CN103664577B - 一种西那卡塞中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备方法,发明人以3-(三氟甲基)苯乙酮为起始原料,经缩合,还原等反应制备该中间体;本发明还涉及了两种由所述中间体制备西那卡塞的方法。
Description
技术领域
本发明涉及西那卡塞中间体的制备方法,具体涉及(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备方法及其用于制备西那卡塞的方法。
背景技术
继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾病的常见并发症。近年来对SHPT的发病机制在分子水平上有了新的认识,认为甲状旁腺钙敏感受体等发挥着重要的作用。SHPT以矿物质代谢紊乱、甲状旁腺激素分泌增多、甲状旁腺增生为特征,它可引起一系列后果,包括肾性骨营养不良、血管和心脏瓣膜钙化等。
西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的一种拟钙剂,2004年FDA批准Amgen公司生产的西那卡塞盐酸盐上市,用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进,和甲状腺癌所致的高钙血症。该药可与甲状旁腺钙敏感受体结合,减少甲状旁腺素的分泌,进而导致血清钙及磷酸钙产物水平的降低。其化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺,结构式如下:
US6211244公开了以1-萘乙酮为起始原料,与3-(三氟甲基)***经四异丙醇钛缩合制备亚胺,经氰基硼氢化钠还原,拆分制备西那卡塞。此路线副反应多,使用的四异丙醇钛价格昂贵,反应成本高,氰基硼氢化钠有剧毒,不适合工业化生产。
CN102307845公开了以3-(三氟甲基)苯乙酮为起始原料,与甲醛和(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐经Mannich、还原等反应制备西那卡塞。此路线Mannich反应容易发生聚合、脱氨等副反应,不利于分离纯化,所得产物产率低。
US7250533公开了以3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇为原料,将羟基转化成易离去基团,在碱存在下与(R)-(1-萘基)乙胺经缩合反应制备西那卡塞,其原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇通过3-溴三氟甲基苯与丙烯酸乙酯经Heck偶联、还原等反应制得。所述反应中用到的丙烯酸乙酯致癌,易燃且不稳定,不适合工业化生产。
WO2007127445公开了直接以3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸为起始原料,经还原、取代、缩合等反应制备西那卡塞。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备方法。发明人以3-(三氟甲基)苯乙酮为起始原料,经缩合,脱胺,氧化等反应制备该中间体。
本发明的另一目的在于提供由所述中间体制备西那卡塞的方法。本发明以(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸为原料,经两条路线制备西那卡塞。路线一:(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸经选择性还原双键同时脱去氯原子,再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合,还原酰胺制备西那卡塞;路线二:(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合,选择性还原双键同时脱去氯原子,再还原酰胺制备西那卡塞。
本发明具体的技术方案如下:
本发明一方面提供一种(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅲ化合物)的制备方法,包括如下步骤:
a. 3-(三氟甲基)苯乙酮与N-取代缩醛反应,得式Ⅰ化合物;
b. 式Ⅰ化合物与氯化剂反应,得式Ⅱ化合物;
c. 式Ⅱ化合物与氧化剂反应,得式Ⅲ化合物。
进一步,所述方法步骤a中N-取代缩醛结构为:
其中,R1、R2为C1-C3烷基。
所述方法步骤b中氯化剂选自三氯氧磷或五氯化磷中的一种;步骤c中氧化剂选自磷酸氢二钠一水合物/亚氯酸钠,碳酸钠/亚氯酸钠或碳酸氢钠/亚氯酸钠中的一种。
所述步骤a中3-(三氟甲基)苯乙酮与N-取代缩醛在加热条件下反应,可提高反应速率,缩短反应时间,所得产物产率高,且副产物少,优选在沸点为80-160℃的有机溶剂中回流反应,有机溶剂可以为乙腈、DMF、1,4-二氧六环或甲苯等。
本发明以3-(三氟甲基)苯乙酮为起始原料,经缩合,脱胺,氧化等反应制备西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸,该中间体是合成西那卡塞的关键中间体,通过此中间体制备的西那卡塞具有反应选择性高,合成路线简单,易于纯化,所用试剂简单易得,制备的西那卡塞纯度和产率高等优点,适合大规模工业化生产。
本发明另一方面提供由上述方法制得的式Ⅲ化合物制备西那卡塞的方法。
方法一:包括如下步骤:
d. 式Ⅲ化合物与还原剂Y1反应,得式Ⅳ化合物;
e. 式Ⅳ化合物与卤化物反应,再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下,反应得式Ⅴ化合物;
f. 式Ⅴ化合物与还原剂Y2反应,得西那卡塞。
