CN109694367A - 一种制备比拉斯汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备比拉斯汀的方法，包括将化合物Ⅰ恶唑醇加入水中，加入对相转移催化剂、对甲苯磺酰氯及氢氧化钠，搅拌反应后过滤即得恶唑醇磺酸酯。将磺酸酯加入水中，加入2‑（4‑哌啶基）1‑H‑苯并咪唑及相转移催化剂，加入碳酸钠或碳酸钾，加热悬浮液反应3‑5小时，过滤得到的中间体Ⅱ加入到强极性非质子性溶剂中，加入氢氧化钠，相转移催化剂，加入乙二醇单***对甲苯磺酸酯，‑20‑60°搅拌反应完后过滤水洗后得中间体Ⅲ。将中间体Ⅲ加入有机酸水溶液中，回流3‑5小时，补加水，加入强碱饱和，溶液回流3‑5小时，生成的比拉斯汀盐在饱和碱溶液中不溶解，萃取得比拉斯汀。该方法反应条件温和，操作简单，绿色环保，收率高，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀（Bilastine）的制备。
背景技术
比拉斯汀（Bilastine，简称blst），化学名为2-［4-（2-｛4-［1-（2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑-2-基｝乙基）-苯基］2-甲基-丙酸，cas 号202189-78-4，。比拉斯汀是西班牙FAES制药公司研发的口服第2代组胺H1受体拮抗剂。2009年在欧盟进行新药注册，最早于2011年在英国和爱尔兰批准上市，后相继在意大利、日本和加拿大等国上市，用于治疗季节变应性鼻炎和常年变应性鼻炎，剂量规格为20mg/片。其他批准的适应症还包括皮肤瘙痒、湿疹和荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点。比拉斯汀的结构式如下：
。
比拉斯汀的通常合成路线如下：
在专利CN1176964A中，以甲苯磺酸酯1为原料，在溶剂DMF中与化合物0-1苯并咪唑加热反应，得到中间体2，中间体2在DMF中，加入NaH，加入原料氯乙基***0-2，加热反应得到中间体3，中间体3在无机酸如盐酸硫酸条件下，先酸水解，然后碱水解得到比拉斯汀
。
在专利CN 103214455A中，将水解条件改为次氯酸盐水溶液4-丁基硫酸氢胺加热水解。
在专利CN103214455A中，将水解条件改为有机酸水溶液回流36小时水解。
本领域技术人员都知道，DMF贵重且不环保，后处理繁琐，NaH易燃易爆，工业化操作困难，在强酸条件下，醚键有断裂的倾向，单纯酸水解或碱水解难以将恶唑环水解完全，水解时间过长温度过高会生成杂质不易除去，导致药品质量下降，收率降低。直接将反应完的酸或碱溶液调成中性会造成放热严重，整个溶剂量增大，反应不易操作。
本发明制备比拉斯汀的方法是巧妙利用磺酸基与咪唑哌啶环上的N在不同温度条件下，不同碱性条件下，不同溶剂中的活性，在水中低温制备甲苯磺酸酯中间体 ，在热弱碱水中磺酸基离去制备中间体，在少量强极性质子性溶剂中无机强碱常温反应离去乙二醇单***磺酸酯磺酸基，产物中间体直接结晶析出，有机酸水溶液回流中间体，补加水，加强碱饱和，水溶液回流水解得到比拉斯汀盐，利用比拉斯汀盐在饱和碱液中溶解度极低的特性，溶剂直接提取比拉斯汀盐，回收溶剂后调节少量盐酸调节PH值得到比拉斯汀。整个反应过程条件温和，操作简单，溶剂简单常见，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。
发明内容
本发明所要解决的问题是：提供一种制备比拉斯汀的方法，该方法反应过程条件温和，操作简单，溶剂简单常见，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。
本发明提供的技术方案为：一种制备比拉斯汀的方法，包括以下步骤：
（1）将化合物Ⅰ加入水中，0-5摄氏度下经碱作用，相转移催化剂催化，与对甲苯磺酰氯缩合得到化合物Ⅱ；
（2）将化合物Ⅱ加入水中，加入相转移催化剂和弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑在60-100摄氏度条件下搅拌反应得到化合物Ⅲ；
（3）化合物Ⅲ加入到强极性非质子性溶剂中，加入强碱、相转移催化剂和乙二醇单***对甲苯磺酸酯，-20-60C°搅拌反应5-8小时，得到化合物Ⅳ。
（4）化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中，加热回流1-3小时，得中间态水解物，将中间态水解物补加水，加入强碱至饱和，加热回流1-3小时，生成比拉斯汀钠盐，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀；
化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式如下：
、、、。
所述步骤（1）中的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，相转移催化剂包括：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二***、18冠6、15冠5或环糊精。所述化合物Ⅰ、水、碱、相转移催化剂、对甲苯磺酰氯的用量重量比为100：500-2000：25-200：5-15：80-150。
步骤（2）中，所述弱碱包括碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钡，碳酸铯，三乙胺，二乙胺，乙二胺，丙二胺，丁二胺，乙醇胺，丙醇胺或丁醇胺；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***，18冠6,15冠5或环糊精；化合物Ⅱ与化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑的反应温度为60-80C°。所述化合物Ⅱ、水、弱碱、相转移催化剂、化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑的用量重量比为100：500-2000：80-200：5-15：80-200。
