KR20230146639A - 이미다졸 함유 축합고리계 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의약적 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 및 이의 제조 방법과 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 NK-3 수용체 길항제로서, 우울증, 불안 장애, 정신병, 정신 분열증, 정신병적 장애, 양극성 장애, 인지 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 주의력결핍 과잉행동 장애, 통증, 경련, 비만, 염증성 질환, 구토, 자간전증, 기도 관련 질환, 생식 장애, 피임 및 성호르몬 의존성 질환, 부인과 질환 관련 질환, 갱년기 증후군 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
Description
관련된 출원의 상호참조
본 발명은 2021년 4월 21일에 중국지식산권국에 제출된 특허 출원 번호가 202110432744.0이고, 명칭이 "이미다졸 함유 축합고리계 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의약적 용도"인 선 출원의 우선권을 주장한다. 해당 선 출원의 모든 내용은 인용되어 본 발명에 결부된다.
본 발명은 의약 합성 분야에 속하며, 구체적으로 일반식(I)으로 표시되는 이미다졸 함유 축합고리계 유도체, 이의 제조방법 및 상기 유도체를 함유하는 약학적 조성물을 치료제로 하는 용도, 및 이를 선택적 NK-3 수용체（NK-3R) 길항제로 하여, 일련의 광범위한 CNS 및 말초 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 용도에 관한 것이다.
타키키닌 수용체(tachykinin receptor)는 P물질（SP), 뉴로키닌 A（NKA) 및 뉴로키닌 B（NKB)를 포함하는 "타키키닌"으로 공통 명명된 구조 관련 펩티드 패밀리의 표적이다. 타키키닌은 중추 신경 계통（CNS) 및 말초 조직에서 합성되어 다양한 생물적 활성을 나타내었다. 현재 3종류의 타키키닌 수용체(tachykinin receptor)가 알려져 있고, 이들은 뉴로키닌-1（NK-1) 수용체, 뉴로키닌-2（NK-2) 수용체 및 뉴로키닌-3（NK-3) 수용체로 명명되었다. 타키키닌 수용체(tachykinin receptor)는 로돕신(rhodopsin, Rh) 유사 7회막 관통 G단백질 공역수용체에 속한다. SP는 가장 높은 친화력을 가지며 NK-1 수용체의 내인성 리간드로 간주되며, NKA는 NK-2 수용체의 내인성 리간드이고, NKB는 NK-3 수용체의 내인성 리간드이다. NK-1 수용체, NK-2 수용체 및 NK-3 수용체는 이미 상이한 종에서 확인되었다. NK-1 수용체 및 NK-2 수용체는 다양한 말초 조직에서 발현되며 NK-1 수용체는 CNS에서도 발현되는 반면, NK-3 수용체는 주로 CNS에서 발현된다.
뉴로키닌 수용체는 CNS 및 말초 중의 흥분성 뉴런 신호(예를 들어, 통증)의 전달, 평활근 수축 활동의 조절, 면역반응 및 염증반응의 조절, 말초 혈관계통의 확장을 통한 강압 작용 및 내분비선 및 외분비선 자극을 포함한 다양한 타키키닌에 의해 자극된 생물학적 효과를 매개한다.
NK-3 수용체는 TACR3 유전자로 코딩되며, 시상하부-뇌하수체-성선 축의 조절에 참여한다. TACR3 유전자 녹아웃 또는 돌연변이 마우스는 모두 생식 기관의 비정상적인 발달, 낮은 성 호르몬 수치 및 심각한 생식 능력 감소를 보였다. TACR3 돌연변이 유전자를 보유하면 환자의 성선 자극 호르몬의 비정상적인 방출을 초래하여 환자로 하여금 성적 유치증과 불임증을 유발하게 되며, 가족성 생식샘 기능 저하증의 상당 부분은 TACR3 돌연변이 유전자에 의해 발생한다.
키스펩틴(Kisspeptin)/뉴로키닌B/다이놀핀（KNDy) 뉴런은 생식샘 자극 호르몬 분비 호르몬（GnRH) 신호 경로에 참여하고, GnRH 뉴런-뇌하수체-성 기관 경로를 통해 에스트로겐 생성을 촉진하며 이 신호 경로는 네거티브 피드백 메커니즘에 의해 조절되어 신체 내 호르몬 수준을 일정한 합리적인 범위 내에서 유지하도록 한다. 동시에, KNDy 뉴런은 온도 조절 신호 경로에도 연관이 있으며, NKB리간드의 방출을 통해, 정중 시삭전핵의 NK-3 수용체에 결합하며, 떨림 및 혈관 수축을 억제하여 땀 흘림 및 혈관 확장을 촉진함으로써 일정한 범위 내에서 체온을 조절한다. 폐경기 여성은 체내 에스트로겐 수치가 감소함으로 인해, 네거티브 피드백 메커니즘이 결핍되어 KNDy 뉴런이 과활성화되고, 다량의 내인성 NKB리간드를 방출하며, 정중 시삭전핵의 NK-3 수용체에 결합하여, 땀 흘림, 혈관 확장, 조열 등 증상을 유발한다. 따라서, KNDy 뉴런 및 정중 시삭전핵에 있는 NK-3 수용체에 대한 길항제 개발은 조열 증상에 적극적인 치료 효과가 있을 것으로 기대된다.
CNS에서, NK-3 수용체는 내측 전두엽 피질, 해마체, 시상 및 편도핵을 포함하는 영역에서 발현된다. 또한, NK-3 수용체는 도파민성 뉴런에서 발현된다. NK-3 수용체의 활성화가 도파민, 아세틸콜린 및 세로토닌의 방출을 조절하는 것으로 확인되었으며, 이는 다양한 병증에 대한 NK-3 수용체 조절제의 치료 효과를 시사하며, 상기 병증에는 정신병적 장애, 불안증, 우울증, 정신분열증 및 비만, 통증 또는 염증이 포함된다.
이 분야에서 많은 의미있는 연구가 수행되었으나, 현재 더 효과적인 소분자 NK-3R 길항제에 대한 지속적인 연구 개발이 필요하며, 본 발명은 신규 구조의 NK-3R 길항제를 제공하고, 이러한 구조를 가진 화합물이 양호한 활성을 가지고 있으며 일련의 CNS 및 말초 질환을 효과적으로 치료할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공하며,
상기 화학식에서,
고리 A는 적어도 2개의 N 원자를 포함하는 헤테로고리기이고, n은 1 내지 5의 정수이며;
R1은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Ra에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R2는 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Ra에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Ra는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, D（중수소), 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26, 에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -OCO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R’는 H, -L-Ar, -L-R10에서 선택되고; R10은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
L은 존재하지 않거나 -(CH2)m-CO-, -(CH2)m-CS-, -(CH2)m-SO2-, -(CH2)m-SO-, 알킬렌에서 선택되며; m은 0, 1, 2 또는 3이며;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고， 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 또는 복수의 R4에 의해 임의로 치환될 수 있거나； 임의의 2개의 인접하거나 인접하지 않는 R4는 연결되어 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고; R15 및 R16, R17 및 R18, R19 및 R20, R22 및 R23은 고리를 형성할 수 있으며, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며（예를 들어, 하나의 N 원자를 포함하고 또한 1 내지 3개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 더 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴); 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환될 수 있고, 인접하거나 인접하지 않는 Rb는 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환될 수 있고;
Rb, Rc는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, D（중수소), 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고;
a는 1 또는 2이며;
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（I'), 화학식（I'')으로 표시되는 화합물이며:
또는
고리 A, Ar, L, R10, R1, R2, R3, n은 상기에 기재된 정의를 갖는다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, L은 -(CH2)m-CO-, -(CH2)m-CS-또는 -(CH2)m-SO2- 또는 C1-4에서 선택되는 알킬렌이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（IA) 또는 화학식(IB)으로 표시되는 화합물이며:
또는 ;
R1, R2, R3, R'는 상기에서 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（II) 또는 화학식（II')으로 표시되는 화합물이며:
또는
Ar, L, R10, R1, R2, R3은 상기에서 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（III-1), 화학식（III-2), 화학식（III-3), 화학식（III-4)으로 표시되는 화합물이며:
, , 또는 ;
Ar, R10, R1, R2, R3은 상기에서 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴이며, 구체적으로, R2는 알킬 또는 할로알킬에 의해 치환된 티아디아졸릴, 알킬 또는 할로알킬에 의해 치환된 티아졸릴이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 R2는,
에서 선택되고
여기서, R5, R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, D（중수소), 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되며, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고; 여기서, 각 치환기는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R2는 할로알킬이고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 헥사플루오로에틸, -CH2-CF3이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 H, D（중수소), 할로겐, -CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, -사이클로알킬-알킬-, -사이클로알킬-CO-알킬-, -CO-알킬-, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-사이클로알킬, -CO-헤테로사이클릴, -COO-알킬-, -O-CO-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CONH2, -CONH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -NHCO-알킬-, -NHCOO-알킬-, -N(알킬)(-CO-알킬-), -S(O)2-알킬-, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-알킬-, -S(O)2N(알킬)2, -NHS(O)2-알킬-, -SH, -S-알킬-이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬은 하나 또는 복수의 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알킬, 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 -NR15R16이고, 여기서, R15, R16은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, -알킬-O-알킬, -알킬-O-사이클로알킬, -CO-알킬, -CO-사이클로알킬, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, -CO-알킬-O-알킬, -CO-알킬-NH2, -CO-알킬-NH-알킬, -CO-알킬-N(알킬)2, -CO-O-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬은 하나 또는 복수의 할로겐, 옥소, 하이드록시에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 -NR15R16이고, 여기서, R15, R16은 서로 연결되어 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴을 형성하며, 바람직하게는 하나의 N 원자를 포함하고 또한 1 내지 3개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로사이클릴며; 구체적으로, 예를 들어, 아제티디닐과 같은 4원 고리이고; 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐과 같은 5원 고리이며; 또는 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사지나닐, 티아지나닐과 같은 6원 고리이고; 또는 아제파닐과 같은 7원 고리이며; 또는 아조시닐과 같은 8원 고리이고; 상기 N을 포함하는 헤테로고리는 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있다. 예시적으로, 상기 N을 포함하는 헤테로고리는 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬, -CO-NH-알킬, -CO-N(알킬)2, -CO-알킬, -O-CO-알킬, -CO-O-알킬, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 임의로, 상기 N을 포함하는 헤테로고리에서 인접하거나 인접하지 않는 치환기는 고리를 이루어 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 예시적으로, R1은 비치환 또는 Rd에 의해 치환된 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 옥사조시닐, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 옥사비사이클로헥실, 옥사비사이클로헵틸, 옥사비사이클로옥틸이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라실이고, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있다. 예시적으로, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH2, -CO-NH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 헤테로아릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이고; 구체적으로, 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 등이며, 상기 헤테로아릴은 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있다. 예시적으로, 상기 헤테로아릴은 H, D, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 R1은 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이고; 구체적으로, 예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 2H-피라닐, 아제티디닐, 아제피닐, 아조시닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 옥사제파닐, 옥사조시닐, 티아지나닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 아자비사이클로옥틸이며, 상기 헤테로사이클릴은 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -OCO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있다. 예시적으로, 상기 헤테로사이클릴은 H, D, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Ar은 아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라실이며, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있다. 예시적으로, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Ar은 헤테로아릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이고; 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 등이며, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있다. 예시적으로, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, Ar은 사이클로알킬, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬이며, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬이고, 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 비닐, 에티닐이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（IV)으로 표시되는 화합물이고:
Ar, R1, R2는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（IV)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（IV-A), 화학식（IV-B)으로 표시되는 화합물일 수 있다.
; .
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（V), 화학식（V'), 화학식（V'')으로 표시되는 화합물이며:
, 또는
여기서, M은 N 또는 CR6이고;
R5, R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며; 여기서, 각 치환기는 상기에서 정의된 바와 동일하고;
Ar, R1, R10은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（V)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（V-A), 화학식（V-B)으로 표시되는 화합물일 수 있다.
; .
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（VI)으로 표시되는 화합물일 수 있으며:
M, R1, R5는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（VI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（VI-A), 화학식（VI-B)으로 표시되는 화합물일 수 있다.
, .
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기와 같은 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,,,, ,, , ,, ,,,, , , , , ,, , , , , , , , ,,, ,,,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
또는 .
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기와 같은 특정 화합물일 수 있다.
, 또는 .
본 발명은 화학식（X)으로 표시되는 화합물을 화학식（XI)으로 표시되는 화합물과 염기（예를 들어, 트리에틸아민) 존재 하에 반응시켜, 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물의 제조방법을 더 제공하며;
여기서, R1, R2, R3, R', 고리 A, n은 상기에서 정의된 바와 동일하고; R7은 할로겐（예를 들어, 염소, 불소), 하이드록시이다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 화학식（I-4)으로 표시되는 화합물을, 화학식（I-2)을 보호기를 가진 암모늄（예를 들어, 벤조페논이민)과 반응시키고, 다시 보호기를 제거하여, 화학식（I-3)으로 표시되는 화합물을 수득하며; 이어서, 화학식（I-3)으로 표시되는 화합물을 R9-X와 반응시켜 화학식（I-4)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조하여 수득할 수도 있으며;
여기서, 고리 A, R2, R3, R', n은 상기에서 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐이고, R9는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, -OH, -CO-R20, -S(O)a-R25, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 화학식（I-5)으로 표시되는 화합물을, 화학식（I-2)을 R1a-H와 반응시켜, 화학식（I-5)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조하여 수득할 수도 있다.
여기서, 고리 A, R2, R3, R', n은 상기에서 정의된 바와 동일하며, X는 할로겐이고, R1a는 -NR15R16 또는 헤테로아릴이며, R15 및 R16은 고리를 형성하여, N을 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 인접하거나 인접하지 않는 Rb는 연결되어 고리를 이루어 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
본 발명에 따르면, 구리 또는 pd의 촉매 커플링을 통해 상기 화학식（I-2)을 R1a-H와 반응시켜 화학식（I-5)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 화학식（I-6)으로 표시되는 화합물을, 화학식（I-2)을 R1b-Y와 반응시켜, 화학식（I-6)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법을 통해 제조하여 수득할 수도 있다.
여기서, 고리 A, R2, R3, R', n은 상기에서 정의된 바와 동일하며, X는 할로겐이고, R1b는 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, Y는 -B(OH)2, -Sn(알킬)3, 또는 등이고;
본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 화학식（I-2)으로 표시되는 화합물은 화학식（X)으로 표시되는 화합물을 화학식（XI-1)으로 표시되는 화합물과 염기（예를 들어, 트리에틸아민) 존재 하에 반응시켜, 화학식（I-1)으로 표시되는 화합물을 수득하며, 다시 이를 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식（I-2)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조하여 수득할 수 있다.
여기서, R7, R2, R3, R', 고리 A, n, X는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
필요한 경우 보호기를 사용하여 전술된 실시형태 중의 반응물 또는 중간체의 임의의 작용기를 보호할 수 있다. 반응이 완료된 후, 다시 적절한 방법을 선택하여 보호기를 제거한다.
전술된 실시형태 중의 반응물의 원료는 참고문헌에 보도된 방법에 의해 합성될 수 있거나, 구매로 얻을 수 있다. 출발원료는 일반적으로 상업적으로 획득하며, 예를 들어, Aldrich 또는 당업자에게 잘 알려진 방법（SciFinder, Reaxys 온라인 데이터베이스를 통해 얻음)을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 각 상황에 따라 적합한 반응 조건 및 원료를 선택할 수 있고, 예를 들어, 원 스텝 반응에서 하나의 치환기만이 본 발명에 따른 다른 한 치환기에 의해 대체되거나, 동일한 반응 단계에서 복수의 치환기가 본 발명에 따른 다른 치환기에 의해 교체될 수 있다.
전술된 경로를 통해 각 화합물을 얻을 수 없는 경우, 다른 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 유도하거나 전술된 합성 경로의 통상적인 변화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그는 화학적 분야에서 공지된 방법과 유사한 방법을 포함하여 합성될 수 있으며, 그 단계와 조건은 본 분야의 유사한 반응의 단계와 조건을 참고할 수 있으며, 특히 본문의 설명에 따라 합성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은, 전술된 실시형태에 의해 제조되어 수득된 화합물을 본 분야의 통상적인 방법을 사용하여, 말초적 변경을 통해 더 나아가 다른 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 반응이 완료된 후, 통상적인 후 처리 방법으로 처리할 수 있다. 본 발명에 있어서, 처리 후 만약 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물의 조제품을 얻으면, 분취용 HPLC, 분취용 TLC 또는 재결정 등 통상적인 수단을 사용하여 분리 정제할 수 있다.
본 발명에서는 구조가 화학식（XI)으로 표시되는 화합물인 중간체를 더 제공하고,
여기서, R1, R2, R3, 고리 A, n은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XII)으로 표시되는 화합물이며,
여기서, R1, R2, R3, p는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XIII)으로 표시되는 화합물이고,
여기서, R2, R3, p는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XIV)으로 표시되는 화합물이고,
여기서, R5는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XV)으로 표시되는 화합물이고,
본 발명의 일부 실시형태에 있어서, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XV-A) 또는 화학식（XV-B)으로 표시되는 화합물이고,
본 발명은 하기 어느 한 방법을 포함하는 화학식（XIII)을 제조하는 방법을 더 제공하고,
방법 1, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하고:
여기서, R2, R3, p는 상기에서 정의된 바와 동일하고, R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬（예를 들어, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질)이고; X는 할로겐이며;
1)화학식（XVIII)으로 표시되는 화합물을 R8-X와 반응시켜 화학식（XVII)으로 표시되는 화합물을 수득하고;
2)화학식（XVII)으로 표시되는 화합물을 환원제의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식（XVI)으로 표시되는 화합물을 수득하며;
3)화학식（XVI)으로 표시되는 화합물을 산성 조건 하에 반응시켜, 화학식（XIII)으로 표시되는 화합물을 수득한다.
또는
방법 2, 상기 방법은, 화학식（XVIII)으로 표시되는 화합물을 촉매제의 존재 하에 수소화 반응시켜, 화학식（XIII)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
여기서, R2, R3, p는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식（XVIII)으로 표시되는 화합물은, 화학식（XX)으로 표시되는 화합물을 R2COOH와 반응시켜 화학식（XIX)으로 표시되는 화합물을 수득하고, 이어서 화학식（XIX)으로 표시되는 화합물은 고리를 형성하여 화학식（XVIII)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조하여 수득할 수 있으며;
여기서, R2, R3, p는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명은 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그 중의 1종, 2종 또는 다종을 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 보조재를 임의로 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 다른 활성성분을 임의로 더 포함할 수 있으며; 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그를 제외한 하나 또는 복수의 활성성분을 더 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물에서, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그의 용량은, 치료 유효량일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 분야에 공지된 방법으로 본 발명의 약학적 조성물을 투여에 적합한 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명은 약물을 제조하기 위한, 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그 중의 1종, 2종 또는 다종, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 더 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약물은 NK-3 수용체 길항제이다.
본 발명에 따르면, 상기 약물은 NK-3 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약물은 우울증, 불안 장애, 정신병, 정신 분열증, 정신병적 장애, 양극성 장애, 인지 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 염증성 질환, 구토, 자간전증, 기도 관련 질환, 생식 장애, 피임 및 성호르몬 의존성 질환 또는 부인과 질환 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 성호르몬 의존성 질환은 양성 전립샘 비대증(BPH), 전립샘 비대증, 전이성 전립선암, 고환암, 유선암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁 내막증, 사춘기 이상, 자궁섬유증, 자궁섬유종, 호르몬 의존성암, 안드로겐 과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 월경전 불쾌 기분장애(PMDD), HAIR-AN증후군(안드로겐 과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 난포막세포 과다증(난소 기질 중 황체화 난포막 세포 증식 동반 HAIR-AN), 난소내 안드로겐 고농도의 다른 증상(예를 들어, 난포 성숙정지, 폐쇄, 무배란, 월경통, 기능성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐 생성 종양(남성화 난소종양 또는 부신선종), 월경과다 및 자궁선근종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 기도 관련 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기도 과민증, 기관지 수축 및 기침이 포함된다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약물은 갱년기 증후군 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되며, 상기 갱년기 증후군은 조열, 식은땀, 두근거림, 현기증 및 비만 등 증상을 포함한다.
본 발명은, 상기 방법은 치료 대상자에게 치료 유효량의 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그 중의 1종, 2종 또는 다종을 투여하는 것을 포함하는 NK-3 수용체에 의해 매개되는 병증 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 방법을 더 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 병증 또는 질환은 우울증, 불안 장애, 정신병, 정신 분열증, 정신병적 장애, 양극성 장애, 인지 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 염증성 질환, 구토, 자간전증, 기도 관련 질환, 생식 장애, 피임 및 성호르몬 의존성 질환 또는 부인과 질환 관련 질환이다.
상기 성호르몬 의존 질환은 양성 전립샘 비대증(BPH), 전립샘 비대증, 전이성 전립선암, 고환암, 유선암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁 내막증, 사춘기 이상, 자궁섬유증, 자궁섬유종, 호르몬 의존성암, 안드로겐 과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 월경전 불쾌 기분장애(PMDD), HAIR-AN증후군(안드로겐 과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소 난포막세포 과다증(난소 기질 중 황체화 난포막세포 증식 동반 HAIR-AN), 난소내 안드로겐 고농도의 다른 증상(예를 들어, 난포 성숙정지, 폐쇄, 무배란, 월경통, 기능성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐 생성 종양(남성화 난소종양 또는 부신선종), 월경과다 및 자궁선근종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 기도 관련 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기도 과민증, 기관지 수축 및 기침을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 병증 또는 질환은 갱년기 증후군 관련 질환이고, 상기 갱년기 증후군은 조열, 식은땀, 두근거림, 현기증 및 비만 등 증상을 포함한다.
상기 방법은 치료 대상자에게 치료 유효량 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그의 1종 2종 또는 다종을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 환자는 온혈동물이고, 더 바람직하게는 인류이다.
발명의 상세한 설명
다른 설명이 없으면, 본 발명에서 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명의 당업자들의 통상적인 이해와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명과 관련된 모든 특허와 개시된 간행물은 참조를 통해 전문이 본 발명에 통합된다.
다른 설명이 없으면, 본문에 사용된 다음과 같은 정의를 응용해야 한다. 본 발명의 목적에서, 화학원소 및 원소 주기표 CAS판은 《화학 및 물리 편람》, 제75판, 1994와 일치하다. 또한, 유기화학 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007 중의 설명을 참조할 수 있으며, 그 모든 내용은 참조를 통해 본문에 통합된다.
용어 "포함"은 개방형 표현이며, 즉 본 발명에 명시된 내용을 포함하지만, 다른 방면의 내용도 배제하지 않는다.
다른 설명이 없으면, 본 명세서 및 청구범위에 기재된 수치 범위는 적어도 그 중 각 구체적인 정수 수치를 기재한 것에 해당된다. 예를 들어, 수치 범위 "1 내지 40"은 수치 범위 "1 내지 10"중의 각 정수 수치 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 및 수치 범위 "11 내지 40"중의 각 정수 수치 즉 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40을 기재한 것에 해당된다. 본문에서 치환기를 설명할 시 사용된 하나 또는 복수 중, "복수"는 ≥2인 정수인 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소（F), 염소（Cl), 브롬（Br) 또는 요오드（I)를 지칭한다.
용어 "옥소"는 치환기 중의 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자가 산화된 후에 형성된 옥소 치환기（=O)를 지칭한다.
용어 "티옥소"는 치환기 중의 탄소 원자가 황화된 후 형성된 티옥소 치환기（=S)를 지칭한다.
다른 설명이 없으면, 본문 중 용어의 정의는 상기 용어가 포함된 작용기에 동일하게 적용되며, 예를 들어, 알킬의 정의는 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시 등 중의 알킬에도 적용된다.
본 명세서의 일반식 정의 중의 용어 "임의의"(또는 "임의로", "임의")는 0개, 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된 상황을 의미하며, 예를 들어, "하나, 둘 또는 더 많은 복수의 R에 의해 임의로 치환된"은 R에 의해 치환되지 않거나(비치환), 하나, 둘 또는 더 많은 복수의 R에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조 중 하나 또는 복수의 수소 원자가 특정 치환기에 의해 치환됨을 나타낸다. 더 나아가, 상기 작용기가 1개 이상의 상기 치환기에 의해 치환되는 경우, 상기 치환기 사이는 서로 독립적이고, 즉, 상기 1개 이상의 치환기는 서로 상이할 수 있고, 동일할 수도 있다. 달리 표명하지 않는 한, 하나의 치환기는 피치환기의 각 치환 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 주어진 구조식 중에 하나 이상의 위치가 특정 작용기의 하나 또는 복수의 치환기에서 선택되어 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이하게 각 위치에서 치환될 수 있다. 여기서 상기 치환기는, =O, 수소, 중수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카르복시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시 등일 수 있으나 이제 제한되지 않는다.
또한, 설명이 필요한 것은, 다른 방식으로 명확하게 지칭하지 않는 한, 본 발명에서 채택한 설명 형태인 "독립적으로 ??에서 선택되는"은 넓은 의미로 이해되어야 하며, 설명이 된 각 개체 간에 서로 독립적이며, 독립적으로 동일하거나 상이한 특정 작용기에서 선택될 수 있음을 의미한다. 더 상세하게, 설명 형태 "독립적으로 ??에서 선택되는"은 즉 상이한 라디칼에서, 동일한 부호 사이에 표현되는 특정 옵션 사이에 서로 영향을 주지 않는 것을 의미하며; 동일한 라디칼에서, 동일한 부호 사이에 표현되는 특정 옵션 사이에 서로 영향을 주지 않는 다는 것을 의미할 수도 있다.
본 명세서의 각 부분에서, 본 발명에서 개시된 화합물의 치환기는 라디칼의 종류 또는 범위에 따라 개시된다. 특히, 본 발명은 이러한 라디칼의 종류 및 범위의 각 구성원의 각각의 독립된 2차 조합을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-6알킬"은 특히 독립적으로 개시된 C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬 또는 C6알킬을 지칭한다.
본 명세서의 각 부분에서, 연결 치환기에 대해 설명하였다. 상기 구조가 명확하게 연결 라디칼을 필요로 할 경우, 상기 라디칼에 대해 열거된 마쿠쉬 변수는 연결 라디칼로 이해되어야 한다. 예를 들어, 상기 구조가 연결 라디칼을 필요로 하고 상기 변수의 마쿠쉬 라디칼의 정의에 대해 "알킬" 또는 "아릴"이 열거되면, 상기 "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결된 알킬렌기 또는 아릴렌기를 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 1 내지 40개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, "C1-10알킬", "C1-6알킬", "C1-6알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분재쇄 알킬을 의미한다. 여기서, 상기 알킬기는 선택적으로 하나 또는 복수의 본 발명에서 나타내는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 알킬 또는 알킬렌기는 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하고; 다른 한 실시형태에 있어서, 알킬 또는 알킬렌기는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하며; 또 다른 실시형태에 있어서, 알킬 또는 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 상기 알킬의 구현예는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 등 또는 이들의 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 알킬렌의 구현예는 메틸렌, 에틸렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 2 내지 40개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 불포화 부위가 있으며, 즉 하나의 탄소-탄소 sp2이중결합을 가지고, 상기 이중결합은 서로 분리되거나 공액일 수 있다. 여기서, 상기 알케닐기는 선택적으로 하나 또는 복수의 본 발명에서 설명되는 치환기에 의해 치환될 수 있고, 이는 "cis" 및 "trans"의 위치 결정이 포함되거나, "E" 및 "Z"의 위치 결정이 포함되며, 바람직하게는 "C2-10알케닐", "C2-6알케닐"이다. "C2-6알케닐"은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 이는 하나 또는 복수의 이중결합을 포함하며 또한 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자, 특히 2 또는 3개의 탄소원자（"C2-3알케닐")를 가진다. 상기 알케닐의 구현예는 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, (E)-부트-2-알케닐, (Z)-부트-2-알케닐, (E)-부트-1-알케닐, (Z)-부트-1-알케닐, 펜틸-4-알케닐, (E)-펜트-3-알케닐, (Z)-펜트-3-알케닐, (E)-펜트-2-알케닐, (Z)-펜트-2-알케닐, (E)-펜트-1-알케닐, (Z)-펜트-1-알케닐, 헥실-5-알케닐, (E)-헥사-4-알케닐, (Z)-헥사-4-알케닐, (E)-헥사-3-알케닐, (Z)-헥사-3-알케닐, (E)-헥사-2-알케닐, (Z)-헥사-2-알케닐, (E)-헥사-1-알케닐, (Z)-헥사-1-알케닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 이는 하나 또는 복수의 3중결합을 포함하고, 2 내지 40개의 탄소원자를 가지며, 바람직하게는 "C2-C10-알키닐""C2-C6-알키닐"이다. 용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 이는 하나 또는 복수의 3중결합을 포함하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 가지며, 특히 2 또는 3개의 탄소원자("C2-C3-알키닐")이다. 상기 C2-C6-알키닐은 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐이다. 특히, 상기 알키닐은 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 다중고리 사이클로알칸을 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 이는 3 내지 40개의 탄소원자를 가지며, 바람직하게는 "C3-10사이클로알킬"이다. 용어 "C3-10사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 다중고리 사이클로알칸을 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 이는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 가진다. 상기 C3-10사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실과 같은 단일고리 탄화수소기이거나, 데칼린 고리와 같은 이중고리 탄화수소기일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 포화 또는 부분적 불포화 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 다중고리 사이클로알칸을 나타내며, 이는 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 총 고리 형성 원자수가3 내지 20（예를 들어 원자수는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10등)인 비방향족 고리 라디칼을 포함하며, 바람직하게는 "3 내지 10원 헤테로사이클릴"인 것으로 이해되어야 한다. 용어 "3 내지 10원 헤테로사이클릴"은 포화 또는 부분적 불포화 단일고리, 이중고리 탄화수소 고리 또는 다중 사이클로알칸을 나타내고, 이는 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들어, 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1, 2, 3개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 헤테로사이클릴은 상기 탄소원자 중 어느 하나 또는 질소원자（존재할 경우)를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 특히, 상기 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 옥세타닐과 같은 4원 고리; 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐과 같은 5원 고리; 또는, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 2H-피라닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐과 같은 6원 고리; 또는 디아제파닐과 같은 7원 고리를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 선택적으로, 상기 헤테로사이클릴은 벤조축합일 수 있다. 상기 헤테로사이클릴은 이중 고리일 수 있으며, 예를 들어, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일 고리와 같은 5,5원 고리, 또는 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리와 같은 5,6원 이중 고리이나 이에 제한되지 않는다. 질소 원자를 포함하는 고리는 부분 불포화일 수 있고, 즉 이는 하나 또는 복수의 이중 고리를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐이나 이에 제한되지 않으며, 또는, 이는 벤조축합일 수 있으며, 예를 들어, 디하이드로이소퀴놀릴이나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 헤테로사이클릴은 비방향성이다. 상기 3 내지 20원 헤테로사이클릴이 다른 라디칼과 연결되어 본 발명의 화합물을 구성할 경우, 3 내지 20원 헤테로사이클릴의 탄소원자가 다른 라디칼에 연결된 것일 수 있고, 3 내지 20원 헤테로사이클릴의 헤테로 원자가 다른 라디칼에 연결된 것일 수도 있다. 예를 들어, 3 내지 20원 헤테로사이클릴이 피페라지닐에서 선택되는 경우, 피페라지닐의 질소 원자가 다른 라디칼에 연결된 것일 수 있다. 또는 3 내지 20원 헤테로사이클릴이 피페리디닐에서 선택되는 경우, 피페리디닐 고리의 질소 원자와 이의 파라 위치의 탄소원자가 다른 라디칼에 연결된 것일 수 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 20개의 탄소원자를 갖는 방향성 또는 부분 방향성의 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 탄화수소 고리를 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 바람직하게는 "C6-14아릴"이다. 용어 "C6-14아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자 1가 방향성 또는 부분 방향성의 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 탄화수소 고리（"C6-14아릴")를 나타내는 것으로 이해되어야 하며, 특히 6개 탄소원자 고리（"C6아릴")를 갖는, 예를 들어, 페닐이거나, 비페닐이며, 또는 9개의 탄소원자 고리（"C9아릴")를 갖는, 예를 들어, 인다닐 또는 인데닐이고, 또는 10개의 탄소원자 고리（"C10아릴")를 갖는, 예를 들어, 테트라하이드로나프틸, 디하이드로나프틸 또는 나프틸이고, 또는 13개의 탄소원자 고리（"C13아릴")를 갖는, 예를 들어, 플루오레닐이고, 또는 14개의 탄소원자 고리（"C14아릴")를 갖는, 예를 들어, 안트라세닐이다. 상기 C6-20아릴이 치환되는 경우, 이는 단일치환 또는 다중치환일 수 있다. 또한, 이의 치환 부위에 대한 제한이 없으며, 예를 들어, 오르토 위치, 파라 위치 또는 메타 위치 치환일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 이러한 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 방향족 고리계를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 방향성 또는 부분적 방향성이 포함되고, 이는 5 내지 20개의 고리 원자를 가지며 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들어, "5 내지 14원 헤테로아릴"이다. 용어 "5 내지 14원 헤테로아릴"은 이러한 1가 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 방향족 고리계를 포함하는 것으로 이해되어야 하며: 이는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자를 가지며, 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소원자를 가지며, 이는 바람직하게는 독립적으로 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 5개 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 또한, 각 상황에서 벤조축합일 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등 및 이들의 벤조축합 유도체에서 선택되고, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌 등이거나; 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체에서 선택되고, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀릴 등이거나; 또는 아조시닐, 인다지닐, 퓨리닐 등 및 그들의 벤조 유도체에서 선택되거나; 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이다. 상기 5 내지 20원 헤테로아릴이 다른 라디칼에 연결되어 본 발명의 화합물을 구성할 경우, 5 내지 20원 헤테로아릴 고리의 탄소원자가 다른 라디칼에 연결될 수 있고, 5 내지 20원 헤테로아릴 고리의 헤테로원자도 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 20원 헤테로아릴이 치환될 경우, 이는 단일치환 또는 다중치환일 수 있다. 또한, 이의 치환 부위에 대해 제한이 없으며, 예를 들어, 헤테로아릴 고리에서 탄소원자와 연결된 수소가 치환되거나, 헤테로아릴 고리에서 헤테로 원자와 연결된 수소가 치환될 수 있다.
다른 설명이 없으면, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 이의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하고, 예를 들어, 이의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 설명적인 비제한성 구현예에 있어서, 이의 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-위치 등（존재하는 경우) 중의 하나, 두 개 또는 더 많은 위치에서 치환되거나 다른 라디칼과 결합하는 형태를 포함할 수 있으며, 피리딘-2-일, 피리디닐리덴-2-일, 피리딘-3-일, 피리디닐리덴-3-일, 피리딘-4-일 및 피리디닐리덴-4-일을 포함할 수 있으며; 티에닐 또는 티에닐렌은 티오펜-2-일, 티에닐렌-2-일, 티오펜-3-일 및 티에닐렌-3-일; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬-인 것으로 이해되어야 하며, 상기 알킬은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
용어 "할로알킬"은 알킬 상의 H가 할로겐에 의해 부분적 또는 전부 치환된 것으로 이해되어야 하며, 상기 알킬은 상기에서 정의된 바와 동일하다.
용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬인 것으로 이해되어야 하며, 상기 할로알킬은 상기에서 정의된 바와 동일하다. 본 발명에서 사용되는 입체 화학 정의 및 규칙은 일반적으로 S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereo chemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다.
"입체 이성질체"는 동일한 화학구조를 가지나, 원자 및 라디칼의 공간적 배열 방식이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 배좌 이성질체(회전 이성질체), 기하 이성질체(시스/트랜스)이성질체, 회전 장애 이성질체 등을 포함한다.
"거울상 이성질체"는 한 화합물에서 두 개의 서로 중첩될 수는 없지만 서로 거울상 관계를 이루는 이성질체를 지칭한다.
"부분 입체 이성질체"는 두 개 또는 복수 개의 카이랄 중심이 있고 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분 입체 이성질체는 용해점, 비등점, 스펙트럼 성질 및 반응성 등에 있어서 상이한 물리적 성질을 갖는다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기영동과 같은 고해상도 분석 및 HPLC와 같은 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
본 발명에서 개시된 화합물의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)도 라세미체 또는 이성질체가 풍부한 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어, (R)-, (S)-또는 (R,S)-배치 형태로 존재한다. 일부 실시형태에 있어서, 각 비대칭 원자는 (R)-또는 (S)-배치 방면에서 적어도 0% 이성질체 과량, 적어도 60% 이성질체 과량, 적어도 70% 이성질체 과량, 적어도 80% 이성질체 과량, 적어도 90% 이성질체 과량, 적어도 95% 이성질체 과량, 또는 적어도 99% 이성질체 과량을 가진다.
수득된 임의의 입체 이성질체의 혼합물은 조성분의 물리화학적 성질의 차이에 따라 순수하거나 기본적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체로 분리되며, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정법이다.
라세미체 아민의 경우, 광학적 활성의 분할 시약과의 반응을 통해, 혼합물로부터 부분 입체 이성질체를 제조하여 얻을 수 있다. 적당한 분할 시약의 예시는 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델린산, 말산, 유산, 적절한 N-보호 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는N-페닐술포닐프롤린) 또는 각종 광학적 활성의 캄포술폰산과 같은 광학적 활성의 산이다. 광학적 활성의 분할 시약(예를 들어, 실리카겔에 고정된 디니트로벤조일페닐글라이신, 트리아세틸셀룰로오스 또는 다른 탄수화물의 유도체 또는 키랄 유도체화 메타크릴레이트 중합체)의 힘을 빌어, 크로마토그래피 이성질체 분할을 유리하게 할 수도 있다. 이 목적에 사용되는 적절한 용리제는 물이 포함되거나 알콜이 포함된 용매 혼합물이고, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
용어 "호변 이성질체"는 상이한 에너지를 가진 저에너지 장벽(low energy barrier)을 통해 서로 전환될 수 있는 구조 이성질체를 지칭한다. 호변 이성질이 가능할 경우(예를 들어 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototro pictautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀 이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)와 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valen cetautomer)는 결합전자의 재조합으로 상호 전환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 구현예는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온의 호변 이성질체 간의 호변이다. 호변 이성질체의 다른 한 구현예는 페놀-케톤 호변 이성질체이다. 페놀-케톤 호변 이성질체의 일 구체적인 구현예는 피리딘-4-올 과 피리딘-4(1H)-온의 호변 이성질체 간의 호변이다. 다른 설명이 없으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체의 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 사람에게 사용될 경우 생리적으로 견딜 수 있고 또한 일반적으로 알레르기 또는 위장불편, 현기증 등과 비슷한 부적절한 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조합물을 지칭한다.
용어 "담체"는 상기 화합물과 함께 사용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 기질을 지칭한다. 이러한 약제 담체는 석유, 동물, 식물 또는 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등과 같은 합성 공급원을 포함한 물과 오일 같은 무균 액체일 수 있다. 물과 수성 용액 식염수 용액 및 수성 포도당 및 글리세린 용액은 바람직하게는 담체로 사용되고, 특히 주사 용액으로 사용된다. 적절한 약제 담체는 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 설명되어 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생체내에서 화학식(I)으로 표시되는 화합물로의 전환을 나타낸다. 이러한 전환은 전구체 약물이 혈액에서 가수분해되거나 혈액 또는 조직에서 효소 전환을 통해 모체 구조로 전환되는 영향을 받는다. 본 발명의 전구체 의약류 화합물은 에스테르일 수 있으며, 기존의 발명에서 에스테르가 전구체 약물로 될 수 있는 것은 페닐에스테르계, 지방족(C1-24)에스테르계, 아실옥시메틸에스테르계 탄산에스테르계, 아미노메틸에스테르계 및 아미노산에스테르계이다. 예를 들어, 본 발명의 한 화합물에는 하이드록시가 포함되고, 즉 이를 아실화하여 전구체 약물의 형태의 화합물을 수득할 수 있다. 다른 전구체 약물 형식에는 인산에스테르가 포함되며, 예를 들어, 이러한 인산에스테르계 화합물은 모체의 하이드록시인산화를 거쳐 얻는다. 전구체 약물의 완전성에 관한 논의는 다음과 같은 문헌을 참고할 수 있다. T. Higuchiand V. Stella, Pro-drugsas Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press, 1987, J. Rautioetal., Prodrugs: Designand Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Heckeretal., Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345.
