CN105541786B - 一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法。本发明提供的中间体化合物为6‑卤甲基‑5,7‑二氧杂螺[2.5]辛烷，其由1,1‑环丙基二甲醇为起始原料与2‑卤代‑1,1‑二甲氧基乙烷在固体酸催化下进行缩醛交换反应得到，该中间体用有机碱进行处理，然后用含有乙酸的水溶液进行水解，得到单乙酰基保护的二醇。本发明避免了单酰基保护的二醇的选择性差，二醇损失严重等问题，提高了原料的利用度，可以经济、方便的合成孟鲁司特钠侧链中间体。

Description

一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)是一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。其化学名称是：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
通过对孟鲁司特钠的逆合成分析可知，合成孟鲁司特钠的关键中间体有侧链部分的1-(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物和主链部分的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇。1-巯基甲基环丙基乙酸作为构成孟鲁司特的侧链的关键前体化合物，也是合成孟鲁司特的关键中间体，由于其较活泼，巯基易被氧化，合成难度较大，也一直是研究的重点和热点。
己知有许多制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法，其中最广为人知的就是利用硫羟基乙酸衍生物或硫化氢衍生物来引入巯基官能团。WO9518107和US5523477报道了一种利用亚硫酰氯先将1,1-环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再开环合成的1-巯基甲基环丙基乙酸的改良方法，具体合成路线如下所示：
该制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法中，环状硫化物开环产率低而且会产生许多副产物，分离困难；需要经过多次的水溶液萃取和溶剂转换。起始原料二醇的利用率很低。
EP480717/US5270324中报道了五种制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法，其中相对比较可行的一种方法是由1,1-环丙基二甲酸乙酯经还原得1,1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1-巯基甲基环丙基乙酸，具体合成路线如下所示：
该方法使用了毒性高的试剂如NaCN，CH2N2，对于制药工业来说是不理想的；获得单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，会使较贵的二醇在这一步大大损失；而且步骤多，总产率低，显然不适用于大规模生产。
US7271268报道了一种比较新颖的制备1-巯基甲基环丙基乙酸的方法：以l,1-环丙基二甲醇为起始原料，经HBr/HOAc酯化，再经多步转化制备1-巯基甲基环丙基乙酸，具体合成路线如下所示：
该方法新颖之处在于用HBr/HOAC的混酸进行酯化，但所得产物为混合物，需要通过精馏分开，也会使较贵的二醇在这一步大大损失，该文献各步采取连续反应，中间没有分离纯化，而且没有报道具体各步的反应收率。
J.Org.Chem(1993,58(11),3140-3147)报道了一种使用l,1-环丙基二甲醇为起始原料，经Ac2O/吡啶进行单乙酰化，产物1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的收率仅有28％，不适合工业化生产。
尽管已知制备孟鲁司特和其关键中间体的一些方法，然而，这些方法无一特别适合大规模工业生产。提供可替代的适合大规模生产的制备孟鲁司特和其关键中间体的方法或改进上述各种方法，仍是化学研究人员的奋斗目标。
发明内容
本发明的目的是提供一种孟鲁司特钠侧链新颖中间体以及该中间体的制备方法。
本发明另一个目的是提供一种利用上述孟鲁司特钠侧链中间体制备孟鲁司特钠侧链的新方法。
本发明提供的孟鲁司特钠侧链中间体制备方法，原料利用度高，反应的选择性好，原料廉价易得，可以经济、方便的合成孟鲁司特钠侧链中间体及孟鲁司特钠。
本发明的目的是通过下列方法实现的：
本发明提供了一种如下式I的孟鲁司特钠侧链新中间体及其制备方法，
其中，X＝Cl、Br或I。
按照IUPAC命名原则，将式I化合物命名为：6-卤代甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷。
本发明提供的一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：
将1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化剂存在下进行缩醛交换反应得到6-卤甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷，反应式如下：
其中，X＝Cl、Br或I。
其中：反应的溶剂选自C6～C8的芳烃、C2～C6的醚或四氢呋喃中的至少一种；所使用的固体酸催化剂为阳离子交换树脂或SO4 2-/MxOy，MxOy为锆系或钛系的氧化物，进一步选自全氟磺酸树脂、SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2中的至少一种；反应温度为40-80℃，反应时间为1-24小时，优选地，反应温度为45-55℃，反应时间为5-8小时。
在某些实施例中，反应物1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比例为1:1.0～1.8，优选1:1.0～1.4；固体酸催化剂的用量为2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷质量的0.5％～5％。
起始反应物之一的2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷均有市售品，如：2-溴代-1,1-二甲氧基乙烷价格非常便宜。
在本发明的某些实施例中，式I化合物(X＝Cl或Br)用有机碱进行处理脱掉一份子的卤化氢，得到活性中间体6-亚甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷，用含有催化量乙酸的水溶液处理得到1-羟甲基环丙基乙酸甲酯，可进一步用于制备孟鲁司特钠侧链1-巯基甲基环丙基乙酸及其衍生物，反应式如下：
本发明提供的孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，极大的提高了贵重原料1,1-环丙基二甲醇的利用度，反应的选择性好，可以经济、方便的合成孟鲁司特钠侧链中间体。
本领域的技术人员可以用常规技术将本发明得到的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯进行卤代反应，进而得到1-卤代甲基环丙基乙酸甲酯；使用1-卤代甲基环丙基乙酸甲酯制备孟鲁司特钠中间体1-巯基甲基环丙基乙酸的方法可以参照美国专利7271268。
本发明的有益效果：巧妙的使用廉价的2-溴-1,1-二甲氧基乙烷做保护剂，通过脱去一份子溴化氢构建活性亚甲基，进一步水解得到单保护的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯，避免了单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，二醇损失严重等问题；整个路线设计巧妙，使之适用于工业化生产孟鲁司特钠。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：制备6-溴甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷
在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷177.5g(1.05mol)，SO4 2-/TiO21.5g，四氢呋喃500ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉SO4 2-/TiO2(可循环使用)，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10mmHg)的成分，得无色液体190.5g，收率92.0％，纯度(GC检测)98.96％；1H-NMR((500MHz,CDCl3)δ:0.36(4H,m),4.16(4H,S),3.34(d,2H,J＝4.3Hz),5.32(t,lH,J＝4.1Hz)；HRMS(C7H11BrO2)，计算：205.9942/207.9922，实测：205.9894/207.9889。
实施例2：制备6-溴甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷
在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷186g(1.1mol)，全氟磺酸树脂1.86g，四氢呋喃500ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉全氟磺酸树脂，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10mmHg)的成分，得无色液体185g，收率89.4％，纯度(GC检测)98.75％。
实施例3：制备6-溴甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷
在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷203g(1.2mol)，SO4 2-/ZrO23.5g，四氢呋喃560ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉SO4 2-/ZrO2(可循环使用)，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10mmHg)的成分，得无色液体188g，收率90.9％，纯度(GC检测)98.89％。
实施例4：制备6-氯甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷
在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-氯-1,1-二甲氧基乙烷150g(1.2mol)，SO4 2-/ZrO24.5g，四氢呋喃600ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉SO4 2-/ZrO2(可循环使用)，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10mmHg)的成分，得无色液体138.5g，收率85.1％，纯度(GC检测)92.34％。
实施例5：制备6-氯甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷
在反应瓶中，加入1,1-环丙基二甲醇102.1g(1.00mol)、2-氯-1,1-二甲氧基乙烷144g(1.15mol)，SO4 2-/TiO21.5g，四氢呋喃500ml，在45-55℃搅拌反应5-8小时，反应结束后，过滤除掉SO4 2-/TiO2(可循环使用)，回收四氢呋喃后减压蒸馏收集38-45℃(0.10mmHg)的成分，得无色液体141.2g，收率86.8％，纯度(GC检测)92.54％。
实施例6：1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的制备
氮气保护下，将6-溴甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷103.5g(0.5mol)溶于500ml四氢呋喃中，加入48.0g(0.5mol)叔丁醇钠，于10-20℃搅拌反应0.5-1.0小时后，再加入24.0g(0.25mol)叔丁醇钠继续反应1.0-3.0小时，反应完毕后，向反应液中加入环己烷500ml，搅拌反应10-30分钟，有大量固体析出，滤过除掉不溶物，将液体转移至另外的反应器中，滴加20ml水(含有催化量的乙酸)，搅拌半小时，继续加入200ml水，水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次500ml，合并有机层减压浓缩得1-羟甲基环丙基乙酸甲酯66.9g，收率92.8％，含量98.30％(GC检测)；1H-NMR((500MHz,CDCl3)δ:4.08(2H,s),3.43(2H,s),2.10(3H,s),0.52(4H,m)；MS(CI)m/z 145(M++1)。
实施例7：1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的制备
氮气保护下，将6-氯甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷81.3g(0.5mol)溶于400ml四氢呋喃中，56.1g(0.5mol)叔丁醇钾，于10-20℃搅拌反应0.5-1.0小时后，再加入22.5g(0.2mol)叔丁醇钾继续反应1.0-3.0小时，反应完毕后，向反应液中加入环己烷500ml，搅拌反应10-30分钟，有大量固体析出，滤过除掉不溶物，将液体转移至另外的反应器中，滴加20ml水(含有催化量的乙酸)，搅拌半小时，继续加入200ml水，水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次500ml，减压浓缩得1-羟甲基环丙基乙酸甲酯59.2g，收率82.1％，含量97.23％(GC检测)。
实施例8：1-溴甲基环丙基乙酸甲酯的制备
将72g(0.5mol)1-羟甲基环丙基乙腈溶于500ml二氯甲烷中，冷却至0℃-10℃，然后向混合液中滴加含有46g(0.17mol)三溴化磷的二氯甲烷溶液，保持溶液温度为0℃-10℃，滴加完毕后升至室温继续搅拌反应1.5-5小时，反应完毕后，冷却溶液至0℃-10℃，滴加20％的碳酸钠溶液调节pH值为7.5-8.5，分层，收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取两次，合并，浓缩得红色液体99.2g，收率96.0％。
实施例9：1-氰基甲基环丙基乙酸甲酯的制备
将1-溴甲基环丙基乙酸甲酯103.5g(0.5mol)，氰化锌61.6g(0.525mol)，碘化亚铜1.0g(5mmol)溶于300ml DMF中，混合物于50℃-60℃下反应4-7小时，反应完毕后，冷却至室温，加入500ml水及500ml甲苯，搅拌反应5-30分钟，静止分层，收集水层并用乙酸乙酯提取三次，每次500ml，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到粗品，粗品用正己烷/乙酸乙酯＝4:1快速柱层析，得到淡黄色液体71.4g，收率93.3％，含量99.0％(GC检测)
实施例10：1-羟甲基环丙基乙腈
向1-氰基甲基环丙基乙酸甲酯153.2g(1mol)溶于1000ml甲醇中，加入碳酸钾152g(1.1mol)，回流保温6h，检测反应完全后回收甲醇(可套用)，蒸至60℃无溶剂出，加入乙酸乙酯500ml，水500ml，分层，水层用乙酸乙酯萃取两次，每次500ml，回收溶剂，得到产物94.7g，含量92.5％(GC检测)，收率85.1％。
实施例11：1-溴甲基环丙基乙腈的制备
将55.5g(0.5mol)1-羟甲基环丙基乙腈溶于500ml二氯甲烷中，冷却至0℃-10℃，然后向混合液中滴加含有46g(0.17mol)三溴化磷的二氯甲烷溶液，保持溶液温度为0℃-10℃，滴加完毕后升至室温继续搅拌反应1.5-5小时，反应完毕后，冷却溶液至0℃-10℃，滴加20％的碳酸钠溶液调节pH值为7.5-8.5，分层，收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取两次，合并，浓缩得红色液体83.5g，收率96.0％。
实施例12：1-异硫脲甲基环丙基乙腈氢溴酸盐的制备
将17.4g(0.1mol)1-溴甲基环丙基乙腈、硫脲8.0g(0.105mol)溶于100ml乙腈中，加热回流4-8小时，冷却至0℃以下，搅拌1小时以上，过滤，得白色固体23.3g，收率93.2％，熔点154.3-156.1℃。
实施例13：1-巯基甲基环丙基乙酸的制备
向反应瓶中加入240mL30％氢氧化钠溶液(含氢氧化钠2.4mol)和1-异硫脲甲基环丙基乙腈氢溴酸盐100g(0.4mol)，机械搅拌，升温回流反应，检测反应完全后冷却到0℃以下，滴加浓盐酸调pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取三次，每次300ml，合并乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后过滤；滤液浓缩，蒸出大部分乙酸乙酯后，向体系加入正己烷接着减压蒸馏，得粗品，粗品用乙酸乙酯/正己烷(1:4)溶解后，于0℃析出白色晶体，过滤，干燥得白色固体53.5g，产率91.4％，HPLC含量98.9％，熔点43-45℃，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:11.45(S,1H),2.63(d,2H),2.52(S,2H),1.35(t,1H),0.57(m,4H)。

Claims (10)

1.一种如下式I的化合物，
2.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化剂存在下进行缩醛交换反应得到。
3.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应的溶剂选自C6～C8的芳烃、C2～C6的醚或四氢呋喃中的至少一种；所使用的固体酸催化剂为阳离子交换树脂或SO4 2-/MxOy；反应温度为40℃-80℃，反应时间为1-24小时，其中：MxOy为锆系或钛系的氧化物。
4.如权利要求3所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应的溶剂为四氢呋喃；所使用的固体酸催化剂为全氟磺酸树脂、SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2；反应温度为45-55℃，反应时间为5-8小时。
5.如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应物1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比例为1:1.0～1.8；固体酸催化剂的用量为2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷质量的0.5％～5％。
6.如权利要求5所述的式I化合物的制备方法，其特征在于反应物1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷的摩尔比例为1:1.0～1.4。
7.一种孟鲁司特钠中间体1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将权利要求1所述的式I化合物用有机碱进行处理；然后用含有乙酸的水溶液进行水解，即得。
8.如权利要求7所述的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的制备方法，其特征在于使用的有机碱为苯酚钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；反应溶剂为：C2～C6的醚或四氢呋喃中的至少一种；反应温度为0-20℃。
9.如权利要求7所述的1-羟甲基环丙基乙酸甲酯的制备方法，其特征在于所用的乙酸的质量为催化剂量。
10.权利要求1所述的式I化合物在制备孟鲁司特钠中的用途。
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