所述步骤（3）中强极性非质子性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；强极性非质子性溶剂用量为原料化合物Ⅲ质量的1-2倍；强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***，18冠6,15冠5或环糊精；反应温度-20 -60C°。所述化合物Ⅲ、强极性非质子性溶剂、相转移催化剂、强碱、乙二醇单***对甲苯磺酸酯的用量重量比为100：100-200：5-15：25-80：100-200。
所述乙二醇单***对甲苯磺酸酯按每批加入后温度升温小于5 C°的条件分批（如将其匀分成10份，每份为一批）加入，以防止温度突然上升，磺酸酯断裂后来不及和咪唑哌啶缩合。
所述步骤（4）中化合物Ⅳ加入有机酸水溶液，酸质量为水质量的20-50%，酸水溶液质量为化合物Ⅳ质量的1-3倍；所述将中间态水解物补加水的量为原料化合物Ⅳ质量的2-3倍；有机酸水溶液中的酸包括：乙酸，丙酸，丁酸或三氟乙酸；强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾，萃取溶剂包括：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃或甲苯。化合物Ⅳ、有机酸水溶液和强碱的用量重量比为100：120-180。
本发明的优点在于：操作简单，溶剂量少，重要中间体以水为反应溶剂，无污染，绿色环保，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。
附图说明
附图1为本发明制得的比拉斯汀核磁氢谱图（CD3OD）；
附图2为本发明制得的比拉斯汀核磁氢谱图（DMSO）；
附图3为本发明制得的比拉斯汀质谱图。
具体实施方式
本发明一种制备比拉斯汀的方法，包括以下步骤：
将结构的化合物加入水中，降温到0-5摄氏度，加入碱，相转移催化剂，和对甲苯磺酰氯，搅拌缩合完成后直接过滤得到结构的化合物。其中所述的碱包括氢氧化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化锂，氢氧化钡，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钾，其中优选氢氧化钠或氢氧化钾；相转移催化剂包括四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***，18冠6,15冠5或环糊精。其中优选四丁基溴化铵。
将结构的化合物加入水中，加入相转移催化剂，加入弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑，强力搅拌，加热到60-70C°反应约1小时，升温到70-80C°反应2-3小时，趁热过滤得到结构的化合物。其中所述的相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***或18冠6,15冠5，环糊精。其中优选四丁基溴化铵；弱碱包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钡，三乙胺，三丙胺或三丁胺；其中优选碳酸钠或碳酸钾。
将结构的化合物加入到少量强极性非质子性溶剂中，加入强碱固体，加入相转移催化剂，-20-60C°乙二醇单***对甲苯磺酸酯匀分成10份，分批加入，加入时每次温度上升不超过5°，加完 搅拌反应，,随着反应进行化合物逐渐溶解，化合物 Ⅳ直接结晶析出，5-8小时反应完全，直接过滤，水洗除去过量碱及杂质即可。其中所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二甲基乙酰胺（DMAC），二甲基亚砜（DMSO），N-甲基吡咯烷酮（NMP），六甲基磷酰三胺（HMPA），乙腈，丙睛，溶剂量为原料的1-2倍；其中优选DMSO，溶剂量为1.5倍。强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化锂，氢氧化钡，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钾；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***，18冠6,15冠5，或环糊精。其中优选氢氧化钠，四丁基溴化铵，温度优选25C°。
将化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中,有机酸质量为水质量的20-50%，酸水溶剂质量为原料的1.0-3.0倍，加热回流1-3小时，得到中间态水解物，补加2-5倍量水溶液，降温到10度，加入强碱饱和，加热回流1-3小时，生成比拉斯汀钠盐，钠盐在饱和碱溶液中溶解度极低，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀。其中所述有机酸包括：乙酸，丙酸，丙二酸，丁酸，丁二酸，三氟乙酸，苹果酸或琥珀酸；优选乙酸。其中所述强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化锂，氢氧化钡，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钾；优选氢氧化钠，氢氧化钾。其中所述萃取溶剂包括：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃或甲苯；优选二氯甲烷。
本发明反应过程如下：
式中OTs是对甲苯磺酰基。
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
化合物的制备
（1）100g化合物加入到500ml水中，加入四丁基溴化铵5g,降温到5C°，加入氢氧化钠25g,加入对甲苯磺酰氯90g,搅拌反应5-6小时，直接过滤得到粗品，水洗后加入500ml异丙醇加热，溶解后0C°搅拌结晶3-5小时，过滤可得白色固体140g,收率90%。，纯度98.8%.