본 발명에서 사용되는 용어 "대사산물"은 구체적인 화합물이거나 그 염이 체내에서 대사작용을 통해 얻은 산물을 지칭한다. 한 화합물의 대사산물은 본 기술분야에 공지된 기술을 통해 감정할 수 있으며, 이의 활성은 본 발명에서 설명한 바와 같이 시험적인 방법으로 표징할 수 있다. 이러한 산물은 투여 약물 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화작용, 에스테르화, 탈지작용, 효소분해 등의 방법을 통해 얻을 수 있다. 상응하게, 본 발명은 화합물의 대사산물을 포함하며, 본 발명의 화합물은 표유동물과 일정기간 동안 충분히 접촉하여 생성되는 대사산물을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 사슬이나 고리 중 질소 원자를 가진 충분한 알칼리성을 가진 본 발명의 화합물의 산 부가염일 수 있다.
본 발명의 "용매화물"은 하나 또는 복수의 용매분자가 본 발명의 화합물과 형성된 체합물이다. 용어 "수합물"은 용매 분자가 물로 형성된 체합물이다.
본 발명의 "질소 산화물"은 화합물이 몇 개 아민 관능기를 포함할 경우, 하나 또는 하나 이상의 질소 원자를 산화시켜 N-산화물을 형성하는 것을 지칭한다. N-산화물의 특수 구현예는 삼차 아민의 N-산화물 또는 질소 함유 헤테로사이클릴 질소 원자의 N-산화물이다. 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 과산화 카르본산)과 같은 산화제를 사용하여 상응한 아민을 처리하여 N-산화물을 형성한다(Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 제4판, Jerry March, pages를 참조). 특히, N-산화물은 L.W.Deady의 방법으로 제조(Syn. Comm. 1977, 7509-514)할 수 있으며, 여기서 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 아민화합물을 3-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 반응시킨다.
용어 "동위원소 표지물"은 수소, 탄소, 질소, 산소, 브롬, 황 및 염소의 동위원소（예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)가 표지된 본 발명의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 동위원소가 표지된 본 발명의 화합물은 화합물 및 이의 프로드러그 및 대사산물의 조직 분포 측정에 사용될 수 있으며; 이러한 측정에 사용되는 바람직한 동위원소는 3H 및 14C를 포함한다. 또한, 일부 상황에서, 무거운 동위원소（예를 들어, 중수소（2H 또는 D))로 치환하면 증가된 대사 안정성을 제공할 수 있으며, 이는 증가된 체내 반감기 또는 감소된 투여량 수요와 같은 치료 우세를 제공한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 본문에 기재된 방법에 따라 동위원소 비표지 시약을 동위원소 표지 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 용어 "치료"는 임의의 질환이나 병증이며, 그 중 일부 실시형태에 있어서 질환 또는 병증을 개선（즉 질환 또는 적어도 하나의 임상 증상의 진행을 늦추거나 막거나 감소시킴)하는 것을 지칭한다. 다른 일부 실시형태에 있어서, "치료"는 환자에게 감지되지 않을 수 있는 신체 파라미터를 포함한 적어도 하나의 신체 파라미터를 완화 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 다른 일부 실시형태에 있어서, "치료"는 신체적으로（예를 들어, 감지할 수 있는 증상을 안정시키는 것) 또는 생리학적으로（예를 들어, 신체 파라미터를 안정시키는 것) 또는 상기 두가지 방면으로부터 질환이나 병증을 조절하는 것을 지칭한다. 다른 일부 실시형태에 있어서, "치료"는 질환이나 병증의 발작, 발생 또는 악화를 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 충분히 예기된 용도를 구현할 수 있는（하기에 정의된 질환의 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다) 본 발명의 전술한 화합물의 양이다. 치료 유효량은 다음과 같은 요소, 예기된 용도（생체 외 또는 생체 내), 또는 치료받는 피험자와 질환 병증, 예를 들어, 피험자의 몸무게 및 나이, 질환 병증의 심각성과 약물 투여 방식 등 요인에 따라 변경될 수 있으며, 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 구체적인 사용량은 선택된 특정 화합물, 근거되는 투여 방식, 다른 화합물과 조합하여 투여할 것인지 여부, 투여 시간의 배치, 투여되는 조직 및 탑재하는 물리적 전달 시스템 등 요인에 따라 변경될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물의 약어는, 다른 설명이 없으면, 이들이 통상적으로 사용되는 공인된 약어를 기준으로 하거나, IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature(Biochem. 1972, 11: 942-944)를 참조한다.
본 명세서의 설명에 있어서, 참조 용어 "하나의 실시예", "일부 실시예", "예시", "구체적인 예시", 또는 "일부 예시" 등의 설명은 상기 실시예 또는 예시와 결부되어 설명되는 구체적인 특징, 구조, 재료 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시예 또는 예시에 포함되는 것을 지칭한다. 본 명세서에서, 상기 용어에 대한 개략적 표현은 동일한 실시예 또는 예시를 목표로 할 필요가 없다. 또한, 설명된 구체적인 특징, 구조 재료 또는 특징은 임의의 하나 또는 복수의 실시예 또는 예시에서 적합한 방식으로 결부될 수 있다. 또한, 서로 모순되지 않는 상황에서, 당업자는 본 명세서에 설명된 상이한 실시예 또는 예시 및 상이한 실시예 또는 예시의 특징을 결부 및 조합할 수 있다.
위에서 이미 본 발명의 실시예를 제시 및 설명하였지만, 상기 실시예는 예시적인 것으로, 본 발명에 대한 제한으로 이해해서는 안되며, 당업자는 본 발명의 범위 내에서 전술된 실시예에 대해 변화, 수정, 교체 및 변형을 수행할 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
아래 실시예를 결부하여 본 발명을 더 상세하게 설명하나, 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
본 발명의 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및/또는 액체 크로마토그래피 질량분석검출(LC-MS)에 의해 확정될 수 있다. NMR화학적 이동(δ)은 백만분의 일(ppm)의 단위로 기록한다. NMR 측정에는 Bruker AVANCE-400 핵자기공명이 사용되며， 측정 용매는 중수소화디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화메탄올(CD3OD) 및 중수소화클로로포름(CDCl3)이며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이다.
액체크로마토그래피 질량분석LC-MS의 측정은, Agilent 1200 Infinity Series질량 분석기를 사용한다. HPLC 측정에는 Agilent 1200DAD 고속 액체 크로마토그래피(컬럼:Sunfire C18 150Х4.6mm) 및 Waters 2695-2996고속 액체 크로마토그래피(컬럼:Gimini C18 150Х4.6mm)가 사용된다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 Yantai huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254실리카겔 플레이트를 사용하였으며, TLC는 0.15mm 내지 0.20mm의 사양을 사용하며, 제품을 분리하고 정제하는 박층 크로마토그래피는 0.4mm 내지 0.5mm의 사양을 사용한다. 컬럼 크로마토그래피는 통상적으로 Yantai huanghai 실리카겔 200 내지 300 메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 실시예 중의 출발원료는 공지된 것으로 시판되는 것이거나 또는 본 기술분야에 공지된 방법으로 합성할 수 있다.
별도로 설명되지 않는 한 본 발명의 모든 반응은 연속적인 자기 교반 하에, 건조 질소가스 또는 아르곤가스의 분위기 하에 수행되며, 용매는 건조용매이고 반응온도의 단위는 섭씨도이다.
실시예 1
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（001)의 제조
1단계, 2-(클로로메틸)-3-메틸피라진의 제조
사염화탄소(250mL) 용매에 2,3-디메틸피라진001a(10g, 92.47mmol)을 가하고, N-클로로숙신이미드(14.83g, 110.96mmol), 과산화벤조일(224mg, 9.25mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하고 물(150mL), 디클로로메탄(3Х100mL)을 가하여 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=10:1)으로 정제하여 표제 생성물 2-(클로로메틸)-3-메틸피라진001b(3.20g, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI): 143.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 2.69(s, 3H).
2단계, 2-((3-메틸피라진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조
2-(클로로메틸)-3-메틸피라진 001b（3.20g, 22.44mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 용매에 가하고, 포타슘 프탈이미드(6.23g, 33.66mmol)를 가하여 반응액을 질소 가스 보호 하에 110℃에서 8시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하고 물, 아세트산에틸을 가하여 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물2-3-메틸피라진-2-일메틸이소인돌린-1,3-디온001c(3.10g, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 95%이었다.
MS m/z(ESI): 254.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90(dd, J=5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.75(dd, J=5.6, 3.2 Hz, 2H), 5.02(s, 2H), 2.70(s, 3H).
3단계, 2-(아미노메틸)-3-메틸피라진의 제조
에탄올(50mL) 용매에 2-((3-메틸피라진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온001c(2.00g, 7.90mmol)를 가하고, 히드라진 수화물(3.95g, 79mmol)을 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하고 물(150mL)을 가하고, 디클로로메탄/메탄올(1/1, V/V, 50mL)로 추출 및 분층하며, 유기층은 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여 조질의 생성물 2-(아미노메틸)-3-메틸피라진001d(300mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 28%이었다.
MS m/z(ESI): 124.3[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.36(s, 1H), 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 2.54(s, 3H).
4단계, 3-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드의 제조
디클로로메탄(10mL) 용매에 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르본산(280mg, 1.94mmol)을 가하고, 0.5mL의 옥살릴클로라이드(0.5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1mL)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물 3-메틸1,2,4-티아디아졸-5-카르보닐 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄(10mL) 용매에 (3-메틸피라진-2-일)메틸아민(200mg, 1.62mmol) 및 트리에틸아민(246mg, 2.43mmol)을 가하고, 여기에 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 조질의 생성물 3-메틸1,2,4-티아디아졸-5-카르보닐 클로라이드를 천천히 드롭하였다. 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(30mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1: 1)으로 정제하여 표제 생성물 3-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드001e(170mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 40%이었다.
MS m/z(ESI): 250.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.59(s, 1H), 8.46(s, 2H), 4.78(d, J=4.8 Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 2.65(s, 3H).
5단계, 3-메틸-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸의 제조
아세토니트릴(10mL) 용매에 3-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드001e(400mg, 1.60mmol)를 가하고, 옥시염화인(0.74g, 4.80mmol), N,N-디메틸포름아미드(0.2mL)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 85℃에서 48시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL), 아세트산에틸(3Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물 3-메틸-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 001f(250mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 60%이었다.
MS m/z(ESI): 232.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.58(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 7.81(s, 1H), 3.22(s, 3H), 2.83(s, 3H).
6단계, 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰의 제조
아세토니트릴(6mL) 용매에 3-메틸-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 001f(1.0g, 4.3mmol)를 가하고, 요오드화칼륨(357mg, 2.15mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.30g, 8.60mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 8℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 표제의 조질의 생성물 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰 001g(600mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 34%이었다.
MS m/z(ESI): 352.2[M+1]+.
7단계, 5-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸의 제조
에탄올(10mL) 용매에 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰 001g(600mg, 1.7mmol)를 가하고, 아세트산(0.1mL), 나트륨 시아노보로하이드라이드(320mg, 5.1mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하였다. 물(50mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물 5-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 001h(300mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 24%이었다.
MS m/z(ESI): 356.2[M+1]+.
8단계, 3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)1,2,4-티아디아졸의 제조
트리플루오로아세트산(3mL) 용매에 5-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 001h(200mg, 0.56mmol)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추었다. 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 컬럼(아세토니트릴/물=1:10)으로 정제하여 표제 생성물 3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)1,2,4-티아디아졸 001i(120mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 72%이었다.
MS m/z(ESI): 236.2[M+1]+.
HNMR:1H NMR(400 MHz, DMSO- d6 )δ 9.47(s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.95-4.88(m, 1H), 4.70(q, J=6.4 Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.60-3.51(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.63(d, J=6.8 Hz, 3H).
9단계, (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)1,2,4-티아디아졸 001i(100mg, 0.42mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(64mg, 0.63mmol), p-플루오로벤조일 클로라이드(80mg, 0.50mmol)를 순차적으로 가하여 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 물(20mL), 디클로로메탄(2Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(아세토니트릴/물=1:1)으로 정제하여 001(10.20mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 25%이었다.
MS m/z(ESI): 358.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 5.71(br s, 1H), 5.06(dd, J=13.8, 2.4 Hz, 1H), 4.43-4.35(m, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 3.54(t, J=12.7 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 1.61(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 2
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（002) 및 (S)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（003)의 제조
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 002a（100mg)를 perp-SFC(CO2/MeOH(0.2NH4.OH))로 분할하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（002)(39.20mg, 백색 고체) 및 (S)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（003)(39.20mg, 백색 고체)을 수득하였다.
002에 대응되는 수치는 다음과 같다.
tR=3.62 min
HNMR:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 5.93-5.52(m, 1H), 5.06(dd, J=13.8, 2.4 Hz, 1H), 4.54-4.11(m, 2H), 3.54(t, J=12.4 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 1.61(d, J=6.8 Hz, 3H).
003에 대응되는 수치는 다음과 같다.
tR=1.82 min
MS m/z(ESI): 358.0 [M+1]+.
HNMR:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.43(m, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 5.91-5.47(m, 1H), 5.05(dd, J=13.8, 2.4 Hz, 1H), 4.52-4.06(m, 2H), 3.54(t, J=12.6 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 1.61(d, J=6.8 Hz, 3H).
SFC 분할조건:
컬럼: Daicel CHIRALPAK OZ-H 250mm*20 mm I. D., 5μm
이동상: CO2/MeOH(0.2% NH4 OH)=70/30
유속: 50g/min.
실시예 3
(4-플루오로페닐)(1-클로로-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（004)의 제조
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（004a)(30mg, 0.084mmol)을 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, NCS(22mg, 0.17mmol)를 가하여, 반응액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 10mL의 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3Х10mL)을 사용하여 추출하였으며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물은 역상 컬럼(43% 아세토니트릴/물)으로 분할 정제하여 (4-플루오로페닐)(1-클로로-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 004(2mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 6%이었다.
MS m/z(ESI): 392.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47(dd, J=6.4, 5.6 Hz, 2H), 7.17(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.15-5.58(m, 1H), 5.04(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.40-3.98(m, 2H), 3.66-3.42(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.62(d, J=6.0 Hz, 3H).
HPLC: 254nm(95.03%), 214nm(95.95%).
실시예 4
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（005)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（005a)(50mg, 0.11mmol)을 2mL의 테트라하이드로푸란/물(4/1)에 용해시킨 후, 피리딜보론산(16mg, 0.12mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(16mg, 0.02mmol) 및 탄산칼륨(24mg, 0.17mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 4시간 동안 교반하며, 반응액은 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(50% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온(005)(12.7mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 25%이었다.
MS:m/z(ESI):435.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.78-8.55(m, 2H), 7.90-7.57(m, 2H), 7.51(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.19(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.64-6.29(m, 1H), 5.13(dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 4.33-4.07(m, 2H), 3.79-3.58(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC:254nm(100%),214nm(100%).
실시예 5
메틸 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트（006)의 제조
실온에서, (1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（006a)(50mg, 0.11mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시키고, 칼륨 아세테이트(34mg, 0.34mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(II)(8mg, 0.01mmol)를 가하였다. 일산화탄소 환경에서, 상기 반응은 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 용매를 스핀드라이하고, 아세트산에틸(3Х10mL)을 이용하여 추출하였으며, 유기층을 모아, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 역상 컬럼(아세토니트릴/물)으로 분할 정제하여 메틸 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트（006)(5mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 10%이었다.
MS m/z(ESI)416.2 [M+1]+.
1H NMR δ ppm(400 MHz, CDCl3): 7.49-7.49(m, 2H), 7.13-7.17(m, 2H), 6.41(s, 1H), 5.61(s, 1H), 5.06-5.10(m, 2H), 4.29(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.53-3.68(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.69(d, J=6.6 Hz, 3H)
19F NMR(376 MHz, cdcl3)δ ppm: -108.53, -109.06--109.73.
실시예 6
7-(4-플루오로벤조일)-N,8-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드（007)의 제조
메틸 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트（007a)(20mg,0.05mmol)를 에탄올(2mL)에 용해시킨 후, 메틸아민의 에탄올 용액(4M)(0.5mL)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 다시 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 7-(4-플루오로벤조일)-N,8-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드(007)(2.19mg,백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 10%이었다.
MS. m/z(ESI): 415.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.13(t, J=8.4 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 5.81-5.54(m, 1H), 5.16-4.84(m, 2H), 4.31-4.21(m, 1H), 3.62-3.40(m, 1H), 2.94(s,3H), 2.71(s, 3H), 1.75(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC: 254nm(99.4%), 214nm(97.4%).
실시예 7
N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（008)의 제조
1단계, [1-[(디페닐메틸렌)아미노]-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일](4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（008a)(100mg, 0.23mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시키고, 디페닐메탄이미드(50mg, 0.27mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(29mg, 0.046mmol), (1E, 4E)-1,5-디페닐펜틸-1,4-디엔-3-온, 팔라듐(26mg, 0.046mmol) 및 탄산세슘(149mg, 0.46mmol)을 순차적으로 가하고, 반응액은 100℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 반응액에 물(10mL)을 가하여, 아세트산에틸(20mL)로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 감압 농축하고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=1/1)로 [1-[(디페닐메틸렌)아미노]-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일](4-플루오로페닐)메탄온008b(40mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 29%이었다.
MS. m/z(ESI):537.2[M+1]+.
2단계, (1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
[1-[(디페닐메틸렌)아미노]-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일](4-플루오로페닐)메탄온008b(40mg, 0.07mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 염산(3mg, 0.07mmol)을 가하여, 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=40%)로 (1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온008c(20mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 69%이었다.
MS. m/z(ESI):373.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.84(brs, 1H), 5.00(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.12-3.91(m, 2H), 3.67-3.30(m, 3H), 2.64(s, 3H), 1.55(d, J=4.8 Hz, 3H).
3단계, N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온008c(15mg, 0.04mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리메틸아민(6mg, 0.06mmol) 및 아세틸클로라이드(4mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하여, 반응액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응액에 물(5mL)을 가하여 디클로로메탄(10mL)으로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 감압 농축하고, 잔류물은 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=60 %)로 N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 008(5mg,백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 29%이었다.
MS. m/z(ESI):415.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.62-7.41(m, 3H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.14-5.72(m, 1H), 5.32-4.73(m, 2H), 4.20(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.61-3.35(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.38(d, J=5.2 Hz, 3H).
HPLC:254nm(99.2%),214 nm(99.6%).
실시예 8
（1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(009)의 제조
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온009a(50mg, 0.013mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, N-브로모숙신이미드(25mg, 0.013mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액은 디클로로메탄(10mL)으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(40% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 009(16mg,백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
MS. m/z. (ESI):436.20[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.45(m, 2H), 7.19-7.17(m, 2H), 6.02-5.81(m, 1H), 5.13-4.92(m, 2H), 4.25-4.13(m, 1H), 3.68-3.49(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.64(d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC:254nm(99.76%),214nm(99.53%)
실시예 9
N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드（010)의 제조
1단계, N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
화합물 010a(40mg, 0.11mmol) 및 DIEA(42mg, 0.32mmol)를 DCM(3mL)에 용해시킨 후, 아세틸클로라이드(13mg, 0.16mmol)를 드롭하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액은 DCM(10mL)으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 농축 후 화합물 N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 010b(35mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 70%이었다.
MS m/z(ESI): 415.2 [M+1]+.
2단계, N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
화합물 010b(35mg, 0.08mmol)를 3mL의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후 NaH(10mg, 0.25mmol, 60%)를 가하고, 반응액을 실온에서30분 동안 교반한 후, CH3I(18mg, 0.13mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 다음 10mL의 물에 부어넣고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출한 후, 순차적으로 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 여과액을 농축하여, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=53%)로 정제하여 화합물 N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 010(10mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 27%이었다.
MS m/z(ESI): 429.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.59-7.55(m, 2H), 7.34-7.28(m, 2H), 5.65(s, 1H), 4.84(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.28(s, 1H), 3.85(s, 1H), 3.64(s, 1H), 3.04(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.79(s, 3H), 1.42(d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 10
7-(4-플루오로벤조일)-N, N, 8-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드（011)의 제조
7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르본산 011a(25mg, 0.060mmol)를 2mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 여기에 디메틸아민염산염(8mg, 0.090mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(10mg, 0.07mmol) 및 HATU(36mg, 0.09mmol)을 순차적으로 가하고, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액에 20mL의 물을 가하고, 이어서 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출하고, 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 7-(4-플루오로벤조일)-N, N, 8-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 011(7.50mg, 백색 고체)을 수득하였으며， 수율은 28%이었다.
MS m/z(ESI): 429.2 [M+1]+.
HPLC:254nm(98.4%),214nm(98.2%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.13(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.04-5.59(m, 1H), 5.06-4.89(m, 2H), 4.37-4.17(m, 1H), 3.68-3.31(m, 4H), 3.04(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.66(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 11
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄티온（012)의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 012a(20mg, 0.05mmol)를 4mL의 톨루엔에 용해시킨 후, 로손 시약(24mg, 0.06mmol)을 가하고, 110℃ 조건에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응액을 농축하였으며, 순차적으로 20mL의 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(60% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄티온 012(1.6mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 6.8%이었다.
MS m/z(ESI): 415.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.72(d, J=5.2 Hz, 2H), 7.85(d, J=4.8 Hz, 2H), 7.36(dd, J=7.6, 4.8 Hz,2H), 7.14(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.88-5.80(m, 1H), 5.22-5.14(m, 1H), 4.38-4.25(m, 2H), 3.87-3.80(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.70(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC:254nm(97.2%), 214nm(94.3%).
실시예 12
(R-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（013)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온013a(30mg, 0.07mmol)를 8mL의 테트라하이드로푸란 및 2mL의 물 혼합용매에 용해시키고, 순차적으로 피리딘-3-보론산(13mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5mg, 0.007mmol)를 가하였으며, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨 다음, 온도를 실온으로 낮추고 10mL의 물을 가하였으며, 다시 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 역상 컬럼(아세토니트릴/물=51/49)으로 분할 정제한 후 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온013(6.9mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 24%이었다.
MS m/z(ESI): 435.1 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.07(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.15-5.12(m, 1H), 4.31(s, 1H), 4.11(s, 1H), 3.68(s, 1H), 2.70(s, 3H), 1.53(d, J=6.4 Hz, 3H).
19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.76.
실시예 13
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（014)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 014a(30mg, 0.07mmol)의 디옥산(10mL) 용액에 2-(트리부틸스탠닐)피리딘(52mg, 0.14mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5mg, 0.007mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 6시간 동안 교반하고, LCMS로 반응 완료를 모니터링하였다. 물 함유 KF(1M, 5mL)를 반응액에 가한 후, 10mL의 물로 혼합물을 희석하고 DCM(3Х10mL)으로 추출하였으며, 유기층을 모아 감압 하에 농축하고, 역상 컬럼(아세토니트릴/물=60/40)으로 추출하여, (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 014(2.8mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 9.0 %이었다.
MS m/z(ESI): 435.1 [M+1]+
1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.34(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.16-7.13(m, 3H), 6.12(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.33-4.04(m, 2H), 3.59(s, 1H), 2.70(s, 3H), 1.69(s, 3H). 19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.43.
실시예 14
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（015)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온015a(30mg, 0.07mmol)를 2mL의 테트라하이드로푸란/물(3:1)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(10mg, 0.014mmol), 탄산칼륨(15mg, 0.11mmol) 및 페닐보론산(9mg, 0.07mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액은 아세트산에틸(20mL)로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(65% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 015(6.0mg,백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 19%이었다.
MS. m/z(ESI):434.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.95-7.61(m, 2H), 7.54-7.40(m, 4H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.56-6.26(m, 1H), 5.11(d, J=13.8 Hz, 1H), 4.38-4.21(m, 1H), 4.18-3.90(m, 1H), 3.76-3.51(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.50(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC:254nm(99.6%),214nm(99.9%).
실시예 15
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（016)의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 016a(30mg, 0.070mmol), (4-플루오로페닐)보론산(15mg, 0.11mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.014mmol) 및 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 가하였다. 이어서 용매 테트라하이드로푸란/물(5:1, 1/0.2mL)을 가하였다. 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉을 하여 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 잔여물을 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온016(2.21mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 7%이었다.
MS m/z(ESI): 452.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.75(s, 2H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.21-7.14(m, 4H), 6.37(s, 1H), 5.11(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.28(s, 1H), 4.05(s, 1H), 3.67(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.49(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.88(s, 1H), -114.06(s, 1H).
실시예 16
(R)-(1-(4-클로로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（017)의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 017a(30mg, 0.070mmol), (4-클로로페닐)보론산(16mg, 0.11mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.014mmol) 및 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 가하였다. 이어서 용매 테트라하이드로푸란/물(5:1)(1/0.2mL)을 가하고, 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉을 하여 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반 반응시켰다. LCMS 및 TLC로 반응 완료를 모니터링 한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 잔여물을 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 크로마토그래피 컬럼(41% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(1-(4-클로로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 017(7.36mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI): 468.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.73(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.19(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.11(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.28(s, 1H), 4.07(s, 1H), 3.67(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.50(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.83(s, 1H).
실시예 17
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(4-메톡시페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（018)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 018a(30mg, 0.07mmol)를 테트라하이드로푸란/물=4/1(5mL)에 용해시키고, 4-메톡시페닐보론산(16mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol) 및 PdCl2(dppf)(6mg, 0.007mmol)를 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 2시간 동안 반응시키고 여과하며 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(4-메톡시페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 018(8.6mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
MS m/z(ESI): 464.2 [M+H +].
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.71(br s, 2H), 7.50(dd, J=8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.18(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.3 Hz, 2H), 5.11(d, J=14.0 Hz, 1H), 4.33-4.23(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.71-3.61(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.49(d, J=6.5 Hz, 3H).
HPLC: 99.25%(214 nm), 99.62%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.02.
실시예 18
(R)-N-(4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페닐)아세트아미드（019)의 제조
1단계, (R)-(1-(4-아미노페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 019a(30mg, 0.070mmol), (4-아미노페닐)보론산(14mg, 0.11mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.014mmol) 및 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 순차적으로 가한 후, 용매 테트라하이드로푸란/물(5:1, 1/0.2mL)을 가하였다. 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉 하에 80℃까지 가열하고 2시간 동안 교반 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 분할 정제하여 (R)-(1-(4-아미노페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 019b(30mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 88%이었다.
MS m/z(ESI): 449.3 [M+1]+.
2단계, (R)-N-(4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페닐)아세트아미드의 제조
(R)-(1-(4-아미노페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 019b(35mg, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(21mg, 0.21mmol)을 2mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 천천히 아세틸클로라이드(8mg, 0.11mmol)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 10분 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액에 20mL의 물을 가한 다음, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출하고, 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)페닐)아세트아미드 019(8.02mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI): 491.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.08(s, 1H), 7.70-7.60(m, 6H), 7.34(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 4.91(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 3.88(s, 1H), 3.72(s, 1H), 2.64(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, DMSO)δ -110.65(s, 1H).
실시예 19
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(티에닐-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（020)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 020a(35mg, 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란/물=4/1(2.5mL)에 용해시키고, 2-티오펜보론산(16mg, 0.12mmol), 탄산칼륨(34mg, 0.24mmol) 및 PdCl2(dppf)(6mg, 0.008mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 2시간 동안 반응시키고, 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(티에닐-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 020(10.4mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 30%이었다.
MS m/z(ESI): 440.1 [M+1]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50(dd, J=8.1,5.4 Hz, 2H), 7.39-7.29(m, 2H), 7.18(t, J=8.5 Hz, 2H), 7.13-7.05(m, 1H), 5.14-5.08(m, 1H), 4.32-4.23(m, 1H), 4.11-4.02(m, 1H), 3.77-3.56(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.62(d, J=5.6 Hz, 3H).
HPLC: 98.60%(214 nm), 98.40%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.91.
실시예 20
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(티아졸-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（021)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 021a(35mg, 0.08mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시키고, 4-(트리부틸스탠닐)티아졸(33mg, 0.088mmol) 및 Pd(PPh3)4(9.3mg, 0.008mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(티아졸-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 021(5.4mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 15%이었다.
MS obsd. (ESI+): [(M+H)+]=441.0.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 9.07(s, 1H), 7.92-7.86(m, 1H), 7.59(br s, 2H), 7.25(t, J=8.2 Hz, 2H), 6.58(br s, 1H), 5.15-5.04(m, 1H), 4.43-4.33(m, 1H), 4.01-3.73(m, 2H), 2.67(s, 3H), 1.66(d, J=6.6 Hz, 3H).
HPLC: 100%(214 nm), 99.51%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, MeOD)δ -111.66.
실시예 21
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(옥사졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（022)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온022a(44mg, 0.10mmol)를 3mL의 DMA에 용해시키고, 순차적으로 1,3-옥사졸(14mg, 0.20mmol), 아세트산 칼륨(29mg, 0.30mmol) 및 아세트산 팔라듐(2mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 135℃까지 가열하여 24시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 온도를 실온으로 낮추고 30mL의 물을 가한 후, 아세트산에틸(2Х40mL)로 추출하고, 순차적으로 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(47% 아세토니트릴/물)으로 분할한 다음, 다시 Prep-HPLC로 정제하여 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(옥사졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온022(0.9mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 2%이었다.
MS m/z(ESI): 425.0 [M+1]+.
HPLC: 96.85%(214 nm), 96.81%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.71(s, 1H), 7.50(dd, J=8.6, 5.2 Hz, 2H), 7.32-7.29(m, 1H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.16-5.08(m, 1H), 4.35-4.24(m, 1H), 4.18-4.03(m, 1H), 3.82-3.52(m, 2H), 2.70(s, 3H), 1.74(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 22
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(1H-피라졸릴-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（023)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 023a(31mg, 0.07mmol)을 1,4-디옥산(2.5mL) 및 물(0.8mL)의 혼합용매에 용해시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-카바메이트(41mg, 0.14mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5mg, 0.007mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 90℃까지 가열하고 4시간 동안 반응시킨 후, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 30mL의 물을 가하였으며, 다시 아세트산에틸(2Х40mL)로 추출하고, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1/3)으로 분할한 후, 다시 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(1H-피라졸릴-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 023(4.5mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 15%이었다.
MS m/z(ESI): 424.1 [M+1]+.
HPLC: 98.45%(214 nm), 98.68%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.98(s, 1H), 7.78-7.62(m, 1H), 7.49(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.17(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 5.15-5.05(m, 1H), 4.24(br, 1H), 4.06(br, 1H), 3.85-3.40(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.57(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.85.
실시예 23
(R)-(1,8-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（024)의 제조
1단계, 마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 024a(60mg, 0.14mmol), 메틸보론산(25mg, 0.42mmol), Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.032mmol) 및 탄산칼륨(58mg, 0.42mmol)을 가하고, 이어서 용매 디옥산/물(5:1, 2/0.4mL)을 가하였다. 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉을 하여 90℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하며, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 역상 크로마토그래피 컬럼(40% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (1,8-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 024b(29mg, 백색 고체)를 수득하였다.
2단계, 수득된 라세미체 생성물 024b는 SFC(CO2/MeOH(0.2% NH4OH))를 통해 제조되어 (R)-(1,8-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 024(6.63mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 23%이었다.
MS m/z(ESI): 372.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.45(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 5.94(s, 1H), 5.00(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 4.02(br, s, 1 H), 3.63(s, 1H), 2.66(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.56(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.01(s, 1H).
실시예 24
에틸 (7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트（025) 의 제조
(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 025a(15mg,0.04mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 트리에틸아민(8mg, 0.08mmol) 및 클로로(에톡시)메탄온(9mg, 0.08mol)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반 반응시킨 후, 반응액을 순차적으로 10mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(50% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 에틸 (7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트(025)(2.39mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS. m/z(ESI): 445.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.46(m, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.50-6.36(m, 1H), 5.08(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.31-3.87(m, 4H), 3.60-3.40(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.47(d, J=4.4 Hz, 3H), 1.25(dd, J=7.6, 4.8 Hz, 3H).
HPLC: 254 nm(96.3%),214 nm(98.6%).
실시예 25
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（026)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 026a(50mg, 0.11mmol)를 2mL의 테트라하이드로푸란/물(3:1)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(16mg, 0.02mmol), 탄산칼륨(23mg, 0.17mmol) 및 피리딘-4-일보론산(15mg, 0.12mmol)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 반응액은 순차적으로 20mL의 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(50% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온(026)(25mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 50%이었다.
MS m/z(ESI): 435.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.72(d, J=4.4 Hz, 2H), 7.76(d, J=3.6 Hz, 2H), 7.51(dd, J=7.2, 5.2 Hz, 2H), 7.19(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.56-6.34(m, 1H), 5.13(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.36-4.23(m, 1H), 4.19-3.95(m, 1H), 3.78-3.58(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.58(d, J=6.4 Hz, 3H).
HPLC:254nm(96.1%), 214nm(95.2%).
실시예 26
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리미딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（027)의 제조
1단계: 4-브로모피리미딘의 제조
4-옥시피리미딘 027a(800mg, 8.33mmol)를 8mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 옥시브롬화인(1.53g, 10.00mmol)을 가하였으며, 반응액을 100℃까지 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 반응액을 실온으로 온도를 낮추며, 20mL의 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х40mL)로 추출하고, 순차적으로 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 4-브로모피리미딘 027b(380mg, 주황색 오일상물)를 수득하였으며, 수율은 27%이었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.96(s, 1H), 8.51(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.56(dd, J=5.6, 1.2 Hz, 1H).
2단계: 4-(트리메틸스탠닐)피리미딘의 제조
4-브로모피리미딘 027b(318mg, 2.00mmol)를 디옥산에 용해시키고, 헥사메틸디틴(655mg, 2.00mmol) 및 Pd(PPh3)4(116mg, 0.10mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 110℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고, 규조토를 가하고 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물은 중성 산화알루미늄 컬럼(6% 아세트산에틸/석유에테르)으로 정제하여 4-(트리메틸스탠닐)피리미딘 027c(180mg, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 36%이었다.
MS m/z(ESI): 245.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.24(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.50(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 0.38(s, 9H).
3단계: 4-[(4R)-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-메틸-1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]피리미딘의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(35mg, 0.08mmol)을 디옥산(6mL)에 용해시키고, 4-(트리메틸스탠닐)피리미딘 027c(39mg, 0.16mmol), Pd(PPh3)4Cl2(7mg, 0.008mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 120℃까지 가열하여 5시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추어 농축하며, 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(65% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하고, 다시 역상 컬럼(51% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리미딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 027(7.2mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 20%이었다.
MS m/z(ESI): 436.1 [M+1]+.
HPLC: 99.34%(214 nm), 98.34%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.29-8.87(m, 1H), 8.71(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.74-6.07(m, 1H), 5.22-5.06(m, 1H), 4.50-3.95(m, 2H), 3.85-3.52(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.73(d, J=5.2 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.61.
실시예 27
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리다진-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（028)의 제조
화합물 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 028a(35mg, 0.008mmol)를 테트라하이드로푸란/물=4/1(2.5mL)에 용해시키고, 피리다진-4-보론산피나콜에스테르(20mg, 0.0096mmol), 탄산칼륨(51mg, 0.24mmol) 및 PdCl2(dppf)(14.7mg, 0.016mmol)를 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 3시간 동안 교반 반응시킨 후, 여과하고 여과액을 농축하였으며, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 028(9.3mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
MS m/z(ESI): 436.1 [M+1]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.73(s, 1H), 9.23(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.51(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.20(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.47(br, 1H), 5.21-5.10(m, 1H),4.41-4.03(m, 2H), 3.73(br, 1H), 2.71(s, 3H), 1.63(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 28
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(피리딘-3-일아미노)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（029)의 제조
화합물 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 029a(52.4mg, 0.12mmol)를 2.5mL의 무수 디옥산에 용해시키고, 순차적으로 3-아미노피리딘(16mg, 0.12mmol), 탄산세슘(117mg, 0.36mmol), X-PHOS(11.4mg, 0.024mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(6mg, 0.008mmol)을 가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 120℃에서 16시간 동안 교반 반응시키고, 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하였으며, 20mL의 물을 가하고, 순차적으로 아세트산에틸(3Х10mL)을 사용하여 추출하며, 포화 식염수(3Х10mL)로 세척하고, 수득된 유기층을 농축하였으며, 잔류물은 pre-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 029(7mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS m/z(ESI): 450.1[M+1]+.
HPLC(ENB200026-089-P1-A): 97.94%(214 nm), 98.27%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.32(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.36(br, 1H), 7.22-7.08(m, 3H), 5.85(m, 2H), 5.13-5.06(m, 1H), 4.22(br, 2H), 3.59(br, 1H), 2.68(s, 3H), 1.53(d, J=6.6 Hz, 4H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.70.
실시예 29
(1-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（030)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 030a(60mg, 0.14mmol)를 2.5mL의 디옥산에 용해시키고, 1H-이미다졸(19mg, 0.28mmol), 탄산칼륨(88mg, 0.41mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(6mg, 0.04mmol) 및 요오드화제일구리(5mg, 0.03mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 다음, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (1-(1H-이미다졸-1-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 030(2.7mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 5%이었다.
MS m/z(ESI): 424.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 8.06(s, 1H), 7.62-7.56(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.23-7.16(m, 1H), 6.02(s, 1H), 5.17-5.06(m, 1H), 4.61(s, 1H), 4.34 -4.46(m, 1H), 3.83 -3.66(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -111.44.
실시예 30
4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤조니트릴（031)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 031a(40mg, 0.09mmol)를 2mL의 테트라하이드로푸란/물(3:1)의 혼합용매에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(13mg, 0.02mmol), 탄산칼륨(19mg, 0.13mmol) 및 4-시아노페닐보론산피나콜에스테르(21mg, 0.09mmol)를 순차적으로 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축시킨 다음, 다시 역상 컬럼(65% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤조니트릴 031(9.3mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 21%이었다.
MS m/z. (ESI): 459.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.93(dd, J=10.8, 4.0 Hz, 2H), 7.74(dd, J =7.6, 4.4 Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.19(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.55-6.34(m, 1H), 5.13(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.35-4.24(m, 1H), 4.19-4.01(m, 1H), 3.75-3.62(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC: 254nm(98.4%), 214nm(99.2%).
실시예 31
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（032)의 제조
1단계, tert-부틸 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 032a(60mg, 0.14mmol)는 테트라하이드로푸란/물=4/1(5mL)에 용해시키고, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(65mg, 0.21mmol), 탄산칼륨(58mg, 0.42mmol) 및 PdCl2(dppf)(11mg, 0.014mmol)을 순차적으로 가하며, 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 여과하고 여과액을 농축시켰으며, 수득된 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=10/1)으로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 032b(70mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 93%이었다.
MS m/z ESI+): 539.2[M+H]+.
2단계, (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
tert-부틸 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 032b(30mg, 0.06mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0.3mL의 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액을 농축하고 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여, (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 032(8.2mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 31%이었다.
MS m/z(ESI+): 439.1[M+1 +].
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.83(br s, 2H), 7.56-7.41(m, 2H), 7.17(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.15-6.07(m, 2H), 5.05-5.02(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.09-3.99(m, 1H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.52-3.34(m, 2H), 3.16-3.07(m, 1H), 2.83-2.76(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.58(d, J=6.7 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -75.72, -108.78.
HPLC: 100%(214 nm), 99.33%(254 nm).
실시예 32
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-모르폴리노-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（033)의 제조
033a(100mg, 0.07mmol), 모르폴린(60mg, 0.69mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(110mg, 1.15mmol), RuPhos(22mg, 0.05mmol) 및 Pd2(dba)3을 2.5mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 100℃의 마이크로파에서 1시간 동안 반응시킨 후, 여과하고 여과액을 농축하였으며, 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(DCM: MeOH=20:1)으로 정제하여, 담황색 고체를 수득한 후, prep-HPLC로 정제하여, (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-모르폴리노-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 033(3mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 2.8%이었다.
