋H）＋．
中間体8−5
エチル［6−フルオロ−5−（｛［6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−1と同様に、6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸222mg（0．97mmol）をエチル（5−アミノ−6−フルオロ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−1）230mg（0．97mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物414mg（理論値の100％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝428（M＋H）＋．
中間体8−6
エチル［6−（ベンジルオキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
エチル［5−アミノ−6−（ベンジルオキシ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体7−2）1．79g（5．5mmol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸1．26g（6．6mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物842mg（5．5mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2．11g（11．0mmol）およびトリエチルアミン2．3ml（16．5mmol）をテトラヒドロフラン75ml中25℃で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に添加した。得られた固体を吸引により濾別し、水で2回およびジエチルエーテルで2回洗浄した。黄色固体を減圧下で乾燥させた。これにより、生成物2．44g（理論値の89％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．42分
MS（ESIpos）：m／z＝499（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．23（t，3 H），4．18（q，2 H），5．31（s，2 H），5．33（s，2 H），7．32（s，1 H），7．34−7．47（m，3 H），7．54−7．61（m，2 H），8．18（d，1 H），8．32−8．42（m，2 H），8．43−8．52（m，1 H），8．81（s，1 H），10．47（s，1 H）．
中間体8−7
エチル［6−ヒドロキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
エチル［6−（ベンジルオキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−6）1．0g（2．01mmol）をエタノール40mlに溶解し、フラスコを排気し、次いで、窒素を流した（この手順を2回以上繰り返した）。パラジウム炭素213mg（0．2mmol）を添加し、フラスコを排気し、水素を流した。反応混合物を標準水素圧力下、25℃で6時間水素付加した。次いで、反応混合物をCeliteを含むPTFEフィルタ通して濾過し、濃縮した。これにより、生成物783mg（理論値の96％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．08分
MS（ESIpos）：m／z＝409（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．22（t，3 H），4．17（q，，2 H），5．28（s，2 H）6．92（s，1 H）8．21（d，1 H），8．27（s，1 H），8．40（t，1 H），8．47（d，1 H），8．70（s，1 H），10．55（s，1 H），10．72（s，1 H）．
中間体8−8
エチル［6−イソブトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
エチル［6−ヒドロキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−7）200mg（0．49mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド1．5mlに溶解し、炭酸カリウム203mg（1．47mmol）を攪拌しながら添加した。懸濁液を25℃で10分間攪拌し、次いで、1−ブロモ−2−メチルプロパン80μl（0．73mmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波中100℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを添加した。固体が形成され、これを吸引により濾別し、水で2回およびジエチルエーテルで2回洗浄した。緑がかった固体を乾燥棚で3時間乾燥させた。これにより、生成物200mg（理論値の88％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．45分
MS（ESIpos）：m／z＝465（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．12（d，6 H），1．22（t，3 H），2．19（dt，1 H），3．96（d，2 H），4．17（q，2 H），5．32（s，2 H），7．09（s，1 H），8．22（d，1 H），8．32（s，1 H），8．37−8．45（m，1 H），8．46−8．51（m，1 H），8．78（s，1 H），10．58（s，1 H）．
中間体8−9
エチル［6−（シクロプロピルメトキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−5と同様に、エチル［6−ヒドロキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−7）200mg（0．49mmol）を（ブロモメチル）シクロプロパン71μl（0．73mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物223mg（理論値の99％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．38分
MS（ESIpos）：m／z＝463（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝0．38−0．50（m，2 H），0．69−0．84（m，2 H），1．30（t，3 H），1．45（br．s．，1 H），3．98（d，2 H），4．27（q，2 H），5．15（s，2 H），6．98（s，1 H），7．87（d，1 H），7．93（s，1 H），8．13（t，1 H），8．51（d，1 H），8．88（s，1 H），10．91（s，1 H）．
中間体8−10
エチル［6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
エチル［6−ヒドロキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−7）200mg（0．49mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド6．6mlに溶解し、炭酸カリウム270mg（1．96mmol）を攪拌しながら添加した。懸濁液を25℃で10分間攪拌し、次いで、2−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩185mg（0．73mmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波中100℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを添加した。固体が形成され、これを吸引により濾別し、水で2回およびジエチルエーテルで2回洗浄した。緑がかった固体を乾燥棚で3時間乾燥させた。これにより、標記化合物160mg（理論値の65％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．24分
MS（ESIpos）：m／z＝500（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．23（t，3 H），4．18（q，2 H），5．34（s，2 H），5．36（s，2 H），7．70（d，1 H），7．82−7．91（m，1 H），8．15−8．21（m，1 H），8．36（s，1 H），8．37−8．43（m，1 H），8．45−8．50（m，1 H），8．62（d，1 H），8．82（s，1 H），10．50（s，1 H）．
中間体8−11
エチル［5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−1と同様に、6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸（中間体19−2）（粗生成物）1．00gおよびエチル（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−3）961mg（4．39mmol）をテトラヒドロフラン10ml中25℃で24時間攪拌した。水を添加し、混合物を濃縮し、沈殿した固体を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．45g（理論値の80％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．01分
MS（ESIpos）：m／z＝405（M＋H）＋．
中間体8−12
エチル［6−エトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体3−1と同様に、テトラヒドロフラン20ml中N−（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−3）1．30g（3．71mmol）、エチルブロモアセテート826μl（7．42mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン1．54ml（7．42mmol）を65℃で18時間攪拌した。エチルブロモアセテートさらに413μl（3．71mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン770μl（3．71mol）を添加し、混合物を65℃でさらに6時間攪拌した。後処理により、標記化合物143mgが粗生成物として得られた。
水を反応濾液に添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を1M塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いて研和することによって、標記化合物さらに637mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．31分
MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．23（t，3H），1．51（t，3H），4．14−4．27（m，4H），5．31（s，2H），7．10（s，1H），8．18−8．23（m，1H），8．31（s，1H），8．37−8．44（m，1H），8．45−8．49（m，1H），8．73（s，1H），10．74（s，1H）．
中間体8−13
エチル3−［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］プロパノエート
中間体8−1と同様に、エチル3−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）プロパノエート（中間体7−4）194mg（0．83mmol）を6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸175mg（0．91mmol）と反応させた。これにより、標記化合物285mg（理論値の84％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝407（M＋H）＋．
中間体8−14
tert−ブチル［6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−1）4．48g（12．2mmol）を最初にテトラヒドロフラン40mlに装入した。tert−ブチルブロモアセテート3．61ml（24．5mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン5．19ml（24．5mmol）を添加し、混合物を70℃で5．5時間攪拌した。tert−ブチルブロモアセテートさらに3．61ml（24．5mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン5．19ml（24．5mmol）を添加し、混合物を65℃で18時間攪拌し、tert−ブチルブロモアセテートさらに1．81ml（12．3mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン2．60ml（12．3mmol）を添加し、混合物を65℃でさらに6時間攪拌した。混合物を濾過し、水を濾液に添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を1M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルを用いて研和すると、乾燥後に、標記化合物1．45g（理論値の26％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．43分
MS（ESIpos）：m／z＝455（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9H），5．32（s，2H），7．95（s，1H），8．23（d，1H），8．38−8．44（m，1H），8．45−8．49（m，1H），8．49（s，1H），8．66（s，1H），10．5（s，1H）．
中間体8−15
tert−ブチル［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−2）2．00g（5．95mmol）をテトラヒドロフラン40mlに溶解し、tert−ブチルブロモアセテート4．39ml（29．7mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン6．37ml（29．7mmol）を25℃で添加した。溶液を70℃で3時間攪拌した。tert−ブチルブロモアセテートさらに0．87ml（5．95mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン1．27ml（5．95mmol）を添加し、混合物を70℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物中の固体を濾別し、テトラヒドロフランで2回洗浄した。位置異性体的に（regioisomerically）純粋な結晶を50℃の真空乾燥棚で3時間乾燥させた。これにより、生成物1．58g（理論値の59％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．36分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．50（s，9 H），4．04（s，3 H），5．04（s，2 H），7．06（s，1 H），7．86（d，1 H），7．92（s，1 H），8．12（t，1 H），8．50（d，1 H），8．84（s，1 H），10．72（s，1 H）．
中間体8−16
tert−ブチル［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
炭酸カリウム525mg（3．80mmol）を、N−（1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−4）582mg（1．90mmol）およびtert−ブチルブロモアセテート309μl（2．09mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド5ml中溶液に添加し、混合物を80℃で24時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。固体が酢酸エチル相から沈殿し、これを吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下で乾燥させると、標記化合物72mg（理論値の8％）が得られた。酢酸エチル相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物さらに151g（理論値の19％）が得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9H），5．27（s，2H），7．56−7．61（m，1H），7．61−7．64（m，1H），8．17（dd，1H），8．30−8．39（m），8．39−8．43（m，1H），10．38（s，1H）．
中間体8−17
エチル［6−イソプロポキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−1と同様に、エチル（5−アミノ−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−5）300mg（1．08mmol）を6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸227mg（1．19mmol）と反応させた。これにより、標記化合物487mg（理論値の100％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．34分
MS（ESIpos）：m／z＝451（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．23（t，3H），1．41（d，6H），4．18（q，2H），4．79−4．92（m，1H），5．32（s，2H），7．18（s，1H），8．22（d，1H），8．33（s，1H），8．37−8．50（m，2H），8．75（s，1H），10．75（s，1H）．
中間体8−18
エチル（6−イソプロポキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
中間体8−2と同様に、エチル（5−アミノ−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−5）0．3g（1mmol）を6−メチルピリジン−2−カルボン酸137mg（1．2mmol）と反応させた。これにより、標記化合物380mg（理論値の89％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．28分
MS（ESIpos）：m／z＝397（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．22（t，3H），1．45（d，6H），2．62（s，3H），4．18（q，2H），4．78−4．89（m，1H），5．31（s，2H），7．15（s，1H），7．52−7．60（m，1H），7．95−8．01（m，2H），8．29（s，1H），8．72（s，1H），10．99（s，1H）．
中間体8−19
tert−ブチル［6−（ベンジルオキシ）−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−15と同様に、N−［6−（ベンジルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−5）1．00g（2．79mmol）をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、tert−ブチルブロモアセテート1．64ml（11．2mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン2．39ml（11．2mmol）を25℃で添加した。70℃で3時間後、tert−ブチルブロモアセテートさらに1．64ml（11．2mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン2．39ml（11．2mmol）を添加し、混合物を70℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物中の固体を濾別し、テトラヒドロフランで2回洗浄した。位置異性体的に（regioisomerically）純粋な結晶を50℃の真空乾燥棚で3時間乾燥させた。これにより、生成物971mg（理論値の74％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．47分
MS（ESIpos）：m／z＝473（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（s，9H），2．43（s，3H），5．20（s，2H），5．31（s，2H），7．29（s，1H），7．39−7．43（m，1H），7．45−7．53（m，3H），7．63−7．68（m，2H），7．93−7．97（m，1H），7．97−8．00（m，1H），8．29（d，1H），8．78（s，1H），10．87（s，1H）．
中間体8−20
メチル3−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−メチルプロパノエート
炭酸カリウム164mg（1．19mmol）およびメチル（2R）−3−ブロモ−2−メチルプロパノエート83μl（0．65mmol）を、アセトニトリル5ml中N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−2）200mg（0．60mmol）に添加し、次いで、混合物を85℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド2．0mlに溶解し、分取HPLCによって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物25mg（理論値の56％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．08（d，3 H），3．13（q，1 H），3．55（s，3 H），4．04（s，3 H），4．48（dd，1 H），4．62（dd，1 H），7．40（s，1 H），8．02（s，1 H），8．17−8．26（m，1 H），8．40（t，1 H），8．47（d，1 H），8．71（s，1 H），10．42（s，1 H）．
中間体8−21
ベンジル［5−（｛［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−6と同様に、ベンジル（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−6）400mg（1．29mmol）をテトラヒドロフラン10ml中6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（CAS番号：1256824−41−5）245mg（1．41mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物197mg（1．29mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩493mg（2．57mmol）およびトリエチルアミン537μl（3．85mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよび少量の水に溶解し、30分間攪拌した。固体を吸引により濾別し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物401mg（理論値の48％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．29分
MS（ESIpos）：m／z＝467（M＋H）＋．
中間体8−22
ベンジル［5−（｛［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
中間体8−6と同様に、テトラヒドロフラン10ml中ベンジル（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体7−6）300mg（0．96mmol）、カリウム6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体19−11）295mg（1．16mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物148mg（0．96mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩277mg（1．45mmol）およびトリエチルアミン403μl（2．89mmol）を25℃で24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド4mlに溶解し、方法P5による分取HPLC（勾配：0〜15分30〜70％B；流量：150ml／分）によって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物209mg（理論値の46％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．19分
MS（ESIpos）：m／z＝475（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ1．57（s，6 H），4．00（s，3 H），5．21（s，2 H），5．41（s，2 H），5．47（s，1 H），7．13（s，1 H），7．34−7．41（m，5 H），7．94（dd，1 H），7．99−8．12（m，2 H），8．33（s，1 H），8．69（s，1 H），10．94（s，1 H）．
中間体8−23
ベンジル（6−メトキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−6）7．57g（19．0mmol）を、70℃で2．5時間および60℃で17時間、N，N−ジシクロヘキシルメチルアミン8．01ml（38．1mmol）の存在下、テトラヒドロフラン100ml中ベンジルブロモアセテート6．03ml（38．1mmol）と攪拌した。ベンジルブロモアセテートさらに3．02ml（19．1mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン4．01ml（19．1mmol）を添加し、混合物を70℃でさらに24時間攪拌した。固体を吸引により濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をもう一度濾過し、酢酸エチルで2回洗浄し、固体を乾燥させた。水を濾液に添加し、相分離後、水相を酢酸エチルでもう一度洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。酢酸エチルを粗生成物に添加し、混合物を15分間攪拌した。固体を吸引により濾別し、酢酸エチルで3回洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物合計6．02g（理論値の63％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝1．25分
MS（ESIpos）：m／z＝431（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝2．63（s，3 H），4．01（s，3 H），5．21（s，2 H），5．40（s，2 H），7．11（s，1 H），7．34−7．40（m，5 H），7．55（dd，1 H），7．93−8．02（m，2 H），8．30−8．33（m，1 H），8．73（s，1 H），10．72（s，1 H）．
中間体8−24
tert−ブチル［6−メトキシ−5−（｛［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド（中間体14−7）1．19g（1．77mmol）を、70℃で2．5時間および60℃で17時間、N，N−ジシクロヘキシルメチルアミン752μl（3．55mmol）の存在下、テトラヒドロフラン10ml中tert−ブチルブロモアセテート524μl（3．55mmol）と攪拌した。tert−ブチルブロモアセテートさらに1．51ml（9．5mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン2．00ml（9．5mmol）を添加し、混合物を70℃でさらに6時間攪拌した。固体を吸引により濾別し、酢酸エチルで3回洗浄した。水を濾液に添加し、相分離後、水相を酢酸エチルでもう一度洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。酢酸エチルを粗生成物に添加し、固体を吸引により濾別し、酢酸エチルで3回洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物合計330mg（理論値の41％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．23分
