CN104177331A

CN104177331A - 比拉斯汀的制备方法

Info

Publication number: CN104177331A
Application number: CN201410458092.8A
Authority: CN
Inventors: 修利伟; 杜立民; 王宁; 谈敦潮; 邹德超; 赵大龙; 王珂
Original assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
Current assignee: BEIJING COLLAB PHARMA Co Ltd
Priority date: 2014-09-10
Filing date: 2014-09-10
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2034-09-10
Also published as: CN104177331B

Abstract

本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，包括：将具有式(II)结构的化合物转化为具有式(III)结构的化合物，然后将具有式(III)结构的化合物水解得到比拉斯汀，本发明所述的具有式(II)结构的化合物，其制备工艺比较简单，且通过将式(II)结构的化合物转化为具有式(III)结构的化合物的方法也比较简单，所以，本发明提供的制备比拉斯汀的制备方法成本较低，且总收率较高。

Description

比拉斯汀的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种比拉斯汀的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(bilastine)为西班牙FAES制药公司开发的第二代组胺H1受体拮抗剂，较一代组胺H1受体拮抗剂有较低的中枢神经***镇静作用，服药后嗜睡乏力等副作用小，是极具市场前景的治疗过敏性鼻炎，荨麻疹的药物，其结构如式(I)所示，

目前，关于比拉斯汀的制备方法的报道较多，如：

西班牙化工品与医药产品生产股份公司在专利CN1105716C及ES2151442中报道了制备比拉斯汀及中间体的方法，其反应历程如合成路线1所示，

合成路线1

该路线中用到丁基锂或格式试剂，需要无水无氧，条件要求苛刻；环氧乙烷是危险品，毒性大；整体路线较长，收率较低。

Synthetic Communications,41:1394-1402,2011也报道一种制备比拉斯汀的制备方法，其反应历程如合成路线2所示，从合成路线2可以看出，该反应中的第一步反应需要无水无氧操作，且用到昂贵Pd(PPh₃)₄作催化剂，硼酐或锡试剂都比较贵，锡试剂毒性较大，第二步反应中硼烷二甲硫醚有难闻气味且毒性较大。

合成路线2

此外，CN102675101A报道一种制备比拉斯汀的制备方法，其反应历程如合成路线3所示，从合成路线3可以看出，该方法用傅克反应，产生大量的废酸，还原羰基用基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙反应，用Zn(Hg)齐、水合肼，毒性较大；由于分子内酯的存在，造成副反应较多，产物较难纯化。

合成路线3

综上述，现有的合成比拉斯汀的方法其操作条件比较苛刻，毒性大，原料昂贵，且操作繁琐，反应总收率较低。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种比拉斯汀的制备方法，该制备方法成本低，且总收率较高。

本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，包括：

1)将具有式(II)结构的化合物转化为具有式(III)结构的化合物，

其中，R为C1～C4的烷基；

2)将具有式(III)结构的化合物水解，得到比拉斯汀。

优选的，所述步骤1)具体为：

将具有式(II)结构的化合物与甲基化试剂在碱性条件下反应，得到具有式(III)结构的化合物。

优选的，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。

优选的，所述反应的碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、LiHMDS或二异丙基胺基锂。

优选的，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备：

将具有式(IV)结构的化合物和具有式(V)结构的化合物反应，得到具有式(II)结构的化合物，

式(IV)，其中，R为C1～C4的烷基，R’为磺酸酯基，

优选的，所述反应的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺中的一种或几种。

优选的，所述具有式(IV)结构的化合物按照以下方法制得，

将具有式(VI)结构的化合物与磺酰氯反应，得到具有式(IV)结构的化合物，

式(VI)，其中，R为C1～C4的烷基。

优选的，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

优选的，所述具有式(VI)结构的化合物按照以下方法制备：

将具有式(VII)结构的化合物还原，得到具有式(VI)结构的化合物，式(VII)，其中，R为C1～C4的烷基。

优选的，所述还原用还原剂为硼烷。

与现有技术相比，本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，包括：将具有式(II)结构的化合物转化为具有式(III)结构的化合物，然后将具有式(III)结构的化合物水解得到比拉斯汀，本发明所述的具有式(II)结构的化合物，其制备工艺比较简单，且通过将式(II)结构的化合物转化为具有式(III)结构的化合物的方法也比较简单，所以，本发明提供的制备比拉斯汀的制备方法整体成本较低，且总收率较高，实验结果表明，本发明提供的制备方法，其总收率高达40～45％，且产品纯度达到99.5％以上。