（2）100g化合物加入到500ml水中，加入四丁基溴化铵5g,降温到5C°，加入氢氧化钾30g,加入对甲苯磺酰氯90g,搅拌反应5-6小时，直接过滤得到粗品，水洗后加入500ml异丙醇加热，溶解后0C°搅拌结晶3-5小时，过滤可得白色固体135g,收率86%。，纯度98.6%.
化合物的制备
（1）100g化合物加入到500ml水中，加入四丁基溴化铵10g,加入碳酸钠100g,加入100g化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑，强力搅拌，先升温至60-70C°搅拌反应1小时，可见悬浮液变为稍清亮的乳浊液，加热到70-80C°继续反应3小时，白色固体大量析出，重新形成悬浮液，趁热直接过滤，未反应完的咪唑哌啶及杂质溶于水中，所得固体用乙酸乙酯500ml加热回流溶解，降温至 20C°搅拌半小时，过滤可得白色固体95g,收率90%，纯度99.2%。
（2）100g化合物加入到500ml水中，加入四丁基碘化铵10g,加入碳酸钾100g,加入100g化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑，强力搅拌，先升温至60-70C°搅拌反应1小时，可见悬浮液变为稍清亮的乳浊液，加热到70-80C°继续反应3小时，白色固体大量析出，重新形成悬浮液，趁热直接过滤，未反应完的咪唑哌啶及杂质溶于水中，所得固体用乙酸乙酯500ml 加热回流溶解，降温至20C°搅拌半小时，过滤可得白色固体92g,收率85%，纯度99.1%。
（3）100g化合物加入到500ml水中，加入四丁基溴化铵10g,加入三乙胺100g,加入100g化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑，强力搅拌，先升温至60-70C°搅拌反应1小时，可见悬浮液变为稍清亮的乳浊液，加热到70-80C°继续反应3小时，白色固体大量析出，重新形成悬浮液，趁热直接过滤，未反应完的咪唑哌啶及杂质溶于水中，所得固体用乙酸乙酯500ml溶解加热回流溶解，降温至20C°搅拌半小时，过滤可得白色固体80g,收率70%，纯度99.0%。
化合物Ⅳ的制备
（1）100g化合物加入到150ml二甲基亚砜中，加入四丁基溴化铵5g,加入氢氧化钠25g,15C°乙二醇单***对甲苯磺酸酯120g匀分成10份，分批加入到反应器中，每次加入后温度升温小于5 C°，加完25C°搅拌反应5-6小时，可见反应过程中反应液由浑浊变清亮又变浑浊，直接过滤，得白色固体，少量二甲基亚砜淋洗，抽干，固体加入到500ml水中搅拌洗去氢氧化钠，对甲苯磺酸钠及少量的二甲基亚砜，过滤可得白色固体（化合物Ⅳ）95g,收率90%，纯度99.1%。
（2）100g化合物加入到150ml乙腈中，加入四丁基溴化铵5g,加入氢氧化钠25g,15C°分批加入乙二醇单***对甲苯磺酸酯120g,加完25C°搅拌反应5-6小时，可见反应过程中反应液由浑浊变清亮又变浑浊，直接过滤，得白色固体，少量二甲基亚砜淋洗，抽干，固体加入到500ml水中搅拌洗去氢氧化钠，对甲苯磺酸钠及少量的乙腈，过滤可得白色固体（化合物Ⅳ）78g,收率75%，纯度99.1%。
（3）100g化合物加入到150ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入四丁基溴化铵5g,加入氢氧化钠25g,15C°分批加入乙二醇单***对甲苯磺酸酯120g,加完25C°搅拌反应5-6小时，可见反应过程中反应液由浑浊变清亮又变浑浊，直接过滤，得白色固体，少量DMF淋洗，抽干，固体加入到500ml水中搅拌洗去氢氧化钠，对甲苯磺酸钠及少量的N,N-二甲基甲酰胺，过滤可得白色固体（化合物Ⅳ）82g,收率78%，纯度99.1%。
（4）100g化合物加入到150ml N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，加入四丁基溴化铵5g,加入氢氧化钠25g,15C°分批加入乙二醇单***对甲苯磺酸酯120g,加完25C°搅拌反应5-6小时，可见反应过程中反应液由浑浊变清亮又变浑浊，直接过滤，得白色固体，少量N-甲基吡咯烷酮淋洗，抽干，固体加入到500ml水中搅拌洗去氢氧化钠，对甲苯磺酸钠及少量的N-甲基吡咯烷酮，过滤可得白色固体（化合物Ⅳ）85g,收率81%，纯度99.1%。
（5）100g化合物加入到150ml六甲基磷酰三胺（HMPA）中，加入四丁基溴化铵5g,加入氢氧化钠25g,15C°分批加入乙二醇单***对甲苯磺酸酯120g,加完25C°搅拌反应5-6小时，可见反应过程中反应液由浑浊变清亮又变浑浊，直接过滤，得白色固体，少量六甲基磷酰三胺（HMPA）淋洗，抽干，固体加入到500ml水中搅拌洗去氢氧化钠，对甲苯磺酸钠及少量的六甲基磷酰三胺，过滤可得白色固体（化合物Ⅳ）65g,收率62%，纯度99.1%。
比拉斯汀的制备
（1） 100g化合物Ⅳ加入冰乙酸20g,加水100ml,加热回流3小时，得淡黄水溶液，补加水200ml,加入氢氧化钠150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体75g,收率85%，纯度99.4%。
（2） 100g化合物Ⅳ加入丙酸25g,加水100ml,加热回流3小时，得淡黄色水溶液，加水300ml,加入氢氧化钾150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体72g,收率81%，纯度99.2%。