MS（ESIpos）：m／z＝457（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．44（s，9 H），1．72−1．86（m，2 H），1．91−2．02（m，2 H），3．17−3．27（m，1 H），3．48（td，2 H），3．92（dt，2 H），3．97（s，3 H），5．18（s，2 H），7．10（s，1 H），8．26（d，1 H），8．57（s，1 H），8．74（s，1 H），9．41（s，1 H）．
中間体8−25
tert−ブチル（5−｛［（6−ブロモピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート
6−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−8）4．20g（12．10mmol）を、70℃で2時間および60℃で17時間、N，N−ジシクロヘキシルメチルアミン5．18ml（24．20mmol）の存在下、テトラヒドロフラン50ml中tert−ブチルブロモアセテート3．57ml（24．20mmol）と攪拌した。tert−ブチルブロモアセテートさらに3．57ml（24．20mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン5．18ml（24．20mmol）を添加し、混合物を70℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物を氷浴を用いて冷却し、得られた固体を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．67g（理論値の66％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．33分
MS（ESIpos）：m／z＝461（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．44（s，9 H）4．00（s，3 H）5．20（s，2 H）7．14（s，1 H）7．90−8．10（m，2 H）8．20（dd，1 H）8．29（s，1 H）8．68（s，1 H）10．31（s，1 H）．
中間体9−1
［6−フルオロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
エチル［6−フルオロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−1）381mg（0．93mmol）をテトラヒドロフラン9．2mlおよびエタノール0．45mlに懸濁し、次いで、水酸化リチウム222mg（9．3mmol）の水2．3ml中溶液を添加した。混合物を25℃で30分間攪拌し、次いで、2N塩酸を用いて氷冷却しながらpH2に酸性化した。水10mlを添加し、沈殿を吸引により濾別した。これにより、標記化合物332mg（理論値の93％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．04分
MS（ESIpos）：m／z＝383（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝5．30（s，2H），7．55（d，1H），8．22（m，1H），8．34−8．54（m，4H），10．26（m，1H），13．30（s br，1H）．
中間体9−2
（6−フルオロ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）酢酸
中間体9−1と同様に、エチル（6−フルオロ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体8−2）316mg（0．89mmol）を水2．2ml、テトラヒドロフラン8．8mlおよびエタノール0．44ml中水酸化リチウム212mg（8．87mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物302mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝329（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）δ＝2．62（s，3 H），5．28（s，2 H），7．44−7．63（m，2 H），7．90−8．06（m，2 H），8．45（s，1 H），8．56（d，1 H），10．38（d，J＝1 H）．
中間体9−3
［6−フルオロ−5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−フルオロ−5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−3）364mg（0．86mmol）を水2．1ml、テトラヒドロフラン8．5mlおよびエタノール0．42ml中水酸化リチウム206mg（8．6mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物302mg（理論値の89％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．87分
MS（ESIpos）：m／z＝395（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝ 3．93（s，3H），5．30（s，2H），7．55（d，1H），7．92（t，2H），8．03（t，1H），8．21（s，1H），8．39（d，1H），8．46（s，1H），8．52（s，1H），10．51（s，1H），13．26（s br，1H）．
中間体9−4
［6−フルオロ−5−（｛［5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−フルオロ−5−（｛［5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−4）326mg（0．74mmol）を水1．8ml、テトラヒドロフラン7．3mlおよびエタノール0．36ml中水酸化リチウム177mg（7．4mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物305mg（理論値の100％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．95分
MS（ESIpos）：m／z＝413（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝ 3．96（s，3H），5．30（s，2H），7．54（d，1H），7．98（m，2H），8．27（m，2H），8．46（s，1H），8．53（s，1H），10．42（s，1H），13．29（s br，1H）．
中間体9−5
［6−フルオロ−5−（｛［6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−フルオロ−5−（｛［6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−5）436mg（1．02mmol）を水2．5ml、テトラヒドロフラン10mlおよびエタノール0．5ml中水酸化リチウム244mg（10．2mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物295mg（理論値の72％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．95分
MS（ESIpos）：m／z＝400（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝ 3．59（m，4H），3．75（m，4H），5．26（s，2H），7．15（d，1H），7．42−7．59 （m，2H），7．82（t，1H），8．40−8．51（m，2H），10．28（m，1H）．
中間体9−6
［6−（ベンジルオキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−（ベンジルオキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−6）75mg（0．15mmol）を水271μlおよびテトラヒドロフラン2．5ml中水酸化リチウム18mg（0．75mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物59mg（理論値の83％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝7．31（s，1 H），7．33−7．47（m，3 H），7．54−7．63（m，2 H），8．12−8．22（m，1 H），8．31（s，1 H），8．39（s，1 H），8．46−8．51（m，1 H），8．80（s，1 H），10．47（s，1 H）．
中間体9−7
［6−イソブトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−イソブトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−8）200mg（0．43mmol）を水776μlおよびテトラヒドロフラン10ml中水酸化リチウム51mg（2．15mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物64mg（理論値の87％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．22分
MS（ESIpos）：m／z＝437（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．11（s，3 H），1．13（s，3 H），2．19（dt，1 H），3．96（d，2 H），5．21（s，2 H），7．09（s，1 H），8．22（dd，1 H），8．31（s，1 H），8．37−8．46（m，1 H），8．46−8．52（m，1 H），8．78（s，1 H），10．58（s，1 H）．
中間体9−8
［6−（シクロプロピルメトキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−（シクロプロピルメトキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−9）220mg（0．48mmol）を水857μlおよびテトラヒドロフラン10ml中水酸化リチウム57mg（2．38mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物181mg（理論値の88％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝435（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝0．42−0．48（m，2 H），0．63−0．69（m，2 H），1．29−1．41（m，1 H），4．03（d，2 H），5．20（s，2 H），7．07（s，1 H），8．21（dd，1 H），8．29（s，1 H），8．37−8．44（m，1 H），8．46−8．50（m，1 H），8．76（s，1 H），10．71（s，1 H）．
中間体9−9
［6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−10）160mg（0．32mmol）を水577μlおよびテトラヒドロフラン6．7ml中水酸化リチウム38mg（1．60mmol）と反応させた。後処理により、標記化合物129mg（理論値の85％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝472（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝5．02（s，2 H），5．34（s，2 H），7．30（s，1 H），7．42（dd，1 H），7．70（d，1 H），7．80−7．92（m，1 H），8．18（d，1 H），8．27（s，1 H），8．39（t，1 H），8．44−8．53（m，1 H），8．62（d，1 H），8．80（s，1 H），10．49（s，1 H）．
中間体9−10
［5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−11）1．2g（3．11mmol）を最初にテトラヒドロフラン10mlに装入し、水3mlおよびエタノール2ml中水酸化リチウム一水和物1．25g（29．7mmol）を添加した。混合物を25℃で5時間攪拌した。水を添加し、引き続いて10％濃度クエン酸をpH4になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液を水相に添加した。固体が水相から沈殿し、この固体を吸引により濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物850mg（理論値の54％）が茶色固体として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．82分
MS（ESIpos）：m／z＝37（M＋H）＋．
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．93（s），4．98（s，2H），7．60（s，2H），7．83−8．05（m，3H），8．23−8．40（m，3H），8．67（s，1H），10．42（s，1H）．
中間体9−11
（［6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
tert−ブチル［6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−14）1．45g（3．19mmol）をジクロロメタン15mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2．46ml（31．9mmol）を25℃で添加した。溶液を25℃で18時間攪拌した。水を添加し、得られた沈殿を吸引により濾別し、水で3回およびジエチルエーテルで2回洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．28g（理論値の98％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝399（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝5．31（s，2H），7．93（s，1H），8．22（dd，1H），8．37−8．50（m，3H），8．64（s，1H），10．52（s，1H），13．28（br．s．，1H）．
中間体9−12
［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−11と同様に、tert−ブチル［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル｝アセテート（中間体8−15）1．1g（2．44mmol）をジクロロメタン20ml中トリフルオロ酢酸3．76ml（48．8mmol）と25℃で24時間攪拌した。後処理により、標記化合物1．20g（理論値の96％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝395（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．99（s，3 H），5．22（s，2 H），7．14（s，1 H），8．22（dd，1 H），8．31（s，1 H），8．42（d，1 H），8．46（s，1 H），8．71（s，1 H），10．51（s，1 H）．
中間体9−13
［6−エトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル｛［6−エトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−12）774mg（1．77mmol）を最初にエタノール1mlおよびテトラヒドロフラン25mlに装入し、次いで、水5mlに溶解した水酸化リチウム一水和物745mg（17．74mmol）の溶液を添加し、混合物を25℃で3日間攪拌した。後処理により、標記化合物698mg（理論値の94％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝409（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．49（t，3H），4．20（q，2H），5．17（s，2H），7．09（s，1H），8．21（dd，1H），8．28（s，1H），8．36−8．48（m，2H），8．71（s，1H），10．73（s，1H）．
中間体9−14
［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
トリフルオロ酢酸197μl（2．57mmol）をtert−ブチル［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−16）216mg（2．02mmol）のジクロロメタン3ml中混合物に添加した。混合物を25℃で3日間攪拌し、トリフルオロ酢酸さらに197μl（2．57mmol）を添加し、混合物を25℃で攪拌した。水を反応混合物に添加した。混合物を10分間攪拌し、固体を吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物142mg（理論値の76％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝5．25（s，2H），7．52−7．62（m，2H），8．14（dd，1H），8．26−8．41（m，4H），10．37（s，1H）．
中間体9−15
3−［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］プロパン酸
中間体9−1と同様に、エチル3−［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］プロパノエート（中間体8−13）285mg（0．70mmol）を水酸化リチウム168mg（7．0mmol）と反応させた。これにより、標記化合物253mg（理論値の95％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．99分
MS（ESIpos）：m／z＝379（M＋H）＋．
中間体9−16
［6−イソプロポキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−1と同様に、エチル［6−イソプロポキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−17）490mg（1．1mmol）を水酸化リチウム260mg（11mmol）と反応させた。これにより、標記化合物367mg（理論値の80％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．17分
MS（ESIpos）：m／z＝423（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（d，6H），4．80−4．92（m，1H），5．21（s，2H），7．17（s，1H），8．19−8．25（m，1H），8．30（s，1H），8．36−8．49（m，2H），8．74（s，1H），10．75（s，1H），13．21（s，1H）．
中間体9−17
（6−イソプロポキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）酢酸
中間体9−1と同様に、エチル（6−イソプロポキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体8−18）370mg（0．93mmol）を水酸化リチウム223mg（9．33mmol）と反応させた。これにより、標記化合物280mg（理論値の81％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝369（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．45（d，6H），2．62（s，3H），4．78−4．89（m，1H），5．19（s，2H），7．14（s，1H），7．52−7．60（m，1H），7．93 −8．02（m，2H），8．27（s，1H），8．72（s，1H），10．99（s，1H），13．19（sbr，1H）．
中間体9−18
［6−（ベンジルオキシ）−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−14と同様に、tert−ブチル［6−（ベンジルオキシ）−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−19）100mg（0．21mmol）をジクロロメタン6．7mlに溶解し、トリフルオロ酢酸326μl（4．23mmol）と25℃で24時間攪拌した。後処理により、標記化合物67mg（理論値の76％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝417（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．43（s，3 H），5．22（s，2 H），5．31（s，2 H），7．29（s，1 H），7．42（d，1 H），7．44−7．54（m，3 H），7．65（d，2 H），7．91−8．02（m，2 H），8．30（s，1 H），8．78（s，1 H），10．87（s，1 H）．
中間体9−19
（6−メトキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）酢酸
中間体9−1と同様に、ベンジル（6−メトキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体8−23）2．28g（3．92mmol、74％）をテトラヒドロフラン20mlおよびメタノール3．0mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物1．65g（39．2mmol）の水3．0ml中溶液を添加した。混合物を水で希釈し、10％濃度クエン酸を用いてpH4に酸性化した。沈殿した固体を濾別し、水で3回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．43gが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．00分
MS（ESIpos）：m／z＝341（M＋H）＋．
中間体9−20
［6−メトキシ−5−（｛［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体9−11と同様に、tert−ブチル［6−メトキシ−5−（｛［2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−24）325mg（0．71mmol）をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸549μl（7．12mmol）と25℃で21時間攪拌した。トリフルオロ酢酸さらに275μl（3．56mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに70時間攪拌した。水を添加し、得られた沈殿を吸引により濾別し、水で3回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物313mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．91分
MS（ESIpos）：m／z＝401（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．67−1．90（m，2 H），1．98（d，2 H），3．22（ddd，1 H），3．40−3．54（m，2 H），3．87−4．01（m，6 H），5．20（s，2 H），7．10（s，1 H），8．27（s，1 H），8．56（s，1 H），8．75（s，1 H），9．42（s，1 H）．
中間体9−21
（5−｛［（6−ブロモピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）酢酸
中間体9−11と同様に、tert−ブチル（5−｛［（6−ブロモピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）アセテート（中間体8−25）3．50g（7．59mmol）をジクロロメタン100mlに溶解し、トリフルオロ酢酸11．7ml（15．54mmol）と25℃で24時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に慎重に添加し、短時間攪拌し、得られた沈殿を吸引により濾別し、真空乾燥棚において50℃で乾燥させた。これにより、標記化合物3．10gが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．02分
MS（ESIpos）：m／z＝405（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝4．00（s，3 H）5．21（s，2 H）7．13（s，1 H）7．95（dd，1 H）8．04（t，1 H）8．20（dd，1 H）8．28−8．31（m，1 H）8．68（s，1 H）10．30（s，1 H）．
中間体9−22
3−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−メチルプロパン酸
中間体4−1と同様に、メチル3−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−メチルプロパノエート（中間体8−20）37mg（0．09mmol）をテトラヒドロフラン2mlおよびメタノール0．1mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物36mg（0．85mmol）の水0．1ml中溶液を添加し、混合物を25℃で23．5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、10％濃度クエン酸を用いてpH4に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物34mg（理論値の94％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．13分
MS（ESIpos）：m／z＝423（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．04（d，3 H），3．00−3．13（m，2 H），3．98（s，3 H），4．37（dd，1 H），4．59（dd，1 H），7．15（s，1 H），8．22（dd，1 H），8．29（s，1 H），8．35−8．44（m，1 H），8．44−8．49（m，1 H），8．68（s，1 H），10．49（s，1 H）．
中間体9−23
3−［6−メトキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］−2−メチルプロパン酸
中間体4−1と同様に、ベンジル［5−（｛［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−22）206mg（0．43mmol）をテトラヒドロフラン10mlおよびメタノール1．0mlに懸濁し、次いで、水酸化リチウム一水和物182mg（4．33mmol）の水1．5ml中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、10％濃度クエン酸を用いてpH4に酸性化し、濃縮した。沈殿した固体を濾別し、水で1回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物155mg（理論値の93％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．20分
MS（ESIpos）：m／z＝421（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．57（s，6 H），3．99（s，3 H），5．20（s，2 H），5．47（s，1 H），7．12（s，1 H），7．93（dd，J＝7．5，1．3 Hz，1 H），7．98−8．11（m，2 H），8．28（s，1 H），8．68（s，1 H），10．93（s，1 H）．
中間体9−24
［5−（｛［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル］酢酸
