CN109354580A - 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 - Google Patents
一种盐酸多奈哌齐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109354580A CN109354580A CN201811389075.8A CN201811389075A CN109354580A CN 109354580 A CN109354580 A CN 109354580A CN 201811389075 A CN201811389075 A CN 201811389075A CN 109354580 A CN109354580 A CN 109354580A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- doneppezil hydrochloride
- added
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸多奈哌齐的制备方法。以2‑氯甲基‑4，5‑二甲氧基苯甲醛和(1‑甲氧基哌啶‑4‑基)乙醛为原料，经Wittig反应，分子内不对称氢酰化反应，取代，成盐得到盐酸多奈哌齐。本发明采用全新的原料，廉价易得，反应步骤较短，产品收率明显提高。采用贵金属催化的分子内不对称氢酰化反应，克服了现有技术中加氢过程的选择性问题，并且在后处理中实现了催化剂的回收。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长效、可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。卫材制药涉及的合成路线为：
该路线总收率不足20％
目前合成盐酸多奈哌齐的方法主要有以下几种：
方法一：德国拜尔公司在专利EP0711756A1中公开了以下反应式：
上述工艺方法存在杂质多(粗品含5％)，收率低且不稳定，催化剂不易回收等缺点，给工业生产带来很多困难。
CN1030752公开了一种以Boc保护的哌啶基甲醛与5，6-二甲基-1-茚酮为原料，经加氢、脱Boc保护，再与氯苄反应生成多奈哌齐的方法。此合成工艺的缺点在于在还原α，β-不饱和羰基缩合产物时存在碳碳双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和收率。
方法二：US2004014321A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先经催化加氢得到氢化物，再与溴化苄反应得到多奈哌齐
其缺点是该工艺最后一步与溴化苄反应后的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应产生杂质，需精制才能除去，收率也仅为70-75％。
EP0711756A1将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮先与溴化苄反应在催化氢化得到多奈哌齐，该工艺苄基在还原过程中容易脱掉从而生成较多杂质，产品需多次精制才能合格，导致收率较低。
CN101723878A直接以氢化物5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮为原料与取代磺酸苄酯缩合得到多奈哌齐，收率较高，纯度在97％左右，但氢化物的制备过程仍较复杂。
此外，公告号为CN100436416C的专利公开了一种以1-Boc-4-哌啶甲醛与丙二酸二乙酯为原料制备盐酸多奈哌齐的方法，路线如下：
该工艺的缺点在于操作步骤较多，导致收率较低。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种盐酸多奈哌齐的制备方法，与现有技术相比，本发明提供的方法反应步骤较短，收率较高，产品纯度较高。适合工业化生产。
本发明提供的盐酸多奈哌齐的制备方法，按以下步骤进行：
(1)化合物I和化合物II在非质子溶剂中在碱的作用下发生Wittig反应得到化合物III；
(2)化合物III在催化剂作用下发生分子内不对称氢酰化反应，反应结束后加入一种酸搅拌30min，然后加入一种碱的水溶液，萃取分液，有机相浓缩得到化合物IV；
(3)化合物IV在碱的作用下与氯苄反应并加入盐酸成盐得到盐酸多奈哌齐；反应路线如下：
步骤(1)中非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
步骤(1)中所用碱为氢氧化钠，碳酸钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种
步骤(1)中将化合物II缓慢滴加到化合物I中，滴加时间控制在30～60min。
步骤(2)中催化剂为含降冰片二烯(NBD)配体的Rh(dppe)ClO4，Rh(dppp)ClO4，Rh(dppb)ClO4中的一种。
步骤(2)中加入的酸为浓盐酸、甲酸、醋酸中的一种，碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
步骤(3)中碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
步骤(3)中化合物IV，氯化苄与碱的摩尔比为1：1：1.1～1.5。
相对于现有技术，本发明取得以下有益效果：
(1)采用全新的原料和路线，廉价易得，反应步骤较短，产品收率明显提高。
(2)采用金属催化的分子内不对称氢酰化反应，克服了现有技术中加氢过程的选择性问题，并且在后处理中可以实现催化剂的回收。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不因此而限定本发明的内容。
实施例1：化合物III的制备
500mL三口瓶中加入DMF100mL，降温至0-10℃，加入33.36g三苯基膦，加入27.25g化合物I，升温至50～60℃反应，4h后TLC检测化合物I基本反应完全，氮气置换三次，加入氢氧化钠1.87g，搅拌反应30min；反应液冷却至0～10℃，缓慢滴加化合物II的DMF溶液(10g溶于20mL)，控温0～10℃反应，1.5h后HPLC检测基本反应完全，加入水和正庚烷各50mL搅拌30min，静置分液，加入30mL*3水洗有机相三次，每次水洗后过滤，有机相加入无水硫酸钠5.00g搅拌30min，过滤，减压整除正庚烷，得到化合物III18.23g，收率89.7％，HPLC检测纯度99.0％。
实施例2：化合物III的制备
500mL三口瓶中加入四氢呋喃100mL，降温至0-10℃，加入33.36g三苯基膦，加入27.25g化合物I，升温至50～60℃反应，4h后TLC检测化合物I基本反应完全，氮气置换三次，加入碳酸钠4.95g，搅拌反应30min；反应液冷却至0～10℃，缓慢滴加化合物II的四氢呋喃溶液(10g溶于20mL)，控温0～10℃反应，1.5h后HPLC检测基本反应完全，加入水和正庚烷各50mL搅拌30min，静置分液，加入30mL*3水洗有机相三次，每次水洗后过滤，有机相加入无水硫酸钠5.00g搅拌30min，过滤，减压整除正庚烷，得到化合物III18.45g，收率90.8％，HPLC检测纯度99.5％。
实施例3：化合物III的制备
