CN106146459A - 一种比拉斯汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种比拉斯汀的制备方法，采用廉价易得的2‑硝基苯胺为原料，经过还原‑关环反应、烷基化反应、水解、偶联再水解后得到比拉斯汀。解决了现有技术操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，操作繁琐的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，易处理，副产物少，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种比拉斯汀的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种比拉斯汀的制备方法。
背景技术
比拉斯汀是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。其化学结构式如下所示：
研究者们相继设计和研发了比拉斯汀的多种合成方法。目前关于比拉斯汀及其关键中间体的制备已报道的几种合成方法：
路线一：WO2009102155报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下所示：
该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚芐基丙酮)钯，三叔丁基磷和氟化锌存在下缩合制得。
该反应主要有三个缺点，第一，原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等价格都极其昂贵，不易购得，且不易保存；第二，该反应需要极为严格的无水无氧条件，操作复杂，且所得产物很难纯化；第三，反应完成后剩余的钯和磷都会对环境造成严重污染。综上所述，该路线成本较高，操作困难，污染大，很难实现工业化生产。
路线二：西班牙化工品与医药产品生产股份公司在专利CN1105716C及ES2151442中报道了制备比拉斯汀及中间体的方法，其合成路线如下所示：
该路线中用到丁基锂或格式试剂，需要无水无氧，条件要求苛刻；环氧乙烷是危险品，毒性大；整体路线较长，收率较低。
路线三：SyntheticCommunications,41:1394-1402,2011也报道一种制备比拉斯汀的制备方法，其合成路线如下所示：
从上述路线可以看出，该反应起始原料昂贵，第一步反应需要无水无氧操作，且用到昂贵Pd(PPh3)4作催化剂，硼酐或锡试剂都比较贵，锡试剂毒性较大，第二步反应中硼烷二甲硫醚有难闻气味且毒性较大。
路线四：CN102675101A报道了一种制备比拉斯汀的制备方法，其合成路线如下所示：
从上述合成路线可以看出，该方法用傅克反应，产生大量的废酸，还原羰基用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙反应，用Zn(Hg)齐、水合肼，毒性较大；由于分子内酯的存在，造成副反应较多，产物较难纯化。
路线五：US5877187报道了比拉斯汀的合成方法：以化合物十二为原料，经甲基化、水解、羧基保护、格氏反应得到中间体十七。其羟基经对甲苯磺酰氯酯化活化后，与另一中间体五发生缩合、烷基化和脱保护反应得到比拉斯汀，其合成路线如下所示：
由于格氏反应对基团兼容性较差，故需要用到较特殊的噁唑来保护羧基，而该步骤收率非常低。此外，格氏反应条件较苛刻，对无水无氧要求高，不太适合规模化生产。总体而言，反复的上保护基过程使得路线过长，成本过高；而使用到的毒性较大的甲基化试剂也会对生产人员造成较大伤害，因此，该路线不宜作为工业化生产的依据。
综上所述，现有的合成比拉斯汀的方法其操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，且操作繁琐。
发明内容
为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，其解决了现有技术操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，操作繁琐的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种比拉斯汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以2-硝基苯胺(化合物1)为原料，与1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)在还原剂的作用下发生还原-关环反应得到4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)；
2)4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)与2-氯乙基***(化合物4)；在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应得到化合物5；
3)化合物5在有机酸条件下水解得到1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)；
4)1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)与2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)在甲醇钠和有机酸的作用下经过偶联、水解反应得到比拉斯汀(化合物8)；其合成路线如下：
作为优选的，步骤1)中，所述还原剂为Na2S2O4，反应溶剂为乙醇-水，化合物1、化合物2与Na2S2O4的摩尔比为1:1-1.3:2-3，乙醇-水的体积比为20:0.5-1。
作为优选的，步骤2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或聚乙二醇-400，所述碱为入混合碱(NaOH+Na2CO3)，反应温度为40-50℃；所述四丁基溴化铵与化合物4的用量比为1g:1mol，所述聚乙二醇-400与化合物4的用量比为20ml:1mol；化合物3、化合物4、NaOH、Na2CO3的摩尔比为3:3-4:2.5:1。
作为优选的，步骤3)和步骤4)中，所述有机酸为甲酸、三氟甲酸、乙酸、羟基乙酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、乳酸或草酸。
作为优选的，步骤4)中，化合物6和化合物7在乙醇钠的作用下于温度为20℃-50℃反应2-3小时得到化合物8，化合物6、化合物7、乙醇钠的摩尔用量比为1:1-1.2:2-3。
作为优选的，化合物7由如下反应过程得到：4-(2-羟基乙基)苯硼酸(化合物9)与2-氯异丁酸(化合物10)经过偶联反应得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，化合物11经过成盐反应得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12)，化合物12与对甲苯磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下发生磺酰化反应得到化合物7；其合成路线如下：
作为优选的，化合物9与化合物10在催化剂的作用下发生偶联反应，所述催化剂为PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)，所述催化剂的摩尔用量为化合物10的5％-10％，化合物9、化合物10的反应摩尔比为1:1。
作为优选的，所述磺酰化反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；化合物12、对甲苯磺酰氯和二异丙基乙胺的反应摩尔比为1:1-1.3:1.1-1.4，反应温度为0℃-5℃，反应时间为1-3h。
作为优选的，化合物2由N-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13)在氧化反应体系的作用下，经氧化反应得到；其合成路线如下：
作为优选的，所述氧化反应体系为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、高碘酸钠和溴化钠组成的体系，氧化反应溶剂为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为20℃-25℃，反应的时间为5h-12h；所述2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、N-Boc-4-哌啶甲醇、高碘酸钠与溴化钠的摩尔比为1:50-100:100-150:30-50。
相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：
1)本发明创新性的采用原料廉价易得2-硝基苯胺为原料，降低了反应成本，解决了现有技术用到较特殊的噁唑来保护羧基和反复的上保护基过程，反应条件温和，操作简单，无毒性，无污染，副产物少，适合工业化生产。
步骤1)以Na2S2O4为还原剂，乙醇-水为反应溶剂，硝基的还原及关环反应一步完成，解决了现有技术采用比较复杂的过渡金属催化剂(如Pd/C等)，先将邻硝基苯胺还原，然后再与酸及其衍生物(或者醛)缩合，还原剂(如Raney-Ni，NaH等)不易得到、成本相对较高，而且步骤多、操作繁琐的难题。
步骤2)N-烷基化反应在相转移催化剂和混合碱条件下发生，收率高(90％以上)，操作简单，解决了现有技术中采用的碘化钾试剂昂贵，反应时间长，操作繁琐的问题。
2)化合物7由4-(2-羟基乙基)苯硼酸(化合物9)与2-氯异丁酸(化合物10)经过偶联反应、成盐反应、磺酰化反应得到。解决了现有技术中使用毒性较大的甲基化试剂，格氏反应条件较苛刻，对无水无氧要求高，不适合规模化生产的弊端。原料易得，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。
3)化合物2由廉价易得的原料N-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13)在氧化反应体系的作用下，经氧化反应得到；本发明应用了新的氧化反应体系，和草酰氯氧化工艺相比，反应条件温和，反应操作简便，产品的收率和纯度高，不需进一步精制可直接用于比拉斯汀的合成。本发明可以进行工业放大生产。
4)本发明提供的新的合成比拉斯汀的方法，采用廉价易得的2-硝基苯胺为原料，经过还原-关环反应、烷基化反应、水解、偶联再水解后得到比拉斯汀。解决了现有技术操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，操作繁琐的弊病，各步反应条件温和，合成方法操作简单，易处理，副产物少，收率和纯度高，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1-1：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成
将55.2g2-硝基苯胺(化合物1，0.4mol)和85.3g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2，0.4mo1)加入乙醇(3.2L)-水(80ml)混合溶剂，溶解完全后加入139.3gNa2S204(0.8mo1)，加热回流，TLC跟踪反应，8h后反应完全，将沉淀滤去，用无水乙醇(1.6L×2)洗涤滤饼，将滤液合并旋干得到沉淀。将其用乙醇溶解后，用乙醇-水重结晶得到，101.3g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)，产率84％。
实施例1-2：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成
将55.2g2-硝基苯胺(化合物1，0.4mol)和102.4g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2，0.48mo1)加入乙醇(3.2L)-水(128ml)混合溶剂，溶解完全后加入174.1gNa2S204(1mo1)，加热回流，TLC跟踪反应，8h后反应完全，将沉淀滤去，用无水乙醇(1.6L×2)洗涤滤饼，将滤液合并旋干得到沉淀。将其用乙醇溶解后，用乙醇-水重结晶得到，108.5g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)，产率90％。
实施例1-3：4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)的合成
将55.2g2-硝基苯胺(化合物1，0.4mol)和110.9g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2，0.52mo1)加入乙醇(3.2L)-水(160ml)混合溶剂，溶解完全后加入208.9gNa2S204(1.2mo1)，加热回流，TLC跟踪反应，8h后反应完全，将沉淀滤去，用无水乙醇(1.6L×2)洗涤滤饼，将滤液合并旋干得到沉淀。将其用乙醇溶解后，用乙醇-水重结晶得到，103.7g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)，产率86％。
实施例2-1：化合物5的合成