MS m/z(ESI): 443.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.59(dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 5.75(s, 1H), 4.86(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.29-4.23(m, 1H), 3.83(s, 1H), 3.72(s, 4H), 3.61(s, 1H), 3.05(s, 2H), 2.94(s, 2H), 2.59(s, 3H), 1.51(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 33
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（034)의 제조
화합물 034a(230mg, 0.62mmol) 및 DIEA(239mg, 1.85mmol)를 10mL의 DCM에 용해시킨 다음, 아세틸클로라이드(73mg, 0.93mmol)를 드롭하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액은 10mL의 DCM으로 희석하고, 이어서 포화NaHCO3용액 및 포화NaCl용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축하였으며, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=25%)로 정제하여 화합물 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 034(108mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI): 415.3 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.13(s, 1H), 7.58(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 5.97(s, 1H), 4.88(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.83(s, 1H), 3.61(s, 1H), 2.62(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 34
(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카보니트릴（035)의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 035a(30mg, 0.070mmol), 아연분말(0.46mg, 0.0070mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.014mmol) 및 시안화아연(8mg, 0.070mmol)을 가하고, 이어서 2mL의 용매 N,N-디메틸포름아미드를 가하였다. 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉을 하여 135℃까지 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 낮추고 여기에 20mL의 물을 가한 후, 아세트산에틸(2Х30mL)로 추출하고, 유기층을 모은 다음 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1/1)으로 분할 정제한 다음, 다시 역상 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카보니트릴 035(4.47mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 16%이었다.
MS m/z(ESI): 383.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50-7.47(m, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.12-5.58(m, 1H), 5.11-5.07(m, 1H), 4.70-4.47(m, 1H), 4.24(t, J=10.4 Hz, 1H), 3.63-3.44(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.74(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -107.96.
실시예 35
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(메틸아미노)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（036)
화합물 036a(40mg, 0.11mmol), 파라포름알데히드(97mg, 1.07mmol) 및 무수MgSO4를 5mL의 DCE에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드(228mg, 1.07mmol) 및 촉매양의 AcOH를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 필터케이크는 20mL의 DCM으로 세척한 후, 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=40%)로 정제하여 화합물 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(메틸아미노)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 036(5mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 12%이었다.
MS m/z(ESI): 387.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.57(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 5.79(s, 1H), 4.81(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.78(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.42(d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 36
(1-(디메틸)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H))-(4-플루오로페닐)메탄온（037)의 제조
화합물 037a(50mg, 0.13mmol), 파라포름알데히드(121mg, 1.34mmol) 및 무수MgSO를 5mL의 DCE에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드(285mg, 1.34mmol) 및 촉매양의 AcOH를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하며, 여과하고, 필터케이크는 20mL의 DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=40%)로 정제하여 화합물 (1-(디메틸아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H))-(4-플루오로페닐)메탄온 037(10mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 18%이었다.
MS m/z(ESI): 401.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.55(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.30(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 4.83(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.21(s, 1H), 3.80(s, 1H), 3.60(s, 1H), 2.72(s, 6H), 2.56(s, 3H), 1.44(d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 37
7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-술폰아미드（038)의 제조
1단계, (1-(벤질티오)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H))-(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 038a(131mg, 0.30mmol)를 디옥산(15mL)에 용해시키고, DIEA(78mg, 0.60mmol), Xantphos(35mg, 0.06mmol), Pd2(dba)3(27mg, 0.03mmol) 및 벤질 머캅탄(56mg, 0.45mmol)을 순차적으로 가하고, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 120℃까지 가열하여 40시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였으며, 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(33% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하고, 다시 역상 컬럼(54% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (1-(벤질티오)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H))-(4-플루오로페닐)메탄온 038b(85mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 58%이었다.
MS m/z(ESI): 480.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.54(s, 2H), 7.41-7.15(m, 7H), 5.43(br, 1H), 4.81(br, 1H), 4.27(br, 1H), 4.18-4.04(m, 2H), 3.80(br, 1H), 3.61(br, 1H), 2.65(s, 3H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 3H).
2단계, 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-술포닐 클로라이드의 제조
5-[3-(벤질티오)-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-메틸-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 038b(58mg, 0.12mmol)를 물 및 5mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 물(9mg, 0.48mmol)을 가하고 빙수욕으로 0℃까지 온도를 낮추었다. 아세트산(14mg, 0.24mmol), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(47mg, 0.24mmol)을 순차적으로 가하고, 반응액을 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 20mL의 포화 탄산수소나트륨을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х30mL)로 추출하였으며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-술포닐 클로라이드 038c(55mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 50%이었다.
MS m/z(ESI): 456.0 [M+1]+.
3단계, 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-술폰아미드의 제조
7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-술포닐 클로라이드038c(55mg, 0.12mmol)를 5mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 트리에틸아민(24mg, 0.24mmol), 암모니아수(8mg, 0.24mmol)를 순차적으로 가하며, 반응액을 25℃에서 20분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 30mL의 포화 염화암모늄을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х40mL)로 추출하였으며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하고, 다시 역상 컬럼(41% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-술폰아미드 038(18.2mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 35%이었다.
MS m/z(ESI): 437.0 [M+1]+.
HPLC: 99.72%(214 nm), 99.18%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.43(m, 2H), 7.21-7.11(m, 2H), 6.35(br, 1H), 5.61(br, 1H), 5.16(s, 2H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.26(br, 1H), 3.61(br, 1H), 2.71(s, 3H), 1.74(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -107.80, -108.47.
실시예 38
7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드（039)의 제조
1단계, 메틸 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 039a를 5mL의 메탄올에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(33.5mg, 0.045mmol) 및 트리에틸아민(9mg, 0.09mmol)을 순차적으로 가하였다. 일산화탄소의 보호 하에, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응이 종료된 후, 용매 메탄올을 감압 농축하고, 반응액은 순차적으로 20mL의 디클로로메탄으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표제 생성물 메틸 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 039b(25mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 59%이었다.
MS m/z. (ESI): 416.1[M+1]+.
2단계, 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르본산의 제조
메틸 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 039b(60mg,0.14mmol)를 8mL의 메탄올/물(3:1)의 혼합용매에 용해시키고, 수산화리튬(23mg,0.28mmol)을 가하였으며, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응액은 2몰의 염산으로 PH가 5가 되도록 조정하고, 다시 순차적으로 20mL의 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 표제 생성물 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르본산 039c(50mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 78%이었다.
MS m/z. (ESI): 402.2[M+1]+.
3단계, 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드의 제조
2mL의 N,N-디메틸포름아미드에 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르본산 039c를 가하고, 순차적으로 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(34mg, 0.06mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(12mg, 0.09mmol) 및 염화암모늄(4mg, 0.06mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 순차적으로 10mL의 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 생성물 7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 039(6.7mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 27%이었다.
MS m/z. (ESI): 401.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 5.80-5.56(m, 1H), 5.31(s, 1H), 5.16-4.81(m, 2H), 4.36-4.21(m, 1H), 3.65-3.41(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.73(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC:254 nm(98.6%),214 nm(98.6%).
실시예 39
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄술폰아미드（040)의 제조
1단계, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 040a(150mg, 0.42mmol)를 5mL의 디클로로메탄 용매에 가하고, N-브로모숙신이미드(89mg, 0.50mmol)를 가하였으며, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 20mL의 물, 2Х20mL의 디클로로메탄을 가하여, 분층액을 추출하였으며, 다시 순차적으로 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 잔여물을 수득하고, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온040b(150mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 75%이었다.
MS m/z(ESI): 436.0[M+1]+.
2단계, (R)-(1-((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 040b(150mg, 0.34mmol), 벤조페논이민(125mg, 0.69mmol), Pd(dppf)Cl2(21mg, 0.034mmol), BINAP(21mg, 0.034mmol) 및 탄산세슘(336mg, 1.03mmol)을 가하였다. 이어서 2mL의 용매 N,N-디메틸포름아미드를 가하고, 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉을 하여 120℃까지 가열하여, 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하고, 완료되면 040c를 수득하여, 추가 정제가 필요없이, 직접 다음 단계 반응을 수행할 수 있다.
MS m/z(ESI): 537.3[M+1]+.
3단계, (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 040c(150mg, 0.28mmol)를 5mL의 테트라하이드로푸란 용매에 용해시키고, 여기에 농염산(12M, 0.1mL, 1.40mmol)을 가하였으며, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시키고, 회전 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하며, 수득된 잔여물은 역상 컬럼(40% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 040d(79mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 70%이었다.
4단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 040d(30mg, 0.081mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 이를 0
로 냉각시킨 후 트리에틸아민(46mg, 0.45mmol), 메틸술포닐클로라이드(37mg, 0.054mmol)를 순차적으로 가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물, 2Х20mL의 디클로로메탄을 순차적으로 가하여, 분층액을 추출하고, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 조질의 생성물 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 040e이며, 추가 정제가 필요없이, 직접 다음 단계 반응을 수행할 수 있다.
MS m/z(ESI): 529.1 [M+1]+.
5단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄술폰아미드의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 040e(30mg, 0.057mmol)를 2mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M in THF, 1mL, 0.28mmol)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 100mL의 아세트산에틸을 가하여 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 5회 세척하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄술폰아미드 040(7.00mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 25%이었다.
MS m/z(ESI): 451.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.45(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.32-5.95(m, 2H), 5.75-5.47(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.28-4.4.16(m, 1H), 3.56-3.42(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.70(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.66.
실시예 40
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（041)의 제조
1단계, (R)-(1-((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 041a(400mg, 0.92mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6mL)에 용해시킨 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(106mg, 0.18mmol), (±)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(114mg, 0.18mmol), 벤조페논이민(200mg, 1.1mmol) 및 탄산세슘(600mg, 1.84mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응액은 순차적으로 아세트산에틸(20mL)로 추출하였으며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표제 생성물(R)-(1-((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온041b(80mg,황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 14%이었다.
MS m/z. (ESI):537.2 [M+1]+.
2단계, (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 041b(80mg, 0.15mmol)를 2mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0.2mL의 농염산을 가하고, 첨가 완료 후, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 수득된 잔류물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 041(35mg,담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 65%이었다.
MS m/z. (ESI): 373.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.42(m, 2H), 7.16(t, J=8.8Hz, 2H), 6.15-5.73(m, 1H), 4.99(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.22-3.89(m, 2H), 3.80-3.10(m, 3H), 2.64(s, 3H), 1.55(d, J=6.8 Hz, 3H).
HPLC:254 nm(90.1%), 214 nm(95.4%).
실시예 41
(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)(모르폴리닐)메탄온(042)의 제조
7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르본산 042a(20mg, 0.05mmol)를 4mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 순차적으로 모르핀(6.5mg, 0.075mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(29mg, 0.075mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13mg, 0.1mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 순차적으로 아세트산에틸(20mL)로 추출하였으며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물은 역상 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)(모르폴리닐)메탄온 042(4.3mg,백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 16%이었다.
MS. m/z. (ESI). 471.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(dd, J=8.0, 5.6 Hz, 2H), 7.14(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.03-5.59(m, 1H), 5.20-4.77(m, 2H), 4.41-4.17(m, 3H), 3.94-3.50(m, 7H), 2.70(s, 3H), 1.67(d, J=6.0 Hz, 3H).
HPLC:254nm(91.3%),214nm(93.6%).
실시예 42
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（043)의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 043a(30mg, 0.070mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산(19mg, 0.14mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.014mmol) 및 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 가한 후, 용매 테트라하이드로푸란/물(5:1, 1/0.2mL)을 가하였다. 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브를 밀봉하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 잔여물을 정제하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 역상 크로마토그래피 컬럼(38% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 043(21.73mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 70%이었다.
MS m/z(ESI): 449.3 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.55(s, 1H), 7.62-7.49(m, 4H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.46(s, 1H), 5.16-5.09(m, 1H), 4.36-4.24(m, 1H), 4.16-3.93(m, 1H), 3.78-3.61(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.57(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.66.
실시예 43
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（044)의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 044a(30mg, 0.070mmol), (2-플루오로피리딘-4-일)보론산(19mg, 0.14mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.014mmol) 및 K2CO3(29mg, 0.21mmol)을 가하였다. 이어서 용매 테트라하이드로푸란/물(5:1, 1/0.2mL)을 가하고, 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브를 밀봉하여 80℃까지 가열하여, 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 모니터링하고, 완료되면, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 잔여물을 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, 다시 역상 크로마토그래피 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 044(15.89mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 51%이었다.
MS m/z(ESI): 453.2 [M+1]+ .
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.27(s, 1H), 7.60-7.40(m, 4H), 7.22-7.17(m, 2H), 6.44(s, 1H), 5.19-5.09(m, 1H), 4.35-4.4.27(m, 1H), 4.17-4.4.02(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.61(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -67.40, -108.52.
실시예 44
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(3-메틸피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（045)의 제조
(R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 045a(40mg, 0.09mmol), (3-메틸피리딘-4-일)보론산(15mg, 0.11mmol), Pd(dppf)2Cl2(13mg, 0.01mmol) 및 탄산칼륨(38mg, 0.28mmol)을 THF/H2O=5:1(2mL)에 용해시키고, 반응액을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 농축하였으며, 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH=20:1)으로 정제하여, 담황색 고체를 수득한 후, rep-HPLC로 정제하여, 표제 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(3-메틸피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 045(7.8mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 18.8%이었다.
MS m/z(ESI): 449.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.54(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.36(d, J=14.6 Hz, 1H), 7.31(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.93(s, 1H), 4.92(d, J=12.6 Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 3.78(d, J=86.8 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.17(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 45
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（046)의 제조
(R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 046a(40mg, 0.09mmol), 3-플루오로피리딘-4-보론산(25mg, 0.10mmol), Pd(dppf)2Cl2(13mg, 0.01mmol) 및 탄산칼륨(38mg, 0.28mmol)을 테트라하이드로푸란/물=5:1(2mL)에 용해시키고, 반응액은 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 농축하며, 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 메탄올=20:1)으로 정제하여, 담황색 고체를 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여, 표제 생성물(R)-(4-플루오로페닐)(1-(3-플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 046(6.3mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 15%이었다.
MS m/z(ESI): 454.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.72(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.60-7.58(m, 2H), 7.33(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.16(s, 1H), 4.95(s, 1H), 4.39(s,1H), 3.84(d, J=24.0 Hz, 1H), 3.65(s, 1H), 2.65(s, 3H), 1.25(d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 46
(R)-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（047)의 제조
(R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 047(30mg, 0.07mmol), (2,6-디메틸피리딘-4-일)보론산(15.6mg, 0.10mmol), Pd(dppf)2Cl2(10mg, 0.01mmol) 및 탄산칼륨(28.5mg, 0.20mmol)을 THF/H2O=5:1(2mL)에 용해시키고, 반응액은 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 농축하며, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH=20:1)으로 정제하여, 담황색 고체를 수득한 후, prep-HPLC로 정제하여, 표제 생성물 (R)-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 047(12mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 37.5%이었다.
MS m/z(ESI): 463.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.84(s, 2H), 7.60(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.92-4.87(m, 1H), 4.42-4.38(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.75(d, J=9.8 Hz, 1H), 2.70(s, 6H), 2.65(s, 3H), 1.52(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 47
(R)-(4-플루오로페닐)(1-하이드록시-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（048)의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 048a(30mg, 0.08mmol)를 63mg의 25% 황산의 수용액에 용해시킨 후, 상기 용액을 0
로 냉각시켰다. 이어서, 1mL의 물에 용해된 NaNO2(16.68mg, 0.2418mmol)을 한 방울씩 드롭하고, 온도를 0℃ 내지 -10℃사이로 유지시켰다. 첨가 완료 후, 빙염욕을 제거하고, 용액이 실온에 도달할 때까지 계속하여 용액을 교반하였다. 이어서 계산량의 40%의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 탄산수소나트륨으로 pH값이 7 내지 8이 되도록 조정하였으며 이어서 상기 용액을 진공에서 증발 건조시키고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여, 표제 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(1-하이드록시-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 048(12mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 39.5%이었다.
MS m/z(ESI): 374.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.90(s, 1H), 7.58-7.56(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 5.28-5.17(m, 2H), 4.00 -3.98(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.56(s, 3H).
실시예 48
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-메톡시-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온（049)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 049a(28.00mg, 0.064mmol), 요오드화제일구리(6.11mg, 0.032mmol) 및 탄산세슘(62.75mg, 0.193mmol), 플루오르화세슘(1.95mg, 0.013mmol)을 1,4-디옥산 용액(2mL)에 용해시킨 후, 트랜스-(1R, 2R)N, N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(1.13mg, 0.013mmol), 4-메톡시-1,3-디하이드로-2H-피롤-2-온(14.52mg, 0.128mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 120℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 건조될 때까지 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸＝1:9)로 정제하였으며, 조질의 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(55% 아세토니트릴/물)로 추가 정제하여, (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-메톡시-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온 049(4.30mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 14%이었다. MS m/z(ESI): 469.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52(s, 2H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.10(s, 1H), 5.12(d, J=12.8 Hz, 2H), 4.74(d, J=17.5 Hz, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.06(d, J=17.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.44(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.36(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.02.
실시예 49
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]-피라진-1-일)아세트아미드（050) 및
(R)-N-아세틸-N-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（051)의 제조
1단계, tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로푸란(5mL)에 (R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 050a(200mg, 0.44mmol)을 가하고, 디tert-부틸 디카보네이트(144mg, 0.66mmol), 트리에틸아민(89mg, 0.88mmol)을 순차적으로 가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(50mL), 아세트산에틸(3Х50mL)을 가하여 분층액을 추출하였고, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=2: 3)으로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 050b(270mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 94%이었다.
MS m/z(ESI): 336.2[M+1]+.
2단계, tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 050b(270mg, 0.80mmol)를 디클로로메탄(5mL) 용매에 가하고, N-브로모숙신이미드(71mg, 1.20mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(220mL), 아세트산에틸(3Х20mL)을 가하여 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1: 1)으로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 050c(250mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 68%이었다.
MS m/z(ESI): 414.1[M+1]+.
3단계, (R)-5-(1-브로모-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸의 제조
tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 050c(250mg, 0.60mmol)를 5mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산(1mL, 3.00mmol)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 회전 증발시켜 디클로로메탄을 제거하고, 수득된 잔여물에 아세토니트릴 및 물을 가하고 동결건조 하여 (R)-5-(1-브로모-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 050d(150mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 71%이었다.
MS m/z(ESI): 314.0[M+1]+.
4단계, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온의 제조
(R)-5-(1-브로모-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 050d(150mg, 0.48mmol)를 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민(185mg, 1.43mmol), 4-플루오로-1-벤조푸라닐-7-카르보닐 클로라이드(190mg, 0.95mmol)를 가하며, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 물(20mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1: 1)으로 정제하여 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온 050e(150mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 61%이었다.
MS m/z(ESI): 476.0 [M+1]+.
5단계, (R)-(1-(((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온 050e(150mg, 0.34mmol), 벤조페논이민(125mg, 0.69mmol), Pd(dppf)Cl2(21mg, 0.034mmol), BINAP(21mg, 0.034mmol) 및 탄산세슘(336mg, 1.03mmol)을 가하고, 이어서 용매 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 가하였다. 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 튜브 밀봉을 하여 120℃까지 가열하여, 16시간 동안 교반하였으며, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 050f를 수득하였고, 추가 정제가 필요없이, 직접 다음 단계 반응을 수행할 수 있다.
MS m/z(ESI): 557.3[M+1]+.
6단계, (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온의 제조
(R)-(1-(((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온 050f(140mg, 0.24mmol)를 5mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 여기에 농염산(12M, 0.1mL, 1.40mmol)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시키고, 회전 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수득된 잔여물을 역상 컬럼(40% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온 050g(50mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 47%이었다.
MS m/z(ESI): 413.2 [M+1]+.
7단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 및 (R)-N-아세틸-N-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조푸란-7-일)메탄온 050g(20mg, 0.049mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 순차적으로 N,N-디이소프로필에틸아민(13mg, 0.097mmol), 아세틸클로라이드(12mg, 0.015mmol)를 가하고 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물, 2Х20mL의 디클로로메탄을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 050(3.05mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 13%이고; 또한, 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-아세틸-N-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 051(7.28mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 32%이었다.
050의 표징 수치:
MS m/z(ESI): 455.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.42-7.37(m, 2H), 7.04(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.97-6.92(m, 1H), 6.39-6.25(m, 1H), 5.23-5.00(m, 2H), 4.33-4.19(m, 1H), 3.70-3.57(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.21-2.11(m, 3H), 1.53(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -115.48.
051의 표징 수치:
MS m/z(ESI): 497.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.68(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.05(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.98-5.82(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.41-4.26(m, 1H), 4.00-3.84(m, 1H), 3.75-3.63(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.45-2.10(m, 6H), 1.54(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -114.80.
실시예 50
(R)-(4-플루오로벤조푸란-7-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（052)
1단계, 1-브로모-2-(3,3-디에톡시프로폭시)-4-플루오로벤젠의 제조
N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용매에 2-브로모-5-플루오로페놀 052a(5g, 26.20mmol)를 가하고, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(7.74g, 39.30mmol), 탄산칼륨(89mg, 0.88mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(100mL), 아세트산에틸(3Х80mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(80mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=10:3)으로 정제하여 표제 생성물 1-브로모-2-(3,3-디에톡시프로폭시)-4-플루오로벤젠 052b(8.40g, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 96%이었다.
1HNMR(400 MHz, DMSO)δ 7.62-7.58(m, 1H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.81-6.76(m, 1H), 4.83(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.05(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.74-3.68(m, 2H), 3.67-3.60(m, 2H), 3.59-3.45(m, 2H), 1.14(t, J=7.2 Hz, 6H).
2단계, 7-브로모-4-플루오로벤조푸란의 제조
톨루엔(100mL) 용매에 1-브로모-2-(3,3-디에톡시프로폭시)-4-플루오로벤젠 052b(8.4g, 26.25mmol)을 가하고, 폴리인산(9g, 52.5mmol)을 가하였다. 반응액은 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 0℃로 온도를 낮추고, 혼합액의 pH가 10이 되도록 여기에 암모니아수를 천천히 드롭하고, 물(200mL), 아세트산에틸(3Х80mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=10:1)으로 정제하여 표제 생성물 7-브로모-4-플루오로벤조푸란 052c(2g, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 44%이었다.
1HNMR(400 MHz, DMSO)δ 8.20(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.15-7.11(m, 1H).
3단계, 7-메톡시카르보닐-4-플루오로벤조푸란의 제조
7-브로모-4-플루오로벤조푸란 052c(1.00g, 4.70mmol)를 메탄올(15mL) 용매에 용해시키고, 여기에 아세트산칼륨(1.38g, 14.1mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(340mg, 0.40mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 일산화탄소 분위기 하에 80oC에서 16시간 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 회전 증발시켜 메탄올을 제거하고, 물(200mL), 아세트산에틸(3Х80mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=9:1)으로 정제하여 표제 생성물 7-브로모-4-플루오로벤조푸란 052d(700mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 56%이었다.
MS m/z(ESI): 195.1[M+1]+.
4단계, 7-카르본산-4-플루오로벤조푸란의 제조
7-메톡시카르보닐-4-플루오로벤조푸란 052d(150mg, 0.77mol)를 테트라하이드로푸란/물(5mL)(v/v=4/1)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(39mg, 0.93mol)을 가하고 반응액을 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링하고, 반응액을 직접 스핀 드라이하여 7-카르본산-4-플루오로벤조푸란 052e를 수득하였으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 181.2 [M+1]+.
5단계, 7-클로로카르보닐-4-플루오로벤조푸란의 제조
7-카르본산-4-플루오로벤조푸란 052e(120mg, 0.67mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(396mg, 3.33mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1mL)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링하고, 반응액을 직접 스핀드라이하여 7-클로로카르보닐-4-플루오로벤조푸란 052f를 수득하였으며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 181.2 [M-Cl+1]+.
6단계, (R)-(4-플루오로벤조푸란-7-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 052g(30mg, 0.13mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(49mg, 0.38mmol) 및 7-클로로카르보닐-4-플루오로벤조푸란 052f(25mg, 0.13mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링하고, 물(20mL), 디클로로메탄(2Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로벤조푸란-7-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 052(30.42mg, 백색 고체)를 수득하였으며 수율은 59%이었다.
MS m/z(ESI): 398.1 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.66(s, 1H), 7.42-7.39(m, 1H), 7.18-7.03(m, 2H), 6.96(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.20-5.82(m, 1H), 5.07(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.31-4.20(m, 1H), 4.03-3.77(m, 1H), 3.68-3.50(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.68(s, 3H).
실시예 51
(R)-(1-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（053)의 제조
화합물 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 053a(30mg, 0.067)를 테트라하이드로푸란/물=4/1(2.5mL)에 용해시키고, (2,6-디플루오로피리딘-4-일)피리딜보론산(16.5mg, 0.103mmol), 탄산칼륨(51mg, 0.24mmol) 및 PdCl2(dppf)(14.7mg, 0.016mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물（053)(8.5mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
MS m/z(ESI): [M+1]+ : 471.1
1H NMR(400 MHz, cdcl3)δ 7.50(dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.38-7.26(m, 1H), 7.19(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 5.14(d, J=14.5 Hz, 1H), 4.47-3.98(m, 2H), 3.85-3.54(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.62(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 52
2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（054)의 제조
화합물 054a(40mg, 0.11mmol) 및 피리딘(17mg, 0.21mmol)을 DCM(4mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세테이트 무수물(34mg, 0.16mmol)을 드롭하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응액을 DCM(10mL)으로 희석하였으며, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고. 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 수득된 잔여물은 prep-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=53%)로 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 054(11mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI): 469.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.76(s, 1H), 7.58(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.30(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 5.87(s, 1H), 4.86(s, 1H), 4.33(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.63(s, 1H), 2.62(s, 3H), 1.29(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 53
(R)-(5-플루오로피리딘-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（055)의 제조
1단계, 5-플루오로피리딘카르보닐클로라이드의 제조
5-플루오로피콜린산 055a(80mg, 0.57mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 다음, 여기에 옥살릴클로라이드(360mg, 2.84mmol)를 드롭하고, 또한 N,N-디메틸포름아미드를 한 방울 드롭하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 건조될 때까지 농축하여, 055b를 수득하였으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
2단계, (R)-(5-플루오로피리딘-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
5-플루오로피리딘카르보닐클로라이드(30.5mg, 0.19mmol) 055b를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 한 방울씩 (R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸(30mg, 0.1275mmol) 및 트리에틸아민(32.0mg, 0.312mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 드롭하여, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 포화 염화암모늄(2mL) 및 포화 탄산수소나트륨(2mL)으로 반응액을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х10mL)로 추출한 다음, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 유기층을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올=20:1)으로 정제하여, 담황색 고체를 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여, 표제 생성물 (R)-(5-플루오로피리딘-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 055(2.1mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 5%이었다.
MS m/z(ESI): 359.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.67(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.25(s, 1H), 5.85(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.84-4.82(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.72-3.59(m, 1H), 2.50-2.49(m, 3H), 1.56-1.55(m, 3H).
실시예 54
(R)-(6-플루오로피리딘-3-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（056)의 제조
1단계, 6-플루오로니코티노일 클로라이드
6-플루오로피리딘-3-카르본산 056a(50mg, 0.35mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 다음, 여기에 옥살릴클로라이드(225mg, 1.75mmol)를 드롭하고, 한 방울의 N, N-디메틸포름아미드를 더 드롭하였다. 반응액은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 건조될 때까지 반응액을 농축하여, 056b를 수득하였으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
2단계, (R)-(6-플루오로피리딘-3-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
6-플루오로니코티노일 클로라이드(30.5mg, 0.19mmol) 056b를 디클로로메탄(2mL)에 용해시켜 한 방울씩 (R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸(30mg, 0.1275mmol) 및 트리에틸아민(32.0mg, 0.312mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 드롭하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(2mL) 및 포화 탄산수소나트륨(2mL)으로 반응액을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х10mL)로 추출한 후, 순차적으로 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 유기층을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄:메탄올=20:1)으로 정제하여, 담황색 고체를 수득한 후, prep-HPLC로 정제하여, 표제 생성물 (R)-(6-플루오로피리딘-3-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 056(2.1mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 5%이었다.
MS m/z(ESI): 359.0[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.43-8.41(m, 1H), 8.19-8.17(m, 1H), 7.33-7.31(m 1H), 7.21(s, 1H), 5.82-5.60(m, 1H), 4.84-4.79(m, 1H), 4.31-4.25(m, 1H), 3.79-3.49(m, 2H), 2.56-2.52(m, 3H), 1.54(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 55
(R)-(5-플루오로티오펜-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（057)의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 057a(30mg, 0.13mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(42mg, 0.33mmol), HATU(96mg, 0.26mmol) 및 5-플루오로티오펜-2-카르본산(22mg, 0.15mmol)을 순차적으로 가하였으며, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 식염수(40mL)로 반응을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х10mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 컬럼(34% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(5-플루오로티오펜-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 057(2.6mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 5%이었다.
MS m/z(ESI): 364.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.42-7.37(m, 1H), 7.20(s, 1H), 6.84-6.83(m, 1H), 5.70-5.68(m, 1H), 4.93-4.90(m, 1H), 4.54(d, J=14.1 Hz, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.73-3.72(m, 1H), 2.64(s, 3H), 1.56(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 56
(R)-(5-플루오로푸란-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（058)의 제조
1단계, 벤질 5-니트로푸란-2-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 5-니트로푸란-2-카르본산 058a(3.00g, 19.10mmol)를 가하고, 순차적으로 브롬화벤질(4.90g, 28.60mmol), 탄산칼륨(7.92g, 57.30mmol)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(50mL), 아세트산에틸(3Х50mL)을 가하여 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=10:1)으로 정제하여 표제 생성물 벤질 5-니트로푸란-2-카르복실레이트 058b(4.50g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 97%이었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46-7.37(m, 5H), 7.33(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=4.0 Hz, 1H), 5.40(s, 2H).
2단계, 벤질 5-플루오로푸란-2-카르복실레이트의 제조
테트라메틸렌술폰(30mL)에 벤질 5-니트로푸란-2-카르복실레이트 058b(2.50g, 10.01mmol)를 가하고, 플루오르화칼륨(2.93g, 50.4mmol), 테트라페닐포스포늄 브로마이드(420mg, 1.0mmol)를 순차적으로 가하며, 반응액을 140℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고, 물(200mL), 아세트산에틸(3Х80mL)을 가하여 분층액을 추출하였으며, 다시 100mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=5:1)으로 정제하여 표제 생성물 벤질 5-플루오로푸란-2-카르복실레이트 058c(400mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 17%이었다.
MS m/z(ESI): 243.0.(M+23).
3단계, 벤질 5-플루오로푸란-2-카르복실레이트의 제조
벤질 5-플루오로푸란-2-카르복실레이트 058c(200mg, 0.91mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 여기에 Pd/C(10mg, 0.091mmol)를 가하였다. 반응액을 수소 가스 분위기 하에 25℃에서 30분 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 촉매제를 여과하고, 회전 증발시켜 메탄올을 제거하였으며, 수득된 잔여물에 아세토니트릴 및 물을 가하고 동결건조하여 5-플루오로푸란-2-카르본산058d(100mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 78%이었다.
MS m/z(ESI): 131.1[M+1]+.
4단계, (R)-(5-플루오로푸란-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
5-플루오로푸란-2-카르본산 058d(50mg, 0.38mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(49mg, 0.38mmol), (R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 058e(30mg, 0.13mmol) 및 HATU(73mg, 0.19mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 물(20mL), 디클로로메탄(2Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물은 Prep-HPLC로 제조하여 (R)-(5-플루오로푸란-2-일)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 058(3.05mg, 황색 고체)을 수득하였으며 수율은 13%이었다.
MS m/z(ESI): 348.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.15(s, 1H), 7.09(s, 1H), 5.88-5.83(m,, 1H), 5.70-5.67(m, 1H), 5.14-5.07(m, 1H), 4.86-4.80(m, 1H), 4.30(t, J=10.8 Hz, 1H), 3.61-3.51(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.67(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.67.
실시예 57
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-플루오로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（059)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 059a(30mg, 0.07mmol), (2-플루오로페닐)보론산(10.6mg, 0.08mmol), 탄산칼륨(19.0mg, 0.14mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.3mg, 0.007mmol)을 테트라하이드로푸란/물(5/1, 6mL) 혼합용매에 용해시켰다. 반응액을 충전된 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸＝1/1)로 정제하여, 조질의 생성물을 수득하고, 역상 크로마토그래피(55% 아세토니트릴/물)로 정제하여, (R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-플루오로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 059(4.33mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 14%이었다.
MS m/z(ESI): 451.5[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.69-7.65(m, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.25-7.13(m, 4H), 6.30-5.81(m, 1H), 5.16(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.33-3.97(m, 2H), 3.72-3.41(m, 1H), 2.70(s, 3H), 1.30(br, s, 3H).
실시예 58
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드（060)의 제조
1단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
화합물 060a(35mg, 0.09mmol) 및 트리에틸아민(28mg, 0.28mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 다음, 아세틸클로라이드(11mg, 0.14mmol)를 드롭하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응액은 디클로로메탄(10mL)으로 희석하였으며, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 060b(40mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 82%이었다.
MS m/z(ESI): 415.1 [M+1]+.
2단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
화합물 060b(35mg, 0.08mmol)를 무수 THF(3mL)에 용해시키고, 0
로 냉각시킨 후 NaH(4mg, 0.17mmol, 60%)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 메틸 아이오다이드(24mg, 0.17mmol)를 가하고, 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(10mL)에 부어넣고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물은 pre-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=36%)로 정제하여 화합물 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 060(14.2mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 39%이었다.
MS m/z(ESI): 429.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.60-7.57(m, 2H), 7.34-7.30(m, 2H), 5.67(s, 1H), 4.87(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.31(s, 1H), 3.81(s, 1H), 3.66(s, 1H), 3.07(s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.45(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 59
메틸 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트（061)
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 061a(80mg, 0.21mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(83mg, 0.64mmol), 메틸 클로로포르메이트(30mg, 0.32mmol)를 순차적으로 가하였으며 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물, 2Х20mL의 디클로로메탄을 가하여, 분층액을 추출하고, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(39% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 메틸 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트061(40.00mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI): 431.2 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.48(m, 2H), 7.19-7.13(m, 2H), 6.54-6.40(m, 1H), 6.07-5.86(m, 1H), 5.09(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 3.72(br,
s, 3H), 3.56-3.44(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.47(s, 3H).
19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.28.
실시예 60
메틸 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)(메틸)카바메이트（062)의 제조
2mL의 N,N-디메틸포름아미드 용매에 메틸 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트 061(30mg, 0.070mmol)을 가하고, 이를 0
로 냉각시켜 수산화나트륨(6.69mg, 0.28mmol, 60% 광물유에서)을 가하였다. 반응액을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후 메틸 아이오다이드(15mg, 0.10mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후 20mL의 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(40% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 메틸 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)(메틸)카바메이트 062(24.74mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 80%이었다.
MS m/z(ESI): 445.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55-7.45(m, 2H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.21-5.55m, 1H), 5.33-4.60(m, 1H), 4.27-4.18(s, 1H), 3.77-3.73(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.26(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.48(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.98.
실시예 61
(R)-(1-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（063)의 제조
마그네틱 바가 담긴 10mL의 마이크로파 튜브에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 063a(30mg, 0.070mmol), (2,6-디플루오로페닐)보론산(33mg, 0.21mmol), Pd(dtbpf)Cl2(9mg, 0.014mmol) 및 인산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 가하고, 이어서 용매 디옥산/물(2mL/0.4mL)을 가하고, 진공으로 흡입하고, 질소 가스를 충전하여 뚜껑을 덮은 후, 밀봉된 튜브의 마이크로파로 90℃까지 가열하여 1시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 농축하였다. 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 잔여물을 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 크로마토그래피 컬럼(38% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(1-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온063(3.45mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 10%이었다.
MS m/z(ESI): 470.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50-7.45(m, 2H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.19-7.14(m, 2H), 7.03-6.94(m, 1H), 6.09-5.80(m, 1H), 5.15-5.11(m, 1H), 4.37-4.08(m,1H), 3.66-3.51(m, 1H), 2.70(s, 2H), 1.32(d, J=5.6 Hz, 2H).
실시예 62
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸메탄술폰아미드（064)의 제조
1단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조
화합물 064a(35mg, 0.09mmol) 및 트리에틸아민(28mg, 0.28mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시킨 후, 메탄술포닐클로라이드(22mg, 0.19mmol)를 드롭하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응액은 DCM(10mL)으로 희석하였으며, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 064b(40mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 64%이었다.
MS m/z(ESI): 529.1 [M+1]+.
2단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄술폰아미드의 제조
화합물 064b(35mg, 0.07mmol)를 THF(3mL)에 용해시킨 후, TBAF(69mg, 0.03mmol, 1M의 THF에)를 드롭하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응액은 포화 NH4Cl용액으로 희석하고, 아세트산에틸(3Х5mL)로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄술폰아미드 064c(25mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 84%이었다.
MS m/z(ESI): 451.2 [M+1]+.
3단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
화합물 064c(25mg, 0.06mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, N2 가스 하에 NaH(4.5mg, 0.12mmol, 60%)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 메틸 아이오다이드(15.8mg, 0.12mmol)를 드롭한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 NH4Cl(10mL) 용액으로 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 pre-HPLC(ACN/H2O(0.1% FA)=45%)로 정제하여 화합물 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸메탄술폰아미드 064(11.4mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 44%이었다.
MS m/z(ESI): 465.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.59(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31(d, J=7.2 Hz, 2H), 5.86(s, 1H), 4.87-4.82(m, 1H), 4.33(s, 1H), 3.85(s, 1H), 3.58(s, 1H), 3.17(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.52(d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 63
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)에탄술폰아미드（065)의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 065a(60mg, 0.14mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(31.2mg, 0.242mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드(16mg, 0.121mmol)를 혼합하여 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 혼합하여 4시간 동안 교반하며, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)에탄술폰아미드 065(2.7mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 7%이었다.
MS m/z(ESI): 465.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.58-7.50(m, 2H), 7.27-7.22(m, 2H), 4.31-4.24(m, 1H), 3.24(s, 2H), 2.84-2.79(m, 4H), 2.63(s, 3H), 1.29(t, J=6.4 Hz, 6H).
19F NMR(376 MHz, MeOD)δ -111.59.
실시예 64
(3-(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（066)의 제조
1단계, 에틸 3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
트리메틸아세트아미드 066a(2.02g, 20.00mmol) 및 클로로카르보닐술피닐 클로라이드(2.88g, 22.00mmol)를 건조된 톨루엔(15mL)에 용해시키고, 반응액은 120℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 여기에 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 가한 다음, 아세트산에틸(2Х50mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 반응 중간체를 수득하였다. 상기 중간체를 톨루엔(15mL)에 용해시킨 뒤, 여기에 시아노카바메이트(3.96g, 40.00mmol)를 가하였다. 반응액은 130℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=5/1)으로 분할 정제하여 에틸 3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 066b(1.24g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 28%이었다.
MS m/z(ESI): 215.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.51(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49(s, 9H), 1.45(t, J=7.2 Hz, 3H).
2단계, 3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르본산의 제조
에틸 3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 066b(1.24g, 5.79mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(2.5mL)의 혼합용매에 용해시키고, 여기에 수산화리튬 일수화물(291mg, 6.94mmol)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 회전 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거한 다음, 잔류물에 1M의 염산을 드롭하여 과량의 수산화리튬을 중화시켰다. 상기 혼합물을 동결건조시켜 3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르본산 066c(1.08g, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 98%이었다.
MS m/z(ESI): 187.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 1.43(s, 9H).