中間体4−1と同様に、ベンジル［5−（｛［6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル］アセテート（中間体8−21）613mgを水3ml、THF15mlおよびメタノール1ml中水酸化リチウム一水和物469mgと室温で3時間攪拌した。これにより、同様の後処理後に、標記化合物378mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．98分、質量実測値（UV検出器：TIC）376．00。
中間体10および中間体11
tert−ブチル6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−1H−インダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル6−ブロモ−5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2H−インダゾール−2−カルボキシレート
ジ−tert−ブチルジカーボネート27．5g（126．1mmol）をテトラヒドロフラン53．5mlに溶解し、0℃に冷却した。0℃で6−ブロモ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号：1360928−41−1）5．35g（25．2mmol）を添加した後、次いで、混合物を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、反応混合物を0．5M塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮中、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（340g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：イソクラティック80：20（9CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。これにより、位置異性体生成物混合物7．07g（理論値の68％）が得られた。（比：1−異性体／2−異性体：85％／15％）
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．48分
MS（ESIneg）：m／z＝410（M（79Br）−H）＋
中間体12−1
tert−ブチル5−アミノ−6−クロロ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
N，N−ジイソプロピルエチルアミン2．1ml（11．8mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボネート2．34g（10．7mmol）をテトラヒドロフラン18ml中6−クロロ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号221681−75−0）1．80g（10．7mmol）に添加し、混合物を25℃で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濃縮中、Isolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（100g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；流量：50ml／分；勾配：イソクラティック100：0（5分）、100：0→75：25（20分）、イソクラティック75：25（5分）、75：25→50：50（15分）、イソクラティック50：50（5分）、50：50→0：100（15分））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．23g（理論値の43％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．16分
MS（ESIpos）：m／z＝268（M＋H）＋
中間体12−2
tert−ブチル5−アミノ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−カルボキシレート
6−クロロ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号221681−75−0）7．5gを中間体12−1の調製と同様に変換した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、標記化合物1．0gが得られた。
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．62（s，9H），5．33（s，2H），6．79（s，1H），7．74（s，1H），8．50（d，1H）．
中間体13
tert−ブチル6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
中間体5−1と同様に、N，N−ジメチルホルムアミド20ml中tert−ブチル5−アミノ−6−クロロ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート（中間体12−1）1．23g（4．59mmol）を6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸1．14g（5．97mmol）と25℃で72時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、固体を吸引により濾別し、水で3回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．02g（理論値の98％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．57分
MS（ESIpos）：m／z＝441（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．65（s，9H），8．19−8．27（m，2H），8．37−8．53（m，3H），8．75（s，1H），10．59（s，1H）．
中間体14−1
N−（6−クロロ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
中間体6−1と同様に、トリフルオロ酢酸6．7ml（8．73mmol）を、ジクロロメタン40ml中tert−ブチル6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−1−カルボキシレート（中間体13）3．85g（8．73mmol）に添加し、混合物を25℃で18時間攪拌した。後処理により、標記化合物2．98g（理論値の100％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝341（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝7．83（s，1H），8．14−8．27（m，2H），8．36−8．49（m，2H），8．60（s，1H），10．50（br．s．，1H），13．25（br．s．，1H）．
中間体14−2
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号：749223−61−8）3．84g（23．5mmol）および6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸4．95g（25．9mmol）をテトラヒドロフラン150mlに溶解し、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物3．60g（23．5mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩9．02g（47．1mmol）およびトリエチルアミン9．84ml（70．6mmol）を25℃で添加した。溶液を25℃で24時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水を添加し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後に溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）を添加し、濃縮中、残渣をIsolute上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したBiotage SNAPカートリッジ（340g；KP−Sil）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：100：0→50：50（9CV）、イソクラティック50：50（4CV））を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、ベージュ色固体を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．75g（理論値の47％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝337（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝4．01（s，3 H），7．13（s，1 H），8．02（s，1 H），8．21（dd，1 H），8．40（t，1 H），8．47（d，1 H），8．74（s，1 H），10．42（s，1 H），12．91（s，1 H）．
中間体14−3
N−（6−エトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
中間体5−1と同様に、6−エトキシ−1H−インダゾール−5−アミン1．00g（5．64mmol）および6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸1．29g（6．77mmol）をテトラヒドロフラン50ml中室温で18時間反応させた。後処理およびIsolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製（SNAPカートリッジ（100g；KP−Sil）、移動相：ヘキサン／酢酸エチル；勾配：イソクラティック100：0（1CV）、100：0→50：50（10CV）、イソクラティック50：50（4．7CV）、50：50→3：97（9．4CV））によって標記化合物1．30g（理論値の64％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．18分
MS（ESIpos）：m／z＝351（M＋H）＋
1H−NMR（500MHz，DMSO−d6）：δ＝1．51（t，3H），4．24（q，2H），7．10（s，1H），8．00（s，1H），8．20（dd，1H），8．39−8．43（m，1H），8．46−8．48（m，1H），8．79（s，1H），10．67（s，1H），12．87（s，1H）．
中間体14−4
N−（1H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
中間体5−1と同様に、1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号：19335−11−6）4．43g（33．3mmol）を同様に6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸7．00g（36．6mmol）と反応させた。これにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製後、標記化合物7．8g（理論値の73％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝7．51（d，1H），7．68（dd，1H），8．05（s，1H），8．14（dd，1H），8．25−8．41（m，3H），10．42（s，1H），13．04（br．s．，1H）．
中間体14−5
N−［6−（ベンジルオキシ）−1H−インダゾール−5−イル］−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
中間体14−2と同様に、6−（ベンジルオキシ）−1H−インダゾール−5−アミン（中間体1−3）1．00g（4．18mmol）および6−メチルピリジン−2−カルボン酸688mg（5．02mmol）をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物640mg（4．18mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1．60g（8．36mmol）およびトリエチルアミン1．75ml（12．54mmol）と25℃で24時間攪拌した。溶液を濃縮した後、水を形成した沈殿に添加し、沈殿を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．13g（理論値の76％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．26分
MS（ESIpos）：m／z＝359（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．43（s，3 H），5．34（s，2 H），7．29（s，1 H），7．35−7．57（m，4 H），7．65（d，2 H），7．86−8．07（m，3 H），8．84（s，1 H），10．82（s，1 H），12．95（s，1 H）．
中間体14−6
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
中間体14−2と同様に、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号749223−61−8）5．00g（30．64mmol）および6−メチルピリジン−2−カルボン酸4．62g（33．70mmol）をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物4．69g（30．64mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩11．74g（61．28mmol）およびトリエチルアミン21．35ml（153．2mmol）と25℃で20時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた沈殿を吸引により濾別し、水で3回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物7．89g（理論値の65％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．49分
MS（ESIpos）：m／z＝283（M＋H）＋．
中間体14−7
N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
中間体14−2と同様に、6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号749223−61−8）782mg（4．80mmol）および2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−カルボン酸（CAS番号955401−82−8）1．04g（5．27mmol）をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物734mg（4．80mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1．84g（9．59mmol）およびトリエチルアミン3．34ml（24．0mmol）と25℃で26時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を濃縮した。得られた沈殿を吸引により濾別し、水で3回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物1．19g（理論値の37％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．94分
MS（ESIpos）：m／z＝343（M＋H）＋．
中間体14−8
6−ブロモ−N−（6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン（CAS番号749223−61−8）2．0g（12．26mmol）をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトロフルオロボレート4．72g（14．71mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2．56ml（14．71mmol）を添加し、混合物を25℃で30分間攪拌した。6−ブロモピリジン−2−カルボン酸（CAS番号21190−87−4）2．56ml（14．71mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水400mlに添加した。得られた沈殿を吸引により濾別し、水で2回およびジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥棚で50℃で4時間乾燥させた。これにより、標記化合物4．18g（理論値の98％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．93分
MS（ESIpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝4．02（s，3 H）7．13（s，1 H）7．89−8．10（m，3 H）8．20（dd，1 H）8．71（s，1 H）10．22（s，1 H）12．90（br．s．，1 H）．
中間体14−9
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体1−6）4．5g（23．53mmol）をテトラヒドロフラン45mlに溶解し、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトロフルオロボレート9．07g（28．24mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン4．92ml（28．24mmol）を添加し、混合物を25℃で30分間攪拌した。6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（CAS番号21190−87−4）4．95g（25．89mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物を膜フィルタを通して吸引により濾別し、テトラヒドロフランおよび水で洗浄し、真空棚で50℃で24時間乾燥させた。濾液をアセトニトリルと濃縮し、得られた沈殿を吸引により濾別し、洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物8．60g（理論値の84％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．97（s，3 H），8．13−8．27（m，2 H），8．30（s，1 H），8．33−8．45（m，1 H），8．45−8．51（m，1 H），9．15（s，1 H），12．57（s，1 H），13．44（s，1 H）．
中間体14−10
メチル5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体1−6）500mg（2．62mmol）をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトロフルオロボレート1．01g（3．14mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン547μl（3．14mmol）を添加し、混合物を25℃で30分間攪拌した。6−メチルピリジン−2−カルボン酸（CAS番号21190−87−4）395mg（2．88mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに8時間攪拌した。反応混合物を水に添加し、10分間激しく攪拌し、沈殿をナイロンフィルタを通して吸引により濾別した。沈殿を水で2回およびジエチルエーテルで2回洗浄した。固体を50℃の真空乾燥棚で3時間乾燥させた。これにより、標記化合物790mg（理論値の92％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．05分
MS（ESIpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．65（s，3 H），4．00（s，3 H），7．55（dd，1 H），7．91−7．99（m，1 H），7．99−8．04（m，1 H），8．23（s，1 H），8．29（s，1 H），9．18（s，1 H），12．65（s，1 H），13．41（s，1 H）．
中間体14−11
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
ジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド溶液6．9ml（5当量）をメチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体14−9）1．50g（4．12mmol）のTHF20ml中氷***液に慎重に添加した。混合物を氷浴冷却しながら1時間および室温で19．5時間攪拌した。さらに2当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を添加し、混合物を室温でさらに24時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を攪拌し酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物763mg（理論値の45％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．49（s，1H），8．06（s，1H），8．14−8．19（m，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．32（s，1H），12．97（s，1H）．
中間体16−1
6−ブロモ−N−イソブチルピリジン−2−アミン
圧力反応器中で、2，6−ジブロモピリジン1．0gおよび2−メチルプロパン−1−アミン340mgおよび2，2，6，6−テトラメチルピリジン1．43mlを190℃で16時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、標記化合物920mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝［ppm］＝ 1．00（d，6H），1．81−1．98（m，1H），3．05（t，2H），4．76（br．s．，1H），6．29（d，1H），6．72（d，1H），7．22−7．35（m，2H）．
中間体17−1
メチル6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート
1−（6−ブロモピリジン−2−イル）エタノール（Telfer，Shane G．；Kuroda，Reiko、Chemistry A European Journal、2005、11、57〜68）2．00gをメタノール20mlおよびジメチルスルホキシド30mlに懸濁した。1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン265mg、酢酸パラジウム（II）140mgおよびトリエチルアミン3．2mlを添加し、混合物に一酸化炭素を3回流し、一酸化炭素雰囲気中で攪拌した（12barで0．5時間、次いで、16barで一晩）。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮した。これにより、メチル6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート1．7gが油（粗生成物）として得られた。
1H−NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝1．57（d，3H），4．02（s，3H），5．03（q，1H），7．56（d，1H），7．88（t，1H），8．05（d，1H）．
中間体17−2
メチル6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート
1−（6−ブロモピリジン−2−イル）−2，2，2−トリフルオロエタノール（CAS1093880−21−7）1．04g（4．06mmol）を、一酸化炭素雰囲気中で中間体17−1と同様に反応させた。同様の後処理後、粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、標記化合物696mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．89（s，3H），5．15−5．28（m，1H），7．18−7．25（m，1H），7．86（dd，1H），8．05−8．14（m，2H）．
中間体17−3
メチル6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート
2−（6−ブロモピリジン−2−イル）プロパン−2−オール1．00gを、一酸化炭素雰囲気中で中間体17−1と同様に反応させた。同様の後処理後、粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、標記化合物540mgが得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 1．44（s，6H），3．86（s，3H），5．34（s，1H），7．86−7．99（m，3H）．
中間体17−4
メチル6−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−3−イル］アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート
メチル6−フルオロピリジン−2−カルボキシレート250mg、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート361mg（1．3当量）およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン0．84mlの1−メチルピロリジン−2−オン3．0ml中混合物を80℃で攪拌した。さらに0．5当量のtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレートを添加し、混合物を100℃で一晩攪拌した。さらに0．5当量のtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレートを添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物230mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．07分（UV検出器：TIC）、質量実測値307．15。
中間体17−5
メチル6−（｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−2−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−2−カルボキシレート
メチル6−フルオロピリジン−2−カルボキシレート500mg、tert−ブチル2−（アミノメチル）アゼチジン−1−カルボキシレート720mgおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2．2mlの1−メチルピロリジン−2−オン7．5ml中混合物を100℃で30分間、120℃で4時間および140℃で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成物を分取HPLC（カラム：Reprospher C18−DE 5μm 125×30mm、溶媒系：A＝水＋0．1体積％のギ酸（99％）、B＝アセトニトリル、勾配0〜5．5分40〜80％B）によって精製した。これにより、標記化合物230mgが粗生成物として得られた。質量実測値（UV検出器TIC）321．17。
中間体17−6
メチル6−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］ピリジン−2−カルボキシレート
6−フルオロピリジン−2−カルボキシレート300mgを、中間体17−4と同様に80℃で一晩同様に（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン334mgと反応させた。さらに0．5当量の（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを添加し、混合物を100℃で7時間攪拌した。水性後処理により、1−メチルピロリジン−2−オンをまだ含んでいる粗生成物875mgが得られた。UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．05分（UV検出器：TIC）、質量実測値250．00。
中間体17−7
メチル6−（イソブチルアミノ）ピリジン−2−カルボキシレート
6−ブロモ−N−イソブチルピリジン−2−アミン（中間体16−1）900mgを、一酸化炭素雰囲気中で中間体17−1と同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製によって精製した。これにより、標記化合物796mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，CHLOROFORM−d）：d ［ppm］＝ 1．02（d，3H），1．83−1．98（m，1H），3．08（t，2H），3．97（s，3H），4．97（br．s．，1H），6．58（d，1H），7．42（d，1H），7．58（t，1H）．
中間体19−1
カリウム6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート
メチル6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−1、粗生成物）541mgを最初にメタノール5mlに装入し、水酸化カリウム120mgを添加し、混合物を50℃で一晩攪拌した。さらなる水酸化カリウムを添加し、混合物を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮すると、カリウム6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート625mgが粗生成物として得られた。
中間体19−2
6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸
メチル6−ブロモピリジン−2−カルボキシレート500mg（2．31mmol）、1−メチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール578mg（1．2当量）および塩化リチウム192mgを最初にトルエン5mlおよびエタノール3mlに装入した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド162mgおよび炭酸ナトリウム水溶液（2M）3．5mlを添加し、混合物をマイクロ波中120℃で加熱した。混合物を10％濃度クエン酸溶液でpH5に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm）により精製した。これにより、標記化合物70mg（理論値の15％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．89（s，3H），7．79−7．94（m，3H），8．09（s，1H），8．39（s，1H），（12．9 br．s，1H）．
中間体19−3
6−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボン酸
中間体19−2の合成と同様に、メチル6−ブロモピリジン−2−カルボキシレート500mg（2．31mmol）を1−メチル−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾールとマイクロ波中120℃で90分間反応させた。方法P1による分取HPLCによる精製により、標記化合物34mg（理論値の15％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝4．22（s，3H），6．89（d，1H），7．50（d，1H），7．96−8．10（m，3H），13．29（br．s．，1H）．
中間体19−4
6−（1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸
中間体19−2の合成と同様に、6−ブロモピリジン−2−カルボン酸1g（2．31mmol）および4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール1．15gをマイクロ波中120℃で90分間反応させた。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を濾過し、有機相を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル相を捨てた。10％濃度クエン酸溶液をpH4に達するまで水相に添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル相を濃縮した。これにより、残渣が得られ、これを分取HPLC（カラムXBridge C18）により精製した。これにより、標記化合物110mg（理論値の12％）が得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝7．77−7．98（m，3H），8．31（s，2H），13．03（br．s．，2H）．
中間体19−5
5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸
6−ブロモ−5−フルオロピリジン−2−カルボキシレート500mgを同様に1−メチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール533mg（1．2当量）とマイクロ波中120℃で90分間反応させた。これにより、標記化合物380mg（理論値の80％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．72分
MS（ESIpos）：m／z＝222（M＋H）＋
中間体19−6
6−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸
中間体19−2の合成と同様に、メチル6−ブロモピリジン−2−カルボキシレート500mg（2．31mmol）を1，3−ジメチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール617mgとマイクロ波中120℃で90分間反応させた。HPLCによる精製により、標記化合物66mg（理論値の13％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．47（s），3．80（s，3H），7．71−7．81（m，2H），7．88−7．94（m，1H），8．27（s，1H），12．95（br．s．，1H）．
中間体19−7
6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボン酸
中間体19−2の合成と同様に、メチル6−ブロモピリジン−2−カルボキシレート216mgを3−メチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−ピラゾール250mgとマイクロ波中120℃で90分間反応させた。これにより、HPLCによる精製後、メチル6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキシレートと混合した標記化合物68mg（理論値の33％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．50分
MS（ESIpos）：m／z＝204（M＋H）＋
中間体19−8
6−［3−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−2−カルボン酸
メチル6−ブロモピリジン−2−カルボキシレート500mg（2．31mmol）、［3−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸694mg（1．5当量）を最初にDMSO10mlに装入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）267mg、炭酸ナトリウム736mgおよび水2mlを添加し、混合物をマイクロ波中110℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、10％濃度クエン酸溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルを添加し、混合物を濾過し、濾液の相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。メタノール2．5mlおよび水10ml中水酸化リチウム一水和物917mgを添加し、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、10％濃度クエン酸溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。これにより、標記化合物776mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．75分
MS（ESIpos）：m／z＝278（M＋H）＋
中間体19−9
6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−カルボン酸
中間体19−8の調製と同様に、メチル6−ブロモピリジン−2−カルボキシレート250mgを4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール394mgと反応させた。これにより、標記化合物442mgが粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．82分
MS（ESIpos）：m／z＝258（M＋H）＋
中間体19−10
カリウム6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート
水酸化カリウム165mgをメタノール5．0ml中メチル6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−2）693mgに添加し、混合物を50℃で20時間攪拌した。濃縮により、固体787mgが得られ、これをさらに精製することなくさらに処理した。
中間体19−11
カリウム6−（2−ヒドロキシプロパン−3−イル）ピリジン−2−カルボキシレート
中間体19−10と同様に、メチル6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−3）535mgをメタノール6．0ml中水酸化カリウム0．28gと50℃で反応させた。これにより、濃縮後、標記化合物876mgが粗生成物として得られた。
中間体19−12
6−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−3−イル］アミノ｝ピリジン−2−カルボン酸
水1．0mlおよびエタノール0．5mlに溶解した水酸化リチウム一水和物0．31gをメチル6−｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−3−イル］アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−4）230mgのTHF4．0ml中混合物に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、クエン酸溶液でpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、油202mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体19−13
カリウム6−（｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−2−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−2−カルボキシレート
水酸化カリウム24mgをエタノール3．0ml中メチル6−（｛［1−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−2−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−5）230mgに添加し、混合物を50℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮すると粗生成物265mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
中間体19−14
6−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］ピリジン−2−カルボン酸
メチル6−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−6）875mgを最初にTHF5mlおよびメタノール1mlに装入し、水2．5ml中水酸化リチウム一水和物698mgを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。2回、トルエンを添加し、それぞれ混合物を再度濃縮した。メタノールを添加し、混合物を攪拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し、分取HPLC（方法P1）によって精製した。これにより、標記化合物224mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．66分（UV検出器：TIC）、質量実測値236．12。
中間体19−15
カリウム6−（イソブチルアミノ）ピリジン−2−カルボキシレート
水酸化リチウム454mgをメチル6−（イソブチルアミノ）ピリジン−2−カルボキシレート（中間体17−7）790mgの水3．4ml、THF32mlおよびメタノール3．2ml中溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。これにより、濃縮後、固体1．15gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．58分（UV検出器：TIC）、質量実測値194．00。
中間体20−1
6−ブロモ−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
中間体8−6と同様に、テトラヒドロフラン35ml中（5−｛［（6−ブロモピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）酢酸（中間体9−21）1．00g（2．47mmol）、モルホリン258μl（2．96mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物378mg（2．47mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩946mg（4．94mmol）およびトリエチルアミン1．03ml（7．40mmol）を25℃で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加し、得られた沈殿を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物586mg（理論値の50％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝474（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．47（d，2 H），3．58（br．s．，4 H），3．64（d，2 H），4．00（s，3 H），5．40（s，2 H），7．93−7．99（m，1 H），8．05（t，1 H），8．14−8．29（m，2 H），8．68（s，1 H），10．31（s，1 H）．
中間体21−1
tert−ブチル4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸（中間体9−14）1．30g（3．57mmol）をテトラヒドロフラン50mlおよびN，N−ジメチルホルムアミド5．4ml中に入れ、混合物を25℃で30分間攪拌した。次いで、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート997mg（5．35mmol）、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物546mg（3．57mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1．37g（7．14mmol）を添加し、混合物を25℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物を水に添加した。得られた固体を吸引により濾別し、水で2回洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色固体を減圧下で乾燥させた。これにより、tert−ブチル4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート1．78g（理論値の94％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．21分
MS（ESIpos）：m／z＝533（M＋H）＋
中間体22−1
N−｛2−［2−オキソ−2−（ピペラジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸1．93ml（25．08mmol）を、ジクロロメタン11ml中tert−ブチル4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（中間体21−1）1．78g（3．34mmol）に添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水30mlおよびジエチルエーテル10mlで洗浄した。減圧下で乾燥させると、N−｛2−［2−オキソ−2−（ピペラジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド1．41g（理論値の97％）が粗生成物として得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．80分
MS（ESIpos）：m／z＝433（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．66（br．s．，2 H），2．73（br．s．，2 H），3．39（br．s．，2 H），3．47（br．s．，2 H），5．44（s，2 H），7．47−7．68（m，2 H），8．17（d，J＝7．1 Hz，1 H），8．30（s，2 H），8．33−8．43（m，2 H），10．37（s，1 H）．
中間体23−1
tert−ブチル5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−6−クロロ−2H−インダゾール−2−カルボキシレート
N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．50mlおよびベンジルカルボノクロリダート1．11mlをTHF15ml中tert−ブチル5−アミノ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−カルボキシレート（中間体12−2）2．09gに添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンさらに1．50mlおよびベンジルカルボノクロリダート1．11mlを添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンさらに1．50mlおよびベンジルカルボノクロリダート1．11mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。これにより、粗生成物4．61mgが得られ、これをさらに精製することなくさらに処理した。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．40分（UV−TIC）、質量実測値401．00。
実施例の化学名はACD／LABS（Batch Version 12．01．）ソフトウェアを用いて作成した。
実施例
一般的手順1a
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、5．0当量のトリエチルアミンおよび1．5当量の当のカルボン酸をテトラヒドロフラン中25℃で24時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。得られた沈殿を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
一般的手順1b
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、3．0当量のトリエチルアミンおよび1．5当量の当のカルボン酸をN，N−ジメチルホルムアミド中25℃で24時間攪拌して懸濁液を得た。得られた沈殿を濾別し、N，N−ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥させた。
一般的手順1c
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、5．0当量のトリエチルアミンおよび1．3当量の当のカルボン酸をテトラヒドロフラン中25℃で24時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を方法P1による分取HPLCによって精製した。
一般的手順1d
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、3．0当量のトリエチルアミンおよび1．2当量の当のカルボン酸をN，N−ジメチルホルムアミド1ml中25℃で24時間攪拌した。反応混合物をN，N−ジメチルホルムアミドさらに1．5mlで希釈し、方法P1による分取HPLCによって精製した。
一般的手順1e
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、4．0当量のトリエチルアミンおよび1．2当量の当のカルボン酸をテトラヒドロフラン1ml中25℃で24時間攪拌した。反応混合物を水25mlに注ぎ入れた。形成した沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。
表1：実施例1〜18
適当な中間体およびカルボン酸から、一般的実験手順1a〜1eによって例示的化合物を調製した。
実施例19
2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル3−｛［4−（｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝カルバモイル）−1，3−チアゾール−2−イル］アミノ｝アゼチジン−1−カルボキシレート（実施例18）21mg（0．03mmol）をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸25μl（0．03mmol）を添加した。反応混合物を25℃で24時間攪拌した。次いで、混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、混合物を疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物7mg（理論値の31％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．86分
MS（ESIpos）：m／z＝539（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．21（s，3 H），2．29（br．s．，2 H），2．38（br．s．，2 H），3．42−3．49（m，4 H），3．54（br．s．，2 H），3．69−3−73（m，1 H），5．50（s，2 H），7．49（s，1 H），7．72（s，1 H），8．42（s，1 H），8．64（s，1 H），9．58（s，1 H）．
実施例20
N−｛6−シアノ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例15）50mg（0．10mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）5mg（0．005mmol）およびシアン化亜鉛12mg（0．10mmol）を最初にマイクロ波容器に装入し、N，N−ジメチルホルムアミド1mlに懸濁した。反応混合物をマイクロ波中150℃で15分間攪拌した。反応がまだ不完全であったので、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）さらに5mg（0．005mmol）およびシアン化亜鉛5．5mg（0．05mmol）を添加し、混合物をマイクロ波中150℃でさらに30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、溶液を疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をN，N−ジメチルホルムアミド2．5mlに溶解し、方法P1による分取HPLCによって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物25mg（理論値の56％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝1．07分
MS（ESIpos）：m／z＝472（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．22（s，3 H），2．27−2．33（m，2 H），2．36−2．42（m，2 H），3．44−3．50（m，2 H），3．52−3．58（m，2 H），5．59（s，2 H），8．21−8．26（m，2 H），8．37−8．43（m，2 H），8．43−8．47（m，1 H），8．51（d，1 H），10．66（s，1 H）．
実施例21
6’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド（実施例231）75mg（0．16mmol）をジオキサン1．73mlおよび水0．25mlの脱気混合物に溶解し、（6−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸45mg（0．33mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド13mg（0．02mmol）および炭酸ナトリウム52mg（0．49mmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波中105℃で90分間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液およびジクロロメタンを濾液に添加した。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をN，N−ジメチルホルムアミド2．5mlに溶解し、方法P1による分取HPLCによって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物40mg（理論値の52％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝0．46分
MS（ESIpos）：m／z＝470（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．22（s，3 H），2．31（br．s．，2 H），2．39（br．s．，2 H），2．57（s，3 H），3．48（br．s．，2 H），3．55（d，2 H），5．47（s，2 H）7．44（d，1 H），7．62（s，2 H），8．08−8．20（m，2 H），8．26−8．32（m，2 H），8．34（s，1 H），8．68（dd，1 H），9．43（d，1 H），10．54（s，1 H）．
実施例22
5’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
実施例21と同様に、6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド75mg（0．16mmol）を、ジオキサン1．73mlおよび水0．25mlの脱気混合物中（5−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸45mg（0．33mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド13mg（0．02mmol）および炭酸ナトリウム52mg（0．49mmol）とマイクロ波中105℃で90分間攪拌した。後処理および方法P1による分取HPLCにより、標記化合物41mg（理論値の53％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝0．51分
MS（ESIpos）：m／z＝470（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．23（s，3 H），2．32（br．s．，2 H），2．41（br．s．，2 H），2．45（s，3 H），3．48（br．s．，2 H），3．56（br．s．，2 H），5．47（s，2 H），7．62（s，2 H），8．11−8．23（m，2 H），8．27−8．37（m，3 H），8．55（s，1 H），8．60（s，1 H），9．38（d，1 H），10．55（s，1 H）．