进一步,所述方法步骤d中还原剂Y1选自钯-碳/H2,镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种,其目的是将式Ⅲ化合物的双键还原,并将氯原子取代,得式Ⅳ化合物;步骤e中卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种;碱选自三乙胺,吡啶或二异丙基乙胺中的一种,完成缩合反应;步骤f将式Ⅴ中的酰胺键还原,得西那卡塞目标化合物,还原剂Y2选自NaBH4/碘,NaBH4/BF3·***,氢化铝锂或硼烷中的一种,优选NaBH4/碘。
所述步骤d中式Ⅲ化合物与还原剂Y1的反应压力为2-10kg/cm2,反应温度为10-30℃;步骤e中式Ⅳ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃,待反应完全后,降低温度,与(1R)-1-(1-萘基)乙胺进行缩合反应,缩合反应温度为0-10℃。
方法二:包括如下步骤:
g. 式Ⅲ化合物与卤化物反应,再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下,得式Ⅵ化合物;
h. 式Ⅵ化合物与还原剂Y3反应,得式Ⅴ化合物;
i. 式Ⅴ化合物与还原剂Y4反应,得西那卡塞。
进一步,所述方法步骤g中卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种;碱选自三乙胺,吡啶或二异丙基乙胺中的一种;步骤h中还原剂Y3选自钯-碳/H2,镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种;步骤i中还原剂Y4选自NaBH4/碘,NaBH4/BF3·***,氢化铝锂或硼烷中的一种,优选NaBH4/碘。
所述步骤g中式Ⅲ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃,与(1R)-1-(1-萘基)乙胺的反应温度为0-10℃;步骤h中式Ⅵ化合物与还原剂Y3的反应压力为2-10kg/cm2,反应温度为10-30℃。
本发明提供由中间体(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅲ化合物)制备西那卡塞的两种方法,方法一,首先选择性还原式Ⅲ化合物的双键并脱去氯原子,本发明通过催化氢化的方法同时还原双键并脱去氯,进一步,本发明通过对催化氢化条件的优化,优选反应压力为2-10kg/cm2,反应温度为10-30℃,此条件下产物产率和纯度高,易于纯化。如果温度和压力继续增大,副产物的量随之增大,控制此条件,可有效降低副产物的产率,提高产物的产率;再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合制备式Ⅴ化合物,本发明采用高温法制备酰氯,缩短反应时间,再在低温下与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合,能高产率的制备产物,降低生产成本;方法二,首先将式Ⅲ化合物与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合,再选择性还原双键并脱去氯原子制备式Ⅴ化合物。本发明提供的两种方法的反应条件都能够高产率地制备式Ⅴ化合物。两种方法的最后一步都是酰胺的还原,本发明采用化学还原法还原酰胺为氨基,所用的还原剂为NaBH4/碘,NaBH4/BF3·***,氢化铝锂或硼烷中的一种,所述还原剂均能有效还原所述化合物;优选NaBH4/碘,还原反应的产率进一步提高。本发明提供的两种方法均能够利用式Ⅲ化合物高产率地合成西那卡塞,均为合成西那卡塞的优选路线。
本发明提供了西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备方法,所用原料来源方便,成本低,其制备方法简单,易操作,所制备的中间体产率高,纯化简单;本发明还提供由所述中间体制备西那卡塞的方法,该方法所得产物纯度和产率高,生产成本低,适合大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备
将8.46g 3-(三氟甲基)苯乙酮和21.3g N,N-二甲氨基甲缩醛溶于100mL DMF中,反应混合液于153℃回流搅拌,TLC监测反应完全,蒸除溶剂得10.28g (E)-3-(N,N-二甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮(式Ⅰ化合物),产率94.0%。
将2.67g式Ⅰ化合物和3.34g三氯氧磷溶于25mL 二氯甲烷中,反应混合液于回流温度搅拌,TLC监测反应完全,除去溶剂,得粗品,将其溶于50mL水和四氢呋喃的混合液(体积比=1:1)中,室温搅拌24h,加入水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得2.52g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯醛(式Ⅱ化合物),产率97.9%。
将0.98g式Ⅱ化合物溶于35mL二甲亚砜中,加入10mL 含0.88g磷酸氢二钠一水合物的水溶液,反应混合液冰浴冷却至0℃,滴入1.51g亚氯酸钠的10mL水溶液,TLC监测反应完全,反应混合液于冰浴下,调pH至2,加入盐水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得0.94g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅲ化合物),产率89.5%。
实施例2
(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备
将8.46g 3-(三氟甲基)苯乙酮和15.75g N,N-二甲氨基丙缩醛溶于100mL 二氧六环中,反应混合液于101℃回流搅拌,TLC监测反应完全,蒸除溶剂得10.01g (E)-3-(二甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(式Ⅰ化合物),产率91.5%。
将2.67g式Ⅰ化合物和6.86g五氯化磷溶于50mL四氢呋喃中,60℃搅拌,TLC监测反应完全,除去溶剂,得粗品,将粗品溶于50mL水和丙酮的混合液(体积比=1:1)中,室温搅拌24h,加入水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得2.38g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯醛(式Ⅱ化合物),产率92.5%。
将0.98g式Ⅱ化合物溶于35mL DMF中,加入10mL含0.89g碳酸钠的水溶液,反应混合液冰浴冷却至0℃,滴入0.76g亚氯酸钠的10mL水溶液,TLC监测反应完全,反应混合液于冰浴下,调pH至2,加入盐水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得0.91g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅲ化合物),产率86.7%。
实施例3
(Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸的制备
将8.46g 3-(三氟甲基)苯乙酮和19.84g N,N-二甲氨基乙缩醛溶于100mL 乙腈中, 反应混合液于80℃回流搅拌,TLC监测反应完全,蒸除溶剂得10.09g (E)-3-(二甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(式Ⅰ化合物),产率92.3%。
将2.67g式Ⅰ化合物和6.69g三氯氧磷溶于50mL甲苯中,80℃搅拌,TLC监测反应完全,除去溶剂,得粗品,将粗品溶于50mL水和乙腈的混合液(体积比=2:1)中,室温搅拌,加入水,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得2.41g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯醛(式Ⅱ化合物),产率93.6%。
将0.98g式Ⅱ化合物溶于35mL四氢呋喃中,加入10mL含0.88g碳酸氢钠的水溶液,反应混合液冰浴冷却至0℃,滴入1.13g亚氯酸钠的10mL水溶液,TLC监测反应完全,反应混合液于冰浴下,调pH至2,加入盐水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得0.89g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅲ化合物),产率84.8%。
实施例4
西那卡塞的制备
将57.75g式Ⅲ化合物和2.5g 10%钯-碳溶于250mL甲醇中,在压力为4 kg/cm2,通入氢气,20℃搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液用硅藻土过滤, 滤液浓缩得粗品,用环己烷溶解粗品,过滤,浓缩得47.9g 3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酸(式Ⅳ化合物),产率95.1%。
将41.6g式Ⅳ化合物溶于250mL甲苯中,室温下,滴入20.3mL二氯亚砜,氮气保护,反应混合液于70-75℃搅拌2h,蒸除甲苯,加入100mL二氯甲烷溶解粗品,在0-5℃下,滴入32.7g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和57.8g三乙胺的250mL二氯甲烷溶液,氮气保护,维持温度在0-5℃搅拌,TLC监测反应完全,加入水,分离有机层,有机层用水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,环己烷和乙酸乙酯重结晶,得58.6g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺(式Ⅴ化合物),产率82.7%。
将167.5g碘溶于500mL无水四氢呋喃中,在0-5℃下,加入49.7g式Ⅴ化合物和49.9g硼氢化钠的100mL无水四氢呋喃溶液,氮气保护,慢慢加热至室温搅拌1h,回流搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N 盐酸溶液,用3N氢氧化钠水溶液调pH至8-9,分离有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,浓缩,得西那卡塞粗品。将西那卡塞粗品溶于150mL环己烷中, 室温下,加入200mL 10%盐酸溶液,搅拌1h, 过滤固体,用环己烷洗,干燥浓缩得粗品,乙腈重结晶得西那卡塞盐酸盐,1N氢氧化钠调节pH至7-8,乙酸乙酯萃取,浓缩得43.1g西那卡塞,产率90.1%。
实施例5
西那卡塞的制备
将57.75g式Ⅲ化合物和4.5g 10%氢氧化钯-碳溶于250mL乙腈中,在压力为10kg/cm2,通入氢气,10℃搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液过滤, 滤液浓缩得粗品,用二氯甲烷溶解粗品,过滤,浓缩得46.2g 3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酸(式Ⅳ化合物),产率91.7%。
将41.6g式Ⅳ化合物溶于250mL甲苯中,室温下,滴入36.3mL草酰氯,反应混合液于85-90℃搅拌0.5h,蒸除甲苯,加入乙腈溶解粗品,在5-10℃下,滴入39.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和60.3g吡啶的250mL乙腈溶液,维持温度在5-10℃搅拌,TLC监测反应完全,蒸除溶剂,加入水,二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,环己烷和乙酸乙酯重结晶得57.8g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺(式Ⅴ化合物),产率81.6%。