3단계, 3-tert-부틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드의 제조
3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-카르본산 066c(1.08g, 5.79mmol)를 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고 여기에 옥살릴클로라이드(1.47g, 11.58mmol)를 가한 후, 3 방울의 DMF를 더 가하였다. 반응액을 25℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 과량의 옥살릴클로라이드를 제거한 후, 다시 디클로로메탄(8mL)으로 용해시켰다. 상기 반응액을 (3-메틸피라진-2-일)메틸아민4(713mg, 5.79mmol) 및 트리에틸아민(878mg, 8.68mmol)을 포함한 디클로로메탄(22mL) 용매에 드롭하였다. 반응액을 25℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 포화 염화암모늄(60mL) 및 포화 탄산수소나트륨(60mL)으로 각각 1회 세척하였다. 수득된 수층을 다시 아세트산에틸(2Х50mL)로 추출하였다. 수득된 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1/1)으로 분할 정제하여 3-tert-부틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드066d(1.28g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 75%이었다.
MS m/z(ESI): 292.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.55(s, 1H), 8.45(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.44(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.78(d, J=4.8 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.48(s, 9H).
4단계, 3-tert-부틸-5-{4-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸의 제조
3-tert-부틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 066d(1.21g, 4.15mmol)를 아세토니트릴(24mL)에 용해시키고, 여기에 DMF(0.2mL)를 가한 후, 천천히 옥시염화인(3.18g, 20.76mmol)을 가하였다. 반응액은 90℃까지 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 물(30mL)로 퀀칭시킨 후, 암모니아수로 이 중의 산을 중화시켰다. 회전 증발시켜 이 중의 아세토니트릴을 제거한 뒤, 잔류물을 디클로로메탄(3Х100mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄/메탄올=33/1)으로 분할 정제하여 3-tert-부틸-5-{4-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸 066e(1.02g, 담갈색 고체)를 수득하였으며, 수율은 88%이었다.
MS m/z(ESI): 274.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.21(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.93(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.82(d, J=5.2 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 1.54(s, 9H).
5단계, 1-(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸이미다조[1,5-a]피라진-제4급 암모늄염의 제조
3-tert-부틸-5-{4-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸 066e(1.20g, 4.39mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시킨 후, 요오드화칼륨(146mg, 0.88mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(1.38g, 8.78mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 80℃까지 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였으며 아세토니트릴(10mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조질의 생성물 1-(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸이미다조[1,5-a]피라진-제4급 암모늄염 066f(1.73g, 녹색 고체)의 조질의 생성물을 수득하였으며, 수율은 60%이었다. 상기 조질의 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 394.1 [M+1]+.
6단계, 3-tert-부틸-5-{5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸의 제조
조질의 생성물 1-(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸이미다조[1,5-a]피라진-제4급 암모늄염 066f(1.73g, 4.39mmol)를 에탄올(30mL)에 용해시키고, 이를 0
로 냉각시킨 후 아세트산(5 방울), 나트륨 시아노보로하이드라이드(551mg, 8.77mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 물(10mL)로 반응을 퀀칭시키고, 회전 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류액에 포화 탄산수소나트륨을 가하여 pH가 8이 되도록 조정한 다음, 디클로로메탄(2Х50mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=11/9)으로 분할 정제한 후 3-tert-부틸-5-{5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸 066g(560mg, 담갈색 고체)를 수득하였으며, 수율은 31%이었다.
MS m/z(ESI): 398.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.30(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.69-4.58(m, 1H), 4.29(br, 1H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.22-3.13(m, 1H), 2.66(br, 1H), 1.57(d, J=5.6 Hz, 3H), 1.43(s, 9H).
7단계, 3-tert-부틸-5-{4-메틸-4H,5H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸의 제조
3-tert-부틸-5-{5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸 066g(150mg, 0.03mmol)를 트리플루오로아세트산(5mL)에 용해시켰다. 반응액을 100℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 여기에 물(10mL)을 가한 다음, 천천히 포화 탄산수소나트륨을 가하여 pH가 8이 되도록 조정하였다. 디클로로메탄(3Х30mL)으로 추출하고 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고 3-tert-부틸-5-{4-메틸-4H,5H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸 066h(105mg, 담갈색 고체)를 수득하였으며, 수율은 98%이었다.
MS m/z(ESI): 278.1 [M+1]+.
8단계, (3-(3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
3-tert-부틸-5-{4-메틸-4H,5H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-1,2,4-티아디아졸 066h(50mg, 0.18mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(46mg, 0.45mmol), p-플루오로벤조일 클로라이드(37mg, 0.23mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 20분 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(20mL)으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=2/3)으로 분할 정제한 후, 다시 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 （3-（3-tert-부틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 066(30.0mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 40%이었다.
MS m/z(ESI): 400.1 [M+1]+.
HPLC: 98.61%(214 nm), 97.08%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.42(m, 2H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.02(s, 1H), 5.65(br, 1H), 5.11-5.00(m, 1H), 4.43(br, 1H), 4.28-4.14(m, 1H), 3.64-3.46(m, 1H), 1.60(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44(s, 9H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.95.
실시예 65
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일아제티딘-2-온（067)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 067a(31mg, 0.07mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 2-아제티디논(8mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(2mg, 0.014mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추어 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]아제티딘-2-온 067(16.1mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 54%이었다.
MS m/z(ESI): 427.1 [M+1]+.
HPLC: 99.81%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.56-7.43(m, 2H), 7.15(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.04(br, 1H), 5.25-4.68(m, 2H), 4.26-4.13(m, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.66-3.37(m, 2H), 3.03(br, 2H), 2.68(s, 3H), 1.48(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.56.
실시예 66
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（068)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 068a(40mg, 0.09mmol)를 1,4-디옥산(2mL)에 용해시킨 후, 피롤리딘-2-온(100mg, 0.19mmol), 탄산칼륨(38mg, 0.28mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.005mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(18mg, 0.04mmol), (1R, 2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(3mg, 0.02mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응을 질소 가스 보호 하에, 120℃에서 가열 및 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=50/50)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물은 역상 컬럼(이동상:아세토니트릴/물=52/48)으로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 068(6.53mg, 담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 15%이었다.
MS m/z(ESI): 441.1 [M+1]+.
HPLC: 90.94%(214 nm), 97.04%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.56-7.45(m, 2H), 7.21-7.12(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.11(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.01-4.72(m, 1H), 4.28-4.12(m, 2H), 3.64(s, 1H), 3.43(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.52(s, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.36(s, 3H).
실시예 67
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페리딘-2-온（069)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 069a(40mg, 0.09mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 피페리딘-2-온(14mg, 0.14mmol), 탄산칼륨(38mg, 0.28mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(8mg, 0.018mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.009mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페리딘-2-온 069(2.1mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 6.5%이었다.
MS m/z(ESI): 455.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.58-7.56(m, 2H), 7.25 -7.23(m, 2H), 5.87-5.71(m, 1H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 4.08-3.90(m, 2H), 3.69-3.49(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.59-2.43(m, 2H), 1.91-1.97(m, 4H), 1.45(d, J=8.0 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -104.97.
실시예 68
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로판카르복사미드（070)의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 070a(30mg, 0.081mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(100mg, 0.24mmol), 사이클로프로판카르보닐클로라이드(17mg, 0.16mmol)를 순차적으로 가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 순차적으로 물(20mL), 디클로로메탄(2Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로판카르복사미드 070(22.00mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 57%이었다.
MS m/z(ESI): 441.2 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.82(s, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.15(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.21-5.73(m, 2H), 5.13-5.06(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.56-3.41(m, 1H), 2.68(s, 1H), 1.52(s, 1H), 1.38(s, 3H), 1.07-0.96(m, 2H), 0.88-0.76(m, 2H).
19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.38.
실시예 69
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸사이클로프로판카르복사미드（071)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로판카르복사미드（070)(11mg, 0.025mmol)를 가하고, 이를 0
로 냉각시켜 수산화나트륨(60%, 2mg, 0.054mmol)을 가하고, 반응액을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후 메틸 아이오다이드(7mg, 0.05mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸사이클로프로판카르복사미드 071(7.12mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 60%이었다.
MS m/z(ESI): 455.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50-7.46(m, 2H), 7.20-7.14(m, 2H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.39-4.09(m, 2H), 3.71-3.42(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.56(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.40(s, 1H), 1.12-0.82(m, 3H), 0.59(s, 1H).
실시예 70
(R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)모르폴린-3-온（072)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 072a(48mg, 0.11mmol)를 1,4-디옥산(2mL)에 용해시키고, 모르폴린-3-온(33mg, 0.33mmol), 탄산세슘(107mg, 0.33mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.005mmol),(1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(3mg, 0.02mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 110℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=50/50)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물은 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=30/70)로 정제하여 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)모르폴린-3-온（072)(10.9mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 21.18 %이었다.
MS m/z(ESI): 457.2 [M+1]+.
HPLC: 95.26 %(214 nm), 97.45 %(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.44(m, 2H), 7.15(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 5.09(d, J=13.1 Hz, 2H), 4.97-4.62(m, 4H), 4.38-4.13(m, 2H), 4.03(s, 1H), 3.59(s, 1H), 3.48-3.39(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 71
(R)-(1-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（074)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 074a(35mg, 0.08mmol), (2,3-디플루오로피리딘-4-일)보론산(14.02mg, 0.09mmol), 탄산칼륨(22.17mg, 0.16mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.87mg, 0.008mmol)을 테트라하이드로푸란/물(1:4, 2.5mL)의 혼합용매에 용해시켰다. 반응액을 질소 가스 충전 보호 하에, 90℃까지 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸＝2/3)로 정제하여, 조질의 생성물을 수득하고, 역상 크로마토그래피(69% 아세토니트릴/물)로 추가 정제하여 (R)-(1-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 074(8.70mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 23%이었다.
MS m/z(ESI): 471.5 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.01(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.63(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.23(s, 1H), 5.66(s, 1H), 5.18(d, J=14.2 Hz, 1H), 4.33(s, 1H), 3.55(s, 1H), 2.72(s, 3H), 1.39(d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 72
(R)-(1-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（075)의 제조
1단계, 3-플루오로-2-메틸-4-(트리메틸스탠닐)피리딘의 제조
4-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 075a(57mg, 0.30mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 순차적으로 헥사메틸디틴(147mg, 0.45mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(35mg, 0.03mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 110℃까지 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고, 규조토(1g)를 가하며 회전 증발하여 유기용매를 제거하였다. 잔류물을 중성 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피(5.5% 아세트산에틸/석유에테르)로 분할 정제하여 3-플루오로-2-메틸-4-(트리메틸스탠닐)피리딘 075b(59mg, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 68%이었다.
MS m/z(ESI): 276.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.22(dd, J=4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.16(dd, J=4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.50(d, J=2.8 Hz, 4H), 0.38(s, 9H).
2단계, (R)-(1-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 075c(35mg, 0.08mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 3-플루오로-2-메틸-4-(트리메틸스탠닐)피리딘 151b(33mg, 0.12mmol), 아세트산 팔라듐(2mg, 0.008mmol), 트리사이클로헥실포스판（tricyclohexylphosphane）(5mg, 0.02mmol), 플루오르화세슘(37mg, 0.22mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 90℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고, 플루오르화칼륨(1M, 10mL)을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х15mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(80% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하고, 다시 Prep-HPLC로 추가 정제하여 (R)-(1-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 075(1.02mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 2%이었다.
MS m/z(ESI): 467.1 [M+1]+.
HPLC: 90.91%(214 nm), 86.82%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.35(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.56-7.47(m, 4H), 7.19(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.26-5.09(m, 2H), 4.32(br, 2H), 3.67-3.46(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.90.
실시예 73
(R)-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（076)의 제조
1단계, 5-플루오로-2-메틸-4-(트리메틸스탠닐)피리딘의 제조
4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘 076a(80mg, 0.42mmol)을 디옥산(3mL)에 용해시키고, 헥사메틸디틴(207mg, 0.63mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(49mg, 0.04mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 110℃까지 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고, 규조토(1g)를 가하였으며 회전 증발시켜 유기용매를 제거하였다. 잔류물을 중성 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피(4% 아세트산에틸/석유에테르)로 분할 정제하여 5-플루오로-2-메틸-4-(트리메틸스탠닐)피리딘 076b(80mg, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 66%이었다.
MS m/z(ESI): 276.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.22(s, 1H), 7.16(d, J=2.8 Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 0.38(s, 9H).
2단계, (R)-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 076c(35mg, 0.08mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 순차적으로 5-플루오로-2-메틸-4-(트리메틸스탠닐)피리딘 152b(33mg, 0.12mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(9mg, 0.008mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 120℃까지 가열하여 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고, 플루오르화칼륨(1M, 10mL)을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х15mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(80% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하고, 다시 Prep-HPLC로 추가 정제하여 (R)-(1-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 076(2.86mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 8%이었다.
MS m/z(ESI): 467.1 [M+1]+.
HPLC: 99.69%(214 nm), 99.56%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.36(s, 1H), 7.56(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.19(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.94-5.54(m, 1H), 5.24-5.12(m, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 3.77-3.23(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.34(d, J=5.6 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.70.
실시예 74
(R)-(1-(2,5-디플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（077)
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 077a(30mg, 0.07mmol)를 테트라하이드로푸란(2.4mL) 및 물(0.6mL)의 혼합용매에 용해시키고, 순차적으로 2,5-디플루오로피리딘-4-보론산(13mg, 0.08mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol), Pd(dppf)Cl2(5mg, 0.007mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 90℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추었다. 물(5mL), 아세트산에틸(2Х10mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(50% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하고, 역상 컬럼(51% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(1-(2,5-디플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 077(10.0mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 31%이었다.
MS m/z(ESI): 471.1 [M+1]+.
HPLC: 99.76%(214 nm), 99.49%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.08(s, 1H), 7.55-7.46(m, 2H), 7.40(dd, J=4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.32(br, 1H), 5.77(br, 1H), 5.20-5.16(m, 1H), 4.37-4.25(m, 1H), 3.54(br, 1H), 2.71(s, 3H), 1.38(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -72.68, -72.74, -108.64.
실시예 75
(R)-(1-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（078)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 078a(30mg, 0.069mmol)를 1,4-디옥산/물(4/1, 2mL)에 용해시킨 후, (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산(18mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol), Pd(dppf)Cl2(5mg, 0.007mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응은 질소 가스 보호 하에, 95℃에서 가열 및 교반하면서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=4/6)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 역상 컬럼(아세토니트릴/물=60/40)으로 정제하여 (R)-(1-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 078(9.38mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 28.20 %이었다.
MS m/z(ESI): 483.1 [M+1]+.
HPLC: 99.76%(214 nm), 99.78%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.96(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75-6.01(s, 1H), 5.94-5.67(m, 1H), 5.15(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 4.05(s, 3H), 3.53(s, 1H), 2.71(s, 3H), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 76
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（079)의 제조
화합물 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 079a(30mg, 0.0688mmol)를 테트라하이드로푸란/물=4/1(2.5mL)에 용해시키고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(24mg, 0.089mmol), 탄산칼륨(51mg, 0.24mmol) 및 PdCl2(dppf)(14.7mg, 0.016mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 pre-HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 079(12mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 34%이었다.
MS m/z(ESI): [M+1]+ : 503.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.78(s, 1H), 8.20(brs, 1H), 7.83(brs, 1H), 7.51(dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.20(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.47(brs, 1H), 5.15(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.32(dd, J=25.1, 10.4 Hz, 1H), 4.26-3.96(m, 1H), 3.86-3.48(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.60(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 77
(R)-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（080)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 080a(30mg, 0.07mmol)를 테트라하이드로푸란(2.4mL) 및 물(0.6mL)의 혼합용매에 용해시키고, 2-메톡시피리딘-4-보론산(13mg, 0.08mmol), 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol), Pd(dppf)Cl2(5mg, 0.007mmol)을 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 90℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추었다. 물(5mL), 아세트산에틸(2Х10mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(50% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(53% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 080(12.0mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 37%이었다.
MS m/z(ESI): 465.1 [M+1]+.
HPLC: 99.33%(214 nm), 99.50%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.21(s, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.34(br, 1H), 7.18(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 5.65(br, 1H), 5.17-5.05(m, 1H), 4.35-4.21(m, 1H), 4.19-4.02(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.68(br, 1H), 2.69(s, 3H), 1.57(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.76.
실시예 78
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아크릴아미드（081)의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 081a(30mg, 0.081mmol) 및 탄산수소나트륨(27mg, 0.32mmol)을 테트라하이드로푸란/물(2mL/0.4mL)에 용해시키고, 반응액을 -20℃에서 천천히 아크릴일 클로라이드(22mg, 0.24mmol)를 드롭하고 반응액을 -20℃에서 10분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물, 2Х20mL의 디클로로메탄을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아크릴아미드 081(15.00mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 43%이었다.
MS m/z(ESI): 427.1 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.56-7.46(m, 3H), 7.19-7.15(m, 2H), 6.40-6.31(m, 1H), 6.26-6.11(m, 2H), 5.80-5.74(m, 1H), 5.13(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.57-3.37(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.37(s, 3H).
19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.26.
실시예 79
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다졸[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아크릴아미드（082)의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아크릴아미드 081(8mg, 0.019mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 가하고, 이를 0
로 냉각시켜 수산화나트륨(60%, 2mg, 0.040mmol)을 가하였다. 반응액을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후 메틸 아이오다이드(8mg, 0.056mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후 20mL의 물로 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아크릴아미드 082(5.71mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 69%이었다.
MS m/z(ESI): 441.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46-7.43(m, 2H), 7.19-7.12(m, 2H), 6.50-5.96(m, 2H), 5.53-5.31(m, 2H), 5.08(dd, J=14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.30-4.18(m, 1H), 3.59-3.45(m, 1H), 3.27(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.47(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 80
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)이소니코틴아미드（083)의 제조
피리딘-4-카르보닐 클로라이드 염산염(17mg, 0.12mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시킨 후, 빙욕 하에 탄산칼륨(17mg, 0.12mmol)을 가하여, 5분 동안 교반한 후 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 083a(15mg, 0.04mmol)를 가하였다. 반응을 질소 가스 보호 하에, 0℃에서 교반하면서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=40/60)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=60/40)로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)이소니코틴아미드 083(11.23mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 28.46 %이었다.
MS m/z(ESI): 478.2 [M+1]+.
HPLC: 99.00 %(214 nm), 99.64 %(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.81(d, J=4.8 Hz, 2H), 8.43(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.54(d, J=5.2 Hz, 2H), 7.20(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 5.17(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.08-4.74(m, 1H), 4.26(s, 1H), 3.52(s, 1H), 2.71(s, 3H), 1.41(s, 3H).
실시예 81
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-4-메틸피페라진-2-온（084)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 084a(20mg, 0.045mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 4-메틸피페라진-2-온(15mg, 0.13mmol), 탄산세슘(19mg, 0.14mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(2mg, 0.014mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(10% 메탄올/디클로로메탄)으로 분할한 후, prep-HPLC(44% 아세토니트릴/물)로 정제하여 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-4-메틸피페라진-2-온 084(1.4mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 4.3%이었다.
MS m/z(ESI): 470.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.42(m, 2H), 7.16-7.12(m, 2H), 5.35(bs, 1H), 5.17-4.97(m, 1H), 4.33-3.99(m, 2H), 3.37-3.30(m, 3H), 3.01-2.78(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.45-2.40(m, 2H), 2.31-1.90(m, 1H), 1.40(s, 3H).
실시예 82
(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)이소인돌린-1-온（085)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 085a(20mg, 0.045mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 이소인돌린(24mg, 0.18mmol), 탄산세슘(19mg, 0.14mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(2mg, 0.014mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 80℃까지 가열하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)이소인돌린-1-온 085(8.2mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 35%이었다.
MS m/z(ESI): 489.1 [M+1]+.
HPLC: 98.67%(214 nm), 98.99%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.96-7.82(m, 1H), 7.66-7.44(m, 6H), 7.19(t, J=8.3 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 5.29(d, J=17.1 Hz, 1H), 5.17(d, J=13.3 Hz, 1H), 4.62(d, J=16.8 Hz, 1H), 4.27(t, J=11.4 Hz, 1H), 3.49(s, 1H), 2.70(s, 3H), 1.36(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.22.
실시예 83
(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀릴-1(2H)-온（086)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 086a(20mg, 0.045mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(10mg, 0.068mmol), 탄산세슘(19mg, 0.14mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(2mg, 0.014mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 80℃까지 가열하여 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 086(11.2mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 45%이었다.
MS m/z(ESI): 503.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.07(s, 1H), 7.49-7.45(m, 3H), 7.37-3.30(m, 1H), 7.23(s, 1H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.01-5.72(m, 1H), 5.13(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.90(dd, J=16.7, 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.17(m, 2H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.54-3.38(m, 1H), 3.14-3.05(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.35-1.20(m, 3H).
실시예 84
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로판술폰아미드（087)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 087a(30.00mg, 0.069mmol), 요오드화제일구리(1.31mg, 0.007mmol) 및 탄산칼륨(11.41mg, 0.083mmol)을 1,4-디옥산 용액(5mL)에 용해시킨 후, 트랜스-(1R, 2R)N, N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(0.98mg, 0.007mmol), 사이클로프로판술폰아미드(12.50mg, 0.103mol)를 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔여물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸＝10:1)로 정제하며, 조질의 생성물은 Prep-HPLC로 추가 정제하여, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로판술폰아미드 087(2.01mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 6%이었다.
MS m/z(ESI): 477.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.41(m, 2H), 7.20-7.08(m, 2H), 5.99(s, 1H), 5.05(d, J=14.1 Hz, 1H), 4.24(s, 1H), 3.49(bs, 2H), 2.69(s, 3H), 1.60(s, 4H), 1.27-1.02(m, 4H).
19F NMR(376 MHz, cdcl3)δ -108.71.
실시예 85
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피리딘카르복사미드（088)의 제조
피리딘-2-카르보닐 클로라이드염산염(16mg, 0.11mmol)을 테트라하이드로푸란(2mL)에 용해시킨 후, 빙욕 하에 탄산칼륨(2mg, 0.01mmol)을 가하고, 5분 동안 교반한 후 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 088a(28mg, 0.08mmol)를 가하였다. 반응을 질소 가스 보호 하에, 0℃에서 교반하면서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=40/60)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물은 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물=60/40)로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피리딘카르복사미드 088(10.77mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 28.46 %이었다.
MS m/z(ESI): 478.1 [M+1]+.
HPLC: 94.73 %(214 nm), 99.57%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.94(s, 1H), 8.61(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.89(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54(s, 2H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.19(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.45-5.95(m, 1H), 5.70-4.75(m, 2H), 4.25(t, J=13.6 Hz, 1H), 3.52(s, 1H), 2.70(s, 3H), 1.39(d, J=4.4 Hz, 3H).
실시예 86
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시아세트아미드（089)의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 089a(50mg, 0.13mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(52mg, 0.40mmol), 2-메톡시아세틸클로라이드(29mg, 0.27mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물, 2Х20mL의 디클로로메탄로 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트 089(25.00mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI): 445.2 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.33(s, 1H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.20-5.85(m, 1H), 5.12(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.00-4.86(m, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.38(s, 3H).
실시예 87
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드（090)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 (R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)카바메이트 089(12mg, 0.027mmol)를 가하고, 이를 0
로 냉각시켜 수소화나트륨(2mg, 0.054mmol, 60% 광물유 중)을 가하였다. 반응액을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후, 메틸 아이오다이드(12mg, 0.081mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후 20mL의 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 090(5.19mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI): 459.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.46(m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 5.80-5.56(m, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 4.03-3.94(m, 1H), 3.85-3.77(m,1H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.55(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 88
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미드（091)의 제조
1단계, tert-부틸 (R)-(2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아미노)-2-옥소에틸（메틸)카바메이트의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 109(22mg, 0.05mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(15mg, 0.15mmol), 디tert-부틸 디카보네이트(22mg, 0.10mmol)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 염화암모늄(35mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х40mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 탄산수소나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. tert-부틸 (R)-(2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아미노)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트 091a(27mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 94%이었다.
MS m/z(ESI): 544.2 [M+1]+.
2단계, tert-부틸 (R)-(2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)（메틸)아미노)-2-옥소에틸（메틸)카바메이트의 제조
수득된 tert-부틸 (R)-(2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아미노)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트 091a(25mg, 0.05mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 0
로 냉각시킨 후 순차적으로 탄산칼륨(32mg, 0.23mmol), 메틸 아이오다이드(13mg, 0.09mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 물(15mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 식염수(2Х20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(80% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)(메틸)아미노)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트 091b(23mg, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 85%이었다.
MS m/z(ESI): 558.2 [M+1]+.
3단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미드의 제조
tert-부틸 (R)-(2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)（메틸)아미노)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트 091b(20mg, 0.04mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(40mL)을 가하여 반응액의 트리플루오로아세트산을 중화하며, 디클로로메탄(2Х50mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 분할 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸-2-(메틸아미노)아세트아미드 091(9.3mg, 담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 56%이었다.
MS m/z(ESI): 458.1 [M+1]+.
HPLC: 98.84%(214 nm), 98.40%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.63-7.53(m, 2H), 7.26(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.81(br, 1H), 5.08-4.99(m, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 4.11(br, 1H), 3.92-3.48(m, 2H), 3.36(br, 1H), 3.22(br, 2H), 3.14-3.06(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.57(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.34.
실시예 89
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[15-a]피라진-1-일)-3-메톡시프로피온아미드（092)의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 092a(30mg, 0.081mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(31mg, 0.16mmol), 3-메톡시아세틸클로라이드(20mg, 0.16mmol)를 순차적으로 가하였으며, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물을 가하고, 2Х20mL의 디클로로메탄으로 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(45% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시프로피온아미드 092(15.00mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 39%이었다.
MS m/z(ESI): 459.2 [M+1]+.
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.13(s, 1H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.22-5.72(m, 2H), 5.19-4.87(m, 2H), 4.19(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.41(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.59(s, 2H), 1.37(s, 3H).
실시예 90
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시-N-메틸프로피온아미드（093)
N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시프로피온아미드 092(10mg, 0.022mmol)를 가하고, 이를 0
로 냉각시켜 수소화나트륨(60%, 2mg, 0.054mmol)을 가하였다. 반응액을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후 메틸 아이오다이드(9mg, 0.065mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 20mL의 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(42% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시-N-메틸프로피온아미드 093(4.78mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 46%이었다.
MS m/z(ESI): 473.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.43(m, 2H), 7.19-7.13(m, 2H), 6.41-6.03(m, 1H), 5.61-5.31(m, 1H), 5.10-5.03(m, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.78-3.48(m, 3H), 3.29(d, J=10.4 Hz, 3H), 3.20(s, 2H), 2.70(s, 3H), 2.53-2.33(m, 2H), 1.54-1.46(m, 3H).
실시예 91
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤즈아미드（094)의 제조
화합물 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 094a(20.00mg, 0.05mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 벤조일 클로라이드(15.10mg, 0.11mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(34.70mg, 0.27mmol)을 가하였다. 반응액을 질소 가스 충전 보호 하에, 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 필터케이크를 플래쉬 컬럼크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 크로마토그래피(65% 아세토니트릴/물)로 정제하여, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤즈아미드 094(4.00mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 16%이었다.
MS m/z(ESI): 477.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.38(s,1H), 7.87(s, 2H), 7.55-7.45(m, 5H), 7.18(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 5.17-4.80(m, 2H), 4.24(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.49(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.39(s,3H).
실시예 92
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드（095)의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)벤즈아미드 094(8.00mg, 0.017mmol), 수산화나트륨(60%, 2.02mg, 0.084mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 반응을 0℃에서 10분 동안 반응시킨 후; 메틸 아이오다이드(4.77mg, 0.034mmol)를 가하고, 반응을 실온에서 계속하여 15분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 반응액을 건조될 때까지 농축하고, Prep-HPLC로 제조하여, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸벤즈아미드 095(3.10mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 36%이었다.
MS m/z(ESI): 491.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.64-7.31(m, 3H), 7.18-7.00(m, 6H), 4.90(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.41(s, 3H), 3.30(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.42(d, J=8.0, 3H).
실시예 93
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온（096)의 제조
1단계, (S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-5-옥소피롤리딘-3-메탄설포네이트의 제조
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 104(9mg, 0.02mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(10mg, 0.10mmol), 메틸술포닐클로라이드(5mg, 0.04mmol)를 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(15mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х20mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여 (S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-5-옥소피롤리딘-3-메탄설포네이트 096a(13mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 96%이었다.
MS m/z(ESI): 535.1 [M+1]+.
2단계, (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-1,5-디하이드로H-2H-피롤-2-온의 제조
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-5-옥소피롤리딘-3-메탄설포네이트 096a(11mg, 0.02mmol) 및 트리에틸아민(10mg, 0.1mmol)을 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시켰다. 반응액을 60℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 포화 염화암모늄(30mL)을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х30mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 염화암모늄(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼[42% 아세토니트릴/물(0.05% 탄산수소암모늄)]으로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-1,5-디하이드로H-2H-피롤-2-온 096(5.67mg, 담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 61%이었다.
MS m/z(ESI): 439.1 [M+1]+.
HPLC: 98.05%(214 nm), 96.63%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.62-7.55(m, 2H), 7.55-7.45(m, 1H), 7.25(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.22(br, 1H), 5.16-5.04(m, 1H), 4.94-4.88(m, 1H), 4.85-4.78(m, 1H), 4.41-4.24(m, 2H), 4.15-3.85(m, 1H), 3.75-3.55(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.36(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.64.
실시예 94
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（097)의 제조
1단계, 에틸 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복실레이트의 제조
화합물 097a(5.86g, 44mmol)를 에탄올(70mL)에 용해시킨 후, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(7g, 36.7mmol)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고 수득된 잔여물을 아세트산에틸(100mL)에 용해시키고, 포화 NaCl용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EtOAc=10:1)로 정제하여 에틸-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복실레이트 097b(5g, 무색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 60%이었다.
MS m/z(ESI): 226.1 [M+1]+.
2단계, 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르본산의 제조
화합물 097b(5g, 22.2mmol)를 에탄올(100mL)에 용해시킨 후, 수산화나트륨 수용액(60mL, 1 M)을 가하고, 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여, 수득된 잔여물은 물에 용해시키며, 희염산(1M)으로 pH 5가 되도록 조정하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 고체를 DCM/MeOH=10:1(200mL)의 혼합용액에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르본산 097c(1.3g, 담갈색 고체)를 수득하였으며, 수율은 28%이었다.
MS m/z(ESI): 198.1 [M+1]+.
3단계, N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복사미드의 제조
화합물 097c(1g, 5.1mmol)을 건조된 DCM(30mL)에 용해시킨 후, 옥살릴클로라이드(1.29g, 10.2mmol) 및 5 방울의 DMF를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔여물을 DCM(30mL)에 용해시킨 후, (3-메틸피라진-2-일)메틸아민(560mg, 4.547mmol) 및 트리에틸아민(1.38g, 13.7mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 NaHCO3 용액에 부어넣고, DCM으로 추출하며, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르복사미드 097d(1g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 65.7%이었다.
MS m/z(ESI): 303.1 [M+1]+.
4단계, 2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸의 제조
화합물 097d(1g, 3.3mmol)를 아세토니트릴(30mL)에 용해시킨 후, PCl3(2.53g, 16.5mmol)을 가하고, 90℃에서 36 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여, 수득된 잔여물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE=1:1)로 정제하여 2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 097e(0.51g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 54.4%이었다.
MS m/z(ESI): 285.1 [M+1]+.
5단계, 7-(4-메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰염의 제조
화합물 097e(150mg, 0.53mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시킨 후, KI(87mg, 0.53mmol) 및 PMBCl(165mg, 1.05mmol)을 가하였다. 90
에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 7-(4-메톡시벤질)-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰염 097f(200mg, 적갈색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 65%이었다.
MS m/z(ESI): 405.2 [M+1]+.
6단계, 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸의 제조
화합물 097f(200mg, 0.49mmol)를 에탄올(5mL)에 용해시킨 후, 0
에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(93mg, 1.48mmol) 및 촉매양의 AcOH를 가하고, 0
에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여, 수득된 잔여물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE=1:1)로 정제하여 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 097g(80mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 36%이었다.
MS m/z(ESI): 409.1 [M+1]+.
7단계, 2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸의 제조
화합물 097g(330mg, 0.81mmol)를 TFA(10mL)에 용해시키고, 90
에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔여물은 역상 컬럼 크로마토그래피(ACN:H2O(0.1% FA)=10%)로 정제하여 2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 097h(100mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 39%이었다.
MS m/z(ESI): 289.2 [M+1]+.
8단계, (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
화합물 097h(100mg, 0.35mmol)를 DCM(10mL)에 용해시킨 후, TEA(105mg, 1.04mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(82mg, 0.52mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 NaHCO3 용액에 부어넣고, DCM으로 추출하였으며, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE=60%)로 정제하여 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 097(70mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 44%이었다.
MS m/z(ESI): 411.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.72(s, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.19-7.14(m, 2H), 7.02(s, 1H), 5.83-5.65(m, 1H), 5.06-5.02(m, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 3.60-3.53(m, 1H), 1.61(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -64.15(s, 3H), -108.96(s, 1H).
실시예 95
(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-메틸티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（098)의 제조
1단계, 4-메틸티아졸-2-카르보닐 클로라이드의 제조
디클로로메탄(10mL)에 4-메틸티아졸-2-카르본산 098a(1.67g,11.60mmol)를 가하고, 순차적으로 옥살릴 클로라이드(4mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.3mL)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물 4-메틸티아졸-2-카르보닐 클로라이드 098b를 수득하였다.
2단계, 4-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드의 제조
디클로로메탄(30mL)에 (3-메틸피라진-2-일)메틸아민（1.30g, 0.011mmol) 및 트리에틸아민(3.20g, 0.032mmol)을 가하고, 여기에 디클로로메탄(10mL)으로 용해시킨 조질의 생성물 4-메틸티아졸-2-카르보닐 클로라이드098b를 천천히 드롭하며, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(30mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하여 추출하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=5:1)으로 정제하여 표제 생성물 4-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드 098c(1.76g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 67%이었다.
MS m/z(ESI): 249.1[M+1]+.
3단계, 4-메틸-2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸의 제조
아세토니트릴(20mL)에 4-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드 098c(1.76mg, 7.1mmol)를 가하고, 순차적으로 옥시염화인(1.68mg, 21.3mmol), N,N-디메틸포름아미드(0.2mL)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 85oC에서 48시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(3Х80mL)로 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=5:1)으로 정제하여 표제 생성물 4-메틸-2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 098d(1.23g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 69%이었다.
MS m/z(ESI): 231.1[M+1]+.
4단계, 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(4-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰의 제조
아세토니트릴(10mL)에 3-메틸-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 098d(1.23g, 5.30mmol)를 가하고, 순차적으로 요오드화칼륨(422mg, 2.6mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.62g, 10.60mmol)을 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 85℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 표제 조질의 생성물 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(4-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰 098e(1g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 49%이었다.
MS m/z(ESI): 351.1.(M).
5단계, 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-메틸티아졸의 제조
에탄올(20mL)에 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(4-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰 098e(1.00g, 2.80mmol)를 가하고, 순차적으로 아세트산(0.5mL), 나트륨 시아노보로하이드라이드(530mg, 8.40mmol)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하였다. 물(50mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하고 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=5:1)으로 정제하여 표제 생성물 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-메틸티아졸 098f(800mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 73%이었다.
MS m/z(ESI): 355.2[M+1]+.
6단계, 메틸-2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸의 제조
트리플루오로아세트산(3mL)에 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-4-메틸티아졸 098f(200mg, 0.44mmol)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 낮추었다. 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 컬럼(아세토니트릴/물=1:10)으로 정제하고 동결건조하여 표제 생성물 4-메틸-2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 098g(800mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 70%이었다.
MS m/z(ESI): 235.1[M+1]+.
7단계, (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-메틸티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
4-메틸-2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 098g(30mg, 0.128mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고 트리에틸아민(25mg, 0.25mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(30mg, 0.192mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 역상 컬럼(아세토니트릴/물=1:10)으로 정제하고 동결건조하여 표제 생성물 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-메틸티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 098(18mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 38%이었다.
MS m/z(ESI): 357.1[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47(dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.06-5.38(m, 1H), 5.08(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.50-4.26(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1H), 3.75-3.31(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.60(d, J=6.7 Hz,3H).
실시예 96
((4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（099)의 제조
1단계, 2-(클로로메틸)-3-메틸피라진의 제조
사염화탄소(250mL)에2,3-디메틸피라진 099a(10g, 92.47mmol)를 가하고, N-클로로숙신이미드(14.83g, 110.96mmol), 과산화벤조일(224mg, 9.25mmol)을 순차적으로 가하며, 반응액을 질소 가스 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하고 물(150mL), 디클로로메탄(3Х100mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 순차적으로 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=50:1)으로 정제하여 표제 생성물 2-(클로로메틸)-3-메틸피라진 099b(3.20g, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI): 143.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 2.69(s, 3H).
2단계, 2-((3-메틸피라진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 2-(클로로메틸)-3-메틸피라진 099b(3.20g, 22.44mmol)를 가하고, 포타슘 프탈이미드(6.23g, 33.66mmol)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 110℃에서 8시간 동안 반응시키고, LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하고 물(150mL), 아세트산에틸(3Х100mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물 2-((3-메틸피라진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 099c(3.10g, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 95%이었다.
MS m/z(ESI): 254.2[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90(dd, J=5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.75(dd, J=5.6, 3.2 Hz, 2H), 5.02(s, 2H), 2.70(s, 3H).
3단계, (3-메틸피라진-2-일)메틸아민의 제조
에탄올(50mL)에 2-((3-메틸피라진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온099c(2.00g, 7.90mmol)를 가하고, 히드라진 수화물(3.95g, 79mmol)을 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하고 물(150mL)을 가하고, 디클로로메탄/메탄올(1/1, V/V, 50mL)로 추출 및 분층하며, 유기층은 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고 조질의 생성물 (3-메틸피라진-2-일)메틸아민 099d(300mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 28%이었다.
MS m/z(ESI): 124.3[M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.36(s, 1H), 8.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 2.54(s, 3H).
4단계, 5-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드의 제조
디클로로메탄(10mL)에 5-메틸티아졸-2-카르본산(280mg, 1.94mmol)을 가하고, 옥살릴클로라이드(0.5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.1mL)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물 5-메틸티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 수득하였다.
디클로로메탄(10mL)에 (3-메틸피라진-2-일)메틸아민 099d(200mg, 1.62mmol) 및 트리에틸아민(246mg, 2.43mmol)을 가하고, 여기에 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 조질의 생성물 5-메틸티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 천천히 드롭하였다. 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 물(30mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물 5-메틸-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드 099e(170mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 40%이었다.
MS m/z(ESI): 249.1[M+1]+.
5단계, 5-메틸-2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸의 제조
아세토니트릴(30mL)에 5-메틸-N-(((3-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드 099e(2.30g, 9.26mmol)를 가하고, 순차적으로 옥시염화인(4.86mL, 46.31mmol), N,N-디메틸포름아미드(1.00mL)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 85℃ 에서 48시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL), 아세트산에틸(3Х30mL)을 가하여 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물 5-메틸-2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 099f(1.57g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 53%이었다.
MS m/z(ESI): 231.0[M+1]+.
6단계, 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰의 제조
아세토니트릴(20mL)에 5-메틸-2-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 099f(1.3g, 5.6mmol)를 가하고, 요오드화칼륨(0.93g, 5.6mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1.75g, 11.2mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 85℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하여 표제 조질의 생성물 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰 099g(3.88g, 황색 오일상)를 수득하였으며, 수율은 98%이었다.
MS m/z(ESI): 352.1[M+1]+.
7단계, 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸티아졸의 제조
에탄올(10mL)에 7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-7-윰 099g(3.88g, 0.011mol)를 가하고, 아세트산(0.1mL), 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.07g, 0.033mmol)를 순차적으로 가하였으며, 반응액을 질소 가스 보호 하에 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 스핀드라이하였다. 물(50mL), 디클로로메탄(3Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 표제 생성물 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸티아졸 099h(800mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS m/z(ESI): 355.2[M+1]+.
8단계, 5-메틸-2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸의 제조
트리플루오로아세트산(2mL)에 2-(7-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-5-메틸티아졸 099h(235mg, 0.66mmol)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에 90℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추었다. 용매를 스핀드라이하여 필터케이크를 수득하고, 필터케이크에 물(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х5mL)으로 추출하며, 유기층을 수집하고 스핀드라이하여 조질의 생성물 5-메틸-2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 099i를 수득하였으며, 직접 다음 단계에 사용한다.