（3） 100g化合物Ⅳ加入丙二酸20g,加水100ml,加热回流3小时，得淡黄水溶液，补加水200ml,加入氢氧化钠150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体70g,收率78%，纯度99.0%。
（4） 100g化合物Ⅳ加入丁酸25g, 加水100ml,加热回流3小时，得淡黄水溶液，补加水200ml,加入氢氧化钠150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体64g,收率70%，纯度99.1%。
（5） 100g化合物Ⅳ加入丁二酸20g, 加水100ml,加热回流3小时，得淡黄水溶液，加水200ml,加入氢氧化钠150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体64g,收率72%，纯度99.2%。
（6） 100g化合物Ⅳ加入苹果酸20g, 加水100ml,加热回流3小时，得淡黄水溶液，加水200ml,加入氢氧化钠150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体68g,收率76%，纯度99.1%。
（7） 100g化合物Ⅳ加入琥珀酸20g, 加水100ml,加热回流3小时，得淡黄水溶液，加水200ml,加入氢氧化钠150g,加热搅拌回流2-3小时，降到室温后二氯甲烷100ml搅拌萃取，回收二氯甲烷，得白色固体为比拉斯汀钠盐，加水200ml,5N盐酸调节PH值到7-8，析出大量白色晶体状比拉斯汀，搅拌3小时后过滤可得白色固体66g,收率75%，纯度99.1%。
本发明制得的比拉斯汀核磁氢谱图和质谱如图1、图2、图3所示。
Claims (6)
1.一种制备原料药比拉斯汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ加入水中，0-5摄氏度下经碱作用，相转移催化剂催化，与对甲苯磺酰氯缩合得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ加入水中，加入相转移催化剂和弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑在60-100摄氏度条件下搅拌反应得到化合物Ⅲ；（3）化合物Ⅲ加入到强极性非质子性溶剂中，加入强碱、相转移催化剂和乙二醇单***对甲苯磺酸酯，-20-60C°搅拌反应5-8小时，得到化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中，加热回流1-3小时，得中间态水解物，将中间态水解物补加水，加入强碱至饱和，加热回流1-3小时，生成比拉斯汀钠盐，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀；
化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式如下：
、、、。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，相转移催化剂包括：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二***、18冠6、15冠5或环糊精。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述弱碱包括碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钡，碳酸铯，三乙胺，二乙胺，乙二胺，丙二胺，丁二胺，乙醇胺，丙醇胺或丁醇胺；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***，18冠6,15冠5或环糊精；化合物Ⅱ与化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑的反应温度为60-80C°。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中强极性非质子性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；强极性非质子性溶剂用量为原料化合物Ⅲ质量的1-2倍；强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二***，18冠6,15冠5或环糊精；反应温度-20 -60C°。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述乙二醇单***对甲苯磺酸酯按每批加入后温度升温小于5 C°的条件分批加入。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物Ⅳ加入有机酸水溶液，有机酸水溶液质量为原料化合物Ⅳ质量的1-3倍，有机酸水溶液中酸质量为水质量的20-50%；所述将中间态水解物补加水的量为原料化合物Ⅳ质量的2-3倍；；有机酸水溶液中的酸包括：乙酸，丙酸，丁酸，三氟乙酸，苹果酸或琥珀酸；强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾，萃取溶剂包括：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃或甲苯。
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