500mL三口瓶中加入100mL二氯甲烷，降温至0-10℃，加入33.36g三苯基膦，加入27.25g化合物I，升温至50～60℃反应，4h后TLC检测化合物I基本反应完全，氮气置换三次，加入乙醇钠3.18g，搅拌反应30min；反应液冷却至0～10℃，缓慢滴加化合物II的二氯甲烷溶液(10g溶于20mL)，控温0～10℃反应，1.5h后HPLC检测基本反应完全，加入水和正庚烷各50mL搅拌30min，静置分液，加入30mL*3水洗有机相三次，每次水洗后过滤，有机相加入无水硫酸钠5.00g搅拌30min，过滤，减压整除正庚烷，得到化合物III18.69g，收率92.0％，HPLC检测纯度99.1％。
实施例4：化合物IV的制备
500mL三口瓶中加入二氯甲烷100mL，加入1.80g[Rh(dppe)(NBD)]ClO4，通入氢气5分钟，随后用氮气置换氢气。将化合物III的二氯甲烷溶液(18.0g溶于36mL二氯甲烷)滴加到上述催化剂溶液中。通入氮气，控温20～30℃反应，2小时后HPLC检测反应基本完全，加入浓盐酸3.60g，搅拌20min，加入10％NaOH水溶液50mL搅拌30min，静置分液，有机相浓缩得到16.26g化合物IV，收率90.3％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例5：化合物IV的制备
500mL三口瓶中加入二氯甲烷100mL，加入1.80g[Rh(dppb)(NBD)]ClO4，通入氢气5分钟，随后用氮气置换氢气。将化合物III的二氯甲烷溶液(18.0g溶于36mL二氯甲烷)滴加到上述催化剂溶液中。通入氮气，控温20～30℃反应，2小时后HPLC检测反应基本完全，加入甲酸3.60g，搅拌20min，加入10％KOH水溶液50mL搅拌30min，静置分液，有机相浓缩得到15.91g化合物IV，收率88.4％，HPLC检测纯度99.2％。
实施例6：化合物IV的制备
500mL三口瓶中加入二氯甲烷100mL，加入1.80g[Rh(dppp)(NBD)]ClO4，通入氢气5分钟，随后用氮气置换氢气。将化合物III的二氯甲烷溶液(18.0g溶于36mL二氯甲烷)滴加到上述催化剂溶液中。通入氮气，控温20～30℃反应，2小时后HPLC检测反应基本完全，加入醋酸3.60g，搅拌20min，加入10％Na2CO3水溶液50mL搅拌30min，静置分液，有机相浓缩得到15.48g化合物IV，收率86.0％，HPLC检测纯度99.3％。
实施例7：盐酸多奈哌齐的制备
在二氯甲烷溶剂中加入15.00g化合物IV，20～30℃溶解后滴加三乙胺5.23g，继续搅拌10分钟，在35℃滴加5.92g氯化苄，控温20～30℃反应，反应结束后抽滤，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，降温至0～10℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，50～60℃干燥，得盐酸多奈哌齐17.23g，收率88.3％，HPLC检测纯度99.1％，最大单杂0.08％。
实施例8：盐酸多奈哌齐的制备
在二氯甲烷溶剂中加入15.00g化合物IV，20～30℃溶解后加入6.48g碳酸钠，继续搅拌10分钟，在35℃滴加5.92g氯化苄，控温20～30℃反应，反应结束后抽滤，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，降温至0～10℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，50～60℃干燥，得盐酸多奈哌齐17.50g，收率89.7％，HPLC检测纯度99.3％，最大单杂0.09％。
实施例9：盐酸多奈哌齐的制备
在二氯甲烷溶剂中加入15.00g化合物IV，20～30℃溶解后加入5.92g碳酸氢钠，继续搅拌10分钟，在35℃滴加5.92g氯化苄，控温20～30℃反应，反应结束后抽滤，滤液浓缩，浓缩物用甲醇溶解，滴加10％的甲醇氯化氢溶液成盐，降温至0～10℃冷却结晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，50～60℃干燥，得盐酸多奈哌齐17.85g，收率91.5％，HPLC检测纯度99.3％，最大单杂0.09％。
Claims (8)
1.一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将化合物I和化合物II溶解于非质子溶剂中，在碱的作用下发生Wittig反应得到化合物III；
(2)化合物III在催化剂作用下发生分子内不对称氢酰化反应，反应结束后加入一种酸搅拌30min，然后加入一种碱的水溶液，得到化合物IV；
(3)化合物IV在碱的作用下与氯苄反应并加入盐酸成盐得到盐酸多奈哌齐；反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(1)中非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用碱为氢氧化钠，碳酸钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(1)中将化合物II缓慢滴加到化合物I中，滴加时间控制在30～60min。
5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(2)中催化剂为含降冰片二烯(NBD)配体的Rh(dppe)ClO4，Rh(dppp)ClO4，Rh(dppb)ClO4中的一种。
6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(2)中加入的酸为浓盐酸、甲酸、醋酸中的一种。
7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(2)中加入的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于步骤(3)中所用碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811389075.8A CN109354580B (zh) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811389075.8A CN109354580B (zh) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109354580A true CN109354580A (zh) | 2019-02-19 |
| CN109354580B CN109354580B (zh) | 2020-08-07 |
Family
ID=65332549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811389075.8A Active CN109354580B (zh) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109354580B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111100062A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 |