MS m/z(ESI): 235.1[M+1]+.
9단계, (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
5-메틸-2-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)티아졸 099i(235.00mg, 1.00mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(151.79mg, 1.50mmol), p-플루오로벤조일 클로라이드(238.52mg, 1.50mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 물(20mL), 디클로로메탄(2Х20mL)을 가하여, 추출 및 분층하며, 다시 20mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 크로마토그래피 컬럼(아세토니트릴/물=1:1)으로 정제하고 Prep-HPLC로 추가 정제하여 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 099(5.33mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 1.44%이었다.
MS m/z(ESI): 357.1[M+1]+.
HNMR:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.44(m, 3H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.95(s, 1H), 5.71(s, 1H), 4.99(dd, J=12.8, 2.4 Hz, 1H), 4.49-4.06(m, 2H), 3.52(t, J =12.0 Hz, 1H), 2.51(d, J=0.8 Hz, 3H), 1.59(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.14.
실시예 97
(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3(2H)-온（100)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 100a(50mg, 0.114mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 순차적으로 3,4,4a,8a-테트라하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(34mg, 0.006mmol), 탄산세슘(47mg, 0.021mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(8mg, 0.018mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.009mmol)를 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3(2H)-온 100(4.5mg, 담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 7.4%이었다.
MS m/z(ESI): 503.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.43(m, 2H), 7.30-7.25(m, 2H), 7.23-7.20(m, 2H), 7.15(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.95-5.55(m, 1H), 5.26(d, J=15.7 Hz, 1H), 5.12(d, J=14.7 Hz, 1H), 4.73(d, J=15.0 Hz, 2H), 4.27(t, J=15.1 Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.50-3.40(m, 1H), 2.71(s, 3H), 1.27(d, J=11.6 Hz, 3H).
실시예 98
(R)-3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온（101)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 101a(20mg, 0.04mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 순차적으로 1,3-옥사졸리딘-2-온(20mg, 0.04mmol), 탄산세슘(19mg, 0.13mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(8mg, 0.018mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.009mmol)를 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온 101(4.5mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 21%이었다.
MS m/z(ESI): 443.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.57-7.44(m, 2H), 7.22-7.10(m, 2H), 6.31-5.75(m, 1H), 5.23-5.05(m, 1H), 4.84-4.82(m, 1H), 4.62-4.45(m, 2H), 4.43-4.32(m, 1H), 4.28-4.14(m, 1H), 3.98-3.74(m, 1H), 3.61-3.23(m, 1H), 2.69(d, J=3.5 Hz, 3H), 1.44(s, 3H).
실시예 99
(R)-3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)이미다졸린-2-온（102)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 102a(20mg, 0.046mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 순차적으로 이미다졸린-2-온(20mg, 0.23mmol), 탄산세슘(19mg, 0.14mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(8mg, 0.092mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.009mmol)를 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시킨 후, 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)이미다졸린-2-온 102(4.2mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 20%이었다.
MS m/z(ESI): 442.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.65-7.36(m, 2H), 7.14(d, J=14.2 Hz, 2H), 6.24-5.77(m, 1H), 5.24-5.20(m, 1H), 5.13-4.86(m, 1H), 4.49-4.10(m, 2H),3.92-3.70(m, 1H), 3.61-3.58(m, 2H), 3.52-3.34(m, 1H), 3.28-3.05(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.43(s, 3H).
실시예 100
(R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온（103)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 103a(20mg, 0.05mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, (4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-온(7mg, 0.07mmol), 탄산세슘(37mg, 0.115mmol), 트랜스-N, N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(1.5mg, 0.0092mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.005mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 다음, 다시 역상 컬럼(34% 아세토니트릴/물)으로 추가 정제하여 (R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 103(2.1mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 9.6%이었다.
MS m/z(ESI): 457.1 [M+1]+.
HPLC: 98.01%(214 nm), 93.64%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.57(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.24(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.14-6.02(m, 1H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.68-4.46(m, 2H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.01 -3.71(m, 4H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.45-2.36(m, 1H), 1.39 -1.36(m, 3H).
19F NMR(376 MHz, MeOD)δ -111.71.
실시예 102
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온（104)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 104a(35mg, 0.08mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 순차적으로 (4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-온(12mg, 0.12mmol), 탄산세슘(78mg, 0.24mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2mg, 0.02mmol), 요오드화제일구리(8mg, 0.04mmol)를 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 다시 역상 컬럼(34% ACN/H2O)으로 추가 정제하여 (S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 104(21mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 55%이었다.
MS m/z(ESI): 457.1 [M+1]+.
HPLC: 98.94%(214 nm), 96.67%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51(br, 2H), 7.16(t, J=7.6 Hz, 2H), 6.29-5.71(m, 2H), 5.19-5.05(m, 1H), 4.67(br, 1H), 4.45-4.33(m, 1H), 4.28-4.14(m, 1H), 3.61-3.50(m, 1H), 3.42(br, 1H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.48(br, 1H), 1.38(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.87.
실시예 102
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2,4-디온（105)의 제조
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-메톡시-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온 049(4.20mg, 0.009mmol)를 아세토니트릴(0.5mL)에 용해시킨 다음, 염화수소 용액(1mL, 1M)을 가하고, 질소 가스 보호 하에, 65℃까지 가열하여 6시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2,4-디온 105(1.32mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 31.1%이었다. MS m/z(ESI): 454.5 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.50 m, 2H), 7.19-7.15(m, 2H), 6.03(s, 1H), 5.14(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.78(d, J=18.2 Hz, 1H), 4.29-4.12(m, 2H), 3.46(s, 1H), 3.22(s, 2H), 2.70(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 1H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.66.
실시예 103
(S)-4-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온（106)의 제조
(R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 103(10mg, 0.022mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 드라이아이스/에탄올욕에서 -78℃까지 온도를 낮추고, (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드(7mg, 0.04mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨(15mL)을 가하고, 디클로로메탄(2Х20mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 순차적으로 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-4-플루오로-1 -[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온 106(2.24mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 21%이었다.
MS m/z(ESI): 459.1 [M+1]+.
HPLC: 96.57%(214 nm), 95.23%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.61-7.53(m, 2H), 7.27 -7.21(m, 2H), 6.30-6.08(m, 1H), 5.50-5.35(m, 1H), 5.13-5.06(m, 1H), 4.63-4.36(m, 2H), 4.34- 4.25(m, 1H), 3.90-3.64(m, 2H), 2.80-2.68(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.52 -2.47(m, 1H), 1.50-1.35(m, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.72, -176.01.
실시예 104
(R)-4-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온（107)의 제조
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 104(9mg, 0.02mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 드라이아이스/에탄올욕에서 -78℃까지 온도를 낮추고, (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드(7mg, 0.04mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨(15mL)을 가하고, 디클로로메탄(2Х20mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 순차적으로 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-4-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온 107(2.82mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 30%이었다.
MS m/z(ESI): 459.1 [M+1]+.
HPLC: 97.24%(214 nm), 97.61%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.57(dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.24(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.07(br, 1H), 5.53-5.30(m, 1H), 5.17-5.00(m, 1H), 4.40-4.24(m, 2H), 4.16-3.93(m, 2H), 3.65(br, 1H), 3.10-2.91(m, 1H), 2.79-5.54(m, 4H), 1.39(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.65, -175.01.
실시예 105
(R)-2-(디메틸아미노)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（108)의 제조
(R)-2-클로로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 108a(45mg, 0.10mmol)를 메탄올(0.5mL)에 용해시키고, 디메틸아민테트라하이드로푸란 용액(2M, 2mL)을 가하였다. 반응액을 60℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였으며, 잔류물을 역상 컬럼[23% 아세토니트릴/물(0.05% 포름산)]으로 분할 정제하여 (R)-2-(디메틸아미노)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 108(16mg, 담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 35%이었다.
MS obsd. (ESI+): [(M+H)+]458.1.
HPLC: 98.52%(214 nm), 99.15%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.62-7.52(m, 2H), 7.25(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.08(br, 1H), 5.13-5.00(m, 1H), 4.36-4.23(m, 1H), 4.01(br, 1H), 3.69(br, 1H), 3.59-3.37(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.56(br s, 6H), 1.44(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.63.
실시예 106
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드（109)의 제조
1단계, (R)-2-클로로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 109a(112mg, 0.30mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(76mg, 0.75mmol), 2-클로로아세틸클로라이드(51mg, 0.45mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 25℃에서 20분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 염화암모늄(35mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х40mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제하여 (R)-2-클로로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 109b(94mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 66%이었다.
MS m/z(ESI): 449.1 [M+1]+.
2단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드의 제조
(R)-2-클로로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 109b(45mg, 0.10mmol)를 메탄올(0.5mL)에 용해시키고, 메틸아민에탄올 용액(33%, 1.5mL)을 가하였다. 반응액을 60℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼[23% 아세토니트릴/물(0.05% 포름산)]으로 분할 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드 109(23.4mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 52%이었다.
MS m/z(ESI): 444.1 [M+1]+.
HPLC: 99.55%(214 nm), 98.98%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.52(s, 1H), 7.63-7.52(m, 2H), 7.25(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.09(br, 1H), 5.12-5.01(m, 1H), 4.35-4.24(m, 1H), 4.20-3.92(m, 1H), 3.91-. 354(m, 3H), 2.65(s, 6H), 1.45(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.61.
실시예 107
1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온（110)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 110a(20mg, 0.046mmol)를 1,4-디옥산(1mL)에 용해시키고, 3-메틸피롤리딘-2-온(9mg, 0.092mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸1,2-사이클로헥산디아민(7mg, 0.046mmol), 요오드화제일구리(9mg, 0.046mmol), 플루오르화세슘(7mg, 0.046mmol) 및 탄산세슘(45mg, 0.14mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 120oC에서 16시간 동안 반응시키고, 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온（110)(6.23mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 30%이었다.
MS m/z(ESI): 455.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.50(m, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.11-5.08(m, 1H), 4.24-4.18(m, 1H), 4.10-4.04(m, 1H), 3.59-3.55(m, 1H), 3.50-3.38(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.45-2.34(m, 1H), 1.91-1.74(m, 1H), 1.57(br s, 4H), 1.34-1.25(m, 5H).
HPLC: 99.61%(214 nm), 99.28%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.28.
실시예 108
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-3,3-디메틸피롤리딘-2-온（111)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 111a(30mg, 0.07mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 3,3-디메틸피롤리딘-2-온(16mg, 0.14mmol), 탄산세슘(67mg, 0.21mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2mg, 0.014mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.007mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 다시 역상 컬럼(45% ACN/H2O)으로 추가 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-]-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 111(2.2mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 6.5%이었다.
MS m/z(ESI): 469.3 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 98.8%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.63-7.51(m, 2H), 7.25-7.20(m, 2H), 6.21-6.03(m, 1H), 5.07(d, J=14.5 Hz, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.04-4.00(m, 2H), 3.62-3.60(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.20-2.02(m, 2H), 1.49-1.33(m, 3H), 1.33-1.02(m, 6H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -111.44.
실시예 109
1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸피페리딘-2-온（112)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온112a(30mg, 0.07mmol) 및 3-메틸피페리딘-2-온(23mg, 0.21mmol)을 톨루엔(2mL)에 용해시키고, 인산칼륨(44mg, 0.21mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.03mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응은 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 물(10mL), 아세트산에틸(3Х10mL)을 가하여 추출하며, 유기층을 모아, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산))로 분할 정제하여 1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸피페리딘-2-온 112(2.83mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 8%이었다.
MS m/z(ESI)469.3 [M+1]+.
1H NMR δ ppm(400 MHz, CDCl3): δ 7.48(d, J=3.1 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.07(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.21(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.99(s, 1H), 3.48(s, 2H), 2.68(d, J=2.0 Hz, 3H), 2.60(s, 4H), 2.06(d, J=4.3 Hz, 1H), 1.97(s, 2H), 1.38(s, 3H), 1.28(d, J=6.7 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -75.93, -109.06.
실시예 110
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,3-디메틸피페리딘-2-온（113)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 113a(30mg, 0.07mmol) 및 3-메틸피페리딘-2-온(17.5mg, 0.14mmol)을 톨루엔(1.5mL)에 용해시키고, 인산칼륨(44mg, 0.21mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.01mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1.21mg, 0.013mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고. 물(10mL), 아세트산에틸(3Х10mL)을 가하여 추출하며, 유기층을 모아, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산))로 분할 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3,3-디메틸피페리딘-2-온 113(3.54mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 10.6%이었다.
MS m/z(ESI)483.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49(s, 1H), 7.15(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.07(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.22-4.17(t, J=12.0 Hz, 1H), 4.06- 4.03(m, 1H), 3.45(s, 1H), 2.67(s, 3H), 1.97(s, 2H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.59(s, 6H), 1.33(s, 2H), 1.25(s, 3H)
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.59.
실시예 111
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-1,4-옥사제판-5-온（114)의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 114a(20mg, 0.046mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 1,4-옥사제판-5-온(8mg, 0.069mmol), 탄산세슘(19mg, 0.14mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(8mg, 0.092mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.009mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 역상 컬럼(44% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-1,4-옥사제판-5-온 114(2.48mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 11%이었다.
MS m/z(ESI): 471.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.64-7.48(m, 2H), 7.25(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.13-5.67(m, 1H), 5.05(d, J=14.4 Hz, 1H), 4.30(td, J=13.4, 4.3 Hz, 1H), 4.16-3.75(m, 7H), 3.66 -3.58(m, 1H), 3.08-2.77(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.46(s, 3H).
실시예 112
(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피롤리딘-2-온（115)의 제조
(R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 103(9mg, 0.02mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 산화은(47mg, 0.20mmol) 및 메틸 아이오다이드(14mg, 0.10mmol)를 가하였다. 반응액을 차광하여 60℃까지 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 실온까지 온도를 내리고 여과하여 고체를 제거하며, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC[51% 아세토니트릴-물(0.05% 암모니아)]로 분할 정제하여 (R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피롤리딘-2-온 115(3.18mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 34%이었다.
MS m/z(ESI): 471.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.63-7.50(m, 2H), 7.24(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.07(br, 1H), 5.12-5.03(m, 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 3.90(br, 1H), 3.69-3.55(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.19(s, 1H), 2.94-2.81(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.55-2.44(m, 1H), 1.39(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.66.
실시예 113
1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-하이드록시피페리딘-2-온（116)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 116a(30mg, 0.07mmol) 및 4-하이드록시피페리딘-2-온(24mg, 0.21mmol)을 디옥산(2mL)에 용해시키고, 플루오르화세슘(5mg, 0.03mmol), 탄산세슘(67mg, 0.21mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.03mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응은 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하여 1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-하이드록시피페리딘-2-온 116(2.91mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 8%이었다.
MS m/z(ESI)471.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.69-7.53(m, 2H), 7.30(dd, J=23.2, 14.4 Hz, 2H), 5.69(s, 1H), 5.13(s, 1H), 4.87(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 4.14(s,2H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.55(s, 2H), 2.63(s, 3H), 2.03(s, 2H), 1.86(s, 2H), 1.31(s, 3H).
실시예 114
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아제판-2-온（117)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(30mg, 0.069mmol)을 1,4-디옥산(1mL)에 용해시키고, 카프로락탐(24mg, 0.20mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(6mg, 0.069mmol), 요오드화제일구리(13mg, 0.069mmol), 플루오르화세슘(11mg, 0.069mmol) 및 탄산세슘(68mg, 0.20mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아제판-2-온 117(2.87mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 9%이었다.
MS m/z(ESI): 469.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49(s, 2H), 7.21-7.09(m, 2H), 5.08-5.04(m, 1H), 4.24-4.18(m, 1H), 3.93-3.87(m, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.46(br s, 1H), 2.67-2.51(m, 4H), 1.90-1.80(m, 5H), 1.66-1.54(m, 4H), 1.47-1.34(m, 3H).
HPLC: 92.30%(214 nm), 92.09%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.27.
실시예 115
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（118) 및 (S)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（119)의 제조
1단계, (1-브로모-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
N-브로모숙신이미드(156mg, 0.87mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 존재하는 (4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 118a(240mg, 0.58mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(15mL)으로 용액을 희석하고, 물, 식염수로 세척하며, 다시 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(석유에테르 중 0 내지 40% 아세트산에틸)로 잔여물을 정제하여, (1-브로모-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 118b(240mg, 80%)(2.1mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 79.7%이었다.
MS m/z(ESI): 489.1 [M+1]+.
2단계, 1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 118b(40mg, 0.08mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, 피롤리딘-2-온(10mg, 0.12mmol), 탄산세슘(80mg, 0.24mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(2mg, 0.016mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.008mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 120℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(65% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제한 후 1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 118c(30mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 70.6%이었다.
MS m/z(ESI): 494.2 [M+1]+.
3단계, (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 및 (S)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페리딘-2-온의 제조
1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 118c(30mg, 0.09mmol)는 SFC로 분할한 후 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페리딘-2-온 118(10.3mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 12.7%이고; (S)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페리딘-2-온 119(9.4mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 11.6%이었다.
118의 표징 수치는 다음과 같다.
tR=1.404min
MS m/z(ESI): 494.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 8.18(s, 1H), 7.56(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.24(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.21-5.90(m, 1H), 5.09-4.99(m, 1H), 4.16(d, J=9.7 Hz, 3H), 3.76-3.59(m, 2H), 2.65-2.47(m, 2H), 2.31-2.17(m, 2H), 1.28(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -65.91, -111.71.
119의 표징 수치는 다음과 같다.
tR=2.029 min
MS m/z(ESI): 494.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 8.18(s, 1H), 7.56(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.24(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.23-5.83(m, 1H), 5.03(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.36-4.11(m, 3H), 3.68(s, 2H), 2.56(s, 2H), 2.11(t, J=42.4 Hz, 2H), 1.29(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -65.47, -111.39.
SFC분할 조건:
기기: SFC 80
컬럼: Daicel CHIRALCEL OJ-H, 250mm * 20 mm I. D. , 5μm
이동상 : CO2/MeOH[0.2%NH3(7M의 메탄올 용액)]=80/20
유속 : 50g/min
파장 : UV 214 nm
온도 : 35℃
실시예 116
(R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온（120) 및 (R)-1-((S)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온（121)의 제조
1단계, (4R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 120a(40mg, 0.08mmol)를 디옥산(2.5mL)에 용해시키고, (4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-온(12mg, 0.12mmol), 탄산세슘(80mg, 0.24mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(2mg, 0.016mmol), 요오드화제일구리(2mg, 0.008mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(80% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제한 후 (4R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 120b(23mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 52.5%이었다.
MS m/z(ESI): 510.1 [M+1]+.
2단계, (R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 및 (R)-1-((S)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온의 제조
(4R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 120b(23mg, 0.09mmol)를 SFC로 분할 후 (R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온（120)(8mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 34.4%이고; (R)-1-((S)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온（121)(6mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 25.7%이었다.
120의 수치는 다음과 같다.
tR=0.948 min
MS m/z(ESI): 510.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 8.18(s, 1H), 7.56(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.24(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.19-5.92(m, 1H), 5.09-4.98(m, 1H), 4.65-4.50(m, 1H), 4.40-4.27(m, 1H), 4.04-3.91(m, 2H), 3.75-3.55(m, 1H), 2.98-2.82(m, 1H), 2.49-2.35(m, 1H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.29(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -65.47, -111.39.
121의 수치는 다음과 같다.
tR=1.439min
MS m/z(ESI): 510.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 8.17(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.24(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.25-5.93(m, 1H), 5.10-4.98(m, 1H), 4.62-4.53(m, 1H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.62-3.41(m, 2H), 2.93-2.79(m, 1H), 2.47-2.33(m, 1H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.40-1.29(m, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -65.47, -111.72.
SFC분할 조건:
기기: SFC 80
컬럼: Daicel CHIRALPAK OJ-H, 250mm *20 mm I. D. , 5μm
이동상: CO2/MeOH[0.2%NH3(7M의 메탄올 용액)]=80/20
유속: 50g/min
파장: UV 214 nm
온도: 35℃
실시예 117
(4-플루오로벤조일)(8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（122)의 제조
1단계, 2,2,2-트리플루오로-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)아세트아미드의 제조
(3-메틸피라진-2-일)포름아미드 122a(1.00g, 8.1mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 0℃까지 온도를 낮추며, 트리에틸아민(0.82g, 8.1mmol), 트리플루오로아세트산 무수물(2.04g, 9.7mmol)을 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(20mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(50% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제하여 2,2,2-트리플루오로-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)아세트아미드 122b(700mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 38%이었다.
MS m/z(ESI): 220.1 [M+1]+.
2단계, 4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진의 제조
2,2,2-트리플루오로-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)아세트아미드 122b(700mg, 3.18mmol)를 아세토니트릴(50mL)에 용해시키고, 옥시염화인(2.44g, 15.90mmol)을 가하였다. 반응액을 85℃까지 가열하여 60시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸(150mL)로 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨(80mL) 및 식염수(80mL)로 세척하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(45% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제하여 4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진 122c(394mg, 담갈색 고체)를 수득하였으며, 수율은 58%이었다.
MS m/z(ESI): 202.1 [M+1]+.
3단계, 8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진의 제조
4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피라진 122c(100mg, 0.50mmol)를 아세트산에틸(20mL)에 용해시키고, 팔라듐카본(10%, 150mg)을 가하였다. 반응액을 수소 가스 분위기(1 대기압, 기구)하에 상온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 여과하여 팔라듐카본을 제거하고 여과액을 농축하여, 8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 122d(103mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 95%이었다.
MS m/z(ESI): 206.1 [M+1]+.
4단계, (4-플루오로벤조일)(8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
4-메틸-1-(트리플루오로메틸)-4H,5H,6H,7H이미다조[1,5-a]피라진 122d(103mg, 0.50mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(152mg, 1.50mmol), 4-플루오로벤조일 클로라이드(159mg, 1.00mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(50% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 다시 역상 컬럼[35% 아세토니트릴/물(0.05% 탄산수소암모늄)]으로 정제하여, (4-플루오로벤조일)(8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 122(139mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 83%이었다.
MS m/z(ESI): 328.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 97.75%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.41(m, 2H), 7.21-7.11(m, 2H), 6.91(s, 1H), 5.59(br, 1H), 4.42(br, 1H), 4.31-4.21(m, 1H), 4.07(td, J=12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.61-3.44(m, 1H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -62.17, -108.66.
실시예 118
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페라진-2-온（123)의 제조
1단계, tert-부틸 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-옥소피페라진-1-카바메이트의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 123a(30mg, 0.07mmol) 및 tert-부틸 (3-옥소피페라진-1-일)카바메이트(41mg, 0.21mmol)를 톨루엔(2mL)에 용해시키고, 인산칼륨(44mg, 0.21mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.03mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-TLC(석유에테르: 아세트산에틸=1:1)로 분할 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-옥소피페라진-1-카바메이트 123b(20mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 50%이었다.
MS m/z(ESI)556.3 [M+1]+.
2단계, (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페라진-2-온
tert-부틸 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-옥소피페라진-1-카바메이트 123b(20mg, 0.04mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산))로 분할 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피페라진-2-온 123(2.03mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS m/z(ESI)456.3 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.59(m, 2H), 7.32(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.75(s, 1H), 4.89(d, J=11.6 Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.80 -3.90(m, 1H), 3.52 -3.64(m, 2H), 3.09(s, 2H), 2.63(s, 3H), 1.98 -2.02(m, 1H), 1.34(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 )δ -73.42, -110.76.
실시예 119
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드（124)의 제조
1단계, N-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸]아세트아미드의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 124a(20mg, 0.05mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 용액(1mL)에 용해시킨 후, 빙욕 조건 하에 수소화나트륨(4mg, 0.10mmol)을 가하여, 10분 동안 반응시킨 후 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)로 희석한 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란(12mg, 0.06mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 염화암모늄 용액(15mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х5mL)로 추출하며, 유기층을 건조될 때까지 농축하고, 조질의 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸=98%)로 정제하여 N-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸]아세트아미드 124b(12mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI): 565.2(M+23).
2단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드의 제조
N-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-[2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸]아세트아미드 124b(12mg, 0.02mmol)를 메탄올(1.5mL)에 용해시키고, 염산 메탄올 용액(4M, 0.5mL)을 가하였다. 반응액을 실온 하에 1시간 동안 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨(15mL)을 가하여 염산을 중화시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하고, 조질의 생성물의 중간체를 수득하였다.
상기 조질의 생성물의 중간체를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(7mg, 0.07mmol), 4-디메틸아미노피리딘(3mg, 0.02mmol), 아세트산 무수물(5mg, 0.05mmol)을 순차적으로 가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(2Х30mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 염화암모늄(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하여, 중간체를 수득하였다.
수득된 중간체를 메탄올(3mL)에 용해시키고 탄산칼륨(76mg, 0.5mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액에 물(15mL), 디클로로메탄(2Х30mL)을 가하여 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 분할 정제하여 LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 아세트산에틸(30mL)을 가하여 희석하여 반응시키고, 염화암모늄 용액(30*4mL)으로 추출하였으며, 유기층을 농축하여 수득된 조질의 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 124(1.66mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 16%이었다.
MS m/z(ESI): 459.1[M+1]+.
HPLC: 100%(UV 214), 97.09%(UV 254).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.61-7.53(m, 2H), 7.25(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.97-5.83(m, 1H), 5.06-5.01(m, 1H), 4.38-4.29(m, 1H), 4.09-3.99(m, 1H), 3.84-3.61(m, 5H), 2.69-2.60(m, 3H), 1.92(s, 3H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -76.94, -111.69.
실시예 120
(R)-N-에틸-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（125)의 제조
1단계, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 125a(30.00mg, 0.081mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(16.31mg, 0.161mmol), 아세틸클로라이드(12.65mg, 0.161mmol)를 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 물(10mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3Х5mL)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기층을 모아 농축한 후 수득된 조질의 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100% 아세트산에틸/석유에테르)로 정제하여, (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 125b(6mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 17%이었다.
MS m/z(ESI): 415.1 [M+1]+.
2단계, (R)-N-에틸-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 125b(6mg, 0.015mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 용액(1mL)에 용해시킨 후, 빙욕 조건 하에 수소화나트륨(1.16mg, 0.029mmol)을 가하여, 10분 동안 반응시킨 후 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)로 희석한 에틸 아이오다이드(2.71mg, 0.017mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 염화암모늄 용액(15mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х5mL)로 추출하며, 유기층을 모아 건조될 때까지 농축하고, 조질의 생성물은 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-N-에틸-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 125(1.98mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 10%이었다.
MS m/z(ESI): 443.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.45(m, 2H), 7.19-7.15 m, 2H), 5.06(dd, J=13.6, 3.3 Hz, 1H), 4.24(s, 1H), 3.17-3.45(m, 3H), 2.69(s, 3H), 1.88(s, 2H), 1.56(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.17(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.412.
실시예 121
(R)-N-사이클로프로필-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드（126)의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 126a(22.00mg, 0.053mmol), 아세트산제이구리(9.64mg, 0.053mmol) 및 탄산세슘(8.65mg, 0.027mmol)을 톨루엔용액(3mL)에 용해시킨 후, 피리딘(4.20mg, 0.053mmol), 사이클로프로필피나콜라토디보론(17.85mg, 0.106mmol)을 가하였다. 산소 가스 조건 하에, 120℃까지 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고, 잔여물은 플래쉬 컬럼크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸＝1:10)로 정제하고, 조질의 생성물은 역상 크로마토그래피로 추가로 정제(아세토니트릴/물=42%)하여, (R)-N-사이클로프로필-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 126(1.93mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 8%이었다.
MS m/z(ESI): 455.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.46(m, 2H), 7.18-7.14(m, 2H), 5.04(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.24(s, 1H), 3.53(s, 1H), 3.12(s, 1H), 2.68(s, 3H), 2.37(s, 1H), 1.91(s, 1H), 1.58(s, 6H), 0.96-0.47(m, 4H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.14.
실시예 122
(R)-1-(7-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（127)의 제조
1단계, (R)-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-3-(3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 127a(50mg, 0.20mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(61mg, 0.60mmol), 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(68mg, 0.30mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 20분 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(20mL)으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(55% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제하여 (R)-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 127b(60mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 67%이었다.
MS m/z(ESI): 426.2 [M+1]+.
2단계, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 127b(60mg, 0.14mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, NBS(50mg, 0.28mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(6mg, 0.04mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨(30mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼[54% 아세토니트릴/물(0.05% 탄산수소암모늄)]으로 분할 정제하여 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온 127c(61mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 69%이었다.
MS m/z(ESI): 504.0 [M+1]+.
3단계, (R)-1-(7-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온 127c(35mg, 0.07mmol)를 디옥산(6mL)에 용해시키고, 피롤리딘-2-온(9mg, 0.10mmol), 탄산세슘(68mg, 0.21mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(1mg, 0.01mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 80℃까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(75% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 후, 다시 Prep-HPLC로 추가 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 127(13.37mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 37%이었다.
MS m/z(ESI): 509.1 [M+1]+.
HPLC: 98.30%(214 nm), 99.20%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.73-7.58(m, 2H), 7.58-7.49(m, 1H), 6.27-6.11(m, 1H), 5.38-5.08(m, 1H), 5.03-4.96(m, 1H), 4.26-4.09(m, 2H), 3.78-3.68(m, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 2.68(br, 1H), 2.65-2.57(m, 3H), 2.48-2.37(m, 1H), 2.33-2.23(m, 1H), 2.22-2.08(m, 1H), 1.48-1.20(m, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -61.46, -110.55.
실시예 123
(R)-1-(7-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（128)의 제조
1단계, (R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 128a(47mg, 0.2mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 순차적으로 트리에틸아민(61mg, 0.6mmol), 4-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드(38mg, 0.22mmol)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 유기층을 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1/1)으로 정제하여 (R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 128b(67mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 91%이었다.
MS m/z(ESI): 372.2 [M+1]+.
2단계, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로-2-메틸페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 128b(64mg, 0.17mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, NBS(77mg, 0.43mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(3mg, 0.02mmol)를 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 유기층을 농축하여, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르/아세트산에틸=1/1)으로 정제하여 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄온 128c(62mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 80%이었다.
MS m/z(ESI): 450.0 [M+1]+.
3단계, (R)-1-(7-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄온 128c(60mg, 0.13mmol)를 디옥산(2mL)에 용해시키고, 2-피롤리돈(17mg, 0.20mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸1,2-사이클로헥산디아민(19mg, 0.13mmol), 요오드화제일구리(26mg, 0.13mmol) 및 탄산세슘(130mg, 0.40mmol)을 순차적으로 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 120oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과한 후 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 컬럼(55% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 128(3.05mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 5%이었다.
MS m/z(ESI): 455.3 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.25-7.14(m, 1H), 7.08-6.88(m, 2H), 6.26(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.27-4.94(m, 2H), 4.25-4.00(m, 2H), 3.72(s, 1H), 3.62-3.49(m, 1H), 3.39-3.24(m, 1H), 2.70-2.58(m, 3H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.33-2.29(m, 3H), 2.13-2.04(m, 1H), 1.47(d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.18(d, J=6.6 Hz, 1.5H).
HPLC: 100%(214 nm), 98.08%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -111.47
실시예 124
(R)-4-아미노-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-피롤리딘-2-온（129)의 제조
1단계, tert-부틸{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}카바메이트
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온129a(100mg, 0.23mmol) 및 tert-부틸 [(3R)-5-옥소피롤리딘-3-일]카바메이트(138mg, 0.69mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시키고, 플루오르화세슘(1mg, 0.0046mmol), 탄산세슘(224mg, 0.6876mmol), 요오드화제일구리(22mg, 0.114mmol) 및 N,N'-디메틸-1, 2-헥사메틸아민(1mg, 0.0046mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하였으며, 유기층을 수집하고, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸)로 분할 정제하여 tert-부틸{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}카바메이트 129b(30mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI)556.3 [M+1]+.
2단계, (R)-4-아미노-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-피롤리딘-2-온의 제조
tert-부틸{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}카바메이트 129b(15mg, 0.03mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 염산디옥산용액(4M, 2mL)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산))로 분할 정제하여 (R)-4-아미노-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-피롤리딘-2-온 129(5.03mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI)456.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.58(s, 2H), 7.31(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.00(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.42-4.21(m, 2H), 3.90-3.78(m, 1H), 3.73(s, 3H), 2.85 -2.69(m, 2H), 2.63(s, 2H), 2.07-1.96(m, 1H), 1.26(d, J=16.4 Hz, 3H). ).
19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 )δ -110.77.
실시예 125
(R)-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-2-온（130)의 제조
1단계, tert-부틸 {(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트의 제조
Tert-부틸{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}카바메이트 130a(30mg, 0.05mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(9mg, 0.08mmol) 및 메틸 아이오다이드(12mg, 0.08mmol)를 가하였다. 상기 반응은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물 tert-부틸{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트 130b(20mg, 무색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 62%이었다. 상기 조질의 생성물은 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI)570.2 [M+1]+.
2단계, (R)-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-2-온의 제조
tert-부틸 {(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}(메틸)카바메이트 130b(10mg, 0.02mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(3mL)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴(0.1% FA)물)로 제조하여 (R)-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-2-온 130(3.13mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 36%이었다.
MS m/z(ESI)471.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46-7.50(m, 2H), 7.11-7.1(m, 2H), 4.98(s, 1H), 4.44-4.34(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 4.12(s, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.55(s, 4H), 2.95(s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.68(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.25(s, 1H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -75.65, -108.79.
실시예 126
(R)-4-(디메틸아미노)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（131)의 제조
(R)-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-(메틸아미노)피롤리딘-2-온 131a(10mg, 0.02mmol)를 메탄올(2mL)에 용해시키고, 파라포름알데히드(1mg, 0.02mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mg, 0.01mmol) 및 아세트산(4mg, 0.06mmol)을 가하였다. 상기 반응은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 종료된 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)으로 세척하고, 디클로로메탄(10mLХ3)으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 수집하고, 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하여 (R)-4-(디메틸아미노)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 131(3.11mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 29%이었다.
MS m/z(ESI)484.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.45(m, 2H), 7.16(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.35(s, 1H), 5.12(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.27-4.19(m, 1H), 4.13-3.99(m, 2H), 3.60-3.37(m, 2H), 3.06(s, 1H), 2.86(d, J=9.2 Hz, 6H), 2.69(s, 3H), 2.28-2.18(m, 1H), 1.34(s, 3H)
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -75.78, -108.77.
실시예 127
N-{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}아세트아미드（132)의 제조
(R)-4-아미노-1-((R)-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-피롤리딘-2-온 132a(15mg, 0.03mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(5mg, 0.05mmol), 트리에틸아민(7mg, 0.07mmol) 및 DMAP(1mg, 0.002mmol)를 가하였다. 상기 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하였다. 물(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하였으며, 유기층을 수집하고, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-TLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산))로 분할 정제하여 N-{(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일}아세트아미드 132(2.17mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS m/z(ESI)498.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.64-7.33(m, 2H), 7.16(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.08(s, 2H), 5.09(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.22(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.99(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.44(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.42(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.03(s, 3H), 1.34(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.82.
실시예 128
(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일-아세테이트（133)의 제조
(R)-1-((R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-온 103(9mg, 0.02mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 순차적으로 4-디메틸아미노피리딘(1mg, 0.01mmol), 트리에틸아민(5mg, 0.05mmol) 및 아세트산 무수물(3mg, 0.03mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 염화암모늄(25mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 탄산수소나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 분할 정제하여 (R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-5-옥소피롤리딘-3-일-아세테이트 133(3.87mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 37%이었다.
MS m/z(ESI): 499.2 [M+1]+.
HPLC: 96.45%(214 nm), 95.96%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.60-7.53(m, 2H), 7.24(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.21-5.96(m, 1H), 5.42(br, 1H), 5.12-5.03(m, 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 4.18-3.88(m, 3H), 3.63(br, 1H), 3.06(br, 1H), 2.66(s, 3H), 2.58(br, 1H), 2.12(s, 3H), 1.40(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.62.
실시예 129
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-티오피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（134)의 제조
1단계, tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
(R)-3-메틸-5-[8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-1,2,4-티아디아졸 134a(40mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민(51.61mg, 0.51mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 Boc2O(56mg, 0.26mmol)를 가하고, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물을 검출하였다. 반응액을 진공에서 농축 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 조질의 생성물을 정제하여, tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134b(60mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 95%이었다.
MS m/z(ESI): 336.1 [M+1]+.
2단계, tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134b(60mg, 0.18mmol)의 디클로로메탄 용액에 N-브로모숙신이미드(48mg, 0.27mmol)를 가하였다. 혼합액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(15mL)으로 반응액을 희석하고, 다시 물, 식염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 55% 아세트산에틸/석유에테르)로 잔여물을 정제하여, tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134c(60mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 73%이었다.
MS m/z(ESI): 414.0 [M+1]+.
3단계, tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134c(30mg, 0.07mmol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 피롤리딘-2-온(16mg, 0.14mmol), 탄산세슘(67mg, 0.21mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2mg, 0.014mmol), 요오드화제일구리(1mg, 0.007mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 80℃도까지 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(70% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할하여, tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134d(45mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 80%이었다.
MS m/z(ESI): 419.2 [M+1]+.
4단계, (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-티오피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134d(35mg, 0.083mmol) 및 톨루엔(3mL)에 Lawsson 시약(17mg, 0.042mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 질소 가스 보호 하에 110℃까지 가열하여 15시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물을 검출하였다. 반응 혼합물을 농축 및 건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 용리하고 (0 내지 30% 아세트산에틸/석유에테르) 정제하여 조질의 생성물을 수득하고, tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-티오피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134e(40mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 93%이었다.
MS m/z(ESI): 435.1 [M+1]+.
5단계, (R)-1-[8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1일]-피롤리딘-2-티온의 제조
(R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-티오피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 134e（15mg, 0.034mmol) 및 트리플루오로아세트산(12mg, 0.103mmol)을 디클로로메탄(3mL) 용매에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, LCMS로 생성물을 검출하였다. 반응액을 건조 및 농축하여, 조질의 생성물 (R)-1-[8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1일]-피롤리딘-2-티온 134f(10mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하며, 수율은 74%이었다.
MS m/z(ESI): 335.2 [M+1]+.
6단계, (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-티오피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-1-[8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1일]-피롤리딘-2-티온 134f(35mg, 0.10mmol) 및 트리메틸아민(27mg, 0.26mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드（30mg, 0.20mmol)를 가하였다. 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 생성물을 검출하였다. 반응혼합물을 직접 건조될 때까지 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-티오피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 134(10mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 19%이었다.
MS m/z(ESI): 457.2 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.57-7.53(m, 2H), 7.24-7.19(m, 2H), 6.07-5.77(m, 1H), 5.15-5.06(m, 1H), 4.43-4.27(m, 2H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.78-3.40(m, 2H), 3.12-2.98(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.33-2.13(m, 2H), 1.35(d, J=14.6 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.75.
실시예 130
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온（135) 및 (S)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온（136)의 제조
1단계, (1-브로모-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조일)메탄온의 제조
(4-플루오로벤조일)(8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 122(100mg, 0.31mmol)를 에탄올(5mL)에 용해시키고, NBS(163mg, 0.92mmol)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액에 포화 식염수(50mL)를 가하고, 아세트산에틸(2Х50mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(35% 아세트산에틸/석유에테르)으로 정제하여 (1-브로모-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조일)메탄온 135a(103mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 81%이었다.
MS m/z(ESI): 406.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.40(m, 2H), 7.22-7.12(m, 2H), 6.08-5.60(m, 1H), 5.20-4.75(m, 1H), 4.30-4.21(m, 1H), 4.10-3.99(m, 1H), 3.54(br, 1H), 1.61(d, J=6.8 Hz, 3H).