附图说明

图1为本发明实施例5提供的比拉斯汀的¹H NMR谱。

具体实施方式

本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，包括：

其中，R为C1～C4的烷基；

2)将具有式(III)结构的化合物水解，得到比拉斯汀。

按照本发明，本发明将具有式(II)结构的化合物转化为具有式(III)结构的化合物，具体的，本发明优选将具有式(II)结构的化合物与甲基化试剂在碱性条件下反应，得到具有式(III)结构的化合物，所述甲基化试剂优选为硫酸二甲酯或碘甲烷；所述反应的碱优选为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、LiHMDS或二异丙基胺基锂，更优选为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；所述反应的溶剂优选为芳烃类化合物、醚类化合物、卤代烷类化合物、酯类化合物，酰胺类化合物、砜类化合物、腈类化合物或酮类化合物，更优选为甲苯、***、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或几种，最优选为四氢呋喃；所述具有式(II)结构的化合物与所述甲基化试剂的摩尔比优选为1:(2～5),更优选为1：(2～3)；所述反应的温度优选为-20～80℃，更优选为0～50℃；所述反应的时间优选为0.15～8小时，更优选为0.5～5小时。

按照本发明，本发明所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备：

式(IV)，其中，R为C1～C4的烷基，R’为磺酸酯基，

具体的，本发明将具有式(IV)结构的化合物和具有式(V)结构的化合物反应，所述具有式(IV)结构的化合物与所述具有式(V)结构的化合物的摩尔比优选为(1～5):1，更优选为(1～2):1；所述反应的温度优选为-20～100℃，更优选为0～50℃；所述反应的时间优选为2～24小时，更优选为4～16小时；所述反应的溶剂优选为芳烃类化合物、醚类化合物、卤代烷类化合物、酯类化合物，酰胺类化合物、砜类化合物、腈类化合物或酮类化合物，更优选为甲苯、***、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或几种，最优选为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈。

为了使反应更好的进行，本反应优选在缚酸剂存在条件下反应，所述缚酸剂优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺中的一种或几种，更优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺，最优选为碳酸钠或碳酸钾。

此外，本发明对具有式(V)结构的化合物的来源没有特殊限定，市场购买即可，本发明所述具有式(IV)结构的化合物优选按照以下方法制得，

式(VI)，其中，R为C1～C4的烷基。

具体的，本发明将具有式(VI)结构的化合物与磺酰氯反应，得到具有式(IV)结构的化合物，所述磺酰氯优选为甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，更优选为对甲基苯磺酰氯，所述具有式(VI)结构的化合物与所述磺酰氯的摩尔比优选为1:(1～1.2)；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷，所述反应优选在室温条件下反应，所述反应的时间优选为1～3小时。

本发明所述具有式(VI)结构的化合物按照以下方法制备：

具体的，本发明将具有式(VII)结构的化合物还原，得到具有式(VI)结构的化合物，所述还原用还原剂优选为硼烷，更优选为硼烷的四氢呋喃溶液；所述具有式(VII)结构的化合物与所述硼烷的摩尔比优选为1：(1～1.2)；所述反应的溶剂优选为四氢呋喃，所述反应的温度优选为室温。

为了得到纯度更高的产物，本发明优选将反应液用2N的盐酸水溶液淬灭，然后将有机相减压浓缩，将得到的浓缩液中加入2N的盐酸水溶液和二氯甲烷稀释，然后二氯甲烷萃取，得到产品。