| CN114105862A (zh) * | 2020-08-29 | 2022-03-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606064A (en) * | 1994-11-08 | 1997-02-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of benzyl-piperidylmethyl-indanones |
| WO2008123469A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Japan Tobacco Inc. | ６員環アミド化合物およびその用途 |
| CN101723878A (zh) * | 2008-10-10 | 2010-06-09 | 浙江东亚药业有限公司 | 多奈哌齐的生产方法 |
| CN103402979A (zh) * | 2011-01-05 | 2013-11-20 | 先正达参股股份有限公司 | 化学化合物 |
| CN105418488A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 |
-
2018
- 2018-11-21 CN CN201811389075.8A patent/CN109354580B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606064A (en) * | 1994-11-08 | 1997-02-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of benzyl-piperidylmethyl-indanones |
| WO2008123469A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Japan Tobacco Inc. | ６員環アミド化合物およびその用途 |
| CN101723878A (zh) * | 2008-10-10 | 2010-06-09 | 浙江东亚药业有限公司 | 多奈哌齐的生产方法 |
| CN103402979A (zh) * | 2011-01-05 | 2013-11-20 | 先正达参股股份有限公司 | 化学化合物 |
| CN105418488A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KOUSIK KUNDU，等: "Hydroacylation of 2-Vinyl Benzaldehyde Systems: An Efficient Method for the Synthesis of Chiral 3-Substituted Indanones", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
| 李玉龙，等: "盐酸多奈哌齐的合成路线图解", 《江西化工》 * |
| 金辄，等: "多奈哌齐合成路线图解", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111100062A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 |
| CN114105862A (zh) * | 2020-08-29 | 2022-03-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109354580B (zh) | 2020-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110372654B (zh) | 两步法合成4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2h-吡喃-2-酮的方法 | |
| CN101306383B (zh) | 杂多酸负载的手性有机小分子催化剂及其制备方法与应用 | |
| CN109354580A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 | |
| CN106146459A (zh) | 一种比拉斯汀的制备方法 | |
| CN106631776A (zh) | 一种双催化体系的合成十二碳醇酯的绿色制备工艺 | |
| CN105348172A (zh) | (s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 | |
| CN102558012A (zh) | 一种左乙拉西坦的合成方法 | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN113816841A (zh) | 一种环丙基甲基酮的制备方法 | |
| CN102675123A (zh) | 1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法 | |
| CN102875340B (zh) | 一种沙格雷酯中间体及其制备方法 | |
| CN106966980B (zh) | 高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 | |
| CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
| CN102070650A (zh) | 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法 | |
| CN101343248B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐关键中间体的精制方法 | |
| CN112250615A (zh) | 一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN102875396B (zh) | 盐酸沙格雷酯的制备方法 | |
| CN106749138B (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法 | |
| CN109651234A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN110803985A (zh) | 比拉斯汀中间体的制备方法 | |
| CN101088999A (zh) | 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法 | |
| CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN111100062A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN112390707B (zh) | （z)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备与应用 | |
| CN106748725A (zh) | 一种4‑氯‑2‑氟‑苯丙酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |