CN109810093A - 一种比拉斯汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法，其名称为1‑哌啶甲酸,4‑[1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]‑,1,1‑二甲基乙基酯。上述中间体化合物由2‑(4‑哌啶)‑1H‑苯并咪唑经过二碳酸二叔丁酯保护后，进一步与2‑乙氧基氯乙烷发生取代反应生成。上述产物在酸性条件下脱保护发生取代反应生成1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑2‑哌啶‑4‑基‑1H‑苯并咪唑。本发明提供的比拉斯汀新中间体的制备方法，为比拉斯汀合成提供了新的途径，所用原料价廉易得，制备成本低，整体工艺简单，并具有较高的收率和纯度，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯的制备方法。
背景技术
比拉斯汀，化学名为2-[4-(2-(4-(1-(2-羟乙基)苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式为：
其分子式为C21H31N3O3，分子量为373.49。
比拉斯汀为西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H1受体拮抗剂，是一种治疗过敏性鼻炎结膜炎和荨麻疹症状的新型抗过敏药，较第1代抗组胺药有较低的中枢神经***镇静作用，且服用后嗜睡乏力等副作用小。2010年9月获得欧盟上市批准，随后在德国、英国、丹麦、保加利亚、瑞典、西班牙、冰岛、葡萄牙、比利时和立陶宛等国家上市；2006年4月美国FDA批准其开展临床试验，目前正展开Ⅲ期临床试验。
专利ZL97114905.4所提供的比拉斯汀的制备方法如下：
上述方法以2-[4-(1-(4,4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基]乙基对甲苯磺酸酯以及2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑为起始原料，经过烷基化反应得到一个中间体产物；再由此中间体与2-氯乙基***发生取代反应，得到第二个中间体；最后水解得到终产品，反应的总收率为37.37％。该专利在中国2017年6月3日到期。
专利CN101952273A(WO2009102155A2)提供的比拉斯汀的制备方法如下：
该方法分别以4-溴苯乙醇为起始原料合成2-[4-(2-甲级磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯，然后在碳酸钠作用下于1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合得到C，再经过取代生产2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；再经过水解、正丁醇结晶获得最终产品。该方法总收率52.1％。该专利保护了化合物A、C及其制备专利。
目前比拉斯汀的制备工艺较为复杂，反应步骤较长，其收率较低。
因此开发新的比拉斯汀中间体，以及该中间体的制备方法，以开发一种工艺简单，具有较高的收率和纯度的比拉斯汀的制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种比拉斯汀新中间体的制备方法，该中间体名称为1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯，结构式如下所示：
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
所述化合物由式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成，其制备路线如下：
其中式Ⅰ所示的化合物在经过二碳酸二叔丁酯保护后参与反应。
作为优选的方案，上述取代反应在至少一种选自下组的碱的存在下进行：氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠和叔丁醇钾。优选碳酸钾。
上述目的化合物的制备方法包括以下步骤：
1)在溶剂中加入碱、经过二碳酸二叔丁酯保护的式Ⅰ化合物及2-乙氧基氯乙烷，温度为0～100℃条件下发生取代反应，得溶液1；
2)蒸干溶液1的溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，减压浓缩后得式Ⅱ化合物。
作为优选的方案，步骤1)中式Ⅰ化合物和2-乙氧基氯乙烷的摩尔比为1：1～1.8。
作为优选的方案，步骤1)中式Ⅰ所示的化合物与碱的摩尔比为1：3-5。
作为优选的方案，上述取代反应的溶剂选自四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。优选N,N-二甲基乙酰胺。
作为优选的方案，步骤1)所述的温度为80℃。
本发明的目的之二在于提供一种按照目的一的方法制备得到的比拉斯汀中间体式Ⅱ化合物，其名称为1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：按照目的一的制备方法，比拉斯汀中间体1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯(式Ⅱ化合物)由2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑(式Ⅰ化合物)与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成。
本发明的目的之三在于提供一种1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(式Ⅲ化合物)的制备方法，其由目的二的1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯(式Ⅱ化合物)在酸性条件下生成。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ所示化合物在酸性条件下发生取代反应生成式Ⅲ所示化合物，其制备路线如下：
包括以下步骤：
1)在溶剂1中加入碱、经过二碳酸二叔丁酯保护的式Ⅰ化合物及2-乙氧基氯乙烷，温度为0～100℃条件下发生取代反应，得溶液1；
2)蒸干溶液1的溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，减压浓缩后得式Ⅱ化合物；
3)在溶剂2中加入上步所得式Ⅱ化合物和酸，发生取代反应后得溶液2；
4)蒸干溶剂2后用二氯甲烷萃取，减压浓缩后得式Ⅲ化合物。
作为优选的方案，溶剂2选自选自四氢呋喃、甲醇、乙醇和水的一种或多种，优选四氢呋喃。
作为优选的方案，步骤3)所述酸为盐酸。
本发明的目的之四在于提供一种比拉斯汀的制备方法，其包含由2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯的过程。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
上述制备方法包括以下步骤：
1)碱性条件下式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成式Ⅱ化合物；
2)式Ⅱ化合物在酸性条件下发生取代反应生成式Ⅲ化合物；
3)在碳酸钠作用下式Ⅲ化合物与2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯缩合得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-
基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；
4)上步产物与氢氧化钠反应发生水解，再经过重结晶精制获得
2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，即比拉斯汀。
本发明的有益效果在于：本发明提供的一种新的比拉斯汀中间体的制备方法，相对于专利CN104402773A(WO2009102155A2)，整体工艺简单，反应温度适中，具有较高的收率和纯度，并且为比拉斯汀的制备提供了新的中间体以及新的合成途径。本发明的制备方法适合工业规模制备，所用试剂价廉易得，加料方便，运输储存简单，且制备成本低。
附图说明
图1为实施例1产物的高效液相色谱图。
图2为实施例2产物的高效液相色谱图。
图3为实施例3产物的高效液相色谱图。
图4为实施例4产物的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中，采用的仪器及色谱条件如下：
色谱仪：Agilent-1260LC2
检测器检测波长：220nm
实施例1
式Ⅱ化合物的制备：
1)在三口瓶中，依次加入式I化合物150g，2-乙氧基氯乙烷70.25g，N,N-二甲基乙酰胺500ml，氢氧化钾139.5g；
2)升温至80℃反应，当液相中控至原料I<0.5％,开始后处理；
3)减压蒸干溶剂N,N-二甲基乙酰胺，冰浴下缓慢加入500ml冰水，然后用乙酸乙酯萃取200ml*4次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤200ml*2次，合并水层，用乙酸乙酯萃取200ml*1次。合并有机层。减压浓缩至断流得到中间体II，其重量为180g，收率为97％。
将得到的中间体II进行高效液相色谱分析，图谱如图1所示。图谱中共出现4个峰，数据如表1所示。
表1液相色谱结果分析
实施例2
式Ⅱ化合物的制备：
1)在三口瓶中，依次加入式I化合物50g，2-乙氧基氯乙烷21.6g，N,N-二甲基乙酰胺250ml，碳酸钾120g；
2)升温至80℃反应，当液相中控至原料I<0.5％,开始后处理；
3)减压蒸干溶剂N,N-二甲基乙酰胺，冰浴下缓慢加入250ml冰水，然后用乙酸乙酯萃取100ml*4次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤100ml*2次，合并水层，用乙酸乙酯萃取100ml*1次。合并有机层。减压浓缩至断流得到中间体II，其重量为55.8g，收率为90％。
将得到的中间体II进行高效液相色谱分析，图谱如图2所示。图谱中共出现6个峰，数据如表2所示。
表2液相色谱结果分析
实施例3
式Ⅲ化合物的制备：
1)在三口瓶中，依次加入中间体II 100g，加入250ml四氢呋喃，降温至0～5℃反应，缓慢滴加105ml浓盐酸，滴毕搅拌过夜；
2)液相中控至原料II<0.5％,开始后处理；
2)减压蒸干溶剂四氢呋喃，然后用二氯甲烷萃取300ml*3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤200ml*2次，合并水层，用二氯甲烷萃取200ml*2次。合并有机层。减压浓缩至断流得到中间体III，其重量为70.2g，收率96％。
将得到的中间体III进行高效液相色谱分析，图谱如图3所示。图谱中共出现5个峰，数据如表3所示。
表3液相色谱结果分析
实施例4
式Ⅲ化合物的制备：
1)在三口瓶中，依次加入中间体II 100g，加入250ml甲醇，降温至0～5℃反应，缓慢滴加105ml浓盐酸，滴毕搅拌过夜；
2)液相中控至原料II<0.5％,开始后处理；
2)减压蒸干溶剂甲醇，然后用二氯甲烷萃取300ml*3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤200ml*2次，合并水层，用二氯甲烷萃取200ml*2次。合并有机层。减压浓缩至断流得到中间体III，其重量为66.5g，收率91％。
将得到的中间体III进行高效液相色谱分析，图谱如图4所示。图谱中共出现6个峰，数据如表4所示。
表4液相色谱结果分析
根据以上实施例，实施例1和实施例3的产物收率以及纯度都更高，可作为优选的方案。
本发明通过提供新的比拉斯汀中间体及其制备方法，为比拉斯汀的制备提供了新的途径。提供的制备方法所用试剂价廉易得，反应温度适中，整体工艺简单，且产品收率高，适合工业规模制备。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种下式的式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物由式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷在碱性条件下发生取代反应生成，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物在经过二碳酸二叔丁酯保护后参与反应。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应在至少一种选自下组的碱的存在下进行：氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠和叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在溶剂中加入碱、经过二碳酸二叔丁酯保护的式Ⅰ化合物及2-乙氧基氯乙烷，温度为0～100℃条件下发生取代反应，得溶液1；
2)蒸干溶液1的溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，减压浓缩后得式Ⅱ化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的式Ⅰ化合物和2-乙氧基氯乙烷的摩尔比为1：1～1.8。
6.由权利要求1所述的制备方法制备的式Ⅱ化合物。
7.下式的式Ⅲ所示化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ所示化合物在酸性条件下发生取代反应生成式Ⅲ所示化合物，其制备路线如下：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在溶剂1中加入碱、经过二碳酸二叔丁酯保护的式Ⅰ化合物及2-乙氧基氯乙烷，温度为0～100℃条件下发生取代反应，得溶液1；
2)蒸干溶液1的溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，减压浓缩后得式Ⅱ化合物；
3)在溶剂2中加入上步所得式Ⅱ化合物和酸，发生取代反应后得溶液2；
4)蒸干溶剂2后用二氯甲烷萃取，减压浓缩后得式Ⅲ化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂2选自选自四氢呋喃、甲醇、乙醇和水的一种或多种。
10.一种比拉斯汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)碱性条件下式Ⅰ所示的化合物与2-乙氧基氯乙烷发生取代反应生成式Ⅱ化合物；
2)式Ⅱ化合物在酸性条件下发生取代反应生成式Ⅲ化合物；
3)在碳酸钠作用下式Ⅲ化合物与2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯缩合得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；
4)上步产物与氢氧化钠反应发生水解，再经过重结晶精制获得2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，即比拉斯汀。
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