実施例23
4’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
実施例21と同様に、6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド75mg（0．16mmol）を、ジオキサン1．73mlおよび水0．25mlの脱気混合物中（4−メチルピリジン−3−イル）ボロン酸45mg（0．33mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド13mg（0．02mmol）および炭酸ナトリウム52mg（0．49mmol）とマイクロ波中105℃で90分間攪拌した。後処理および方法P1による分取HPLCにより、標記化合物16mg（理論値の21％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝0．45分
MS（ESIpos）：m／z＝470（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．21（s，3 H），2．30（br．s．，2 H），2．38（br．s．，2 H），3．47（br．s．，2 H），3．54（d，2 H），5．45（s，2 H），7．42（d，1 H），7．57（d，2 H），7．91（t，1 H），8．19（d，2 H），8．28（s，1 H），8．34（s，1 H），8．54（d，1 H），8．78（s，1 H），10．41（s，1 H）．
実施例24
6’−メトキシ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
実施例21と同様に、6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド50mg（0．11mmol）を、ジオキサン1．15mlおよび水0．17mlの脱気混合物中（6−メトキシピリジン−3−イル）ボロン酸33mg（0．22mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド9mg（0．01mmol）および炭酸ナトリウム35mg（0．33mmol）とマイクロ波中105℃で90分間攪拌した。後処理および方法P1による分取HPLCにより、標記化合物28mg（理論値の52％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝0．74分
MS（ESIpos）：m／z＝486（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．21（s，3 H），2．30（t，2 H），2．38（t，2 H），3．45−3．52（m，2 H），3．52−3．60（m，2 H），3．96（s，3 H），5．46（s，2 H），6．96−7．01（m，1 H），7．58−7．66（m，2 H），8．07−8．11（m，1 H），8．11−8．16（m，1 H），8．24（dd，1 H），8．30（s，1 H），8．32−8．34（m，1 H），8．74（dd，1 H），9．22（d，1 H），10．52（s，1 H）．
実施例25
6’−アセトアミド−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
実施例21と同様に、6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド50mg（0．11mmol）を、ジオキサン1．15mlおよび水0．17mlの脱気混合物中N−［5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン−2−イル］アセトアミド57mg（0．22mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド9mg（0．01mmol）および炭酸ナトリウム35mg（0．33mmol）とマイクロ波中105℃で90分間攪拌した。後処理および方法P1による分取HPLCにより、標記化合物21mg（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法A3）：Rt＝0．59分
MS（ESIpos）：m／z＝513（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝2．15（s，3 H），2．21（s，3 H），2．27−2．34（m，2 H），2．35−2．41（m，2 H），3．44−3．51（m，2 H），3．52−3．58（m，2 H），5．46（s，2 H），7．58−7．68（m，2 H），8．09−8．12（m，1 H），8．12−8．17（m，1 H），8．23−8．29（m，2 H），8．30（s，1 H），8．34（s，1 H），8．79（dd，1 H），9．32（dd，1 H），10．53（s，1 H），10．69（s，1 H）．
実施例26
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6’−ニトロ−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
実施例21と同様に、6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド75mg（0．16mmol）を、ジオキサン1．73mlおよび水0．25mlの脱気混合物中2−ニトロ−5−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）ピリジン82mg（0．33mmol）、1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド13mg（0．02mmol）および炭酸ナトリウム52mg（0．49mmol）とマイクロ波中105℃で90分間攪拌した。後処理および方法P1による分取HPLCにより、標記化合物26mg（理論値の32％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．78分
MS（ESIpos）：m／z＝501（M＋H）＋
1H NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝2．22（s，3 H），2．31（br．s．，2 H），2．39（br．s．，2 H），3．48（br．s．，2 H），3．56（br．s．，2 H），5．47（s，2 H），7．63（s，2 H），8．22−8．38（m，4 H），8．45−8．55（m，2 H），9．22（dd，1 H），9．72（d，1 H），10．63（s，1 H）．
実施例27
6’−アミノ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6’−ニトロ−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド20mg（0．04mmol）をメタノール2．5mlに溶解し、パラジウム炭素4mg（0．004mmol、10％）を添加し、混合物を1barの水素雰囲気下で4時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾別し、濾過ケークをメタノールで繰り返し洗浄し、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物8mg（理論値の43％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝0．81分
MS（ESIpos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，METHANOL−d4）：δ＝2．34（s，3 H），2．43−2．49（m，2 H），2．53（br．s．，2 H），3．66（br．s．，4 H），5．46（s，2 H），6．73（d，1 H），7．51−7．58（m，1 H），7．60−7．67（m，1 H），7．94−8．04（m，2 H），8．07（d，1 H），8．21（s，1 H），8．34（br．s．，2 H），8．55（s，1 H），8．77（s，1 H）．
一般的手順2a
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩をテトラヒドロフラン3mlおよびジメチルホルムアミド0．33ml中25℃で30分間攪拌した。次いで、1．5当量のアミンを添加し、混合物を25℃で30分間攪拌した。混合物を水50mlに注ぎ入れ、吸引により濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。
一般的手順2b
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および3．0当量のトリエチルアミンをN，N−ジメチルホルムアミド1．5ml中25℃で30分間攪拌した。次いで、1．2当量のアミンを添加した。反応混合物をN，N−ジメチルホルムアミドさらに1．0mlで希釈し、方法P1による分取HPLCによって精製した。
一般的手順2c
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、3．0当量のトリエチルアミンおよび1．2当量のアミンをテトラヒドロフラン中25℃で18時間攪拌した。水を反応混合物に添加した。固体を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
一般的手順2d
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、3．0当量のトリエチルアミンおよび1．5当量のアミンをテトラヒドロフラン中25℃で18時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物を方法P4による分取HPLCによって精製した。
一般的手順2e
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、3．0当量のトリエチルアミンおよび1．3当量のアミンをテトラヒドロフラン中25℃で18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ジメチルスルホキシド1mlを添加した。固体を吸引により濾別し、それぞれジメチルスルホキシド0．5mlで3回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、方法P2による分取HPLCによって精製した。得られた生成物分画を固体と合わせた。
一般的手順2f
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、4．0当量のトリエチルアミンおよび1．2当量のアミンをテトラヒドロフラン中25℃で18時間攪拌した。形成した沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄した。固体をメチルtert−ブチルエーテルおよび酢酸エチルを用いて研和し、次いで、ジクロロメタンに溶解し、水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過後、溶液を濃縮し、得られた生成物を乾燥させた。
一般的手順2g
1．0当量のそれぞれの中間体、1．0当量の1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物、2．0当量の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、3．0当量のトリエチルアミンおよび1．3当量のアミンをテトラヒドロフラン中50℃で18時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。固体を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
表2：実施例28〜71
適当な中間体およびアミンから、一般的実験手順2a〜2gによって例示的化合物を調製した。
実施例72
N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−3−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
中間体8−1と同様に、2−（5−アミノ−3−メチル−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン（中間体6−15、粗生成物）103mg（0．27mmol）を6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸78mg（0．41mmol）と反応させた。25℃で24時間後、水を添加した。固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物43mg（理論値の29％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．12分
MS（ESIpos）：m／z＝551（M＋H）＋．
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝3．34−3．73（m，8H），5．48（br．s．，2H），7．42−7．58（m，7H），8．14−8．23（m，2H），8．32−8．43（m，2H），10．35（s，1H）．
実施例73
N−｛2−［3−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−3−オキソプロピル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
中間体8−1と同様に、N，N−ジメチルホルムアミド0．3mlおよびテトラヒドロフラン2．9ml中3−［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］プロパン酸（中間体9−15）80mg（0．21mmol）を1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物32mg（0．21mmol）および1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩81mg（0．42mmol）と30分間攪拌した。フェニル（ピペラジン−1−イル）メタノン60mg（0．32mmol）を添加した。反応混合物を25℃で2．5時間攪拌し、水50mlに滴加した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド2ml中で30分間攪拌し、濾過し、水30mlで洗浄した。固体を方法P1による分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物5mg（理論値の4％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝551（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．10（br．s．，2 H），3．50（br．s．，6 H），4．65（t，2 H），7．36−7．42（m，2 H），7．42−7．47（m，3 H），7．53−7．63（m，2 H），8．17（dd，1 H），8．28（s，1 H），8．32−8．42（m，3 H），10．35（s，1 H）．
表3〜17の例示的化合物を、実験手順1a〜1gおよび2a〜2gと同様にまたは表に示される方法によってアミド合成で合成し、分析LC−MS（方法A4）によって分析した。
表3：実施例74〜77
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］エタノン（中間体6−10）および表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表4：実施例78〜83
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノンおよび表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表5：実施例84〜85
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エタノン（中間体6−13）および表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表6：実施例86
4−［（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）アセチル］−1−エチルピペラジン−2−オンおよび表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表7：実施例87〜121
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン（中間体6−11）および表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表8：実施例122〜200
［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸（中間体9−14）および表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表9：実施例201〜205
［5−（｛［6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸（中間体9−10）および表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表10：実施例206〜208
例示的化合物を表に示される中間体から調製した。
表11：実施例209〜210
2−（5−アミノ−6−メトキシ−2H−インダゾール−2−イル）−1−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］エタノン（中間体6−5）から例示的化合物（実施例）を調製した。
表12：実施例211〜213
2−（5−アミノ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）エタノン（中間体6−11）から例示的化合物を調製した。
表13：実施例214〜216
表14：実施例217〜222
一般的手順2aにしたがって［6−イソプロポキシ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］酢酸（中間体9−16）または（6−イソプロポキシ−5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2H−インダゾール−2−イル）酢酸（中間体9−17）および表に示される出発材料から例示的化合物を調製した。
表15：実施例223〜226
例示的化合物を、アミド合成を介して上記実施例と同様にN−｛2−［2−オキソ−2−（ピペラジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体22−1）および表に示される出発材料から調製した。
表16：実施例227〜244
例示的化合物を表に示される中間体および出発材料から調製した。
表17：実施例245〜247
表18：実施例248〜260
適当な中間体およびアミンから、一般的実験手順2a〜2gによって例示的化合物を調製した。
実施例261
N−｛6−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
ステップA：
N−｛6−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（実施例287）100mg（0．22mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド2．0mlに溶解し、炭酸カリウム46mg（0．33mmol）を攪拌しながら添加した。懸濁液を25℃で10分間攪拌し、次いで、（3−ブロモ−2，2−ジメチルプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン94mg（0．33mmol）を添加した。反応混合物をマイクロ波中100℃で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物34mg（理論値の24％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．70分
MS（ESIpos）：m／z＝650（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝−0．17−−0．09（m，6 H），0．75（s，9 H），1．07（s，6 H），3．42−3．51（m，2 H），3．54−3．64（m，2 H），3．54−3．64（m，4 H），3．64−3．71（m，2 H），3．88（s，2 H），5．40（s，2 H），7．05（s，1 H），8．17−8．27（m，2 H），8．42（t，1 H），8．49−8．56（m，1 H），8．79（s，1 H），10．42（s，1 H）．
ステップB：
N−｛6−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド40mg（0．06mmol）をテトラヒドロフラン2．5mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中1M溶液185μl（0．18mmol）を添加し、混合物を25℃で2時間攪拌した。水5mlを添加し、反応混合物を濃縮した。得られた沈殿を吸引により濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、N−｛6−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド26mg（理論値の48％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．09分
MS（ESIpos）：m／z＝536（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．06（s，6 H），3．42（d，Hz，2 H），3．45−3．51（m，2 H），3．54−3．63（m，4 H），3．63−3．68（m，2 H），3．90（s，2 H），4．63−4．69（m，1 H），5．40（s，2 H），7．05（s，1 H），8．17−8．25（m，2 H），8．41（t，1 H），8．51（d，1 H），8．81（s，1 H），10．44（s，1 H）．
実施例262
6−エチル−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド（中間体15−2）50mg（0．11mmol）を乾燥ジオキサン750μlに懸濁し、ジエチル亜鉛のトルエン中1．1M溶液86μl（0．09mmol）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体4mg（0．01mmol）を添加し、混合物を40℃で24時間攪拌した。ジエチル亜鉛のトルエン中1．1M溶液さらに86μl（0．09mmol）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体4mg（0．01mmol）を添加し、混合物を60℃でさらに24時間攪拌した。ジエチル亜鉛のトルエン中1．1M溶液さらに86μl（0．09mmol）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体4mg（0．01mmol）を添加し、混合物を60℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド2．5mlに溶解し、方法P1による分取HPLCによって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物5．8mg（理論値の11％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．11分
MS（ESIpos）：m／z＝424（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝1．37（t，3 H），2．92（q，2 H），3．42−3．50（m，2 H），3．58（br．s．，4 H），3．62−3．69（m，2 H），4．00（s，3 H），5．39（s，2 H），7．10（s，1 H），7．57（dd，2 H），7．97−8．02（m，2 H），8．21（s，1 H），8．71（s，1 H），10．88（s，1 H）．
実施例263
6−イソブチル−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
6−ブロモ−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド（中間体15−2）50mg（0．11mmol）をテトラヒドロフラン1．5mlに溶解し、2−メチルプロピル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン中0．5M溶液316μl（0．16mmol）およびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（0）3mg（0．01mmol）を添加し、混合物を25℃で48時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド2．5mlに溶解し、方法P1による分取HPLCによって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物2．8mg（理論値の6％）が得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．27分
MS（ESIpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ＝0．99（d，6 H）2．15−2．29（m，1 H）2．77（d，2 H）3．47（d，2 H）3．53−3．69（m，6 H）3．99（s，3 H）5．39（s，2 H）7．09（s，1 H）7．53（dd，1 H）7．94−8．03（m，2 H）8．21（s，1 H）8．71（s，1 H）10．85（s，1 H）．
実施例264
メチル2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（中間体14−9）100mg（0．60mmol）をテトラヒドロフラン1mlに溶解し、2−ブロモ−1−（モルホリン−4−イル）エタノン228mg（1．10mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン235μl（1．10mmol）を添加し、混合物を75℃で24時間攪拌した。反応混合物を膜フィルタを用いて濾過し、濾液をジメチルスルホキシド1mlで希釈し、分取HPLCによって精製した。生成物分画を凍結乾燥した。これにより、標記化合物15mg（理論値の11％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．10分
MS（ESIpos）：m／z＝492（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝3．45−3．50（m，2 H），3．54−3．64（m，4 H），3．64−3．70（m，2 H），3．97（s，3 H），5．59（s，2 H），8．21（dd，1 H），8．36−8．43（m，1 H），8．44−8．49（m，3 H），9．08（s，1 H），12．52（s，1 H）．
実施例265
メチル5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
（中間体14−10）50mg（0．16mmol）をテトラヒドロフラン2．5mlに溶解し、2−ブロモ−1−（モルホリン−4−イル）エタノン134mg（0．64mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン138μl（0．64mmol）を添加し、混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、1M塩酸溶液で3回および飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮中、Isolute（登録商標）HM−N（Biotage）上に吸着させた。Isoluteをヘキサンにより前平衡化したカートリッジ（40g；Puriflash）にアプライし、Isolera（登録商標）フラッシュ精製システム（Biotage）（移動相：ヘキサン／酢酸エチル；流量：25ml／分；勾配：90：10→25：75）を用いてクロマトグラフィーを行った。合わせた生成物分画を濃縮し、乾燥させた。これにより、標記化合物20mg（理論値の28％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．05分
MS（ESIpos）：m／z＝438（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，CHLOROFORM−d）：δ＝2．65（s，3 H），3．48（d，2 H），3．59（dd，4 H），3．67（d，2 H），3．99（s，3 H），5．58（s，2 H），7．55（dd，1 H），7．81−8．04（m，2 H），8．38−8．47（m，2 H），9．09（s，1 H），12．57（s，1 H）．
表19：実施例266〜286
適当な中間体およびカルボン酸から、一般的実験手順1a〜1eによって例示的化合物を調製した。
実施例287
N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
N−｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（Beispiel 280）2．43g（4．50mmol）をテトラヒドロフラン470mlに懸濁し、フラスコを排気し、次いで、窒素を流した（この手順を2回以上繰り返した）。パラジウム炭素958mg（0．9mmol、10％）および25％濃度ギ酸アンモニウム溶液95ml（370．6mmol）を添加し、混合物を25℃で40分間激しく攪拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濃縮した。形成した沈殿を吸引により濾別し、水で繰り返し洗浄し、減圧下50℃の乾燥棚で乾燥させた。これにより、標記化合物2．01g（理論値の90％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．64分
MS（ESIpos）：m／z＝450（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝3．40−3．50（m，2 H），3．52−3．61（m，4 H），3．61−3．67（m，2 H），5．36（s，2 H），6．91（s，1 H），8．16−8．23（m，2 H），8．40（t，1 H），8．47（d，1 H），8．69（s，1 H），10．55（s，1 H），10．65（s，1 H）．
一般的手順3a
1．0当量のN−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドをN，N−ジメチルホルムアミド中1．5当量の適当なハロゲン化物および3．0当量の炭酸カリウムとマイクロ波中100℃で1時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、得られた沈殿を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
一般的手順3b
1．0当量のN−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドをN，N−ジメチルホルムアミド中1．5当量の適当なハロゲン化物および3．0当量の炭酸カリウムとマイクロ波中100℃で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドを添加し、生成物を方法P1による分取HPLCによって精製した。
一般的手順3c
1．0当量のN−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドをN，N−ジメチルホルムアミド中3．0当量の適当なハロゲン化物、5．0当量の炭酸カリウムおよび0．1当量のヨウ化カリウムとマイクロ波中150℃で1時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドを添加し、生成物を方法P5による分取HPLC（勾配：0〜15分10〜50％B）によって精製した。
表20：実施例304〜328
N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミドおよび表に列挙されるハロゲン化物から、一般的手順3a、3bまたは3cによって例示的化合物を調製した。
実施例308
2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）プロパン酸
中間体4−1と同様に、エチル2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）プロパノエート（実施例306）50mg（0．09mmol）をテトラヒドロフラン0．5mlに溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物11mg（0．45mmol）の水164μl中溶液を添加し、混合物を25℃で24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ジメチルスルホキシドを添加し、生成物を分取HPLC（カラム：XBridge C18 5μm 100×30mm）によって精製した。これにより、標記化合物7mg（理論値の15％）が得られた。
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．67分
MS（ESIpos）：m／z＝522（M＋H）＋
1H NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ＝1．64（d，3 H），3．46（br．s．，2 H），3．58（br．s．，4 H），3．64（d，2 H），4．99（d，1 H），5．38（s，2 H），6．97（s，1 H），8．15−8．25（m，2 H），8．35−8．45（m，1 H），8．45−8．51（m，1 H），8．73（s，1 H），10．82（s，1 H）．
実施例309
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
2−ブロモ−1−（モルホリン−4−イル）エタノン536mg（4当量）をN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体14−11）250mg（0．69mmol）およびN，N−ジシクロヘキシルメチルアミン0．59mlのTHF1．5ml中混合物に添加し、混合物を70℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。これにより、標記化合物46mg（理論値の14％）が得られた。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 1．62（s，6H），3．46（d，3H），3．42−3．69（m），5．45（s，2H），5．95（s，1H），7．54（s，1H），8．15（dd，1H），8．25（s，1H），8．36（t，1H），8．45（d，1H），8．73（s，1H），12．35（s，1H）．
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝0．99分（UV−TIC）、質量実測値491．00。
実施例310
N−｛6−クロロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
2−（5−アミノ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（4−メチルピペラジン−1−イル）エタノン（中間体6−21）98mg（0．32mmol）および6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸82mgを最初にTHF3．0mlに装入し、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物49mg、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩121mgおよびトリエチルアミン0．13mlを添加し、混合物を室温で19．5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾別し、水で2回およびジエチルエーテルで3回洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物129mgが得られた。
1H−NMR（300MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 2．21（s，3H），2．25−2．42（m，4H），3．42−3．59（m，4H），5．50（s，2H），7．14（t，1H），7．91（s，1H），8．02（dd，1H），8．29−8．44（m，3H），8．64（s，1H），10．60（s，1H）．
UPLC−MS（方法A2）：Rt＝1．06分（UV−TIC）、質量実測値462．00。
実施例311
N−｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド。
実施例310の調製と同様に、2−（5−アミノ−6−クロロ−2H−インダゾール−2−イル）−1−（モルホリン−4−イル）エタノン（中間体6−22）137mgを6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸70mgと室温で68時間反応させた。水を添加し、固体を吸引により濾別し、アセトン、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物91mgが得られた。
UPLC−MS（方法A1）：Rt＝1．06分（UV−TIC）、質量実測値449．00。
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝ 3．42−3．68（m，8H），5．50（s，2H），7．90（s，1H），8．01（dd，1H），8．29−8．36（m，2H），8．41（d，1H），8．64（s，1H），10．59（s，1H）．
生理学的有効性の評価
本発明による化合物のインビトロ活性を以下のアッセイで示すことができる：
Irak4キナーゼアッセイ
本発明の発明による物質のIrak4阻害活性を、以下の段落に記載されるIrak4 TR−FRETアッセイ（TR−FRET＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）で測定した。
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Hi5、BTI−TN−5B1−4、Invitrogenから購入した細胞株、カタログ番号B855−02）で発現され、アフィニティークロマトグラフィーを介して精製したN末端GST（グルタチオンS−トランスフェラーゼ）およびヒトIrak4からの組換え融合タンパク質を酵素として使用した。キナーゼ反応に使用する基質は、例えば、Biosyntan GmbH（Berlin−Buch）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG（アミド型のC末端）とした。
アッセイのために、20μM〜0．073nMの範囲の11種の異なる濃度を、試験物質のDMSO中2mM溶液から調製した。アッセイのために、それぞれの溶液50nlを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Irak4のアッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl2、1．0mMジチオトレイトール、30μM活性化オルトバナジン酸ナトリウム、0．1％（w／v）のウシγ−グロブリン（BGG）、0．04％（v／v）nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μlを添加し、混合物を15分間インキュベートして、キナーゼ反応の前に物質と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、1．67mM＝アッセイ体積5μl中最終濃度：1μM）およびペプチド基質（0．83μM＝5μlアッセイ体積中最終濃度：0．5μM）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。Irak4の濃度を酵素のそれぞれの活性に調整し、アッセイが線形範囲で行われるよう設定した。典型的な濃度は約0．2nM程度であった。TR−FRET検出試薬［0．1μMストレプトアビジン−XL665（Cisbio Bioassays；フランス、カタログ番号610SAXLG）および1．5nM抗ホスホセリン抗体［Merck Millipore、「STK Antibody」、カタログ番号35−002］および0．6nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体（Perkin−Elmer、製品番号AD0077、あるいは、Cisbio Bioassays製のテルビウム−クリプテート標識抗マウスIgG抗体を使用することが可能である）］の水性EDTA溶液（25mM HEPES中100mM EDTA、0．4％［w／v］ウシ血清アルブミン［BSA］ pH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化基質と検出試薬の複合体の形成を可能にした。次いで、ユーロピウムキレート標識抗マウスIgG抗体からストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギー移動を測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。このため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRET測定装置、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（試験物質を用いない酵素反応＝0％阻害；酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。典型的には、試験物質を、20μM〜0．073nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．7μM、1．6μM、0．47μM、0．13μM、38nM、11nM、3．1nM、0．89nM、0．25nMおよび0．073nM）、同じマイクロタイタープレートで試験した。希釈系列を系列希釈によってアッセイ前に調製した（100％DMSO中2mM〜7．3nM）。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
表21：IRAK4キナーゼアッセイにおける例示的化合物のIC50値
THP−1細胞におけるTNF−α分泌
この試験を用いて、物質を、THP−1細胞（ヒト単球急性白血病細胞株）におけるTNF−α（腫瘍壊死因子アルファ）の分泌を阻害する能力について試験することが可能である。TNF−αは炎症過程に関与するサイトカインである。この試験では、TNF−α分泌を細菌性リポ多糖（LPS）とのインキュベーションによって誘因する。
THP−1細胞を連続懸濁細胞培養［ウシ胎児血清（FCS）10％（Invitrogen、カタログ番号10082−147）、1％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco BRL、カタログ番号15140−114）を補足したL−Glutamax（Gibco、カタログ番号61870−044）を含むRPMI 1460培地］に保ち、細胞濃度は1×106個細胞／mlを超えるべきでない。
アッセイを細胞培養培地（FCS10％を補足したL−Glutamaxを含むRPMI 1460培地）で行う。
それぞれ、1ウェル当たり2〜2．5μlの細胞懸濁液（4000個の細胞に相当する）を、それぞれ物質40〜50nlを100％DMSOに溶解させた384ウェル試験プレート（Greiner、カタログ番号784076）に分配した。ここで、それぞれ20μM〜0．073nMの範囲の10種の異なる濃度を各物質に使用した。細胞を室温で15分間インキュベートした。次いで、細胞培養培地（最終濃度0．05μg／ml）に溶解した0．1μg／ml LPS（Sigma、大腸菌（Escherichia coli）055：B5、カタログ番号L5418）2〜2．5μlを各ウェルに分配した。中性対照として、細胞を0．05μg／ml LPSおよび1％DMSOで処理し、阻害剤対照として、1％DMSOでのみ1回処理した。
プレートを80gで30秒間遠心分離し、37℃、5％CO2および95％大気湿度で17時間インキュベートする。TNF−α HTRF検出キット（Cisbio、カタログ番号62TNFPEB／C）を用いてTNF−αの量を測定した。このために、それぞれ再構成緩衝液に製造業者の指示にしたがって溶解した抗TNF−α−XL665複合体および抗TNF−α−クリプテート複合体からなる検出溶液2μlを、HTRF（均一時間分解蛍光）試験のために添加した。添加後、混合物を室温で3時間、または4℃で一晩インキュベートした。次いで、BMG PheraStarなどのHTRFイネーブル測定装置を用いて、シグナルを620／665nmで読み取った。
物質の活性を、中性対照と阻害剤対照の比（％）として表す。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
表22：THP−1細胞におけるTNF−αの分泌に関する例示的化合物のIC50値
ヒトPBMC（末梢血単核細胞）におけるインビトロLPS（リポ多糖）誘導サイトカイン産生
本発明による化合物のヒトPBMCにおける誘導サイトカイン産生に対する効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
ヒトPBMCを抗凝固ヒト全血から得た。このために、Ficoll−Paque（Biochrom、カタログ番号L6115）15mlを最初にLeucosep管に装入し、ヒト血液20mlを添加した。血液を800gで室温において15分間遠心分離した後、血小板を含む血漿を取り出し、捨てた。PBMCを遠心分離管に移し、PBS（リン酸緩衝食塩水）（Gibco、カタログ番号14190）で構成した。細胞懸濁液を室温において250gで10分間遠心分離し、上清を捨てた。PBMCを完全培地（RPMI 1640、L−グルタミンを含まない（PAA、カタログ番号E15−039）、10％FCS；50U／mlペニシリン、50μg／mlストレプトマイシン（PAA、カタログ番号P11−010）および1％L−グルタミン（Sigma、カタログ番号G7513））に再懸濁した。
アッセイも完全培地で行った。PBMCを細胞密度2．5×105個細胞／ウェルで96ウェルプレートに蒔いた。本発明による化合物を一定体積の100％DMSOへの連続希釈に供し、最終DMSO濃度が0．4％DMSOになるように10μM〜3nMの範囲の8つの異なる濃度でアッセイに使用した。次いで、実際の刺激前に、細胞をこれと30分間プレインキュベートした。サイトカイン分泌を誘導するために、細胞を0．1μg／ml LPS（Sigma、カタログ番号L4516）で24時間刺激した。製造業者の指示にしたがってCellTiter−Glo発光アッセイ（Promega、カタログ番号G7571（G755／G756A））を用いて細胞生存率を測定した。製造業者の指示にしたがってHuman ProInflammatory 9−Plex Tissue Culture Kit（MSD、カタログ番号K15007B）を用いて細胞培養液上清中の分泌されたTNF−αの量を測定した。例として、活性が1〜10μMの間の例示的化合物1ならびに活性が1μM以下の例示的化合物47、64および71を挙げる。
インビトロ腫瘍関連NF−kB受容体活性
本発明による化合物のNF−kBシグナル経路に対する効果をヒトDLBCL（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）細胞株で調べた。TMD−8、HBL−1、U2932、HTおよびWSU−DLCL2細胞をレトロウイルスNF−kBレポーター構築物（Cignal Lenti NFκB Reporter（luc）キット：CLS−013L、Qiagen）により安定に形質導入して、TMD−8−NF−kB−luc、HBL−1−NF−kB−luc、U2932−NF−kB−luc、HT−NF−kB−lucおよびWSU−DLCL2−NF−kB−lucレポーター細胞株を作製した。10000個の細胞を、384ウェルプレート（Perkin Elmer、白色）中増殖培地（RPMI（Biochrom、カタログ番号FG1215）、20％FCS（Biochrom、カタログ番号S0615））または10％FCSを補足したRPMI 1640培地に30μl／ウェルで移し、37℃で一晩インキュベートした。24時間後、細胞を試験物質で処理し、37℃で6時間および24時間インキュベートした。試験物質を、HP D300デジタルディスペンサを用いて、細胞、単独でまたは異なる濃度の2種の試験物質の組み合わせとして（物質1と物質2の比：1：0、0．85：0．15；0．7：0．3；0．5：0．5；0．3：0．7；0．15：0．85；0：1）、7倍希釈で細胞に添加した。対照として、細胞をビヒクル（DMSO）で処理した。6時間および24時間後、細胞を30μl／ウェルのOne−Glo溶液（Promega、カタログ番号E6110）で処理し、室温で10分間インキュベートし、処理の最後にNF−KBレポーター活性を測定するためにVICTOR V（Perkin Elmer）を用いて発光を測定した。NF−KBレポーター活性に対する効果（％）およびそこから得られるIC50値を各試験物質について決定した。4パラメータ当てはめを用いて、IC50値を計算した。
例として、細胞株TMD−8−NF−kB−luc、HBL−1−NF−kB−luc、U2932−NF−kB−lucおよびWSU−DLCL2−NF−kB−lucで1〜10μMの間の活性を有する例示的化合物289を挙げることができる。
インターロイキン−6およびインターロイキン−10のインビトロ腫瘍関連分泌
本発明による化合物のインターロイキン−6およびインターロイキン−10分泌に対する効果をヒトTMD−8 DLBCL細胞で調べた。15000個細胞／ウェルを96ウェルプレート（Perkin Elmer）中新鮮増殖培地（RPMI（Biochrom、カタログ番号FG1215）、20％FCS（Biochrom、カタログ番号S0615））100μlに蒔いた。HP D300デジタルディスペンサを用いて試験物質を7倍希釈で細胞に添加し、24時間インキュベートした。インキュベーション時間が終了した後、上清を回収し、製造業者の指示にしたがってHuman IL−6／IL−10 Elisa Kit（Life Technologies、カタログ番号KHC0062、KHC0101）を用いてインターロイキン濃度を測定した。インターロイキン分泌に対する効果（％）を各試験物質で測定した。
例として、インターロイキン−6およびインターロイキン−10の分泌に対して1〜10μMの間の活性を有する例示的化合物289が挙げられる。
炎症性障害、腫瘍障害および眼科学的障害（滲出型AMD（加齢黄斑変性）など）を治療するための本発明による化合物の適合性を以下の動物モデルで示すことができる：
TLR媒介炎症のインビボモデル
本発明による化合物を、そのインビボ有効性についてインビボTLR媒介炎症のモデルで調べた。LPS媒介炎症モデルを使用したので、この機構モデルは、特に、本発明による化合物のTLR4媒介障害に対する潜在的な効果を示す。ここで、雌Balb／cマウス（約8週齢；Charles River Laboratories、ドイツ）をそれぞれ5匹の動物の群に分けた。対照群を、物質を溶解したビヒクル（物質ビヒクル）およびLPSを溶解したビヒクルでも処理した。0．2mgのLPS／kg体重（Sigma、カタログ番号L4391）（大腸菌（E．coli）0111：B4のリポ多糖）を物質で処理した群、および陽性対照群にも腹腔内（i．p．）投与した。さらに、陽性対照群を上記物質ビヒクルで処理した。物質を、LPSの投与による炎症の誘発8時間前に経口投与した。本発明による化合物の炎症に対する効果を調べるため、最終的な血液試料を1．5時間後に動物から採取した。製造業者の指示にしたがってMouse ProInflammatory 7−Plex Tissue Culture Kit（MSD、カタログ番号K15012B）を用いて血漿中の一定のサイトカインの濃度を測定した。図1は、LPS誘発濃度と比べて例示的化合物64の投与によって用量依存的様式で減少した血漿中のTNF−αの量を示している。
IL−1β媒介炎症のインビボモデル
IL−1β媒介障害における本発明による化合物の潜在的な有効性を評価するために、IL−1βを雌Balb／cマウス（約8週齢、Charles River Laboratories、ドイツ）に腹腔内投与し、本発明による化合物のIL−1β媒介サイトカイン分泌に対する効果を調べた。各場合で、群の大きさを5匹の動物とした。対照群を、物質を溶解するために使用したビヒクルおよびIL−1βで処理した。各場合で、90μgのIL−1β／kg体重（R＆D、カタログ番号401−ML／CF）を、物質で処理した群および陽性対照群に腹腔内投与した。陽性対照群の物質またはそのビヒクルは、IL−1βの投与4時間前に投与した。製造業者の指示にしたがってMouse ProInflammatory 7−Plex Tissue Culture Kit（MSD、カタログ番号K15012B）を用いて最終的な血液の取り出し後の血漿中のTNF−αの測定をIL−1βの投与2時間後に行った。IL−1βの投与により、TNF−α血漿濃度上昇がもたらされ、これが例示的化合物64による処理によって阻害された。これは図2に示される。
酸素誘発インビボ網膜症（OIR）モデル
酸素誘発網膜症が病理学的網膜血管新生の研究用の有用な動物モデルであることが示されている。このモデルは、網膜における生後初期発達中の高酸素症が正常な網膜血管の性腸の停止または遅延を引き起こすという知見に基づく。7日の高酸素症期間後、動物を正常酸素圧室空気に戻すと、これは相対的低酸素に相当する。こうして引き起こされた虚血状態により、滲出型AMD（加齢黄斑変性）などの眼障害における病態生理学的血管新生とのいくつかの類似性を有する異常な血管新生がもたらされる。さらに、引き起こされた血管新生は高度に再現性があり、定量可能であり、種々の形態の網膜障害の疾患機構および可能な治療を調べるための重要なパラメータとなる。これがこのモデルが本発明による化合物のこの病理学的過程に対する効果を調べるのに適している理由である。
このために、7日齢の若体マウス動物、例えば、若体C57Bl／6動物を高酸素症環境（70％酸素）に5日間暴露した。12日目〜17日目に、マウスを正常酸素圧条件下に維持する（正常酸素圧は21％酸素を含む室空気を意味する）。次いで、この期間中、動物を物質で処理した群およびビヒクル群に割り当て、群にしたがって処理する。動物を17日目に屠殺し、次いで、眼を取り出し、4％ホルマリンに固定した。リン酸緩衝食塩水中で洗浄した後、網膜を切除し、その平坦な調製物を作製し、これをイソレクチンB4抗体（Tual−Chalot、Allinsonら、J．Vis．Exp．、2013）で染色する。Zeiss ApoTomeを用いて血管新生の定量化を行う。
レーザー誘発脈絡膜血管新生のインビトロモデル
この研究は、レーザー誘発脈絡膜血管新生のラットモデルで、試験物質の溢出／浮腫形成および／または脈絡膜血管新生の減少に対する有効性を調査するのに役立つ。動物モデルでは、レーザー媒介光凝固により、血管への付随する損傷および炎症関連血管新生と共にブルッフ膜の破壊がもたらされる。両過程は、黄斑変性の病理学的機序に相当する（Grossniklaus、Kang、Berglin、Prog Retin Eye Res．、2010）。
本発明による化合物の効果を決定するために、Brown Norwayラット（Charles River Laboratories）を適当な群（物質およびビヒクル）に割り当て、麻酔をかけ、0．5％トロピカミドを眼に滴下して瞳孔を広げる。動物に麻酔をかけた後（15mg／kgキシラジンおよび80mg／kgケタミン）、532nmアルゴンレーザー（レーザーサイズ：50μm〜75μm；レーザー強度：150mW；持続時間：100ms）を用いて各動物の各眼の網膜を焼いて6個の孔をあけることによって、脈絡膜血管新生を誘因する。本発明による物質または対応するビヒクルによる動物の処理を、1日目または7日目から最大23日目まで（23日目を含む）行う。21日目に血管造影を行う。このために、動物にそれぞれ麻酔をかけ、瞳孔を開き、10％フルオレセインナトリウム溶液を皮下注射する。血管造影図を注射後最大10分で記録し、スコアシステム（0＝染色なし＝組織傷害なし、1＝わずかな染色＝わずかな組織傷害、2＝中等度の染色＝中等度の組織傷害、3＝最大の染色＝最大の組織傷害）を用いて3人の盲検化観察者によって評価する。動物を23日目に屠殺し、その後、眼を取り出し、4％濃度パラホルムアルデヒド溶液に室温で1時間固定する。1回洗浄した後、網膜を慎重に剥離し、FITCイソレクチンB4抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、次いで、顕微鏡スライドに平坦に載せる。こうして得られた調製物を、488nmの励起波長で蛍光顕微鏡（Apotom、Zeiss）を用いて評価する。Axiovision 4．6ソフトウェアを用いた形態計測解析によって、脈絡膜血管新生の体積または面積を計算する。
医薬組成物の実施例
本発明による化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例64の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、トウモロコシデンプン（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ製）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
経口投与用の液剤：
組成
実施例64の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは1回量の本発明による化合物100mgに相当する。