在反应瓶中加入32.57g2-氯乙基***(化合物4，0.3mo1)和90.4g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3，0.3mol)(40％)水溶液，再加入0.3g四丁基溴化铵，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.25molNaOH+0.1molNa2CO3)，于50℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用***萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，去除溶剂得98.6g化合物5，产率88％。
实施例2-2：化合物5的合成
在反应瓶中加入38.00g2-氯乙基***(化合物4，0.35mol)和90.4g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3，0.3mol)(40％)水溶液，再加入7ml聚乙二醇-400，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.25molNaOH+0.1molNa2CO3)，于40℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用***萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，去除溶剂得103.1g化合物5，产率92％。
实施例2-3：化合物5的合成
在反应瓶中加入43.43g2-氯乙基***(化合物4，0.4mo1)和90.4g4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3，0.3mol)(40％)水溶液，再加入0.4g四丁基溴化铵，在冰水浴的冷却下慢慢加入混合碱(0.25molNaOH+0.1molNa2CO3)，于50℃下快速搅拌2小时，反应完成后放置，使反应液冷却，用***萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，去除溶剂得100.8g化合物5，产率90％。
实施例3-1：1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
将74.70g化合物5(0.2mol)加入到反应瓶内，加入4N甲酸溶液2.2L，加热回流22小时，用10％氢氧化钠水溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到50.3g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)，收率92％。
实施例3-2：1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
将74.70g化合物5(0.2mol)加入到反应瓶内，加入3N丁二酸溶液1.1L，加热回流22小时，用10％氢氧化钠水溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到50.8g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)，收率93％。
实施例3-3：1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成
将74.70g化合物5(0.2mol)加入到反应瓶内，加入4N苹果酸溶液1.1L，加热回流22小时，用10％氢氧化钠水溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)，收率90％。
实施例4-1：比拉斯汀的合成
向反应瓶中加入24.5g乙醇钠(0.36mol)、49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6，0.18mol)、69.2g2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7，0.18mol)，升温至50℃反应2小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应液加2L饱和氯化铵溶液，2L乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，滤液中加入4N三氟甲酸溶液2.5L，加热回流20小时，用10％氢氧化钠水溶液调至pH＝7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到76.8g比拉斯汀，收率92％。
实施例4-2：比拉斯汀的合成
向反应瓶中加入30.6g乙醇钠(0.45mol)、49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6，0.18mol)、76.1g2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7，0.198mol)，升温至30℃反应2小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应液加2L饱和氯化铵溶液，2L乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，滤液中加入4N乙酸溶液2.5L，加热回流20小时，用10％氢氧化钠水溶液调至pH＝7，二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到75.1g比拉斯汀，收率90％。
实施例4-3：比拉斯汀的合成
向反应瓶中加入36.7g乙醇钠(0.54mol)、49.2g1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6，0.18mol)、83.0g2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7，0.216mol)，升温至20℃反应3小时，TLC跟踪反应直至反应完全。向反应液加2L饱和氯化铵溶液，2L乙酸乙酯，分层萃取，有机层用无水硫酸钠干燥4h，过滤，滤液中加入4N酒石酸溶液1.2L，加热回流20小时，用10％氢氧化钠水溶液调至pH＝7,二氯甲烷萃取，旋出溶剂，得到78.4g比拉斯汀，收率94％。
实施例5-1：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)的合成
向反应瓶中加入36.8g2-氯异丁酸(化合物10，0.3mol)、甲醇(700mL)、63.6g碳酸钠(0.60mol)、水(2.5L)、49.8g4-(2-羟基乙基)苯硼酸(化合物9，0.3mol)和PdCl2(dppf)(0.015mol)，氮气置换3次，回流反应4h，趁热抽滤，滤饼以热甲醇淋洗，滤饼用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打浆，过滤，滤饼干燥，得60.0g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，收率为96％。
实施例5-2：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)的合成
向反应瓶中加入36.8g2-氯异丁酸(化合物10，0.3mol)、甲醇(700mL)、63.6g碳酸钠(0.60mol)、水(2.5L)、49.8g4-(2-羟基乙基)苯硼酸(化合物9，0.3mol)和PdCl2(PPh3)2(0.021mol)，氮气置换3次，回流反应4h，趁热抽滤，滤饼以热甲醇淋洗，滤饼用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打浆，过滤，滤饼干燥，得58.7g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，收率为94％。
实施例5-3：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)的合成
向反应瓶中加入36.8g2-氯异丁酸(化合物10，0.3mol)、甲醇(700mL)、63.6g碳酸钠(0.60mol)、水(2.5L)、49.8g4-(2-羟基乙基)苯硼酸(化合物9，0.3mol)和Pd(PPh3)4(0.03mol)，氮气置换3次，回流反应4h，趁热抽滤，滤饼以热甲醇淋洗，滤饼用甲醇:乙酸乙酯(1:2)打浆，过滤，滤饼干燥，得56.9g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，收率为91％。
实施例6-1：2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12)的合成
向反应瓶中加入52.1g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11，0.25mol)、300mLTHF、300mL水和0.75mol的NaOH，室温搅拌2-3小时后，减压浓缩除去THF，抽滤，滤饼用水洗，干燥，得53.5g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12)，收率为93％。
实施例7-1：2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)的合成
向反应瓶中加入46.1g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12，0.2mol)，28.4g二异丙基乙胺(0.22mol)，1.3L二氯甲烷，0℃滴加38.1g对甲苯磺酰氯(0.2mol)，加毕，在此温度下反应1-3小时，TLC跟踪反应直至反应完全，减压抽滤，残渣用CH2Cl2(200ml×3)洗涤。滤液浓缩，经硅胶柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯为5:1)纯化，得74.6g2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)，收率97％。
实施例7-2：2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)的合成
向反应瓶中加入46.1g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12，0.2mol)，32.3g二异丙基乙胺(0.25mol)，1.3L二氯甲烷，5℃滴加43.8g对甲苯磺酰氯(0.23mol)，加毕，在此温度下反应1-3小时，TLC跟踪反应直至反应完全，减压抽滤，残渣用CH2Cl2(200ml×3)洗涤。滤液浓缩，经硅胶柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯为5:1)纯化，得76.1g2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)，收率99％。
实施例7-3：2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)的合成
向反应瓶中加入46.1g2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12，0.2mol)，36.2g二异丙基乙胺(0.28mol)，1.3L二氯甲烷，3℃滴加49.6g对甲苯磺酰氯(0.26mol)，加毕，在此温度下反应1-3小时，TLC跟踪反应直至反应完全，减压抽滤，残渣用CH2Cl2(200ml×3)洗涤。滤液浓缩，经硅胶柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯为5:1)纯化，得73.8g2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)，收率96％。
实施例8-1：1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)的合成
向反应瓶中加入107.6gN-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13，0.5mol)、220mLTEMPO的二氯甲烷溶液(含1.6gTEMPO，0.01mol)，230mLNaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含213.9gNaIO4，30.9gNaBr)，在20℃下剧烈搅拌反应12h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液450mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到100.2g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)，收率94％。
实施例8-2：1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)的合成
向反应瓶中加入172.2gN-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13，0.8mol)、220mLTEMPO的四氢呋喃溶液(含1.6gTEMPO，0.01mol)，230mLNaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含256.7gNaIO4，41.2gNaBr)，在23℃下剧烈搅拌反应8h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液450mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到155.3g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物4)，收率91％。
实施例8-3：1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)的合成
向反应瓶中加入215.3gN-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13，1mol)、220mLTEMPO的DMF溶液(含1.6gTEMPO，0.01mol)，230mLNaIO4和NaBr的混合盐水溶液(含320.8gNaIO4，51.4gNaBr)，在25℃下剧烈搅拌反应5h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na2S2O3溶液450mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到196.2g1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)，收率92％。

Claims (10)

1.一种比拉斯汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以2-硝基苯胺(化合物1)为原料，与1-Boc-哌啶-4-甲醛(化合物2)在还原剂的作用下发生还原-关环反应得到4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)；
2)4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)与2-氯乙基***(化合物4)；在相转移催化剂和碱性条件下发生烷基化反应得到化合物5；
3)化合物5在有机酸条件下水解得到1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)；
4)1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(化合物6)与2-[4-(2-对甲苯磺酰基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物7)在甲醇钠和有机酸的作用下经过偶联、水解反应得到比拉斯汀(化合物8)；其合成路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述还原剂为Na2S2O4，反应溶剂为乙醇-水，化合物1、化合物2与Na2S2O4的摩尔比为1:1-1.3:2-3，乙醇-水的体积比为20:0.5-1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵或聚乙二醇-400，所述碱为入混合碱(NaOH+Na2CO3)，反应温度为40-50℃；所述四丁基溴化铵与化合物4的用量比为1g:1mol，所述聚乙二醇-400与化合物4的用量比为20ml:1mol；化合物3、化合物4、NaOH、Na2CO3的摩尔比为3:3-4:2.5:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3)和步骤4)中，所述有机酸为甲酸、三氟甲酸、乙酸、羟基乙酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、乳酸或草酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，化合物6和化合物7在乙醇钠的作用下于温度为20℃-50℃反应2-3小时得到化合物8，化合物6、化合物7、乙醇钠的摩尔用量比为1:1-1.2:2-3。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物7由如下反应过程得到：4-(2-羟基乙基)苯硼酸(化合物9)与2-氯异丁酸(化合物10)经过偶联反应得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物11)，化合物11经过成盐反应得到2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸钠(化合物12)，化合物12与对甲苯磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下发生磺酰化反应得到化合物7；其合成路线如下：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物9与化合物10在催化剂的作用下发生偶联反应，所述催化剂为PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)，所述催化剂的摩尔用量为化合物10的5％-10％，化合物9、化合物10的反应摩尔比为1:1。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述磺酰化反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；化合物12、对甲苯磺酰氯和二异丙基乙胺的反应摩尔比为1:1-1.3:1.1-1.4，反应温度为0℃-5℃，反应时间为1-3h。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物2由N-Boc-4-哌啶甲醇(化合物13)在氧化反应体系的作用下，经氧化反应得到；其合成路线如下：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应体系为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、高碘酸钠和溴化钠组成的体系，氧化反应溶剂为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为20℃-25℃，反应的时间为5h-12h；所述2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、N-Boc-4-哌啶甲醇、高碘酸钠与溴化钠的摩尔比为1:50-100:100-150:30-50。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109694367A (zh) * 2019-03-06 2019-04-30 湖北省医药工业研究院有限公司 一种制备比拉斯汀的方法
CN109705088A (zh) * 2019-01-31 2019-05-03 深圳市第二人民医院 一种阿格列汀中间体的制备方法
CN109810093A (zh) * 2017-11-20 2019-05-28 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种比拉斯汀中间体的制备方法
CN109942406A (zh) * 2019-04-30 2019-06-28 上海天慈国际药业有限公司 一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法
CN110903278A (zh) * 2019-12-26 2020-03-24 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种比拉斯汀的制备方法
CN112110892A (zh) * 2019-06-20 2020-12-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀重要中间体的制备方法
CN112110811A (zh) * 2019-06-20 2020-12-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101952273A (zh) * 2008-02-12 2011-01-19 柳韩洋行 2-甲基-2′-苯基丙酸衍生物的制备方法和新的中间体化合物
WO2014026657A2 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Zentiva, K.S A process for the preparation of a derivative of 2-methyl-2'-phenylpropionic acid using new intermediates
CN103788062A (zh) * 2014-02-17 2014-05-14 北京博泽德润医药科技开发有限公司 一种比拉斯汀晶型及其制备方法
CN104177331A (zh) * 2014-09-10 2014-12-03 北京科莱博医药开发有限责任公司 比拉斯汀的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101952273A (zh) * 2008-02-12 2011-01-19 柳韩洋行 2-甲基-2′-苯基丙酸衍生物的制备方法和新的中间体化合物
WO2014026657A2 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Zentiva, K.S A process for the preparation of a derivative of 2-methyl-2'-phenylpropionic acid using new intermediates
CN103788062A (zh) * 2014-02-17 2014-05-14 北京博泽德润医药科技开发有限公司 一种比拉斯汀晶型及其制备方法
CN104177331A (zh) * 2014-09-10 2014-12-03 北京科莱博医药开发有限责任公司 比拉斯汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONGLAI YANG,ET AL.: "A Versatile Method for the Synthesis of Benzimidazoles from o-Nitroanilines and Aldehydes in One Step via a Reductive Cyclization", 《SYNTHESIS》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109810093A (zh) * 2017-11-20 2019-05-28 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种比拉斯汀中间体的制备方法
CN109705088A (zh) * 2019-01-31 2019-05-03 深圳市第二人民医院 一种阿格列汀中间体的制备方法
CN109694367A (zh) * 2019-03-06 2019-04-30 湖北省医药工业研究院有限公司 一种制备比拉斯汀的方法
CN109694367B (zh) * 2019-03-06 2021-06-11 湖北省医药工业研究院有限公司 一种制备比拉斯汀的方法
CN109942406A (zh) * 2019-04-30 2019-06-28 上海天慈国际药业有限公司 一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法
CN109942406B (zh) * 2019-04-30 2022-11-01 上海天慈国际药业有限公司 一种2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸的制备方法
CN112110892A (zh) * 2019-06-20 2020-12-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀重要中间体的制备方法
CN112110811A (zh) * 2019-06-20 2020-12-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种比拉斯汀中间体的制备方法
CN110903278A (zh) * 2019-12-26 2020-03-24 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种比拉斯汀的制备方法
CN110903278B (zh) * 2019-12-26 2022-08-16 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种比拉斯汀的制备方法

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