本发明将具有式(III)结构的化合物水解，得到比拉斯汀。

按照本发明，将具有式(III)结构的化合物水解，得到比拉斯汀，本发明所述水解优选在碱性条件下水解，碱性条件水解的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述具有式(III)结构的化合物与所述碱的摩尔比为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)；所述水解反应的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇，所述水解反应的温度优选在室温条件下进行。

本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法，通过以市售的具有式(VII)结构的化合物为起始原料，制备得到具有式(II)结构的化合物，再将具有式(II)结构的化合物通过甲基化、水解得到比拉斯汀，整个制备过程均比较简单，没有涉及复杂的反应以及昂贵的试剂，且其后处理均为萃取、分液、浓缩等简单的后处理方法，不需要柱层析，大大简化了实验操作，节约了成本，有利于工业化生产；且本发明提供的方法总收率以及产品的纯度都比较高。

下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

2-[4-(2-羟乙基苯基)]乙酸甲酯(式(VI)结构的化合物)的制备

0℃下，在氮气氛围中，30min内向溶解有20.0g式(VII)结构的化合物(其中，R为甲基)的四氢呋喃(260mL)溶液中滴加100mL、0.1N的硼烷四氢呋喃溶液，滴毕，升至室温搅拌2h，用130mL 2N盐酸水溶液淬灭，减压浓缩，加入500mL二氯甲烷和250mL 2N盐酸水溶液，分液，水相用250mL*2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到16.2g无色油状物2-[4-(2-羟乙基苯基)]乙酸甲酯，收率为87.2。

通过高效液相色谱对实施例1制备得到的2-[4-(2-羟乙基苯基)]乙酸甲酯进行检测，结果表明，其纯度为98.5；

通过核磁对实施例1制备得到的2-[4-(2-羟乙基苯基)]乙酸甲酯进行检测，结果表明，¹H NMR(CDCl₃，500MHz，TMS,)δ:2.84(t,2H)；3.60(s,2H)；3.69(s,3H)；3.83(t,2H)；7.177-7.23(m,4H).

实施例2

2-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基苯基)]乙酸甲酯(式(IV)结构的化合物)的制备

室温下，将135.0mL三乙胺、63.1g实施例1制备的化合物、67.9g对甲基苯磺酰氯、600mL干燥二氯甲烷溶液加入反应瓶中，搅拌2小时，反应完毕后，300mL*3纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到97.9g黄色油状物2-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基苯基)]乙酸甲酯，收率为80.2％。

通过高效液相色谱对实施例2制备得到的2-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基苯基)]乙酸甲酯进行检测，结果表明，其纯度为97.4％；

通过核磁对实施例2制备得到的2-[4-(2-对甲苯磺酰氧基乙基苯基)]乙酸甲酯进行检测，结果表明，¹HNMR(CDCl₃，500MHz，TMS,)δ:2.43(S,3H)；2.93(t,2H)；3.59(s,2H)；3.69(S,3H)；4.19(t,2H)；7.07(d,2H)；7.17(d,2H)；7.29(d,2H)；7.69(d,2H).

实施例3

2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙酸甲酯(式(II)结构的化合物)的制备

室温下，在氮气氛围中，向260ml N,N-二甲基甲酰胺中加入23.6g实施例2制备的化合物、18.5g具有式(V)结构的化合物、7.5g碳酸钠，升温至60℃，反应过夜，将反应体系倾倒入500mL冰水中，搅拌2小时，抽滤，100ml纯化水洗涤，50℃减压干燥后，得到20.6g淡黄色粉末2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙酸甲酯，收率为67.7％。

通过高效液相色谱对实施例3制备得到的2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙酸甲酯进行检测，结果表明，其纯度为96.8％；

通过核磁对实施例3制备得到的2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)乙酸甲酯进行检测，结果表明，¹H NMR(d₆-DMSO，500MHz，TMS)δ:1.02(t,3H)；2.14(m,2H)；2.29(m,2H)；2.73(m,1H)；3.15(m,2H)；3.19(m,4H)；3.64(m,9H)；3.72(s,2H)4.47(t,2H)；7.20(m,4H)；7.47(t,2H)；7.90(d,2H)。.

实施例4

2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯(式(III)结构化合物)的制备

10℃下，将7.5g叔丁醇钾加入溶解了15.0g实施例3制备的化合物的干燥四氢呋喃(260mL)中，加毕后降温至0℃，滴加碘甲烷(4.2mL)，滴毕后反应液逐渐升至室温，搅拌2h，反应完毕后用1N盐酸水溶液(130ml)调pH至7，减压浓缩，加入乙酸乙酯(300mL)、纯化水(300mL)，萃取分液，有机相用100ml*3水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得14.6g黄色固体2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯，收率为91.6％。

通过高效液相色谱对实施例4制备得到的2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯进行检测，结果表明，其纯度为98.2％；

通过核磁对实施例4制备得到的2-(4-{2-[4-(2-乙氧乙基-1H苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯进行检测，结果表明，¹H NMR(d₆-DMSO，500MHz，TMS)δ:1.00(t,3H)；1.62(s,6H)；2.13(m,2H)；2.29(m,2H)；2.71(m,1H)；3.15(m,2H)；3.24(m,4H)；3.67(m,9H)；4.44(t,2H)；7.21(m,4H)；7.58(t,2H)；7.82(d,2H)

实施例5

比拉斯汀的制备

室温下，向反应瓶内加入水500mL、甲醇500mL、氢氧化钠12.1g、实施例4制备的化合物52.0g，搅拌6h，反应完毕后用6N盐酸水溶液调pH至7，析出白色固体，抽滤，50℃减压干燥，得到46.1g白色粉末比拉斯汀，收率为91.3％。

通过高效液相色谱对实施例5制备得到的比拉斯汀进行检测，结果表明，其纯度为99.5％；

通过核磁对实施例5制备得到的比拉斯汀进行检测，结果参见图1，图1为本发明实施例5提供的比拉斯汀的¹H NMR谱，其谱图数据为，¹H NMR(d₆-DMSO，500MHz，TMS),δ:0.99(t,3H)；1.45(s,6H)；1.88(m,4H)；2.10(m,2H)；2.52(t,2H)；2.73(t,2H)；3.03(m,3H)；3.33(q,2H)；3.64(t,2H)；4.38(t,2H)；7.16(m,6H)；7.51(d,2H).

实施例6

比拉斯汀的制备

室温下，向反应瓶内加入水500mL、甲醇500mL、氢氧化锂11.3g、实施例4制备的化合物43.2g，室温搅拌6h，反应完毕后用6N盐酸水溶液调pH至7，析出白色固体，抽滤，50℃减压干燥，得到38.6g白色粉末比拉斯汀，收率为92.1％。

通过高效液相色谱对实施例6制备得到的比拉斯汀进行检测，结果表明，其纯度为99.7％；

通过核磁对实施例6制备得到的比拉斯汀进行检测，结果表明，¹H NMR(d₆-DMSO，500MHz，TMS),δ:0.99(t,3H)；1.45(s,6H)；1.88(m,4H)；2.10(m,2H)；2.52(t,2H)；2.73(t,2H)；3.03(m,3H)；3.33(q,2H)；3.64(t,2H)；4.38(t,2H)；7.16(m,6H)；7.51(d,2H).

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种比拉斯汀的制备方法，包括：

其中，R为C1～C4的烷基；

2)将具有式(III)结构的化合物水解，得到比拉斯汀。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、LiHMDS或二异丙基胺基锂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备：

式(IV)，其中，R为C1～C4的烷基，R’为磺酸酯基，

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述反应的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶和二异丙基乙基胺中的一种或几种。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(IV)结构的化合物按照以下方法制得，

式(VI)，其中，R为C1～C4的烷基。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(VI)结构的化合物按照以下方法制备：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述还原用还原剂为硼烷。