製造
本発明による化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。
組成：
実施例64の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用の水250g。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコール400と一緒に、攪拌することによって水に溶解する。溶液を濾過（孔径0．22μm）によって殺菌し、無菌状態下で加熱殺菌注入瓶に分配する。後者を注入栓および圧着キャップで閉じる。

Claims (18)

  1. 一般式（I）：
    （式中、
    −R0は水素またはC1〜C4−アルキルを表し、C1〜C4−アルキル基は場合によりヒドロキシおよびハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R1は、
    ・水素、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）Rd、ヒドロキシまたはC1〜C6−アルキルを表し、C1〜C6−アルキル基は場合により
    ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC1〜C6−アルコキシ、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC3〜C8−シクロアルコキシ、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているヘテロシクロアルキル
    からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されている、あるいは
    ・C1〜C6−アルコキシを表し、C1〜C6−アルコキシ基は場合により
    ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC3〜C8−シクロアルキル、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC1〜C6−アルコキシ、場合によりハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているC3〜C8−シクロアルコキシ、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているアリール、または場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されている5もしくは6員ヘテロアリール
    からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルコキシまたはヘテロシクロアルコキシを表す、あるいは
    ・アリールオキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールオキシを表し、アリールオキシおよび5もしくは6員ヘテロアリールオキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、あるいは
    ・C2〜C6−アルケニルまたはC2〜C6−アルキニルを表す、あるいは
    ・アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルおよびC1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −RaはC1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−C（＝O）O−C1〜C6−アルキルおよびS（＝O）2−C1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −RbはC1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表す；あるいは、
    −RaおよびRbは窒素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい5または6員複素環を形成し；
    −Rcはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルまたはC1〜C3−アルコキシを表し；
    −Rdは水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し；
    −R2は水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルを表し；
    −R13は水素またはC1〜C6−アルキルを表し；
    −Wは、N、OおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりR3によって一置換されていてもよく、場合により同一のまたは異なるR4基によって一置換または多置換されていてもよい5員ヘテロアリールを表す、あるいは
    −Wは、場合によりR3によって一置換されていてもよく、場合により同一のまたは異なるR4基によって一置換または多置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、1，2，4−トリアジニルまたは1，3，5−トリアジニルを表し；
    −R3は水素、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）RaまたはC1〜C6−アルキルを表し、
    ・C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
    C1〜C6−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシは場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・C1〜C6−アルキルは場合によりC3〜C6−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されており、
    C3〜C6−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、あるいは
    ・C1〜C6−アルキルは場合によりアリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されており、
    アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換、二置換または三置換されていてもよい、あるいは
    −R3は、
    ・C1〜C6−アルコキシを表し、
    C1〜C6−アルコキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・C3〜C6−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC5〜C11−スピロシクロアルキルを表し、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびスピロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・アリールまたは5〜10員ヘテロアリールを表し、
    アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、NO2、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
    C1〜C3−アルキルは場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R4はハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはC1〜C6−アルキルを表し、C1〜C6−アルキルは場合によりハロゲン、C1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、C1〜C6−アルコキシは場合によりハロゲン、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキルおよびアリールからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、アリールは場合により同一のまたは異なるR基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    −R4は場合により同一のまたは異なるR基によって一置換または多置換されていてもよいアロールまたはヘテロアリールを表す、あるいは
    −R4はC（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）ORa、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、N（Ra）C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）NH2、N（H）C（＝O）NHRa、N（H）C（＝O）N（Ra）Rb、N（Ra）C（＝O）NH2、N（Ra）C（＝O）NHRa、N（Ra）C（＝O）N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）ORa、N（Ra）C（＝O）ORa、NO2、N（H）S（＝O）Ra、N（Ra）S（＝O）Ra、N（H）S（＝O）2Ra、N（Ra）S（＝O）2Ra、N＝S（＝O）（Ra）Rb、OC（＝O）Ra、OC（＝O）NH2、OC（＝O）NHRa、OC（＝O）N（Ra）Rb、SH、SRa、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRa、S（＝O）2N（Ra）RbまたはS（＝O）（＝N−Ra）Rbを表し；
    −Rはハロゲン、シアノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C（＝O）Ra、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、C（＝O）ORa、NH2、NHRa、N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、N（Ra）C（＝O）Ra、N（H）C（＝O）NH2、N（H）C（＝O）NHRa、N（H）C（＝O）N（Ra）Rb、N（Ra）C（＝O）NH2、N（Ra）C（＝O）NHRa、N（Ra）C（＝O）N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）ORa、N（Ra）C（＝O）ORa、NO2、N（H）S（＝O）Ra、N（Ra）S（＝O）Ra、N（H）S（＝O）2Ra、N（Ra）S（＝O）2Ra、N＝S（＝O）（Ra）Rb、OH、C1〜C6−アルコキシ、OC（＝O）Ra、OC（＝O）NH2、OC（＝O）NHRa、OC（＝O）N（Ra）Rb、SH、SRa、S（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRa、S（＝O）2N（Ra）RbまたはS（＝O）（＝NRa）Rbを表し；
    −nは0または1を表し；
    −Yは
    および
    （式中、＊は基と分子の残りとの付着点を表す）
    から選択される基を表し；
    −R5は水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R6は、
    ・水素またはC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C3〜C10−シクロアルキル、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・C3〜C10−シクロアルキルを表し、
    C3〜C10−シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシによって置換されていてもよい、あるいは
    ・ヘテロシクロアルキルを表し、
    ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
    アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、S（＝O）2NH2、S（＝O）2NHRaおよびS（＝O）2N（Ra）Rbからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R7aは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R7bは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    −R7aおよびR7bは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成する、あるいは
    −R7aおよびR7bは一緒になってオキソ基を表し；
    −R7cは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R7dは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    −R7cおよびR7dは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成する、あるいは
    −R7cおよびR7dは一緒になってオキソ基を表し；
    −R8aは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R8bは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    −R8aおよびR8bは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成し、
    −R8cは水素、ハロゲン、N（Ra）Rb、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C10−シクロアルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R8dは水素、ハロゲンまたはC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    −R8cおよびR8dは炭素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノおよびC1〜C6−アルキルからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C6−シクロアルキルを形成する、あるいは
    −R8cおよびR8dは一緒になってオキソ基を表し；
    −oは0、1または2を表し、
    −pは0、1または2を表し、
    −qは0、1または2を表し、
    −rは0、1または2を表し、
    −sは0、1または2を表し、
    o、p、q、rおよびsは同時には0を表さず；
    −ZはC（＝O）、CR9R10、NR11、O、S、S（＝O）およびS（＝O）2から選択される基を表し；
    −R9は水素またはC1〜C6−アルキルを表し、
    −R10は、
    ・水素、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、N（H）C（＝O）Ra、N（Rb）C（＝O）Ra、S（＝O）2Ra、ヒドロキシ、N（Ra）RbおよびC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・C1〜C6−アルコキシを表し、
    C1〜C6−アルコキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
    アリールおよび5もしくは6員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、シアノ、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・アリールオキシまたは5もしくは6員ヘテロアリールオキシを表し、
    アリールオキシおよび5もしくは6員ヘテロアリールオキシは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルコキシは場合により同一のまたは異なるハロゲン基またはオキソ基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    ・C2〜C6−アルケニルまたはC2〜C6−アルキニルを表す、あるいは
    ・アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
    アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、NHRa、N（Ra）Rb、C1〜C3−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    −R9およびR10は炭素原子と一緒になって、C3〜C8−シクロアルキルまたは4〜6員複素環を形成し、
    C3〜C8−シクロアルキル基または4〜6員複素環は場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C6−アルキル、C（＝O）Raおよびオキソ基からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく；
    −R11は、
    ・水素、C（＝O）Ra、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2Ra、S（＝O）2N（Ra）RbまたはC1〜C6−アルキルを表し、
    C1〜C6−アルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C（＝O）Ra、C（＝O）ORa、C（＝O）NH2、C（＝O）N（H）Ra、C（＝O）N（Ra）Rb、S（＝O）2−C1〜C6−アルキル、N（Ra）Rb、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよく、
    C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC3〜C8−シクロアルコキシは場合によりヒドロキシおよびハロゲンからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい；あるいは
    ・場合によりヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよいC3〜C8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−C1〜C4−アルキルを表し、
    アルキルおよびアルコキシは場合によりハロゲンおよびオキソ基からなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい、あるいは
    ・C2〜C6−アルケニルまたはC2〜C6−アルキニルを表す、あるいは
    ・アリール、5〜10員ヘテロアリール、アリール−C1〜C4−アルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリール−C1〜C4−アルキルを表し、
    アリールおよびヘテロアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C（＝O）OH、C（＝O）ORa、C1〜C3−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されていてもよい）
    の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、その塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  2. R1が、
    ・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシによって置換されたC1〜C5−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルによって置換されたC1〜C6−アルコキシ、最大3個のフッ素原子によって置換されたC1〜C6−アルコキシ、R cからなる群の同一のまたは異なる基によって場合により一置換または多置換されたアリールによって置換されたC1〜C6−アルコキシを表す、あるいは
    ・場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換された5または6員ヘテロアリールを表す、請求項1に記載の化合物。
  3. Wが式（III）〜（IX）：
    （式中、
    −R12は、
    ・水素、ハロゲン、場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されているC1〜C6−アルキル、場合により同一のまたは異なるハロゲン基によって一置換または多置換されているC3〜C6−シクロアルキル、場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されているアリール、または場合によりRcからなる群の同一のまたは異なる基によって一置換または多置換されている5もしくは6員ヘテロアリールを表す、あるいは
    ・NHRaを表し；
    −mは0、1、2または3を表し、
    −R3およびR4は上に示される意味を有し、
    −＊は基と分子の残りとの付着点を表す）
    から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
  4. Wが一般式（X）：
    （式中、R3およびR4が請求項1に示される意味を有する）
    の基を表す、請求項1に記載の化合物。
  5. Yが一般式（II）：
    （式中、R7a、R7b、R7c、R7d、R8a、R8b、R8cおよびR8dは請求項1で定義される通りである）
    の基である、請求項1に記載の化合物。
  6. YがNR5R6基（R5およびR6は請求項1で定義される通りである）である、請求項1に記載の化合物。
  7. Wが一般式（IX）：
    （式中、
    mは0を表し、R2、R0およびR13は全て水素を表し、R3はトリフルオロメチル、エチル、メチル、シクロプロピル、2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルまたは1−ヒドロキシエチルを表し；Yは4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルを表し、nは0を表し、R1はシクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2−トリフルオロエトキシ、塩素、エトキシ、メトキシ、2−ヒドロキシプロパン−2−イルまたは3−ヒドロキシペンタン−3−イルを表す）
    の基を表す、請求項1に記載の化合物。
  8. R1がシクロプロピルメトキシ、メトキシ、エトキシまたは2−ヒドロキシプロパン−2−イルを表す、請求項7に記載の化合物。
  9. R3がトリフルオロメチルまたはシクロプロピル基である、請求項7に記載の化合物。
  10. 以下に挙げる、請求項1に記載の化合物
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−エチル−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    5−フルオロ−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メチル−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−シクロプロピルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    tert−ブチル3−｛［4−（｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝カルバモイル）−1，3−チアゾール−2−イル］アミノ｝アゼチジン−1−カルボキシレート
    N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
    tert−ブチル3−｛［4−（｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝カルバモイル）−1，3−チアゾール−2−イル］アミノ｝アゼチジン−1−カルボキシレート
    2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛6−シアノ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    5’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    4’−メチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    6’−メトキシ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    6’−アセトアミド−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6’−ニトロ−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    6’−アミノ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−フルオロ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−フルオロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（ベンゾイルオキシ）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−イソブトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−イソブトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−イソブトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−イソブトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（シクロプロピルメトキシ）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（シクロプロピルメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［6−（シクロプロピルメトキシ）−2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−（ピリジン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−クロロ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    エチル4−｛［6−クロロ−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
    N−（6−クロロ−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−オキソ−2−［3−（ピペリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−（4−ヒドロキシ−1，4’−ビピペリジン−1’−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−エトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−エトキシ−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−エトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−エトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−エトキシ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−エトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−3−メチル−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［3−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−3−オキソプロピル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−2−（ピリジン−4−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（ピリジン−3−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
    6−エチル−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2，2，2−トリフルオロエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（ピリジン−4−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−クロロピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−メチル−1，3−オキサゾール−5−カルボキサミド
    6−アミノ−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−メチル−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メトキシピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−フェニル−2H−1，2，3−トリアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−4−（トリフルオロメチル）−1，3−チアゾール−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1，3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2，4’−ビピリジン−6−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−5−フルオロ−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1H−1，2，4−トリアゾール−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−［3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−4−イル］ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−エトキシピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−エチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（4−メトキシフェニル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−ブロモ−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（4−フルオロフェニル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−ブロモピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（4−フルオロベンゾイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−2−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（メトキシアセチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−シクロペンチル−3−オキソピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−オキソ−2−（3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2，2−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−オキソ−2−（ピリダジン−4−イルアミノ）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（1−フェニルエチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−3−イルカルボニル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−イソニコチノイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（モルホリン−4−イルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［2−（メチルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピラジン−2−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（1−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（2−メチル−2，8−ジアザスピロ［4．5］デカ−8−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（6−アセチル−2，6−ジアザスピロ［3．3］ヘプタ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−オキソ−2−（3−オキソ−2，8−ジアザスピロ［4．5］デカ−8−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（6−メチル−2，6−ジアザスピロ［3．5］ノナ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（7−オキサ−2−アザスピロ［3．5］ノナ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（1，4’−ビピペリジン−1’−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［2−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［3−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−カルバモイルピペリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［3−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［3−（モルホリン−4−イルメチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（3−エチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（5−シクロプロピル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（4−メチルピペラジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（5−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル）メチル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［3−（ピロリジン−1−イルメチル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛［3−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（1，2−オキサゾール−4−イルアミノ）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（メチルスルホニル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−オキソ−2−｛4−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル｝エチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（フェニルスルホニル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［（3−スルファモイルフェニル）アミノ］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［イソニコチノイル（メチル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［2−（イソプロピルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（メトキシアセチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    エチル4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
    N−（2−｛2−［4−（シクロヘキシルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［2−（シクロプロピルアミノ）−2−オキソエチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［2−（2−ヒドロキシエチル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（1H−ピロール−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（3−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル］ピペラジン−1−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2−オキソピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−アミノ−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−イソプロピルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（2−チエニルカルボニル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−シクロプロピル−2−オキソエチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）メチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル）カルボニル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N，N−ジメチル−4−｛［5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−2−イル］アセチル｝ピペラジン−1−カルボキサミド
    N−｛2−［2−オキソ−2−（チオモルホリン−4−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−フリルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（3−チエニルメチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4’−メチル−1，4’−ビピペリジン−1’−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（6−メチル−2，6−ジアザスピロ［3．3］ヘプタ−2−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−シクロペンチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−4−イルメチル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−4−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    ギ酸N−［2−（2−｛4−［2−（1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（1：1）
    N−（2−｛2−［4−（ジエチルスルファモイル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピリジン−3−イル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピペリジン−1−イルスルホニル）ピペラジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル）スルホニル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）−N−（2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−エチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−エトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−シクロプロピル−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（1−ヒドロキシエチル）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−［（アゼチジン−2−イルメチル）アミノ］−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−メチル−4−［（4−メチルピペラジン−1−イル）カルボニル］ピペリジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−オキソ−2−［（3R）−ピペリジン−3−イルアミノ］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−イソプロポキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−イソプロポキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−イソプロポキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロブチルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［3−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［2−（2−｛4−［2−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ベンゾイル］ピペラジン−1−イル｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−ブロモ−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    2−（4−メトキシフェニル）−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    2−（4−フルオロフェニル）−N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−（6−メチル−2−｛2−オキソ−2−［4−（ピロリジン−1−イル）ピペリジン−1−イル］エチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−ブロモ−N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−（トリフルオロメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（4H−1，2，4−トリアゾール−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    2−ブロモ−N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［6−（ベンジルオキシ）−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル］−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    6−ブロモ−N−｛6−ブロモ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    2−（アゼチジン−3−イルアミノ）−N−｛2−［2−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−1，3−チアゾール−4−カルボキサミド
    6−アセトアミド−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（ジメチルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（ジメチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−アセトアミド−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（ジメチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−［3−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［1−（4−ベンゾイルピペラジン−1−イル）−1−オキソプロパン−2−イル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−［6−クロロ−2−（2−｛［トランス−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）シクロヘキシル］アミノ｝−2−オキソエチル）−2H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−（2−オキサ−7−アザスピロ［3．5］ノナ−7−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（6−クロロ−2−｛2−［4−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）ピペラジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−2H−インダゾール−5−イル）−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−オキソ−2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（ジフルオロメチル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−2−（テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル）−1，3−オキサゾール−4−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（1，1−ジオキシド−1−チア−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−2−オキソエチル］−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−エチル−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−イソブチル−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    メチル2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
    メチル5−｛［（6−メチルピリジン−2−イル）カルボニル］アミノ｝−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ピロリジン−1−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（モルホリン−4−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（シクロプロピルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（ブチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（プロピルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（イソブチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    R−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    S−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（2，2，2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（1−ヒドロキシエチル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（シクロプロピルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（プロピルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（イソブチルアミノ）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（1−ヒドロキシエチル）−N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−メトキシ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−4−メチル−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（ベンジルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（シクロプロピルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    6−（ブチルアミノ）−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−［（2−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（プロピルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−（イソブチルアミノ）ピリジン−2−カルボキサミド
    5−フルオロ−N−（2−｛2−［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ピペリジン−1−イル］−2−オキソエチル｝−6−メトキシ−2H−インダゾール−5−イル）−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−ヒドロキシ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（3−シアノプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（シクロヘキシルメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（2，2−ジメチルプロポキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−（テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ）−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（シクロペンチルオキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（シアノメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    （｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）酢酸
    N−｛6−（シクロブチルメトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−［2−（ピロリジン−1−イル）エトキシ］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−［2−（モルホリン−4−イル）エトキシ］−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−6−［2−（ピペリジン−1−イル）エトキシ］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（3−ヒドロキシプロピル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（2−ヒドロキシプロピル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（2−ヒドロキシエトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−（2−メトキシエトキシ）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    エチル（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）アセテート
    メチル4−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）ブタノエート
    エチル2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）プロパノエート
    エチル3−メチル−2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）ブタノエート
    2−（｛2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−2H−インダゾール−6−イル｝オキシ）プロパン酸
    N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド
    N−｛6−クロロ−2−［2−（モルホリン−4−イル）−2−オキソエチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（ジフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド。
  11. 疾患を治療および／または予防するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
  12. 腫瘍障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
  13. リンパ腫、黄斑変性、子宮内膜症、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、関節リウマチを治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
  14. 腫瘍障害、皮膚科学的障害、婦人科障害、心血管障害、肺障害、眼科学的障害、神経障害、代謝障害、炎症性障害、自己免疫障害および疼痛を治療および／または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
  15. リンパ腫、黄斑変性、子宮内膜症、乾癬、エリテマトーデス、多発性硬化症、COPD、関節リウマチを治療および／または予防するための医薬品を調製するための請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
  16. 不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から10のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
  17. メチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムブロミドとのグリニャール反応によって、一般式（II）の化合物から一般式（III）の化合物：
    （式中、R14はメチルまたはエチル基である）
    を調製する方法。
  18. 一般式（III）
    （式中、R14はメチルまたはエチル基である）
    の化合物。
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