2단계, (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온 및 (S)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온의 제조
(1-브로모-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로벤조일)메탄온 135a(81mg, 0.20mmol)를 디옥산(8mL)에 용해시키고, 피롤리딘-2-온(34mg, 0.40mmol), 탄산세슘(196mg, 0.60mmol), 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(4mg, 0.04mmol), 요오드화제일구리(19mg, 0.10mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 85℃까지 가열하여 60시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(75% 아세트산에틸/석유에테르)으로 정제하여 라세미체의 혼합물을 수득하고, 다시 SFC로 분할하여 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온 135(18.15mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 22%이고, (S)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온 136(21.06mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
135의 수치는 다음과 같다.
tR=1.858 min
MS m/z(ESI): 411.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.65-7.49(m, 2H), 7.23(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.24-5.75(m, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.63(br, 2H), 2.52(br, 2H), 2.22(br, 2H), 2.10-1.90(m, 1H), 1.36(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -63.48, -111.63.
136의 수치는 다음과 같다.
tR=2.954 min
MS m/z(ESI): 411.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.59-7.47(m, 2H), 7.23(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.21-5.66(m, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.63(br, 2H), 2.52(br, 2H), 2.22(br, 2H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.36(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -63.48, -111.64.
SFC분할 조건:
컬럼: Daicel CHIRALPAK IC-H, 250mmХ20 mm I. D. , 5μm
이동상: CO2/MeOH [0.2% NH3(7M의 메탄올 용액)]=80/20
그래디언트: 80% CO2
실시예 131
(R)-4-아세틸-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피페라진-2-온（137)의 제조
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피페라진-2-온 137a(10mg, 0.02mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(5mg, 0.04mmol), 트리에틸아민(7mg, 0.07mmol) 및 DMAP(0.01mmol)를 가하였다. 상기 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하여 (R)-4-아세틸-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피페라진-2-온（137)(1mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 9%이었다.
MS m/z(ESI)498.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50(dd, J=13.2, 5.2 Hz, 2H), 7.17(s, 2H), 5.10(d, J=13.8 Hz, 1H), 4.49(d, J=18.8 Hz, 1H), 4.25(d, J=16.4 Hz, 1H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.62(s, 1H), 3.55-3.40(m, 1H), 2.69(s, 1H), 2.17(s, 1H), 1.38(s, 2H), 1.25(s, 1H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -75.76, -108.89.
실시예 132
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드（138)의 제조
(R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 034(18mg, 0.04mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 용액(1mL)에 용해시킨 다음, 빙욕 조건 하에 수소화나트륨(4mg, 0.09mmol)을 가하고, 10분 동안 반응시킨 후 N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)로 희석한 2-브로모메틸에테르(12mg, 0.087mmol)를 가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응 완료를 모니터링한 후, 염화암모늄 용액(15mL)을 가하여 반응을 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х5mL)로 추출하며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% 포름산))로 정제하여 (R)-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드138(2.01mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 9%이었다.
MS m/z(ESI): 473.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49-7.45(m, 2H), 7.19-7.14(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.06(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.22-4.01(m, 3H), 3.67-3.28(m, 8H), 2.68(d, J=4.4 Hz, 3H), 1.90(s, 3H), 1.55(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 133
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온（139) 및 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피페라진-2,4-디온（140)
1단계, 4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온의 제조
피페리딘-2,4-디온 140a(200mg, 1.77mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트(94mg, 0.88mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(7mg, 0.04mmol)을 가하였다. 상기 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 분할 정제하여 4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온 140b(150mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 63%이었다.
MS m/z(ESI)255.1(2M+1).
2단계, (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(30mg, 0.07mmol) 및 4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온 140b(27mg, 0.21mmol)를 톨루엔(2mL)에 용해시키고, 인산칼륨(44mg, 0.21mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.03mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸)로 분할 정제하여 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온 139(20mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 57%이었다.
MS m/z(ESI)483.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.56-7.44(m, 2H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.82(s, 2H), 5.18(s, 1H), 5.09(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.31-4.00(m, 3H), 3.72(s, 3H), 3.44(s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.64-2.54(m, 2H), 1.37(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.37.
3단계, (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피페리딘-2,4-디온의 제조
(R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시-5,6-디하이드로피리딘-2(1H)-온 139(20mg, 0.02mmol)를 염산의 디옥산 용액(3mL, 4mol/mL)에 용해시켰다. 상기 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL)을 가하며, 용액을 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하고, 유기층을 수집하며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.05% NH3))로 분할 정제하여 (R)-1-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피페리딘-2,4-디온140(1.84mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 9%이었다.
MS m/z(ESI)469.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51(d, J=11.2 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.11(d, J=11.2 Hz, 2H), 4.25(d, J=10.0 Hz, 3H), 3.93(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.51(s, 4H), 2.85(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.37(s, 3H).
실시예 134
(S)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피페리딘-2-온（141)의 제조
1단계, 에틸 (S)-4-시아노-3-메톡시부틸레이트의 제조
에틸 (3S)-4-시아노-3-하이드록시부틸레이트 141a(1g, 6.4mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 산화은(2.22g, 9.6mmol) 및 메틸 아이오다이드(2.73g, 19.2mmol)를 가하며, 상기 반응을 차광 조건 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 여과하여 여과액을 수집하며, 여과액을 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸)로 분할 정제하여 에틸 (S)-4-시아노-3-메톡시부틸레이트 141b(771mg, 무색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 67%이었다.
MS m/z(ESI): 172.2 [M+1]+.
2단계, (4S)-4-메톡시피페리딘-2-온의 제조
에틸 (S)-4-시아노-3-메톡시부틸레이트 141b(700mg, 4.09mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 산화 백금(93mg, 0.41mmol)을 가하였다. 수소 가스 가압(50 psi) 조건 하에, 상기 반응을 실온에서 20시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, 여과하여 여과액을 수집하고, 여과액을 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/아세트산에틸)로 분할 정제하여 (4S)-4-메톡시피페리딘-2-온 141c(450mg, 무색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 81%이었다.
MS m/z(ESI): 259.2 [2M+1]+.
3단계, (S)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피페리딘-2-온의 제조
(4R)-4-메톡시피페리딘-2-온 141c(27mg, 0.21mmol)를 톨루엔(2mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(30mg, 0.07mmol), 인산칼륨(44mg, 0.21mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.03mmol)를 가하였다. 반응을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 가열하면서 16시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유에테르:아세트산에틸=50/50)로 조질의 생성물을 수득하며, 조질의 생성물을 분취용 컬럼 크로마토그래피(이동상:아세토니트릴/물=30/70, 0.1% FA)로 정제하여 (S)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피페리딘-2-온（141)(3.00mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 9%이었다.
MS m/z(ESI): 485.3 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.41(m, 2H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.93-5.57(m, 1H), 5.06(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.21(br, 1H), 4.12-4.04(m, 1H), 3.75(s, 1H), 3.39(s, 3H), 2.82-2.70(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.65-2.54(m, 1H), 2.11(d, 2H), 1.64(s, 3H), 1.39(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.16.
실시예 135
(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피페리딘-2-온（142)의 제조
1단계, 에틸(R)-4-시아노-3-메톡시 부틸레이트
에틸 (3R)-4-시아노-3-하이드록시부틸레이트 142a(1g, 6.4mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 산화은(2.22g, 9.6mmol) 및 메틸 아이오다이드(2.73g, 19.2mmol)를 가하며, 상기 반응은 차광 조건 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 여과하여 여과액을 수집하고, 여과액은 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸)로 분할 정제하여 에틸 (R)-4-시아노-3-메톡시부틸레이트 142b(400mg, 무색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 34%이었다.
MS m/z(ESI): 172.2 [M+1]+.
2단계, (4R)-4-메톡시피페리딘-2-온의 제조
에틸 (R)-4-시아노-3-메톡시부틸레이트 142b(400mg, 2.34mmol)를 메탄올(20mL)에 용해시키고, 산화 백금(53mg, 0.23mmol)을 가하였다. 수소 가스 가압(50 psi) 조건 하에, 상기 반응을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 여과하여 여과액을 수집하고, 여과액을 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸)로 분할 정제하여 (4R)-4-메톡시피페리딘-2-온 142c(277mg, 무색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 87%이었다.
MS m/z(ESI): 259.2(2M+1).
3단계, (R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피페리딘-2-온의 제조
(4R)-4-메톡시피페리딘-2-온142c(15mg, 0.11mmol)을 톨루엔(2mL)에 용해시킨 다음, 실온에서 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(40mg, 0.092mmol), 인산칼륨(58mg, 0.28mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(3mg, 0.028mmol), 요오드화제일구리(3mg, 0.028mmol)를 가하였다. 반응을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 가열하면서 16시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유에테르:아세트산에틸=50/50)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 분취용 컬럼 크로마토그래피(이동상: 아세토니트릴/물=30/70, 0.1% FA)로 정제하여 (R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-4-메톡시피페리딘-2-온 142(1.46mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 3.27%이었다.
MS m/z(ESI): 485.3 [M+1]+.
HPLC: 98.14%(214 nm), 98.6%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.44(m, 2H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.80-5.45(m, 1H), 5.09(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.27-4.13(m, 2H), 4.11-4.03(m, 1H), 3.79(s, 1H), 3.59-3.49(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.66-2.52(m, 2H), 2.31-2.00(m, 2H), 1.36(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.14.
실시예 136
(R)-3-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-1,3-옥사진-2-온（143)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 143a(100mg, 0.23mmol) 및 1,3-옥사진-2-온(70mg, 0.69mmol)을 디옥산(5mL)에 용해시키고, 탄산세슘(223mg, 0.69mmol), 플루오르화세슘(104mg, 0.69mmol), 요오드화제일구리(22mg, 0.11mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기층을 수집하며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.05% NH3))로 분할 정제하여 (R)-3-[7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-1,3-옥사진-2-온 143(7mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 6%이었다.
MS m/z(ESI)457.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.49(dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.15(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.77(s, 1H), 5.08(d, J=13.1 Hz, 1H), 4.49-4.32(m, 2H), 4.29-4.14(m, 2H), 4.13(s, 1H), 3.49(s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.21(s, 2H), 1.45(d, J=19.6 Hz, 3H)
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -110.77.
실시예 137
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-온（144)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온144a(31mg, 0.07mmol)를 디옥산(6mL)에 용해시키고, (3S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(14mg, 0.14mmol), 탄산세슘(69mg, 0.21mmol), 플루오르화세슘(21mg, 0.14mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(3mg, 0.04mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃로 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(4% 메탄올/디클로로메탄)으로 분할한 후, 다시 Prep-HPLC로 추가 정제하여 (S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 144(20.33mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 63%이었다.
MS m/z(ESI): 457.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.63-7.51(m, 2H), 7.24(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.20-5.90(m, 1H), 5.12-5.02(m, 1H), 4.47(br, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.19-4.12(m, 1H), 4.08-3.86(m, 1H), 3.71-3.49(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.56(br, 1H), 2.09(br, 1H), 1.37(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.63.
실시예 138
(R)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-3-하이드록시피롤리딘-2-온（145)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 145a(25mg, 0.06mmol) 및 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(18mg, 0.18mmol)을 디옥산(1mL)에 용해시키고, 플루오르화세슘(26mg, 0.18mmol), 탄산세슘(56mg, 0.18mmol), 요오드화제일구리(5mg, 0.03mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(1mg, 0.01mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하였으며, 유기층을 수집하고, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.05% NH3)로 분할 정제하여 (R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 145(3.13mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 11%이었다.
MS m/z(ESI)457.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51(s, 2H), 7.17(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.12(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 4.35-4.12(m, 2H), 4.06(dd, J=16.8, 9.6 Hz, 1H), 3.62(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.52-3.38(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.26(s, 1H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.96.
실시예 139
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시피롤리딘-2-온（146)의 제조
(S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 144(14mg, 0.03mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 산화은(56mg, 0.24mmol) 및 메틸 아이오다이드(21mg, 0.15mmol)를 가하였다. 반응액을 60℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 실온으로 온도를 낮추고 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC[51% 아세토니트릴-물(0.05% 암모니아)]로 분할 정제하여 (S)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시피롤리딘-2-온 146(9.85mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 70%이었다.
MS m/z(ESI): 471.2 [M+1]+.
HPLC: 99.71%(214 nm), 99.65%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.64-7.52(m, 2H), 7.25(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.20-6.00(m, 1H), 5.84-5.57(m, 1H), 5.11-5.04(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 4.21-4.14(m, 1H), 4.08-3.93(m, 1H), 3.71-3.44(m, 5H), 2.66(s, 3H), 2.56(br, 1H), 2.13(br, 1H), 1.38(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.66.
실시예 140
(R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시피롤리딘-2-온（147)의 제조
(R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-하이드록시피롤리딘-2-온 147a(14mg, 0.03mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 메틸 아이오다이드(22mg, 0.15mmol) 및 산화은(71mg, 0.30mmol)을 가하였다. 차광 조건 하에, 상기 반응을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 여과하고 여과액을 수집하며, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하였으며, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.05% NH3))로 분할 정제하여 (R)-1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메톡시피롤리딘-2-온 147(1.97mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS m/z(ESI)471.1 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52(s, 2H), 7.16(s, 2H), 6.14-5.89(m, 1H), 5.12(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.20(s, 1H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.98(s, 1H), 3.64(s, 1H), 3.50(s, 4H), 2.69(s, 3H), 2.52(s, 1H), 2.06(d, J=37.0 Hz, 2H), 1.35(s, 3H).
실시예 141
(R)-(1-(1,1-디옥시-1,2-티아지난-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（148)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 148a(31mg, 0.07mmol)를 디옥산(6mL)에 용해시키고, 1,4-부탄술탐(14mg, 0.11mmol), 탄산세슘(69mg, 0.21mmol), 플루오르화세슘(21mg, 0.14mmol), N, N'-디메틸-1,2-에탄디아민(3mg, 0.04mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃로 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(50% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 다음, 다시 Prep-HPLC[61% 아세토니트릴/물(0.05% 암모니아)]로 추가 정제하여 (R)-(1-(1,1-디옥시-1,2-티아지난-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 148(17.56mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 51%이었다.
MS m/z(ESI): 491.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 98.97%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.54-7.36(m, 2H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.00-5.65(m, 1H), 4.99-4.85(m, 1H), 4.76-4.70(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.05-3.80(m, 1H), 3.74-3.46(m, 3H), 3.31-3.22(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.23(br, 2H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.79(br, 1H), 1.50(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.58.
실시예 142
(R)-(1-(1,1-디옥시이소티아졸리딘-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（149)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 149a(31mg, 0.07mmol)를 디옥산(6mL)에 용해시키고, 1,1-디옥시-이소티아졸리딘(13mg, 0.11mmol), 탄산세슘(69mg, 0.21mmol), 플루오르화세슘(21mg, 0.14mmol), N, N'-디메틸-1,2-에탄디아민(3mg, 0.04mmol), 요오드화제일구리(7mg, 0.04mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃로 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(65% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할한 다음, 다시 Prep-HPLC[55% 아세토니트릴/물(0.05% 암모니아)]로 추가 정제하여 (R)-(1-(1,1-디옥시이소티아졸리딘-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 149(13.2mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 38%이었다.
MS m/z(ESI): 477.1 [M+1]+.
HPLC: 98.27%(214 nm), 97.01%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.57-7.38(m, 2H), 7.13(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.15-5.82(m, 1H), 5.68-5.28(m, 1H), 4.98-4.87(m, 1H), 4.26-4.16(m, 1H), 4.04-3.74(m, 2H), 3.58(br, 2H), 3.34-3.24(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.45(br, 2H), 1.51(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.66.
실시예 143
(R)-3-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-피롤리딘-2-온（150)의 제조
(S)-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-3-하이드록시피롤리딘-2-온 144(14mg, 0.03mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 드라이아이스/에탄올욕에서 -78℃로 온도를 낮추고, (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드(24mg, 0.15mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(2Х30mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC[57% 아세토니트릴/물(0.1% 포름산)]로 정제하여 (R)-3-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-피롤리딘-2-온 150(6.91mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 50%이었다.
MS m/z(ESI): 459.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.53-7.42(m, 2H), 7.15(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.28-5.96(m, 1H), 5.95-5.52(m, 1H), 5.28-5.07(m, 1H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.26-4.16(m, 1H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.59-3.44(m, 1H), 2.70-2.59(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.24(br, 1H), 1.39-1.23(m, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.61.
실시예 144
(1S,5R)-3-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온（151) 및 (1R,5S)-3-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온（152)의 제조
1단계, 2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르본산의 제조
3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 151a(10.09g, 90.00mmol)를 메탄올(100mL)에 용해시켰다. 반응액을 85℃로 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르본산 151b(12.97g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 70%이었고, 조질의 생성물을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 145.1 [M+1]+.
2단계, 메틸 2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 제조
2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르본산 151b(12.25g, 85.00mmol)를 테트라하이드로푸란(200mL)에 용해시켰다. -70℃로 온도를 낮추고, 보란 테트라하이드로푸란 복합물(1M, 102mL, 102.00mmol)을 드롭하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 빙수(10mL)를 천천히 가하여 반응을 퀀칭시킨 후, 포화 탄산수소나트륨(100mL)을 가하여 pH가 8이 되도록 조정하였다. 아세트산에틸(3Х200mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(5% 메탄올/디클로로메탄)으로 분할 정제하여 메틸 2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트 151c(8.17g, 무색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 66%이었다.
MS m/z(ESI): 131.1 [M+1]+.
3단계, 메틸 2-({[(4-톨루엔)술포닐]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 제조
메틸 2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트 151c(3.90g, 30.00mmol)를 디클로로메탄(80mL)에 용해시키고, DMAP(367mg, 3.00mmol), 트리에틸아민(4.55g, 45.00mmol) 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(6.86g, 36.00mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 포화 염화암모늄(100mL)을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(80mL)로 수층을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(25% 아세트산에틸/석유에테르)으로 분할 정제하여 메틸 2-({[(4-톨루엔)술포닐]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트 151d(6.36g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 71%이었다.
MS m/z(ESI): 307.0(M+23).
4단계, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조
메틸 2-({[(4-톨루엔)술포닐]옥시}메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트 151d(6.36g, 22.37mmol)를 암모니아메탄올 용액(7M, 14mL)에 용해시켰다. 반응액을 70℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 실온으로 온도를 낮추고 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(100mL)을 가하고 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(5% 메탄올/디클로로메탄)으로 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 151e(1.25g, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 55%이었다.
MS m/z(ESI): 98.1 [M+1]+.
5단계, (1S,5R)-3-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 및 (1R,5S)-3-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온(44mg, 0.10mmol)을 디옥산(8mL)으로 용해시키고, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온 151e(15mg, 0.15mmol), 탄산세슘(98mg, 0.30mmol), 플루오르화세슘(30mg, 0.20mmol), N, N'-디메틸-1,2-에탄디아민(4mg, 0.05mmol), 요오드화제일구리(10mg, 0.05mmol)를 순차적으로 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃로 가열하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(65% 아세트산에틸/석유에테르)으로 정제하여 혼합물을 수득하고, 다시 Prep-HPLC [54% 아세토니트릴/물(0.05% 암모니아)]로 정제하여 (1S,5R)-3-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온（151)(11.92mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 25%이고; (1R,5S)-3-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온（152)(15.43mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 34%이었다.
151의 수치는 다음과 같다.
MS m/z(ESI): 453.1 [M+1]+.
HPLC: 96.61%(214 nm), 96.74%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.52-7.41(m, 2H), 7.22-7.11(m, 2H), 6.08-5.83(m, 1H), 5.72-5.47(m, 1H), 5.00-4.90(m, 1H), 4.26-4.15(m, 1H), 3.92(dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1H), 3.76-3.65(m, 1H), 3.60-3.47(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.07(br, 1H), 1.93(br, 1H), 1.33(br, 3H), 1.25-1.18(m, 1H), 0.80(br, 1H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.63.
152의 수치는 다음과 같다.
MS m/z(ESI): 453.1 [M+1]+.
HPLC: 99.14%(214 nm), 98.63%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.52-7.41(m, 2H), 7.20-7.10(m, 2H), 6.08-5.78(m, 1H), 5.02-4.91(m, 1H), 4.28-4.11(m, 2H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.55-3.41(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.04(br, 1H), 1.98-1.85(m, 1H), 1.29-1.11(m, 4H), 0.74-0.57(m, 1H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.61.
실시예 145
(1R,4S)-2-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온（153) 및 (1S,4R)-2-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온（154)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 153a(44mg, 0.10mmol)를 디옥산(8mL)에 용해시키고, 순차적으로 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(17mg, 0.15mmol), 탄산세슘(98mg, 0.30mmol), 플루오르화세슘(30mg, 0.20mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(4mg, 0.05mmol), 요오드화제일구리(10mg, 0.05mmol)를 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(65% 아세트산에틸/석유에테르)으로 정제하여 혼합물을 수득하고, 다시 Prep-HPLC [58% 아세토니트릴/물(0.05% 암모니아)]로 정제하여 (1R,4S)-2-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 153(16.67mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 36%이고; (1S,4R)-2-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 154(19.93mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 42%이었다.
153의 표징 수치:
MS m/z(ESI): 467.1 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.53-7.38(m, 2H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.20-5.88(m, 1H), 5.02-4.89(m, 1H), 4.56(br, 1H), 4.25-4.13(m, 1H), 4.02-3.76(m, 1H), 3.67-3.43(m, 1H), 2.84-2.68(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.10-1.91(m, 2H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.72-1.39(s, 3H), 1.26(br, 3H)
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.61.
154의 표징 수치:
MS m/z(ESI): 467.2 [M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 99.55%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.52-7.40(m, 2H), 7.14(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.33-5.89(s, 1H), 5.07-4.93(m, 1H), 4.30(br, 1H), 4.21-4.11(m, 1H), 4.04-3.75(m, 1H), 3.64-3.39(m, 1H), 2.85-2.66(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.25-2.08(m, 1H), 2.01-1.81(m, 3H), 1.62-1.44(m, 2H), 1.31(br, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.68.
실시예 146
(R)-(1-(2,5-디클로로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（155)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 155a(25mg, 0.06mmol)를 테트라하이드로푸란(6mL) 및 물(2mL)의 혼합용액에 용해시키고, (2,5-디클로로피리딘-4-일)보론산(22mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(24mg, 0.17mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(II)(7mg, 0.01mmol)를 가하여 85
에서 질소 가스 보호 하에 10시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 혼합액을 실온으로 냉각시키고 물(5mL)로 희석하였다. 아세트산에틸(2Х10mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 아세트산에틸/석유에테르)로 정제한 후, 역상 크로마토그래피(51% 아세토니트릴/물)로 (R)-(1-(2,5-디클로로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 155(2.6mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 9%이었다.
MS m/z(ESI): 503.1 [M+1]+.
HPLC: 99.38%(214 nm), 98.42%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.43(s, 1H), 7.64-7.44(m, 3H), 7.17(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.25-6.04(m, 1H), 5.09-4.99(m 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 4.09-3.91(m,
1H), 3.67-3.54(m, 1H), 2.59(s, 3H), 1.20(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ -111.38.
실시예 147
(R)-(1-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（156)의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 156a(20mg, 0.06mmol)를 테트라하이드로푸란(1.5mL) 및 물(0.5mL)에 용해시킨 후, 실온에서 (5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)보론산(20mg, 0.11mmol), 탄산칼륨(23mg, 0.17mmol), Pd(dppf)Cl2(8mg, 0.01mmol)을 가하였다. 반응액을 질소 가스 보호 하에, 85℃에서10시간 동안 가열 및 교반하면서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸(3Х10mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 정상 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유에테르:아세트산에틸=50/50)로 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 Prep-HPLC(이동상:아세토니트릴/물=30/70, 0.1% FA)로 정제하여 (R)-(1-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온156(5.89mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 21%이었다.
MS m/z(ESI): 478.1 [M+1]+.
HPLC: 100 %(214 nm), 99.26 %(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.25(s, 1H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.22-7.15(m, 2H), 7.11(s, 1H), 5.19(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.41-4.23(m, 2H), 3.65-3.40(m, 2H), 2.72(s, 3H), 1.30(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -70.45, -108.59.
실시예 148
(S)-3-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온（157)의 제조
(3R)-1-[(4R)-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-메틸-1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-3-일]-3-하이드록시피롤리딘-2-온 157a(15mg, 0.03mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, -78
에서 DAST(5mg, 0.03mmol)를 드롭하며, 반응계를 실온으로 회복하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 탄산수소나트륨 포화 용액(10mL)으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하며, 유기층을 수집하고, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.05% NH3))로 분할 정제하여 (S)-3-플루오로-1-[(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]피롤리딘-2-온 157(2.75mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 13%이었다.
MS: m/z(ESI)459.2 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.59-7.40(m, 2H), 7.17(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.39-5.69(m, 2H), 5.25-5.02(m, 2H), 4.38-4.16(m, 2H), 3.67(d, J=49.2 Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.63(s, 1H), 2.50-2.33(m, 1H), 1.64(s, 3H).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -108.73, -189.11.
실시예 149
(R)-1-(7-(3-클로로-4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（158)의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 158a(50mg, 0.157mmol)를 건조된 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(47.66mg, 0.471mmol)을 가한 다음 0도에서 천천히 3-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드(30.3mg,0.157mmol)를 드롭하며, 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 디클로로메탄(10mL)으로 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하여 (R)-1-(7-(3-클로로-4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 158(19.12mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
MS m/z(ESI): 475.2[M+1]+.
HPLC: 98.55%(214 nm), 99.37%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, cdcl3)δ 7.58(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.25-7.18(m, J=8.4 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.20-5.02(m, J=12 Hz, 1H), 4.29-4.10(m, J=8.0 Hz, 2H), 3.64(s, 1H), 3.44(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.60-2.37(m, 2H), 2.32-2.03(m, 2H), 1.70-1.51(m, 1H), 1.30(s, 3H).
실시예 150
(R)-1-(7-(3,4-디클로로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（159)의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 159a(50mg, 0.157mmol) 및 3,4-디클로로벤조산(35.99mg, 0.1883mmol)을 건조된 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 T3P(100mg, 0.31mmol) 및 디이소프로필에틸아민(60.87mg, 0.47mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 반응이 종료된 후, 디클로로메탄(10mL)을 가하여 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하여 (R)-1-(7-(3,4-디클로로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 159(31.75mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 41%이었다.
MS m/z(ESI): 491.2[M+1]+.
HPLC: 99.21%(214 nm), 99.43%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, cdcl3)δ 7.68-7.47(m, 2H), 7.38-7.27(m, 1H), 6.11-5.83(m, 1H), 5.21-5.01(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.66(s, 1H), 3.42(s, 1H), 2.72-2.64(m, 3H), 2.52(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.24(m, 2H), 1.30(bs, 3H).
실시예 151
(R)-1-(7-(4-클로로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（160)의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 160a(50mg, 0.157mmol)를 건조된 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(47.66mg, 0.471mmol)을 가한 다음 0도에서4-클로로벤조일 클로라이드(41.22mg,0.24mmol)를 천천히 드롭하며, 반응액을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 디클로로메탄(10mL)을 가하여 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하였으며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하여 (R)-1-(7-(4-클로로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 160(12.72mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 18%이었다.
MS m/z(ESI): 457.2[M+1]+.
HPLC: 98.51%(214 nm), 99.64%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, cdcl3)δ 7.45(s, 4H), 5.94(s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.27-4.12(m, J=8.9 Hz, 2H), 3.64(s, 1H), 3.43(s, 1H), 2.68(s, 3H), 2.59-2.44(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.84-1.64(m, 1H), 1.34(s, 3H).
실시예 152
(R)-1-(7-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（161)의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 161a(50mg, 0.157mmol) 및 4-클로로-3-플루오로벤조산(32.89mg, 0.1883mmol)을 건조된 디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 프로필인산무수물(T3P)(100mg, 0.31mmol) 및 디이소프로필에틸아민(60.87mg, 0.47mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 디클로로메탄(10mL)을 가하여 희석하고, 포화 식염수로 2회 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였으며, 조질의 생성물을 Prep-HPLC(아세토니트릴/물(0.1% FA))로 분할 정제하고 ((R)-1-(7-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 161(8.33mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 12%이었다.
MS m/z(ESI): 475.2[M+1]+.
HPLC: 97.30%(214 nm), 99.26%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, cdcl3)δ 7.52(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.28(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 5.94(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.28-4.15(m, 2H), 3.65(s, 1H), 3.44(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.61-2.41(m, 2H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.86-1.79(m, 1H), 1.35(s, 3H).
실시예 153
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（162)의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 162a(50mg, 0.16mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리에틸아민(47.66mg, 0.47mmol), 4-플루오로벤조푸란-7-카르본산 162a(36.77mg, 0.20mmol) 및 1프로필인산무수물(150mg, 0.47mmol)을 가하였다. 혼합물은 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응이 종료됨을 나타내었다. 아세트산에틸(3Х20mL)로 반응 용액을 추출하고, 합병된 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 농축액을 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조푸란-7-카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 162(9mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 11.9%이었다.
MS m/z(ESI): 481.1[M+1]+.
HPLC: 100%(214 nm), 100.00%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.75 -7.53(m, 1H), 7.45 -7.30(m, 1H), 7.04(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.53 -5.56(m, 1H), 5.25 -5.01(m, 1H), 4.38-4.08(m, 2H), 4.18 -3.78(s, 1H), 3.75 -3.27(m, 2H), 2.8 -2.51(m, 4H), 2.47 -2.20(m, 3H), 1.58 -1.15(m, 3H).
실시예 154
(R)-(1-(2-플루오로-5-하이드록시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（165)
(R)-(1-(2-플루오로-5-하이드록시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
5-[(4R)-3-브로모-5-[(4-플루오로페닐)카르보닐]-4-메틸-4H,6H,7H-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 165a(30mg, 0.068mmol)를 테트라하이드로푸란(16mL) 및 물(4mL)의 혼합용액에 용해시키고, (2-플루오로-5-하이드록시피리딘-4-일)보론산(10.8mg, 0.068mmol), 탄산칼륨(28.5mg, 0.2mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(II)(5mg, 0.0068mmol)를 85℃에서 질소 가스 보호 하에 10시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(5mL)로 희석하였다. 아세트산에틸(2Х10mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 후 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% 아세트산에틸/석유에테르)로 정제한 후, 역상 크로마토그래피(51% 아세토니트릴/물)로 (R)-(1-(2-플루오로-5-하이드록시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（165)(10.0mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 30%이었다.
MS m/z(ESI): 469.1 [M+1]+.
HPLC: 99.83%(214 nm), 99.57%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 11.33(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.58-7.42(m, 2H), 7.23-7.12(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.47(s, 1H), 5.24-5.13(m,1H), 4.33(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.76-3.52(m, 1H), 2.71-2.51(m, 3H), 1.7-1.52(m, 3H).
19F NMR(376 MHz, CD3OD)-79.36(s, 1F), -108.23(s, 1F).
실시예 155
3-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온（167)
3-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온 167a(100mg, 0.23mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 메타-클로로페옥시벤조산(118mg, 0.68mmol)을 가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 역상 컬럼(60% 아세토니트릴/물)으로 정제하여 3-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-2-온（167)(1.03mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 1%이었다.
MS m/z(ESI): 455.0 [M+1]+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.42(m, 2H), 7.15(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.37-6.35(m, 1H), 5.02-4.87(m, 2H), 4.49-4.40(m, 2H), 4.16-4.09(m, 1H), 3.84-3.78(m, 3H), 2.73(s, 3H), 1.45(d, J=6.9 Hz, 3H).
HPLC: 90.05%(214 nm), 96.12%(254 nm).
19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ -109.43
실시예 156
(R)-5-플루오로-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피리딘-2(1H)-온（073)
(R)-5-플루오로-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
(R)-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（073a)(25mg, 0.05mmol)을 DMSO(3mL)에 용해시키고, 이어서 4-톨루엔술폰산(44mg, 0.26mmol) 및 염화리튬(11mg, 0.26mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 125℃에서 2시간 동안 교반하고, LCMS로 반응이 종료됨을 검출하였다. 반응혼합물에 물(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(15mLХ3)로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 농축액을 알칼리성 분취용 분할 정제로 (R)-5-플루오로-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피리딘-2(1H)-온（073)(13mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 51.74%이었다.
MS m/z(ESI): 469.1[M+1]+.
HPLC: 97.48%(214 nm), 96.47%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.59-7.44(m, 3H), 7.23 -7.14(m, 2H), 7.09(d, J=6.4 Hz, 1H), 5.17(d, J=14.0 Hz, 2H), 4.44 -4.16(m, 2H), 3.70 -3.33(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.43(d, J=5.6 Hz, 3H).
실시예 157
3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-4-온（169)
1단계
2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아미노)-2-옥소에틸아세트산의 제조
(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 169a(500mg, 1.34mmol) 및 2-클로로-2-옥소에틸아세테이트(275mg, 2.01mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 표적 생성물이 검출되었다. 반응액을 농축하고, 조질의 생성물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여, 생성물 2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아미노)-2-옥소에틸아세트산 169b(700mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 99%이었다.
MS m/z(ESI): 473.1 [M+1].
2단계
N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-하이드록시아세트아미드의 제조
2-((7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아미노)-2-옥소에틸아세트산 169b(700mg, 1.48mmol) 및 탄산칼륨(468mg, 3.39mmol)을 메탄올 용액에 용해시키고, 반응액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 표적 생성물이 검출되었다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 생성물 N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-하이드록시아세트아미드 169c(600mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 94%이었다.
MS m/z(ESI): 431.1 [M+1].
3단계
3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-4-온의 제조
N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-하이드록시아세트아미드 169c(100mg, 0.232mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(11mg, 0.464mmol)을 가하며, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디브로모에탄(202mg, 1.16mmol)를 가하고, 반응액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 표적 생성물이 검출되었고, 수득된 조질의 생성물을 prep-HPLC로 제조하여 3-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-4-온 169(10mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 10%이었다.
MS m/z(ESI): 443.1 [M+1].
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.78-7.51(m, 2H), 7.27(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.42-6.05(m, 1H), 5.71(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.12(d, J=10.6 Hz, 1H), 4.87 -4.76(m, 1H), 4.62-4.18(m, 3H), 3.84-3.58(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.47(s, 3H).
실시예 158
(R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-메틸-2H-피란-2-온（178)
1단계
4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온의 제조
4-하이드록시-6-메틸-2H-피란-2-온 178a(1g, 7.9mmol)의 톨루엔(40mL) 용액에 오산화인(2.8g, 20mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.06g, 9.5mmol)를 가하였다. 반응을 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 가하고, 디클로로메탄(50mLХ4)으로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:석유에테르=1/3)로 정제하여, 4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온 178b(1.2g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 80%이었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.46(s, 1H), 6.19(s, 1H), 2.25(s, 3H).
2단계
(6-메틸-2-옥소-2H-피란-4-일)보론산의 제조
4-브로모-6-메틸-2H-피란-2-온 178b(100mg, 0.53mmol)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에 트리사이클로헥실포스판(22mg, 0.08mmol), 비스(피나콜라토)디보론(202mg, 0.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(48mg, 0.05mmol) 및 아세트산 칼륨(156mg, 1.59mmol)을 가하였다. 반응액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고 조질의 생성물 (6-메틸-2-옥소-2H-피란-4-일)보론산 178c(210mg, 갈색 오일상, 조질의 생성물)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 155.1(M+1).
3단계
(R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-메틸-2H-피란-2-온의 제조
(6-메틸-2-옥소-2H-피란-4-일)보론산 178c(85mg, 0.55mmol)를 1,4-디옥산(3mL) 및 물(0.5mL)에 용해시키고, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 178d(120mg, 0.28mmol), 탄산칼륨(114mg, 0.83mmol) 및 1,1-비스(디-tert-부틸포스핀)페로센팔라듐디클로라이드(17.92mg, 0.028mmol)를 가하였다. 반응액을 질소 가스 분위기 하에, 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 아세트산에틸(10mL)로 희석하고, 순차적으로 물(5mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔여물을 prep-HPLC(이동상:아세토니트릴:물(0.1% 포름산)로 정제하여 (R)-4-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-6-메틸-2H-피란-2-온 178(4.53mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 3.2%이었다.
MS m/z(ESI): 466.0(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.45(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.46-6.29(m, 1H), 5.12(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.43-4.16(m, 2H), 3.83-3.47(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.64(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 159
(R)-6-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2H-피란-2-온（180)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-요오도-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 180a(1.0g, 2.3mmol)의 1,4-디옥산(3mL) 용액에 요오드화제일구리(0.53g, 2.8mmol), 탄산세슘(2.25g, 6.9mmol), 플루오르화세슘(0.35g, 2.3mmol) 및 메틸[2-(메틸아미노)에틸]아민(0.2g, 0.01mmol)을 가하였다. 반응을 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/석유에테르=55%)로 정제하여, (R)-(4-플루오로페닐)(1-요오도-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 180b(1.02g, 황색 오일상)를 수득하였으며, 수율은 92%이었다.
MS m/z(ESI): 484.0(M+1).
2단계
(R)-6-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2H-피란-2-온의 제조
2H-피란-2-온(80mg, 0.83mmol)을 테트라하이드로푸란(4mL)에 용해시키고, -40
로 냉각시키며, 질소 가스로 3회 치환하고, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 염화마그네슘 염화리튬 복합체(1mL, 1mmol, 1mol/L)를 가하였으며 -40
에서 1시간 동안 반응시킨 후, 반응액을 아연분말(82mg, 1.25mmol) 및 염화아연(1.2mL, 1.25mmol, 1mol/L)의 혼합 용액에서 -40℃ 하에 0.5시간 동안 반응시켰다. 이어서 수득된 아연시약 혼합액을 (R)-(4-플루오로페닐)(1-요오도-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 180b(201mg, 0.42mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(76mg, 0.08mmol) 및 트리(2-푸릴)포스핀(29mg, 0.12mmol)의 테트라하이드로푸란(0.5mL) 혼합액에 가하고, 질소 가스 분위기 하에, 20℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하여, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/석유에테르=45%)로 조질의 정제를 1회 수행하며, 수득된 조질의 생성물을 prep-HPLC(이동상: 아세토니트릴:물(0.1% 포름산)로 정제하여 (R)-6-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2H-피란-2-온 180(14.25mg, 황색 고체, 포름산염)을 수득하였으며, 수율은 6.68%이었다.
MS m/z(ESI): 452.2(M+1).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.16-8.05(m, 1H), 7.57-7.48(m, 2H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.17(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=6.0 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.07(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.38-4.17(m, 2H), 3.75-3.53(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.81(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 160
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（184)
(S)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（185)
1단계
2-(벤질옥시)아세트아미드의 제조
7N NH3의 메탄올 용액(100mL)을 빙욕 하에 15분 동안 교반한 후, 천천히 2-(벤질옥시)아세틸클로라이드 184a(12.5g, 0.068mol)를 드롭하였다. 드롭 완료 후, 빙욕을 철수하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하여 생성물 2-(벤질옥시)아세트아미드 184b(11.2g, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 100%이었다.
MS m/z(ESI): 166.3(M+1).
2단계
에틸 3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
2-(벤질옥시)아세트아미드 184b(11.0g, 0.067mol)를 톨루엔(80mL)에 용해시키고, 클로로카르보닐술피닐 클로라이드(9.6g, 0.073mol)를 가하였다. 반응액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 농축 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸로 추출하였으며, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 자일렌(50mL)에 용해시키고, 에틸 시아노카바메이트(9.9g, 0.10mol)를 가하였다. 반응액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=1/1)로 생성물 에틸 3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 184c(8.0g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 43%이었다.
MS m/z(ESI): 279.1(M+1).
3단계
3-((벤질옥시)메틸)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드의 제조
에틸 3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 184c(3.0g, 10.78mmol)를 DMF(20mL)에 용해시키고, (3-메틸피라진-2-일)카르복사마이드(1.59g, 12.93mmol) 및 TBD(1.65g, 11.86mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 포화 식염수 및 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=1/1)로 생성물 3-((벤질옥시)메틸)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 184d(1.7g, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 44%이었다.
MS m/z(ESI): 356.1(M+1).
4단계
3-((벤질옥시)메틸)-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸의 제조
3-((벤질옥시)메틸)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 184d(800mg, 2.25mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(684mg, 6.75mmol) 및 옥시염화인(2.07g, 13.51mmol)을 가하였다. 반응액을 N2보호 하에, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축한 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 생성물 3-((벤질옥시)메틸)-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 184e(450mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 59%이었다.
MS m/z(ESI): 338.1(M+1).
5단계
3-((벤질옥시)메틸)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸의 제조
3-((벤질옥시)메틸)-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 184e(1.5g, 4.45mmol)를 디클로로메탄/아세트산=1/1(30mL)의 용액에 용해시키고, 빙욕 하에 나트륨 시아노보로하이드라이드(838mg, 13.34mmol)를 배치로 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 생성물 3-((벤질옥시)메틸)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 184f(1.2g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 79%이었다.
MS m/z(ESI): 342.2(M+1).
6단계
(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
3-((벤질옥시)메틸)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 184f(1.2g, 3.51mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.07g, 10.54mmol)을 가하였으며, 빙욕 하에 p-플루오로벤조일 클로라이드(856mg, 5.27mmol)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 184g(1.1g, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 68%이었다.
MS m/z(ESI): 464.1(M+1).
7단계
(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-브로모-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온184g(400mg, 0.86mmol)를 에탄올(10mL)에 용해시키고, NBS(230mg, 1.29mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하고, 다시 물과 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-브로모-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 184h(350mg, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 75%이었다.
MS m/z(ESI): 544.1(M+1).
8단계
1-(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-브로모-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온184h(350mg, 0.65mmol), 피롤리딘-2-온(165mg, 1.94mmol), 탄산세슘(631mg, 1.94mmol), 플루오르화세슘(196mg, 1.29mmol), N, N'-디메틸-1,2-에탄디아민(57mg, 0.65mol) 및 요오드화구리(123mg, 0.65mol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하였으며, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하면서 16시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 1-(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 184i(280mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 79%이었다.
MS m/z(ESI): 547.3(M+1).
9단계
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
1-(3-(3-((벤질옥시)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 184i(280mg, 0.51mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 1M의 삼염화붕소의 디클로로메탄 용액(2mL)을 가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액에 메탄올(2mL)을 가하고, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)으로 정제하여 생성물 1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 184j(160mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 68%이었다.
MS m/z(ESI): 457.2(M+1).
10단계
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(하이드록시메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 184j(100mg, 0.22mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 DAST(177mg, 1.10mmol)를 가하였다. 반응액을 빙수 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물과 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 생성물 1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 184k(50mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 50%이었다.
MS m/z(ESI): 459.1(M+1).
11단계
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 및 (S)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온184k(90mg, 0.20mmol)를 키랄 분할 컬럼 크로마토그래피로 생성물 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 184(13.34mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 7%이며;
MS m/z(ESI): 459.2(M+1).
HPLC: 98.08%(214 nm), 98.59%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.38(m, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.13-5.75(m, 1H), 5.51(d, J=46.7 Hz, 2H), 5.11-4.97(m, 1H), 4.24-4.07(m, 2H), 3.67-3.51(m, 1H), 3.48-3.10(m, 1H), 2.66-2.28(m, 2H), 2.23-2.06(m, 2H), 1.36-1.11(m, 4H).
(S)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-(플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 185(11.46mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 6%이었다.
MS m/z(ESI): 459.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 99.57%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.39(m, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.17-5.71(m, 1H), 5.51(d, J=46.7 Hz, 2H), 5.12-4.95(m, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.67-3.51(m, 1H), 3.47-3.24(m, 1H), 2.57-2.30(m, 2H), 2.25-2.03(m, 2H), 1.34-1.17(m, 4H).
실시예 161
1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（186)
1-((S)-7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（187)
1단계
메틸 (S)-2-(벤질옥시)프로피오네이트의 제조
메틸 (S)-2-하이드록시프로피오네이트 186a(20g, 0.19mol)의 테트라하이드로푸란(200mL) 용액에 수소화나트륨(5.07g, 0.21mol)을 천천히 첨가하였다. 빙욕 하에 40분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(36g, 0.21mol)를 천천히 가하며, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(3Х40mL)로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/석유에테르=5%)로 정제하여 메틸 (S)-2-(벤질옥시)프로피오네이트 186b(22g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 56%이었다.
MS m/z(ESI): 217.1(M+Na).
2단계
(S)-2-(벤질옥시)프로피온아미드의 제조
메틸 (2S)-2-(벤질옥시)프로피오네이트 186b(20g, 0.103mol)의 DMF(30mL) 용액에 암모니아수(36.1g, 1.03mol)를 가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 세척하고, 고체를 스핀드라이하여, (S)-2-(벤질옥시)프로피온아미드 186c(11g, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 57%이었다.
MS m/z(ESI): 202.2(M+Na).
3단계
에틸 (S)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트의 제조
(S)-2-(벤질옥시)프로피온아미드186c(15g, 0.084mol) 및 클로로카르보닐술피닐 클로라이드(22g, 0.17mol)를 건조된 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 120
에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 온도를 낮추고, 톨루엔을 감압 농축하였다. 다음 자일렌(100mL), 에틸 사이아노포르메이트(25g, 0.25mol)를 가하였다. 오일욕 130
에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 온도를 낮추고, 자일렌을 감압 농축하고, 물(40mL)을 가하고, 아세트산에틸(2Х50mL)로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=35%)로 에틸 (S)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 186d(10g, 연황색 오일상)를 수득하였으며, 수율은 39%이었다.
MS m/z(ESI): 293.1(M+1).
4단계
(R)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드의 제조
에틸 (S)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복실레이트 186d(4.2g, 0.014mol), 1,5,7-트리아자비사이클릭(4.4.0)데카-5-엔(6g, 0.04mol) 및 (3-메틸피라진-2-)카르복사마이드(2.7g, 0.022mol)를 DMF(50mL)에 용해시키고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20mL의 물을 가하고, 아세트산에틸(2Х50mL)로 추출하며, 포화 식염수(2Х20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였으며, 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=70%)로 정제하여, (R)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 186e(1.2g, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 22%이었다.
MS m/z(ESI): 370.2(M+1).
5단계
(R)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸의 제조
(R)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-N-((3-메틸피라진-2-일)메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-카르복사미드 186e(500mg, 1.35mmol), 트리메틸아민(410mg, 4.06mmol) 및 옥시염화인(1245mg, 8.12mmol)을 혼합하고, 90℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 옥시염화인을 수욕 50℃에서 감압 농축하고, 40mL의 물을 가하고, 아세트산에틸(2Х50mL)로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(2Х20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:석유에테르=70%)로 (R)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 186f(500mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 87%이었다.
MS m/z(ESI): 352.1(M+1).
6단계
3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸의 제조
빙욕 조건에서, (R)-3-(1-(벤질옥시)에틸)-5-(8-메틸이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 186f(450mg, 1.28mmol)의 디클로로메탄(30mL) 및 아세트산(20mL) 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(241mg, 3.84mmol)를 천천히 가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 15mL의 물을 가하고, 디클로로메탄(2Х20mL)으로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(2Х5mL)로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=85%)로 3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 186g(450mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 84%이었다.
MS m/z(ESI): 356.1(M+1).
7단계
(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 186g(250mg, 0.7mol)의 디클로로메탄용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(123mg, 0.77mmol) 및 트리메틸아민(214mg, 2.1mmol)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=60%)로 (3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 186h(220mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 56%이었다.
MS m/z(ESI): 478.0(M+1).
8단계
(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-브로모-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 186h(200mg, 0.42mmol)의 디클로로메탄(12mL) 용액에N-브로모숙신이미드(90mg, 0.50mmol)를 조금씩 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:석유에테르=60%)로 정제하여 (3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-브로모-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 186i(220mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 95%이었다.
MS m/z(ESI): 556.0(M+1).
9단계
1-(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-브로모-8-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 186i(200mg, 0.36mmol), 피롤리딘-2-온(51mg, 0.36mmol), 탄산세슘(234mg, 0.72mmol), 플루오르화세슘(110mg, 0.72mmol), N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(51mg, 0.36mmol) 및 요오드화구리(68mg, 0.36mmol)를 혼합하여 건조된 무수 디옥산(15mL) 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)을 가하며, 디클로로메탄(2Х20mL)으로 추출하였으며, 포화 식염수(5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=30%)로 1-(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 186j(200mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 84%이었다.
MS m/z(ESI): 561.1(M+1).
10단계
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
1-(3-(3-((S)-1-(벤질옥시)에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온186j(120mg, 0.21mmol)을 트리플루오로아세트산(10mL)에 용해시키고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 알칼리성이 되도록 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄(2Х15mL)으로 추출하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하고, 조질의 생성물 186k를 직접 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 471.1(M+1).
11단계
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 186k(40mg, 0.085mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 빙수욕 하에 디에틸아미노 삼불화황(69mg, 0.43mmol)을 가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(2mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х10mL)으로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(2Х5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=15%)로 1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온186m(45mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 72%이었다.
MS m/z(ESI): 473.1(M+1).
12단계
1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온
및
1-((S)-7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
1-(7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 186m(70mg, 0.15mmol)을 SFC로 분할(이동상 이산화탄소/메탄올[0.2% 암모니아 메탄올 7M용액]=50/50)하여, 1-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 186(19mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 25%이고, 1-((S)-7-(4-플루오로벤조일)-3-(3-((R)-1-플루오로에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 187(18mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 23%이었다.
186: MS m/z(ESI): 473.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.47(m, 2H), 7.22-7.11(m, 2H), 6.06-5.96(m, 1H), 5.92 -5.77(m, 1H), 5.19-5.04(m, 2H), 4.29-4.17(m, 2H), 3.66-3.48(m, 2H), 2.50 -2.31(, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.83(dd, J=24.0, 6.5 Hz, 3H), 1.41-1.27(m, 3H).
187: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.47(m, 2H), 7.20-7.12(m, 2H), 6.06-5.97(m, 1H), 5.88-5.79(m, 1H), 5.19-5.08(m, 2H), 4.26-4.16(m, 2H), 3.67-3.58(m, 2H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.25-2.16(m, 2H), 1.83(dd, J=24.0, 6.5 Hz, 3H), 1.36-1.30(m, 3H).
실시예 162
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온-3,3,4,4,5,5-d 6（188)
1단계
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온-3,3,4,4,5,5-d 6
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 188a(15mg, 0.034mmol), 피롤리딘-2-온--3,3,4,4,5,5-d 6(188b, 4.7mg, 0.052mmol), 탄산세슘(22.42mg, 0.069mmol), 플루오르화세슘(10.45mg, 0.069 mmmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(9.08mg, 0.103mmol) 및 요오드화제일구리(6.55mg, 0.034mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 반응 혼합물은 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 120℃에서 가열하여 교반하면서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하며, 여과액에 물(10mL)을 가하고, 디클로로메탄(3Х30mL)으로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(30mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=50/50)로 조질의 생성물을 얻고, 조질의 생성물은 석유에테르:아세트산에틸(3:1) 혼합 용액은 끊임없이 슬리리화시키고, 여과하여 건조시켜 생성물 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온-3,3,4,4,5,5-d 6 188(6.6mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 42.44%이었다.
MS m/z(ESI): 447.1(M+1).
HPLC: 99.69%(214 nm), 99.60%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50(s, 2H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.98(s, 1H), 5.30 -4.40(m, 2H), 4.29-4.13(m, 1H), 3.60 -3.21(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.35(s, 3H).
실시예 163
(R)-3-(7-아세틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온（189)
(R)-1-(7-아세틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（190)의 제조
1단계
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 189a(500mg, 2.12mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(645mg, 6.37mmol)을 가하며, 빙욕 하에 아세틸 클로라이드(200mg, 2.55mmol)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온 189b(550mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 89%이었다.
MS m/z(ESI): 278.1(M+1).
2단계
(R)-1-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온 189b(550mg, 1.98mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 브로모숙신이미드(529mg, 2.97mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 다시 물 및 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (R)-1-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온 189c(600mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 76%이었다.
MS m/z(ESI): 356.0(M+1).
3단계
(R)-3-(7-아세틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온의 제조
(R)-1-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온 189c(250mg, 0.70mmol), 1,3-옥사졸리디논(122mg, 1.40mmol), 탄산세슘(213mg, 1.40mmol), 플루오르화세슘(213mg, 1.40mmol), trans-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(62mg, 0.70mol) 및 요오드화구리(134mg, 0.70mol)를 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 조질의 생성물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (R)-3-(7-아세틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온 189(68mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 26%이었다.
MS m/z(ESI): 363.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 5.89(q, J=6.8 Hz, 1H), 5.3 -4.80(m, 2H), 4.66-4.47(m, 3H), 4.07(td, J=13.5, 4.4 Hz, 1H), 3.98-3.83(m, 1H), 3.28-3.01(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.43(d, J=6.4 Hz, 3H).
4단계
(R)-1-(7-아세틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-1-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)에탄-1-온 189c(250mg, 0.70mmol), 피롤리딘-2-온(122mg, 1.40mmol), 탄산세슘(213mg, 1.40mmol), 플루오르화세슘(213mg, 1.40mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(62mg, 0.70mol) 및 요오드화구리(1334mg, 0.70mol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 밀봉 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 조질의 생성물을 얻고, prep-HPLC 로 생성물 (R)-1-(7-아세틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 190(70mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 27%이었다.
MS m/z(ESI): 361.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 5.90(q, J=6.4 Hz, 1H), 5.13 -5.04(m, 1H), 5.02 -4.93(m, 1H), 4.40 -4.25(m, 1H), 4.11-4.00(m, 1H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.20-3.05(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.63-2.54(m, 2H), 2.35 -2.15(m, 5H), 1.34(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 164
(R)-3-(7-(사이클로프로판카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온（191)
(R)-1-(7-(사이클로프로판카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（192)
1단계
(R)-사이클로프로필(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 191a(300mg, 1.27mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(387mg, 1.82mmol)을 가하고, 빙욕 하에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(160mg, 1.53mmol)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (R)-사이클로프로필(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 191b(380mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 98%이었다.
MS m/z(ESI): 304.2(M+1).
2단계
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(사이클로프로필)메탄온의 제조
(R)-사이클로프로필(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 191b(380mg, 1.25mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, NBS(335mg, 1.88mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 다시 물과 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(사이클로프로필)메탄온 191c(440mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 92%이었다.
MS m/z(ESI): 384.1(M+1).
3단계
(R)-3-(7-(사이클로프로판카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(사이클로프로필)메탄온 191c(200mg, 0.52mmol), 1,3-옥사졸리디논(69mg, 0.78mmol), 탄산세슘(256mg, 0.78mmol), 플루오르화세슘(80mg, 0.52mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(75mg, 0.52mol) 및 요오드화구리(100mg, 0.52mol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃로 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (R)-3-(7-(사이클로프로판카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온 191(30mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 15%이었다.
MS m/z(ESI): 389.1(M+1).
HPLC: 99.02%(214 nm), 99.21%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.29-6.19(m, 1H), 5.10-5.07(m, 1H), 4.97-4.95(m, 1H), 4.68-4.48(m, 3H), 4.12-4.04(m, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.21-3.10(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.93(s, 1H), 1.49(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05(dd, J=10.9, 5.7 Hz, 2H), 0.88(d, J=7.5 Hz, 2H).
4단계
(R)-1-(7-(사이클로프로판카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(사이클로프로필)메탄온 191c(200mg, 0.52mmol), 피롤리딘-2-온(67mg, 0.78mmol), 탄산세슘(256mg, 0.78mmol), 플루오르화세슘(80mg, 0.52mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(75mg, 0.52mol) 및 요오드화구리(100mg, 0.52mol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 (R)-1-(7-(사이클로프로판카르보닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 192(21mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 10%이었다.
MS m/z(ESI): 387.3(M+1).
HPLC: 99.61%(214 nm), 96.76%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.30-6.19(m, 1H), 5.14-5.05(m, 1H), 5.03-4.91(m, 1H), 4.45-4.29(m, 1H), 4.11-3.98(m, 1H), 3.76-3.63(m, 1H), 3.23-3.02(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.63-2.55(m, 2H), 2.35-2.17(m, 2H), 1.99-1.90(m, 1H), 1.40(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.09-1.00(m, 2H), 0.87-0.82(m, 2H).
실시예 165
(R)-3-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온（193)
1단계
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 193a(300mg, 1.27mmol) 및 트리에틸아민(386mg, 3.82mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 메틸술포닐 클로라이드(175mg, 1.53mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄용액으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х10mL)으로 추출하였으며, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:석유에테르=70%)로 정제하여, 생성물 (R)-3-메틸-5-(8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 193b(400mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 90%이었다.
MS m/z(ESI): 314.1(M+1).
2단계
(R)-5-(1-브로모-8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 193b(400mg, 1.28mmol)를 건조된 에탄올(20mL)에 용해시키고, 천천히 N-브로모숙신이미드(273mg, 1.53mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=45%)로 정제하여 (R)-5-(1-브로모-8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 193c(450mg, 황색 오일상 액체)를 수득하였으며, 수율은 80%이었다.
MS m/z(ESI): 392.0(M+1).
3단계
(R)-3-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온의 제조
(R)-5-(1-브로모-8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 193c(220mg, 0.56mmol), 3-옥사졸리딘-2-온(73mg, 0.84mmol), 탄산세슘(365mg, 1.12mmol), 플루오르화세슘(170mg, 1.12mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민（160mg, 1.12mmol) 및 요오드화제일구리(213mg, 1.12mmol)를 혼합하여 디옥산(8mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 110℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 20mL의 물을 가하고, 아세트산에틸(2Х30mL)로 추출하였으며, 포화 식염수(2Х10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=50%)로 정제하여 (R)-3-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온193(81.7mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 35%이었다.
MS m/z(ESI): 399.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 5.69(q, J=6.8 Hz, 1H), 5.05-4.92(m, 1H), 4.64-4.49(m, 2H), 4.48-4.30(m, 2H), 4.19-4.09(m, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.62-3.55(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.51(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 166
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（194)
1단계
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-5-(1-브로모-8-메틸-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸194a (220mg, 0.56mmol), 3-피롤리딘-2-온 (73mg, 0.84mmol), 탄산세슘(365mg, 1.12mmol), 플루오르화세슘(170mg, 1.12mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민（160mg, 1.12mmol) 및 요오드화제일구리(213mg, 1.12mmol)를 혼합하여 디옥산(8mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 20mL의 물을 가하고, 아세트산에틸(2Х30mL)로 추출하였으며, 포화 식염수(2Х10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하였다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=50%)으로 정제하여 (R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 194(27.4mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 11.7%이었다.
MS m/z(ESI): 397.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 5.68(q, J=6.4 Hz, 1H), 4.99(d, J=14.4 Hz, 1H), 4.42-4.31(m, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.19-4.10(m, 1H), 3.73-3.56(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.57(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.34-2.15(m, 2H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 167
(R)-1-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온염산염（195)
1단계
(R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 195a(300mg, 1.27mmol)를 디클로로메탄(10mL)으로 용해시키고, 이소니코티노일 클로라이드(217mg, 1.53mmol) 및 트리에틸아민(194mg, 1.91mmol)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 수집하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물 (R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온 195b(400mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 92%이었다. 조질의 생성물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다.
MS m/z(ESI)341.1(M+1).
2단계
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온의 제조
(R)-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온 195b(400mg, 1.18mmol)를 디클로로메탄(5mL)으로 용해시키고, N-브로모숙신이미드(314mg, 1.76mmol)를 가하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분할 정제하여 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온 195c(400mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 81%이었다.
MS m/z(ESI)417.0(M+1).
3단계
(R)-1-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
마이크로파 튜브에서, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온 195c(200mg, 0.48mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시키고, 피롤리돈(61mg, 0.72mmol), 탄산세슘(466mg, 1.43mmol), 플루오르화세슘(72mg, 0.48mmol), 요오드화제일구리(91mg, 0.48mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(42mg, 0.48mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였고, 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분할 정제하여 (R)-1-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 195d(90mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 45%이었다.
MS m/z(ESI)424.1(M+1).
4단계
(R)-1-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온염산염 의 제조
(R)-1-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 195d(90mg, 0.21mmol)를 메탄올(2mL)에 용해시키고, 염산의 디옥산용액(2mL)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 물/아세토니트릴을 가하여 생성물을 재용해시키고, 동결건조로 (R)-1-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온염산염195(90.86mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 94%이었다.
MS m/z(ESI)424.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.91(s, 2H), 7.90(s, 2H), 6.08(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.84(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.31(dd, J=17.2, 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.04(m, 2H), 3.20(q, J=6.8 Hz, 1H), 2.66(s, 1H), 2.61(s, 3H), 2.38-2.29(m, 1H), 2.19-2.14(m, 1H), 2.10-2.03(m, 1H), 2.03-1.91(m, 1H), 1.34(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 168
(R)-3-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온 염산염（196)
1단계
(R)-3-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온의 제조
마이크로파 튜브에서, (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(피리딘-4-일)메탄온 196a(200mg, 0.48mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시키고, 옥사졸리디논(62mg, 0.72mmol), 탄산세슘(466mg, 1.43mmol), 플루오르화세슘(72mg, 0.48mmol), 요오드화제일구리(91mg, 0.48mmol) 및 cis-(1R,2R)-N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민(42mg, 0.48mmol)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 상기 반응을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였으며, 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하고, 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 분할 정제하여 (R)-3-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온 196b(90mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 44%이었다.
MS m/z(ESI)426.1(M+1).
2단계
(R)-3-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온염산염 의 제조
(R)-3-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온 196b(90mg, 0.21mmol)를 메탄올(2mL)에 용해시키고, 염산의 디옥산용액(2mL)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하고, 물/아세토니트릴을 가하여 생성물을 재용해시키고, 동결건조로 (R)-3-(7-이소니코티노일-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)옥사졸리딘-2-온염산염 196(86.50mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 89%이었다.
MS m/z(ESI)426.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 9.11(br, 2H), 7.99(s, 2H), 6.09(q, J=6.4 Hz, 1H), 4.87-4.78(m, 1H), 4.56(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 3.94-3.83(m, 1H), 3.78-3.61(m, 1H), 2.62(s, 3H), 1.43(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 169
(R)-(1-(디플루오로메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（197)
1단계
메틸 (R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 197a(1.0g, 2.3mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민（0.69g, 6.88mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드（166.39mg, 0.23mmol)를 가하였으며 일산화탄소 가스 보호 하에 반응액을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 아세트산에틸（2Х50mL)로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 40% 아세트산에틸/석유에테르)로 정제하여 (R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트 197b（565mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 59.4%이었다.
MS m/z(ESI): 416［M+1］
2단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)-8-메틸-3-)3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
메틸 (R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트 197b(565mg, 1.36mmol)를 테트라하이드로푸란(4mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 온도를 제어하고 수소화붕소 리튬의 테트라하이드로푸란 용액（2mol/L 0.408mL 8.16mmol)을 가하였으며, 자연적으로 25℃로 온도를 올리고 48시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х20mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 （0 내지 30% 아세트산에틸/석유에테르)(R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 197c（140mg, 백색 고체)를 수득하였으며 수율은 26.45%이었다
MS m/z(ESI): 388［M+1］
3단계
(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-알데히드의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 197c(140mg, 0.36mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 이산화망간（314.5mg 3.6mmol)을 가하며, 오일욕은 60℃로 온도를 높이고 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х20mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 (R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-알데히드 197d（90mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 64.94%이었다.
MS m/z(ESI): 386［M+1］
4단계
(R)-(1-(디플루오로메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-알데히드 197d(90mg, 0.23mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 온도를 낮추고 (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드（45.2mg 0.28mmol)를 가하고, 빙욕에서 0℃로 온도를 낮추어 2시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х20mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 50% 아세트산에틸/석유에테르)로 (R)-(1-(디플루오로메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 197（48.5mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 51.81%이었다.
MS m/z(ESI): 408［M+1］
HPLC:214 nm: 100% 254 nm:99.2%
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.45(m, 2H), 7.17(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.70(t, J=54.3 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.42(s, 1H), 5.06(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.25(s, 1H), 3.64(s, 1H), 2.70(s, 3H), 1.68(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 170
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（198)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-요오도-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 198a(300mg, 0.84mmol)를 아세트산(5mL)에 용해시키고, NIS(283mg, 1.26mmol)를 가하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 포화 탄산나트륨 용액으로 pH가 7이 되도록 조정한 다음, 디클로로메탄(3Х10mL)으로 추출하였으며, 유기층을 수집하고, 용매를 스핀드라이하여 (R)-(4-플루오로페닐)(1-요오도-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 198b(380mg, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 94%이었다.
MS m/z(ESI)484.0(M+1).
2단계
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(1-요오도-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 198b(100mg, 0.21mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트(60mg, 0.31mmol), 요오드화제일구리(20mg, 0.10mmol) 및 탄산세슘(135mg, 0.41mmol)을 가하였다. 상기 반응을 마이크로파 조건 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 냉각한 다음 반응액을 여과하고, 아세트산에틸로 필터케이크를 세척하며, 여과액을 수집하고, 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC로 제조하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 198(20.59mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 23%이었다.
MS m/z(ESI)426.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.60(dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.95(s, 1H), 4.86(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.36(s, 1H), 3.83(d, J=43.0 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 1.57(d, J=6.8 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, DMSO)δ -59.48, -110.48.
실시예 171
(R)-(1-사이클로프로필-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（199)
1단계
(R)-(1-사이클로프로필-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 199a(350mg, 0.802mmol) 및 사이클로프로필보론산(103.36mg, 1.203mmol), 디옥산/물(6mL/0.5mL)의 혼합용액에 탄산칼륨(333mg, 2.41mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(58.7mg, 0.08mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50mL)을 가하고, 디클로로메탄(3Х50mL)으로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(50mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=40/60)로 생성물 (R)-(1-사이클로프로필-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 199(110mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 34%이었다.
MS m/z(ESI): 398.1(M+1).
HPLC: 98.32%(214 nm), 98.39%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55 -7.43(m, 2H), 7.17(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.34-5.78(m, 1H), 5.25 -4.50(m, 2H), 4.33-3.83(m, 2H), 3.75 -3.30(m, 1H), 2.66(s, 3H), 1.65(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.97(m,4H).
실시예 172
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드（200)
1단계
(R)-(1-((디페닐메틸렌)아미노)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 200a(1.5g, 3.4mmol) 및 디페닐메탄이미드(0.74g, 4mmol)를 톨루엔(20mL) 용액에 용해시킨 후, 탄산세슘(3.32g, 10.2mmol) 및 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디페닐 포스핀(0.43g, 0.6mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.31g, 0.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 120℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응액을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
MS m/z(ESI): 537.11(M+1)
2단계
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
이전 단계의 혼합반응액에 디클로로메탄(10mL)을 가한 다음, 용액에 농염산 용액(5mL)을 가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였으며, 농축액을 역상 컬럼으로 추가 정제(물/아세토니트릴:40/60)하여 (R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 200c(140mg, 두 단계 수율은 11%)를 수득하였다.
MS m/z(ESI): 373.1(M+1)
3단계
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드의 제조
(R)-(1-아미노-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 200c(140mg, 0.38mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에 트리에틸아민(190mg, 1.88mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(395mg, 1.88mmol)을 천천히 가하였다. 25℃에서 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 농축하였다. 수득된 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=35/65)로 생성물 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 200d(100mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 56%이었다.
MS m/z(ESI): 358(M+1)
4단계
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드의 제조
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트아미드 200d(100mg, 0.21mmol)를 디메틸 설폭사이드(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘(173mg, 0.32mmol) 및 탄산칼륨(44mg, 0.32mmol)을 가하였다. 메틸 아이오다이드(36mg, 0.26mmol)를 디메틸 설폭사이드(1mL)에 용해시키고, 반응액에 드롭하였으며, 25℃에서 16시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10mL)을 가하고, 디클로로메탄(4Х50mL)으로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(50mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축액을 분취용 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-메틸아세트아미드 200(15mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 15%이었다.
MS m/z(ESI): 483.1(M+1)
HPLC: 99.81%(214 nm), 99.83%(254 nm).
1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.57-7.39(m, 2H), 7.17(t, J=8.4 Hz, 2H), 5.89-5.48(m, 1H), 5.17-5.03(m, 1H), 4.32 -4.21(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.32(s, 2H), 2.71(s, 3H), 1.54(d, J=6.8 Hz, 2H).
실시예 173
2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)펜탄-3-온（201)
1단계
2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)펜탄-3-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 201a(450mg, 1.03mmol), 3-펜타논(267mg, 3.09mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(298mg, 3.09mmol), Brettphos(111mg, 0.21mmol) 및 Pd2(dba)3(95mg, 0.10mmol)을 디옥산(15mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물은 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 생성물 2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)펜탄-3-온 201(30mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 7%이었다.
MS m/z(ESI): 442.2(M+1).
HPLC: 98.51%(214 nm), 97.16%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.17(t, J=8.0 Hz, 2H), 5.97(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.23(s, 1H), 4.02(s, 1H), 3.69(s, 2H), 2.65(d, J=18.8 Hz, 3H), 2.49(d, J=17.2 Hz, 2H), 1.56(t, J=22.0 Hz, 6H), 0.99(s, 3H).
실시예 174
(R)-1-(1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로필)에탄-1-온(202)의 제조
1단계
(R)-1-(1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로필)에탄-1-온
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)프로판-2-온 214(500mg, 1.21mmol), 1,2-디브로모에탄(681.5mg, 3.63mmol) 및 벤질트리에틸암모늄(275.4mg, 1.21mmol)을 혼합하여, 테트라하이드로푸란(1mL) 및 (10mL) 50%의 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(3Х20mL)을 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(50mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모아, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 역상으로 제조하여 생성물 (R)-1-(1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로프로필)에탄-1-온 202(8mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 2%이었다.
MS m/z(ESI): 440.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 99.2%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.45(m, 2H), 7.21(dd, J=15.2, 7.2 Hz, 2H), 5.15-5.05(m, 1H), 4.36-4.06(m, 2H), 3.83-3.44(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.81-1.72(m, 2H), 1.59(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.46-1.34(m, 2H).
실시예 175
rac-(R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（203)
1단계
rac-(R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 203a(500mg, 1.15mmol), (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소란(272.4mg, 1.37mmol), 탄산나트륨(364mg, 3.44mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(II)(84mg, 0.115mmol)를 혼합하여 디옥산 및 물의 혼합용매(12mL: 3mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여, 물(15mL)을 가하고, 디클로로메탄(2Х20mL)으로 추출하였으며, 포화 식염수(5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸: 석유에테르=50%)로 rac-(R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 203(320mg, 황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 69%이었다.
MS m/z(ESI): 428.2(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50-7.44(m, 2H), 7.23-7.11(m, 2H), 6.17-5.80(m, 1H), 5.78-5.43(m, 1H), 5.31-4.68(m, 2H), 4.37-3.98(m, 2H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.80-3.27(m, 1H), 2.68(s, 3H), 1.57(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.42-1.27(m, 3H).
실시예 176
rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-메톡시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（204)
1단계
rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-메톡시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 209(100mg, 0.25mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 수소화나트륨(12mg, 0.498mmol)을 가하고, 30분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드(42.5mg, 0.299mmol)를 천천히 가하여, 두 시간 동안 반응시키고, 물(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, 디클로로메탄(2Х10mL)으로 추출하였으며, 포화 식염수(5mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 역상 컬럼으로 제조하여 rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-메톡시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 204(55mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 순도는 100%이고, 수율은 53.2%이었다.
MS m/z(ESI): 416.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(dd, J=8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.43-5.70(m, 1H), 5.58-4.72(m, 2H), 4.51-3.86(m, 2H), 3.85-3.44(m, 3H), 3.38-3.05(m, 2H), 3.02-2.74(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.60(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 177
(R)-(1-(2-플루오로에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（205)
1단계
(R)-(1-(2-플루오로에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 209(100mg, 0.25mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 DAST(80mg, 0.498mmol)를 천천히 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하며, 반응액을 농축하고, 역상 컬럼으로 제조하여 (R)-(1-(2-플루오로에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 205(30mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 순도는 99.5%이고, 수율은 29.7%이었다.
MS m/z(ESI): 404.1(M+Na).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.50-7.44(m, 2H), 7.16(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.14-5.72(m, 1H), 5.01(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.77(d, J=47.2 Hz, 2H), 4.46-3.86(m, 2H), 3.80-3.31(m, 1H), 3.12-2.79(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.58(s, 3H).
실시예 178
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（206)
1단계
Tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 206a(300mg, 1.28mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(387mg, 3.83mmol)을 가하고, 빙욕 하에 Boc2O(418mg, 1.91mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 206b(350mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 82%이었다.
MS m/z(ESI): 336.1(M+1).
2단계
Tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
Tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 206b(350mg, 1.04mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, NBS(279mg, 1.57mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 다시 물 및 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=4/1)로 생성물 tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 206c(400mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 92%이었다.
MS m/z(ESI): 414.0(M+1).
3단계
tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트의 제조
tert-부틸 (R)-1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 206c(120mg, 0.29mmol), 1,3-옥사졸리디논(37mg, 0.43mmol), 탄산세슘(142mg, 0.43mmol), 플루오르화세슘(44mg, 0.29mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민(26mg, 0.29mol) 및 요오드화구리(55mg, 0.29mol)를 디옥산(3mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=3/1)로 생성물 tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-옥사피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 206d(100mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 82%이었다.
MS m/z(ESI): 419.3(M+1).
4단계
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
수득된 생성물 tert-부틸 (R)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카바메이트 206d(100mg, 0.24mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, TFA(1mL)를 가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물(0.5% FA)=4/1)로 생성물 (R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 206(48mg, 담황색 고체)을 수득하였으며, 수율은 63%이었다.
MS m/z(ESI): 319.2(M+1).
HPLC: 99.62%(214 nm), 96.76%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.72(s, 2H), 5.00-4.86(m, 2H), 4.70-4.63(m, 1H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.71-3.59(m, 2H), 3.47-3.40(m, 1H), 2.74-2.60(m, 3H), 2.58-2.46(m, 2H), 2.31-2.10(m, 2H), 1.45(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 179
（R)-1-（7-（4-플루오로벤질)-8-메틸-3-（3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（207)
1단계
(R)-1-(7-(4-플루오로벤질)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 207a(100mg, 0.31mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(59mg, 0.31mmol) 및 트리에틸아민(95mg, 0.94mmol)을 가하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 스핀드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC분취용으로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤질)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 207(14.59mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 11%이었다.
MS m/z(ESI)427.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.48-7.38(m, 2H), 7.18(t, J=8.8 Hz, 2H), 4.43(dd, J=14.8, 11.2 Hz, 2H), 4.26(d, J=31.2 Hz, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.84(d, J=28.4 Hz, 1H), 3.75(s, 1H), 3.64-3.53(m, 1H), 3.19(s, 1H), 2.90(s, 1H), 2.54-2.47(m, 3H), 2.42(t, J=8.0 Hz, 2H), 2.11(dd, J=15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.22(d, J=6.4 Hz, 3H).
19F NMR(376 MHz, DMSO)δ -73.62.
실시예 180
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)에탄-1-온（208)
1단계
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)에탄-1-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 208a(250mg, 0.57mmol)의 톨루엔(6mL) 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(207mg, 0.57mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(80.44mg, 0.11mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 농염산(5mL)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 플루오르화칼륨 수용액으로 퀀칭시키고, 아세트산에틸(4Х50mL)로 추출하였으며, 유기층을 모아, 포화 식염수(50mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 수득된 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=40/60)로 생성물 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)에탄-1-온 208(90mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 39%이었다.
MS m/z(ESI): 400.0(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.37(m, 2H), 7.15(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.59(s, 1H), 5.21-4.77(m, 2H), 4.37-4.21(m, 1H), 3.70 -3.45(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 181
rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（209)
1단계
rac-(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드의 제조
rac-(R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 203(2g, 0.0047mol)을 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 1N 삼염화붕소의 디클로로메탄 용액(1.1g, 0.0094mol)을 천천히 가하며, 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(50mL)을 가하고, 아세트산에틸(3Х40mL)로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/석유에테르=50%)로 정제하여 rac-(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드 209a(1g, 황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 53.5%이었다.
MS m/z(ESI): 400.0(M+1).
2단계
rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
수소화붕소나트륨(76mg, 2.00mmol)을 rac-(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드 209a(200mg, 0.206mol)의 메탄올(5mL) 용액에 가하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 아세트산에틸(2Х20mL)로 세척하고, 고체를 스핀드라이하였으며, 조질의 생성물을 액체 크로마토그래피로 제조하여 rac-(R)-(4-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 209(100mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 49.7%이었다.
MS m/z(ESI): 402.1(M+1).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51-7.43(m, 2H), 7.17(t, J=8.4 Hz, 2H), 6.28-5.55(m, 1H), 5.13-4.91(m, 1H), 4.22(dd, J=26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.13 -3.79(m, 3H), 3.78-3.48(m, 1H), 3.05-2.69(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.58(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 182
(S)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로펜탄-1-온（210)
(R)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로펜탄-1-온（211)
1단계
(S)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로펜탄-1-온 및 (R)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로펜탄-1-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온210a(1g, 2.29mmol), 사이클로펜타논(579mg, 6.88mmol), 테트라하이드로피롤(49mg, 0.69mmol), tert-옥틸아민(89mg, 0.69mmol), 트리스(2-메틸페닐)포스핀(140mg, 0.46mmol), Pd(OAc)2(52mg, 0.23mmol) 및 탄산세슘(1.12g, 3.44mmol)을 디옥산(20mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 역상 고성능 액상 크로마토그래피로 제조하여 생성물 (S)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로펜탄-1-온 210(10mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 1%이었다.
MS m/z(ESI): 440.2(M+1).
HPLC: 82.32%(214 nm), 81.31%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58(s, 2H), 7.32(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.83(s, 1H), 4.81(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.29(s, 1H), 3.82-3.61(m, 3H), 2.61(s, 3H), 2.42-1.76(m, 6H), 1.53(d, J=6.6 Hz, 3H).
(R)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로펜탄-1-온 211(11mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 1%이었다.
MS m/z(ESI): 440.2(M+1).
HPLC: 90.56%(214 nm), 89.64%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.60(s, 2H), 7.32(t, J=8.3 Hz, 2H), 5.92-5.83(m, 1H), 4.81(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.32(s, 1H), 3.85(s, 1H), 3.66(s,2H), 2.61(s, 3H), 2.42-1.80(m, 6H), 1.54-1.48(m, 3H).
실시예 183
3-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄온（212)
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄온（213)
1단계
3-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄온 및 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 212a(500mg, 1.15mmol), 2-부탄온(248mg, 3.44mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(330mg, 3.44mmol), Brettphos(123mg, 0.23mmol) 및 Pd2(dba)3(105mg, 0.11mmol)을 디옥산(15mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 역상 고성능 액상 크로마토그래피로 제조하여 생성물 3-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄온 212(5.34mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 1.09%이었다.
MS m/z(ESI): 428.0(M+1).
HPLC: 97.60%(214 nm), 97.95%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.99(s, 1H), 7.47(dd, J=8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.5 Hz, 2H), 5.92(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.22(s, 2H), 4.06(s, 1H), 3.69(s, 1H), 2.68(s, 3H), 2.61(s, 2H), 1.53(s, 6H).
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)부탄온 213(1.28mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 0.26%이었다.
MS m/z(ESI): 428.0(M+1).
HPLC: 97.01%(214 nm), 89.69%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48-7.39(m, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.17-5.71(m, 1H), 5.51(d, J=46.7 Hz, 2H), 5.12-4.95(m, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.67-3.51(m, 1H), 3.47-3.24(m, 1H), 2.57-2.30(m, 2H), 2.25-2.03(m, 2H), 1.34-1.17(m, 4H).
실시예 184
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)프로판-2-온（214)
1단계
(R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)프로판-2-온의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 214a(500mg, 1.15mmol)를 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 탄산세슘（1.12g, 3.44mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-I-프로필-11'-비페닐（307.57mg, 0.57mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐（104.94mg, 0.11mmol), 아세톤（332.79mg, 5.73mmol)을 가하였으며, 반응액을 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 탄산수소나트륨 수용액（50mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х20mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 70% 아세트산에틸/석유에테르）로 정제하여 (R)-1-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)프로판-2-온 214（70mg, 백색 고체)를 수득하였으며 수율은 15.0 %이었다.
MS m/z(ESI): 414［M+1］
HPLC(214 nm): 100.00%(254 nm):100.00%
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43-7.52(m, 2H), 7.17(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.04(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.53(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 185
(R)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로헥산-1-온（215)
(S)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로헥산-1-온（216)
1단계
(R)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로헥산-1-온 및 (S)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로헥산-1-온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 215a(500mg, 1.15mmol), 사이클로헥사논(338mg, 3.44mmol), BINAP(143mg, 0.23mmol), Pd2(dba)3(105mg, 0.11mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(386mg, 3.44mmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 110℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 역상 고성능 액상 크로마토그래피로 제조하여 생성물 (R)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로헥산-1-온 215(8mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 1.54%이었다.
MS m/z(ESI): 454.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 99.19%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.53-7.41(m, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.91(s, 1H), 4.98-4.95(m, 1H), 4.18(s, 1H), 3.98(s, 1H), 3.70-3.61(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.41(s, 1H), 2.15-2.12(m, 3H), 1.92(s, 1H), 1.77(s, 1H), 1.59(s, 3H), 1.49(d, J=6.7 Hz, 3H).
(S)-2-((R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)사이클로헥산-1-온 216(8mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 1.54%이었다.
MS m/z(ESI): 454.1(M+1).
HPLC: 92.00%(214 nm), 91.42%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.46(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.15(t, J=8.6 Hz, 2H), 5.89(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.98(s, 1H), 3.64(s, 2H), 2.66(s, 2H), 2.25(s, 2H), 2.10(s, 2H), 1.88(s, 1H), 1.77(s, 1H), 1.58-1.53(m, 5H).
실시예 186
(R)-(1-(플루오로메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（217)
1단계
(R)-(1-(플루오로메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 217a(50mg, 0.13mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 빙수욕 하에 DAST(104mg, 0.65mmol)를 가하였다. 반응액을 0℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 잔류물을 역상 고성능 액상 크로마토그래피로 제조하여 (R)-(1-(플루오로메틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 217(26mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 52%이었다.
MS m/z(ESI): 390.1(M+1).
HPLC: 93.94%(214 nm), 93.48%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.48(dd, J=8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.17(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 5.44-5.32(m, 2H), 5.06-5.03(m, 1H), 4.22(s, 1H), 3.65(s, 1H), 2.69(s, 3H), 1.66(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 187
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(푸란-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（218)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(푸란-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
디옥산/물(6mL/0.5mL)의 혼합용매에 ((R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 218a(100mg, 0.23mmol) 및 푸란-2-보론산(38.5mg, 0.34mmol)을 가하고, 다시 탄산칼륨(95mg, 0.69mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(16.8mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50mL)을 가하고, 디클로로메탄(3Х50mL)으로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(50mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=40/60)로 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(푸란-2-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 218(80mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 82%이었다.
MS m/z(ESI): 424.1(M+1).
HPLC: 95.51%(214 nm), 98.58%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.84(s, 1H), 7.66-7.56(m, 2H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 -6.55(m, 2H), 6.20 -6.08(m, 1H), 4.95 -4.82(m, 2H), 4.45 -4.30(m, 2H), 3.95 -3.70(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.56(d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 188
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(푸란-3-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（219)
1단계
((R)-(4-플루오로페닐)(1-(푸란-3-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
디옥산/물(6mL/0.5mL)의 혼합용매에 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 219a(100mg, 0.23mmol) 및 푸란-3-보론산(38.5mg, 0.34mmol)을 가하고, 다시 탄산칼륨(95mg, 0.69mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(16.8mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(50mL)을 가하고, 디클로로메탄(3Х50mL)으로 추출하며, 유기층을 모아, 포화 식염수(50mLХ3)로 세척하였다. 유기층을 모은 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 수득된 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=2:1)로 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(푸란-3-일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 219(50mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 51%이었다.
MS m/z(ESI): 424.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 100%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 8.06(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68 -7.53(m, 2H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 5.99(s, 1 H), 4.97 -4.80(m, 1H), 4.40 -4.25(m, 1H), 4.0 -3.52(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.50(d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 189
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(3,4,5-트리플루오로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온（220)
1단계
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(3,4,5-트리플루오로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온의 제조
(R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 220a(150mg, 0.47mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 트리에틸아민（95.34mg, 0.94mmol), 3,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드（109.98mg, 0.57mmol)를 가하고, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（10mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х10mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 90% 아세트산에틸/석유에테르)로 정제하여 (R)-1-(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-7-(3,4,5-트리플루오로벤조일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)피롤리딘-2-온 220（210mg, 백색 고체)을 수득하였으며 수율은 94%이었다.
MS m/z(ESI): 477(M+1)
HPLC: 99.40%(214 nm), 99.58%(254 nm)
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.16(s, 2H), 5.96(s, 1H), 5.14(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.86(s, 1H), 4.23(d, J=8.9 Hz, 2H), 3.65(s, 1H), 3.44(s, 1H), 2.69(s, 3H), 2.52(s, 2H), 2.33-2.07(m, 2H), 1.36(s, 3H).
실시예 190
(R)-(1-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（221)
1단계
(R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 221a 1(300mg, 0.69mmol)를 1,4-디옥산(4/1mL)에 용해시키고, (E)-1-에톡시비닐-2-피나콜라토디보론（163.43mg, 0.83mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드（50.31mg, 0.069mmol), 탄산나트륨（218.63mg, 2.06mmol)을 가하고 마이크로파 튜브에서 반응액을 90℃하에 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 아세트산에틸（3Х10mL)로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 60% 아세트산에틸/석유에테르)로 (R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 221b（270mg, 무색액체)를 수득하였으며, 수율은 91.7%이었다.
MS m/z(ESI): 428［M+1］
2단계
(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드의 제조
(R,E)-(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 221b(270mg, 0.63mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 온도를 제어하고 삼염화붕소（74mg,0.63mmol)를 가하였으며, 25℃로 자연 승온시켜 16시간 동안 반응시킨 다음, 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х20mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 50% 아세트산에틸/석유에테르)로 (R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드 221c(90mg, 백색 고체)를 수득하였고, 수율은 35.68%이었다.
MS m/z(ESI): 400［M+1］
3단계
(R)-(1-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-2-(7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드 221c(90mg, 0.23mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 온도를 제어하여 (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드（72.63mg 0.45mmol)를 가하고, 온도를 0℃로 제어하여 2시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액（20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 디클로로메탄（3Х20mL)으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（0 내지 50% 아세트산에틸/석유에테르)로 (R)-(1-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 221(29.32mg, 백색 고체)을 수득하였으며 수율은 31.20%이었다
MS m/z(ESI): 422［M+1］
HPLC:214 nm: 95.97%, 254 nm: 92.48%
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.55-7.4(m, 2H), 7.16(t, J=8.6 Hz, 2H), 6.08(d, J=51.0 Hz, 1H), 5.01(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.14(d, J=69.0 Hz, 2H), 3.63(s, 1H), 3.13(s, 2H), 2.68(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.25(s, 1H).
실시예 191
(R)-(1-에틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온（222)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-비닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 222a(200mg, 0.46mmol)를 1,4-디옥산/물(5mL, 4:1)에 용해시키고, 비닐피나콜라토디보론(141.2mg, 0.92mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(33.35mg, 0.046mmol), 탄산나트륨(146.28mg, 1.38mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 하에 용매를 증발시키고 탄산수소나트륨 수용액(20mL)으로 잔여물을 희석하였다. 아세트산에틸(3Х10mL)로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 모아, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 60% 아세트산에틸/석유에테르)로 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-비닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 222b(170mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 92%이었다.
MS m/z(ESI): 384(M+1).
2단계
(R)-(1-에틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-비닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 222b(120mg, 0.31mmol)를 메탄올(4mL)에 용해시키고, 팔라듐카본(16mg, 0.03mmol)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시키고, 반응이 종료된 후, 감압 여과하며, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 고성능 액상 크로마토그래피로 제조하여 (R)-(1-에틸-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 222(8.51mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 7%이었다
MS m/z(ESI): 386(M+1).
HPLC:214 nm: 99.83%, 254 nm: 99.72%
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.47(s, 2H), 7.16(t, J=8.0 Hz, 2H), 5.98(s, 1H), 4.99(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.18(s, 1H), 4.01(s, 1H), 3.63(s, 1H), 2.66(s, 5H), 1.56(s, 3H), 1.27(s, 3H).
실시예 192
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（223)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 223a(100mg, 0.23mmol)를 디옥산(5mL)에 용해시키고, n-프로필보론산(40mg, 0.46mmol), 플루오르화세슘(104.5mg, 0.69mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(33.6mg, 0.046mmol)을 가하며, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 85℃에서 가열하여 교반하면서 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물은 역상 고성능 액상 크로마토그래피로 제조하여 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 223(20.1mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 21.9%이었다.
MS m/z(ESI): 400.2(M+1).
HPLC: 99.76%(214 nm), 98.87%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.61-7.58(m, 2H), 7.30-7.26(m, 2H), 4.98(d, J=12.4 Hz, 1H), 4.38-4.31(m, 1H), 4.03-3.80(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.62(m,1H), 1.75(m, 2H), 1.64(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31(s, 2H), 1.04-0.91(m, 3H).
실시예 193
(R)-(4-플루오로페닐)(1-이소프로필-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5, 6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（224)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-이소프로필-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 226（100mg, 0.25mmol)의 메탄올（5mL) 용액에 수산화팔라듐（176mg, 1.25mmol)을 가하고, 반응을 수소 가스 분위기 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 여과하며, 여과액을 농축한 후 제조 및 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(1-이소프로필-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 224（7.41mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 7.35%이었다.
MS m/z(ESI): 400.2(M+1).
HPLC: 94.88%(214 nm), 87.12%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.58(s, 2H), 7.32(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.81(s, 1H), 4.79(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.27(s, 1H), 3.82(s, 1H), 3.70(s, 1H), 2.99(s, 1H), 2.61(s, 3H), 1.51(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23(s, 6H).
실시예 194
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(메톡시메틸)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（225)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-7-(4-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트 225a(200mg, 0.48mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 수소화붕소 리튬(63mg, 2.88mmol)을 천천히 가하며, 20℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 정제하여 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 225b(100mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 45.6%이었다.
MS m/z(ESI): 388.1(M+1).
2단계
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(메톡시메틸)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(4-플루오로페닐)(1-(하이드록시메틸)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 225b(40mg, 0.1mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(5mg, 0.21mmol)을 천천히 가하고, 빙욕에서 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음 메틸 아이오다이드(18mg, 0.12mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 2mL의 물로 퀀칭시키고, 아세트산에틸로 추출하였으며, 식염수로 세척하고, 유기층을 농축하였다. 수득된 농축물을 정제하여 생성물 (R)-(4-플루오로페닐)(1-(메톡시메틸)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-프로필-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 225(3mg, 백색 고체)를 수득하였으며, 수율은 7.2%이었다;
MS m/z(ESI): 402.1(M+1).
HPLC: 98.93%(214 nm), 97.84%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.48(m, 2H), 7.24-7.13(m, 2H), 5.19-5.02(m, 1H), 4.85-4.72(m, 2H), 4.47-4.30(m, 1H), 3.83-3.64(m, 1H), 3.46(d, J=1.6 Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 1.71(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25(s, 3H).
실시예 195
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（226)
1단계
(R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-플루오로페닐)메탄온 226a（200mg, 0.45mmol)의 N, N-디메틸아세트아미드:물=3:1（4mL) 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란（115mg, 0.68mmol), 인산칼륨（291mg, 1.37mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐（52mg, 0.04mmol)을 가하였다. 반응을 마이크로파의 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 가하여 퀀칭시키고, 아세트산에틸（3Х10mL)로 추출하였으며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피（이동상:석유에테르:아세트산에틸=20/1)로 정제하여 (R)-(4-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 226（44.14mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 24.24%이었다.
MS m/z(ESI): 398.1(M+1).
HPLC: 100.00%(214 nm), 99.74%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.63-7.55(m, 2H), 7.32(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.02(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.85(d, J=10.7 Hz, 1H), 4.35(s, 1H), 3.84-3.73(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.51(d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 196
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-메톡시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온（227)
1단계
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-1,2,4-티아디아졸 227a(2.35g, 10.0mmol)를 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.04g, 30.0mmol), 4-클로로-3-플루오로벤조산(2.09m, 12.0mmol) 및 T3P(15.91g, 50.0mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=2/1)로 생성물 (R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227b(3.76g, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 96%이었다.
MS m/z(ESI): 392.0(M+1).
2단계
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-클로로-3-플루오로페닐)메탄온의 제조
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227b(4.0g, 10.21mmol)를 에탄올(50mL)에 용해시키고, NBS(2.73g, 15.31mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 다시 물과 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 다시 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하여 생성물 (R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-클로로-3-플루오로페닐)메탄온 227c(4.8g, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 100%이었다.
MS m/z(ESI): 470.0(M+1).
3단계
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(1-브로모-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)(4-클로로-3-플루오로페닐)메탄온 227c(4.8g, 10.20mmol), (E)-1-에톡시비닐-2-피나콜라토디보론(3.03g, 15.29mmol), 탄산나트륨(3.24mg, 30.59mmol) 및 PdCl2(dppf)(746mg, 1.02mol)을 디옥산/물(4/1)(50mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 90℃에서 가열하여 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=1/1)로 생성물 (R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227d(3.1g, 담황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 66%이었다.
MS m/z(ESI): 462.1(M+1).
4단계
(R)-2-(7-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드의 제조
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-에톡시비닐)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227d(800mg, 1.73mmol)를 에탄올(15mL)에 용해시키고, 6N의 염산(4mL)을 가하였다. 반응액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 생성물 (R)-2-(7-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드 227e(200mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 수율은 27%이었다.
MS m/z(ESI): 434.1(M+1).
5단계
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-2-(7-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일)아세트알데히드 227e(150mg, 0.35mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 NaBH4(39mg, 1.04mmol)을 배치로 가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액을 농축하였으며, 수득된 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:아세트산에틸=1/1)로 생성물 (R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227f(120mg, 담황색 오일상 물질)를 수득하였으며, 수율은 80%이었다.
MS m/z(ESI): 436.2(M+1).
6단계
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-메톡시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온의 제조
(R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-하이드록시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227f(70mg, 0.16mmol)를 건조된 THF(5mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 NaH(19mg, 0.48mmol)를 배치로 가하였다. 반응액을 빙수욕 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 다시 반응액에 메틸 아이오다이드(46mg, 0.32mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하였다. 수득된 농축물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물(0.5%FA)=4/1)로 생성물 (R)-(4-클로로-3-플루오로페닐)(1-(2-메톡시에틸)-8-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메탄온 227(24mg, 백색 고체)을 수득하였으며, 수율은 33%이었다.
MS m/z(ESI): 450.1(M+1).
HPLC: 100%(214 nm), 99.75%(254 nm).
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.51(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.20(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.96(d, J=33.0 Hz, 2H), 4.20(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.72(s, 1H), 3.47(d, J=73.1 Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 2.88(d, J=7.4 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 1.58(s, 3H).
생물학적 평가
시험예 1. 인간 유래 NK-3 수용체의 활성에 대한 본 발명 화합물의 측정
상기 방법은 인간 유래 NK-3R/HEK293 안정적 세포주에서 발현되는 인간 유래 NK-3 수용체 단백질 활성에 대한 본 발명의 화합물의 길항효과를 측정하는데 사용된다.
1. 시험재료 및 기기
1.1 배지
F12(Gibco, Cat#11765-047);
FBS(Corning, Cat# 35-076-CV);
게네티신(Geneticin, Invitrogen, Cat# 10131);
페니실린/스트렙토마이신(Penicillin/Streptomycin, Invitrogen, Cat# 15140).
1.2 시약
Fluo-4 Direct(Invitrogen, Cat# F10471);
HBSS(Gibco, Cat#14025076);
HEPES(Gibco, Cat#15630080);
보닌 세럼 알부민(Bonine Serum Albumin, Sgima, Cat#B2064-100G).
1.3 기기 소모품
384 웰 폴리-D-라이신 단백질 코팅 플레이트(Greiner, Cat#781946);
FLIPR(Molecular Devices);
Vi-cell XR 세포 활성도 분석기(Vi-cell XR Cell Viability Analyzer, Beckman Coulter);
인큐베이터(Thermo).
2. 실험 단계
2.1 384-well세포 배양 플레이트에 인간 유래 NK-3R/HEK293 안정적 세포주를 접종하였고, 접종 밀도는 12000 cells/well/25 μL이며, 37
, 5% CO2에서 밤새 배양하였다.
2.2 실온에서 20X Component A를 동결해동하고, Assay Buffer로 2X 작업 농도로 희석하여, 실온에서 대기하였다.
2.3 세포 배양 플레이트를 실온에서 10분 동안 평형화시켜 배지를 제거하고, 20 μL의 Assay Buffer 및 20 μL의 2X Component A를 실온에서 200g로 3 내지 5초간 원심분리하여, 37℃에서, 2시간 동안 배양하였다.
2.4 DMSO를 이용하여 화합물을 384 PP_DMSO플레이트에서 3배 희석한 후, Echo 550으로 화합물을 각각 240 nl/well씩 작업 플레이트에 옮기고, 실온에서 200g로 1분 동안 원심분리하고; 40 μl의 Assay Buffer를 작업 플레이트에 첨가하여, 실온에서 200g로 1 분 동안 원심분리 후, 진탕기에서 2500 rpm으로 20분 동안 균일하게 혼합한 다음 실온에서 200g로 1분 동안 원심분리하고 대기하였다.
2.5 Assay Buffer로 2.5 nM Neurokinin B TFA（6X)를 준비하고, 50μL를 취하여 3657플레이트에 로딩하고, 대기하였다.
2.6 세포배양 플레이트를 꺼내 실온에서 10분 동안 방치하고, 10μL의 단계 2.4에서 희석된 화합물을 해당 웰에 넣고 25℃에서 30분 동안 방치하였다.
2.7 FLIPR Tetra를 사용하여 10 μL의 단계 2.5에서 희석된 화합물을 해당 실험웰에 추가하여 데이터를 수집하였다.
본 발명의 화합물은 상기 실험을 통해 인간 유래 NK-3 수용체에 대한 길항 활성을 측정하여 본 발명의 화합물의 억제 곡선을 구하고 50%를 억제하는 참조 작용제에 해당하는 화합물의 농도（IC50)를 결정하였으며, 구체적인 IC50 값은 표 1을 참조로 한다.
실험 결론:
상기 데이터는, 본 발명의 실시예 화합물이 강력한 NK-3 수용체 길항제임을 나타내었다.
시험예 2. 본 발명의 화합물의 랫드 약물 동태학 시험
1. 실험목적
본 발명의 화합물의 랫드 체내에서의 약물 동태학적 행위를 연구하고, 약물 동태학적 특성을 평가하였다.
2. 실험방법
2.1 실험약품
본 발명의 실시예 화합물.
2.2 실험동물
건강한 성인 SD 래트.
2.3 약물 준비
적당량의 시료를 칭량하고, 5% DMSO + 10% Solutol + 85%(20% SBE-β-CD) 처방으로, 위내 투여 군은 초음파로 0.3mg/mL의 현탁액을 제조하고; 정맥 투여 군은 0.2mg/mL의 현탁액으로 제조한다.
2.4 투여
SD 래트는 밤새 금식한 후 각각 위내 투여와 정맥주사로 투여하며, 위내 투여 용량은 3mg/kg이고, 정맥 주사 투여 용량은 1mg/kg이다.
3. 조작
투여 전 및 투여 후 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h에 0.1mL의 혈액을 채취하여, 헤파린 튜브에 넣고, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하여, 혈장을 분리하고, -20
에 보관하였다. 투여 후 4시간 후 동물에게 식이/자유 식수를 재개하였다.
LC/MS/MS 방법을 사용하여 위내 투여 후 랫드 혈장 중의 테스트 화합물의 함량을 측정하였다.
N/A: 부적합
실험결론:
상기 데이터는, 본 발명의 화합물이 랫드에서 위내 투여 흡수가 좋고, 반감기가 연장되어, 유의한 약물 흡수 효과를 갖는다는 것을 나타내었다.
시험예 3. 본 발명의 화합물의 랫드 생체 외 뇌 투과 모델 시험
1. 실험목적
본 발명의 화합물이 랫드 생체 외에서 혈뇌장벽（BBB)을 투과하는 능력을 연구하고, CNS를 투과하는 능력을 평가한다.
2. 실험방법
2.1 실험약품
본 발명의 실시예 화합물.
2.2 실험모델
MDR1-MDCK±모델.
3. 조작
수송 완충액（10mM Hepes의 HBSS 함유, pH7.4)을 사용하여 시험물질을 디메틸설폭사이드 원액에서 2μM（디메틸설폭사이드<1%)의 농도로 희석하고, 세포 단층의 상단 또는 기저 외측에 적용하였다. 테스트 화합물의 A방향에서 B방향으로 또는 B방향에서 A방향으로의 침투 분석은 이중으로 수행되었다. 디곡신은 A-B방향 10μM지점에서 검출되고, B-A 방향에서도 검출될 수 있으며, 나돌롤 및 메토프롤롤은 A-B 방향 2μM지점에서 검출되고, 이중으로 수행되었다. 플레이트는 37±1
의 CO2인큐베이터에서 2.5시간 동안 5% CO2 포화 습도 하에 배양하고, 흔들 필요가 없다. 그 외에, 각 화합물의 유출속도도 측정하였다. 분석물질/IS의 피크 면적 비율에 따라, LC-MS/MS 분석을 통해 시험품 및 대조품에 대해 정량을 수행하였다.
수송 시험 후, 플루오레세인 옐로우 거부 시험을 사용하여 세포 단층의 완정성을 측정하였다. 상단 챔버 및 기저 외측 챔버에서 완충액을 제거한 다음, 각각 수송 완충액 및 상단 챔버와 기저 외측 챔버에 75μL의 100μM 플루오레세인 옐로우 및 250μL의 수송 완충액을 첨가하였다. 배양 플레이트는 37
, 5%의 CO2 및 포화 습도 조건 하에 30분 동안 배양되고, 흔들지 않는다. 30분 동안 인큐베이션 후, 상단에서 20μL의 루시퍼 옐로우 샘플을 기저 외측에서 추출한 다음, 60μL의 수송 완충액을 첨가하였다. 그 다음 기저 외측에서 80μL의 루시퍼 옐로우 샘플을 추출하였다. 플루오레세인 옐로우의 상대 형광 단위（RFU)는 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 425/528nm（여기/방출)에서 측정하였다.
실험결과:
실험 결론:
상기 데이터는, 본 발명의 화합물이 명백한 뇌 투과 효과를 가지며, 양성 대조군 Fezolinetant보다 우수함을 나타내었다.
시험예 4. 본 발명의 화합물의 랫드 약물 동태학적 시험
1. 실험목적
랫드 생체 내에서의 본 발명의 화합물의 약물 동태학적 행위를 연구하고, 이의 약물 동태학적 특성을 평가한다.
2. 실험방법
2.1 실험약품
본 발명의 실시예 화합물.
2.2 실험동물
건강한 성인 SD 래트.
2.3 약물 준비
적당량의 시료를 칭량하고, 5% DMSO + 10% Solutol + 85%(20% SBE-β-CD) 처방으로, 위내 투여 군은 초음파로 0.3mg/mL의 현탁액을 제조하였다.
2.4 투여
SD 래트는 밤새 금식한 후 각각 위내 투여하였으며, 위내 투여 용량은 3mg/kg이다.
3. 조작
투여 후 설계된 시간 시점에서 혈액과 뇌척수액을 채취한 다음, 생리 식염수를 심장에 주입한 후 다시 뇌 조직을 취하였다. 1시간 내에 원심분리하여 혈장을 취하였다. 취한 후 바로 젖은 얼음 위에 올려놓았다. 원심분리 조건은 4 내지 10℃이고, 8000rpm에서 6분이다. 투여 4시간 후 동물에게 식이/자유 식수를 재개하였다.
LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 및 뇌척수액 중의 해당 화합물의 농도를 검출하였다.
실험 결과:
실험 결과:
상기 데이터는, 랫드에서 본 발명의 화합물의 위내 투여 후, 뇌 투과의 흡수가 더 좋고, 명백한 뇌 침투 효과를 갖는다는 것을 나타내었다.
Claims (16)
- 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그:
상기 화학식(I)에서,
고리 A는 적어도 2개의 N 원자를 포함하는 헤테로고리기이고, n은 1 내지 5의 정수이며;
R1은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Ra에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R2는 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Ra에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Ra는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -OCO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R’는 H, -L-Ar, -L-R10에서 선택되고; R10은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
L은 존재하지 않거나 -(CH2)m-CO-, -(CH2)m-CS-, -(CH2)m-SO2-, -(CH2)m-SO-, 알킬렌에서 선택되며; m은 0, 1, 2 또는 3이며;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 또는 복수의 R4에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 임의의 2개의 인접하거나 인접하지 않는 R4는 연결되어 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고; R15 및 R16, R17 및 R18, R19 및 R20, R22 및 R23은 고리를 형성할 수 있으며, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환될 수 있고, 인접하거나 인접하지 않는 Rb는 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환될 수 있고;
Rb, Rc는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고;
a는 1 또는 2이며;
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고;
바람직하게는, 화학식(I)에서 R'는 -L-Ar이고;
고리 A는 적어도 2개의 N 원자를 포함하는 헤테로고리기이고, n은 1 내지 5의 정수이며;
R1은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Ra에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R2는 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Ra에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Ra는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -OCO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
L은 -(CH2)m-CO-, -(CH2)m-CS-또는 -(CH2)m-SO2-이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며;
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 또는 복수의 R4에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 임의로 2개의 인접하거나 인접하지 않는 R4는 연결되어 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -OH, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고; R15 및 R16, R17 및 R18, R19 및 R20, R22 및 R23은 고리를 형성할 수 있으며, 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환될 수 있고, 인접하거나 인접하지 않는 Rb는 연결되어 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 추가적으로 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환될 수 있고;
Rb, Rc는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고; a는 1 또는 2이며;
R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（I'), 화학식（I'')으로 표시되는 화합물이며:
또는
고리 A, Ar, L, R10, R1, R2, R3, n은 제1항에 정의된 바와 동일하고;
바람직하게는, L은 -(CH2)m-CO-, -(CH2)m-CS-, -(CH2)m-SO2-또는 C1-4에서 선택되는 알킬렌이고;
바람직하게는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（IA) 또는 화학식（IB)으로 표시되는 화합물이며:
또는 ;
R1, R2, R3, R'는 제1항에 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（II) 또는 화학식（II')으로 표시되는 화합물이며:
또는
Ar, L, R10, R1, R2, R3은 제1항에 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（III-1), 화학식（III-2), 화학식（III-3) 또는 화학식（III-4)으로 표시되는 화합물이며:
, , 또는 ;
Ar, R10, R1, R2, R3은 제1항에 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（II)으로 표시되는 화합물이며:
Ar, L, R1, R2, R3은 제1항에 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3이며;
바람직하게는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（III-1)으로 표시되는 화합물이며:
Ar, R1, R2, R3은 제1항에 정의된 바와 동일하고; p는 1, 2 또는 3인,
것을 특징으로 하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 R2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴이며;
바람직하게는, 상기 R2는,
에서 선택되고,
여기서, R5, R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되며, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되고; 여기서, 각 치환기는 상기에서 정의된 바와 동일하고;
또는, 상기 R2는 할로알킬이고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 헥사플루오로에틸, -CH2-CF3이며;
바람직하게는, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴이며;
바람직하게는, 상기 R2는, 에서 선택되고,
여기서, R5, R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -CS-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되고, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며; 여기서, 각 치환기는 상기에서 정의된 바와 동일하고;
또는, 상기 R2는 할로알킬이고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 헥사플루오로에틸, -CH2-CF3인,
것을 특징으로 하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R1은 H, D, 할로겐, -CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, -사이클로알킬-알킬-, -사이클로알킬-CO-알킬-, -CO-알킬-, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-사이클로알킬, -CO-헤테로사이클릴, -COO-알킬-, -O-CO-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CONH2, -CONH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -NHCO-알킬-, -NHCOO-알킬-, -N(알킬)(-CO-알킬-), -S(O)2-알킬-, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-알킬-, -S(O)2N(알킬)2, -NHS(O)2-알킬-, -SH, -S-알킬-이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬은 하나 또는 복수의 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알킬, 알콕시에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 -NR15R16이고, 여기서, R15, R16은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, -알킬--O-알킬-, -알킬--O-사이클로알킬, -CO-알킬-, -CO-사이클로알킬, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, -CO-알킬--O-알킬-, -CO-알킬--NH2, -CO-알킬--NH-알킬-, -CO-알킬--N(알킬)2, -CO-O-알킬-, -S(O)2-알킬-, -S(O)2-사이클로알킬에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬은 하나 또는 복수의 할로겐, 옥소, 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 -NR15R16이고, 여기서, R15, R16은 서로 연결되어 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴을 형성하며, 바람직하게는 하나의 N 원자를 포함하고 또한 1 내지 3개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로사이클릴이며; 구체적으로, 예를 들어, 아제티디닐과 같은 4원 고리이고; 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐과 같은 5원 고리이며; 또는 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사지나닐, 티아지나닐과 같은 6원 고리이고; 또는 아제파닐과 같은 7원 고리이며; 또는 아조시닐과 같은 8원 고리이고; 상기 N을 포함하는 헤테로고리는 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 N을 포함하는 헤테로고리는 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 임의로, 상기 N을 포함하는 헤테로고리에서 인접하거나 인접하지 않는 치환기는 고리로 연결되어 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 예시적으로, R1은 비치환 또는 Rd에 의해 치환된 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 옥사조시닐, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 옥사비사이클로헥실, 옥사비사이클로헵틸, 옥사비사이클로옥틸이며;
또는, 상기 R1은 아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라실이고, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있으며; 예시적으로, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH2, -CO-NH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 헤테로아릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이고; 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 등이며, 상기 헤테로아릴은 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 헤테로아릴은 H, D, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이며; 예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 2H-피라닐, 아제티디닐, 아제피닐, 아조시닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 옥사제파닐, 옥사조시닐, 티아지나닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 아자비사이클로옥틸이며, 상기 헤테로사이클릴은 H, D, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -OCO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 헤테로사이클릴은 H, D, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
바람직하게는, 상기 R1은 H, 할로겐, -CN, 알킬, 알콕시, -CO-알킬-, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-사이클로알킬, -CO-헤테로사이클릴, -COO-알킬-, -O-CO-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CONH2, -CONH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -NHCO-알킬-, -NHCOO-알킬-, -N(알킬)CO-알킬-, -S(O)2-알킬-, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-알킬-, -S(O)2N(알킬)2, -NHS(O)2-알킬-, -SH, -S-알킬-이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬은 하나 또는 복수의 할로겐, 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 -NR15R16이고, 여기서, R15, R16은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시사이클로알킬, -알킬--O-알킬-, -알킬--O-사이클로알킬, -CO-알킬-, -CO-사이클로알킬, -CO-알케닐, -CO-알키닐, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, -CO-알킬--O-알킬-, -CO-알킬--NH2, -CO-알킬--NH-알킬-, -CO-알킬--N(알킬)2, -CO-O-알킬-, -S(O)2-알킬-, -S(O)2-사이클로알킬에서 선택되며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬은 하나 또는 복수의 할로겐, 하이드록시에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 -NR15R16이고, 여기서, R15, R16은 서로 연결되어 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 헤테로사이클릴을 형성하며, 바람직하게는, 하나의 N 원자를 포함하고 또한 1 내지 3개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로사이클릴이며; 구체적으로, 예를 들어, 아제티디닐과 같은 4원 고리이고; 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐과 같은 5원 고리이며; 또는 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 옥사지나닐, 티아지나닐과 같은 6원 고리이고; 또는 아제파닐과 같은 7원 고리이며; 또는 아조시닐과 같은 8원 고리이고; 상기 N을 포함하는 헤테로고리는 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 N을 포함하는 헤테로고리는 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 선택적으로, 상기 N을 포함하는 헤테로고리에서 인접하거나 인접하지 않는 치환기는 연결되어 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 예시적으로, R1은 비치환 또는 Rd에 의해 치환된 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 옥사조시닐, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 옥사비사이클로헥실, 옥사비사이클로헵틸, 옥사비사이클로옥틸이며;
또는, 상기 R1은 아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라실이며, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH2, -CO-NH-알킬-, -CO-N(알킬)2, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 헤테로아릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이고; 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 등이며, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, 상기 R1은 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는, 1 내지 5개의 N, O, S에서 선택되는 원자를 임의로 포함하는 4 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴이고; 예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 디하이드로피롤릴, 피롤리디닐, 2H-피라닐, 아제티디닐, 아제피닐, 아조시닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사지나닐, 옥사제파닐, 옥사조시닐, 티아지나닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아자비사이클로헥실, 아자비사이클로헵틸, 아자비사이클로옥틸, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 아자비사이클로옥틸이고, 상기 헤테로사이클릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -OCO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 헤테로사이클릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있는,
것을 특징으로 하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Ar은 아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라실이며, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, Ar은 헤테로아릴이고, 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 등이며, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, Ar은 사이클로알킬이고, 바람직하게는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬이며, 더 바람직하게는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬이고, 가장 바람직하게는, 사이클로프로필이며;
바람직하게는, Ar은 아릴이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라실이며, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
또는, Ar은 헤테로아릴이고, 예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐 등이며, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR31, -CO-R32, -COO-R33, -O-CO-R34, -NR35R36, -CONR37R38, -NR39CO-R40, -S(O)a-R41, -S(O)aNR42R43, -NR44S(O)a-R45, -S-R46, 또는 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기（예를 들어, 1 내지 5개 치환기)에 의해 치환될 수 있고; 예시적으로, 상기 헤테로아릴은 H, 옥소, 티옥소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -NH-CO-알킬-, -CO-NH-알킬-, -CO-알킬-, -O-CO-알킬-, -CO-O-알킬-, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개 치환기에 의해 치환될 수 있는,
것을 특징으로 하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 옥소, 티옥소, 할로겐, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시에서 선택되고;
바람직하게는, R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 비닐, 에티닐인 것을 특징으로 하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（IV)으로 표시되는 화합물이고:
;
바람직하게는, 상기 화학식（IV)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（IV-A)또는 화학식（IV-B)으로 표시되는 화합물일 수 있으며:
; ;
Ar, R1, R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（V), 화학식（V'), 화학식（V'')으로 표시되는 화합물이고:
, , 또는;
바람직하게는, 상기 화학식（V)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（V-A) 또는 화학식（V-B)으로 표시되는 화합물일 수 있으며:
; ;
여기서, M은 N 또는 CR6이고;
R5, R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되거나, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Ar, R1, R10, R11 내지 R26 및 a는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하며;
바람직하게는, 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（V)으로 표시되는 화합물이고:
;
바람직하게는, 상기 화학식（V)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（V-A) 또는 화학식（V-B)으로 표시되는 화합물일 수 있으며:
; ;
여기서, M은 N 또는 CR6이고;
R5, R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -CO-R12, -COO-R13, -O-CO-R14, -NR15R16, -CONR17R18, -NR19CO-R20, -S(O)a-R21, -S(O)aNR22R23, -NR24S(O)a-R25, -S-R26에서 선택되고, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rc에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
Ar, R1, R11 내지 R26 및 a는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（VI)으로 표시되는 화합물일 수 있고:
;
바람직하게는, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（VI-A) 또는 화학식（VI-B)으로 표시되는 화합물일 수 있으며:
여기서, M은 N 또는 CR6이고;
R1, R5, R6은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서,
화학식(I)으로 표시되는 화합물은 하기와 같은 특정 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 ; 예를 들어, , 또는 인 것을 특징으로 하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식（X)으로 표시되는 화합물을 화학식（XI)으로 표시되는 화합물과 염기 존재하에 반응시켜 화학식(I)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
여기서, R1, R2, R3, R', 고리 A 또는 n은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하고; R7은 할로겐 또는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식（I-4)으로 표시되는 화합물은,
화학식（I-2)을 보호기를 가진 암모늄（예를 들어, 벤조페논이민)과 반응시키고, 다시 보호기를 제거하여 화학식（I-3)으로 표시되는 화합물을 수득하며; 이어서, 화학식（I-3)으로 표시되는 화합물을 R9-X와 반응시켜 화학식（I-4)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조하여 얻으며;
여기서, 고리 A, R2, R3, R', n은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐이고; R9는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, -OH, -CO-R20, -S(O)a-R25에서 선택되고, 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴에서 선택되며;
또는
화학식（I-5)으로 표시되는 화합물은,
화학식（I-2)을 R1a-H와 반응시켜 화학식（I-5)으로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
여기서, 고리 A, R2, R3, R', n은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하며, X는 할로겐이고, R1a는 -NR15R16 또는 헤테로아릴이며; R15 및 R16은 고리를 형성하여, N을 포함하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 하나 또는 복수의 Rb에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 인접하거나 인접하지 않는 Rb는 연결되어 비치환 또는 하나 또는 복수의 Rd에 의해 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
또는
화학식（I-6)으로 표시되는 화합물은,
화학식（I-2)을 R1b-Y와 반응시켜 화학식（I-6)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
여기서, 고리 A, R2, R3, R', n은 제1항 내지 제10항에 정의된 바와 동일하며, X는 할로겐이고, R1b는 시아노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, Y는 -B(OH)2, -Sn(알킬)3, 또는 등 인것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법. - 구조가 하기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물인 중간체:
상기 화학식（XI)에서,
R1, R2, R3, 고리 A, n은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하고;
바람직하게는, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XII)으로 표시되는 화합물이며:
상기 화학식（XII)에서,
R1, R2, R3, p는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하며;
바람직하게는, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XIII)으로 표시되는 화합물이고:
상기 화학식（XIII)에서,
R2, R3, p는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하며;
바람직하게는, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XIV)으로 표시되는 화합물이고:
상기 화학식（XIV)에서,
R5은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일하며;
바람직하게는, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XV)으로 표시되는 화합물이고:
바람직하게는, 상기 화학식（XI)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식（XV-A) 또는 화학식（XV-B)으로 표시되는 화합물이다.
, - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그 중의 1종, 2종 또는 다종 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 보조재를 포함하는 약학적 조성물.
- NK-3 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그 중의 1종, 2종 또는 다종, 또는 제14항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 우울증, 불안 장애, 정신병, 정신 분열증, 정신병적 장애, 양극성 장애, 인지 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 통증, 경련, 비만, 염증성 질환, 구토, 자간전증, 기도 관련 질환, 생식 장애, 피임 및 성호르몬 의존성 질환, 부인과 질환 관련 질환, 갱년기 증후군 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항에 따른 화학식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 동위원소 표지자, 질소산화물, 용매화물, 다결정체, 약학적으로 허용 가능한 염, 대사산물, 프로드러그 중의 1종, 2종 또는 다종, 또는 제14항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
바람직하게는, 상기 성호르몬 의존 질환은 양성 전립샘비대(BPH), 전립선 비대증, 전이성 전립선암, 고환암, 유선암, 난소암, 안드로겐 의존성 여드름, 남성형 대머리, 자궁 내막증, 사춘기 이상, 자궁섬유증, 자궁섬유종, 호르몬 의존성암, 안드로겐과잉증, 다모증, 남성화, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 월경전 불쾌 기분장애(PMDD), HAIR-AN증후군(안드로겐과잉증, 인슐린 내성 및 흑색극세포증), 난소난포막세포과다증(난소 기질 난소황체막세포 증식증 동반 HAIR-AN), 난소내 안드로겐 고농도의 다른 증상(예를 들어, 난포 성숙정지, 폐쇄, 무배란, 월경통, 기능성 자궁출혈, 불임증), 안드로겐 생성 종양(남성화난소종양 또는 부신선종), 월경과다 및 자궁선근종을 포함하지만 이에 제한되지 않으며;
바람직하게는, 상기 기도 관련 질환은 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기도 과민증, 기관지 수축 및 기침을 포함하고;
바람직하게는, 상기 갱년기 증후군은 조열, 식은땀, 두근거림, 현기증 및 비만 등 증상을 포함하는 용도.
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