将10.2g氢化铝锂溶于100mL无水DMF中,在0-5℃下,加入49.7g式Ⅴ化合物的100mL无水DMF溶液,慢慢加热至室温搅拌2h,回流搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N盐酸溶液,用3N氢氧化钾水溶液调pH至8-9,分离有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,浓缩,得西那卡塞粗品。将西那卡塞粗品溶于150mL***中, 室温下,通入氯化氢气体,搅拌,过滤固体,用***洗,乙腈重结晶得西那卡塞盐酸盐,再用1N氢氧化钠调pH至7-8,二氯甲烷萃取,浓缩得42.4g西那卡塞,产率88.6%。
实施例6
西那卡塞的制备
57.75g式Ⅲ化合物与0.95g还原剂镍/H2按实施例4所述步骤反应,反应压力为2kg/cm2,反应温度为28℃,得46.5g式Ⅳ化合物,产率92.3%。
41.6g式Ⅳ化合物与20.3mL二氯亚砜按实施例4所述步骤反应,反应温度为75-80℃,再与39.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺反应,反应温度为2-6℃,碱为44.3g二异丙基乙胺,得57.6g式Ⅴ化合物,产率81.3%。
49.7g式Ⅴ化合物与3.75g硼烷按实施例4所述步骤,在7-10℃反应,得42.4g西那卡塞,产率88.6%。
实施例7
西那卡塞的制备
根据实施例4所述步骤制备式Ⅴ化合物。
49.7g式Ⅴ化合物与7.64g NaBH4和38.1gBF3·***按实施例4所述步骤,在5-7℃反应,得42.8g西那卡塞,产率89.5%。
实施例8
西那卡塞的制备
将57.75g式Ⅲ化合物溶于200mL甲苯中,室温下,滴入41.0mL二氯亚砜,反应混合液于80-85℃搅拌1h,蒸除甲苯,加入100mL二氯甲烷溶解粗品,反应温度降温到0-10℃,滴入59.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和59.6g二异丙基乙胺的250mL二氯甲烷溶液,维持温度在0-10℃搅拌,TLC监测反应完全,加入水,分离有机层,有机层用水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,环己烷和乙酸乙酯重结晶,得77.6g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-氯-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰胺(式Ⅵ化合物),产率83.4%。
将60.4g式Ⅵ化合物和3.2g 10%钯-碳溶于250mL乙腈中,在压力为2kg/cm2,通入氢气,30℃搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液过滤, 滤液浓缩得粗品,用二氯甲烷溶解粗品,过滤,浓缩得50.3g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺(式Ⅴ化合物),产率90.4%。
在0-5℃下,将49.7g式Ⅴ化合物溶于200mL无水二氧六环中,加入20.4g硼氢化钠和28.5g三氟化硼***的100mL无水二氧六环溶液,慢慢加热至室温搅拌2h,回流搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N 盐酸溶液,用3N氢氧化钠水溶液调pH至8-9,分离有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,浓缩,得西那卡塞粗品,柱层析得41.7g西那卡塞,产率87.2%。
实施例9
西那卡塞的制备
将57.75gⅢ化合物溶于甲苯中,室温下,滴入65.9mL草酰氯,反应混合液于70-75℃搅拌2h,蒸除甲苯,加入100mL二氯甲烷溶解粗品,反应温度降低到0-10℃,滴入79.0g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和58.3g三乙胺的250mL二氯甲烷溶液,维持温度在0-10℃搅拌,TLC监测反应完全,加入水,分离有机层,有机层水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩得粗品,环己烷和乙酸乙酯重结晶,得76.3g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-氯-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰胺(式Ⅵ化合物),产率81.9%。
将60.4g式Ⅵ化合物和0.71g镍溶于250mL醋酸中,在压力为7kg/cm2,通入氢气,25℃搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液过滤, 滤液浓缩得粗品,用乙酸乙酯溶解粗品,过滤,浓缩得49.8g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺(式Ⅴ化合物),产率89.5%。
在0-5℃下,将49.7g式Ⅴ化合物和5.63g硼烷溶于150mL无水四氢呋喃溶液中,慢慢加热至室温搅拌1h,回流搅拌,TLC监测反应完全,反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N 盐酸溶液,用3N氢氧化钠水溶液调pH至8-9,分离有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,浓缩,得粗品,柱层析得40.3g西那卡塞,产率84.2%。
实施例10
西那卡塞的制备
57.75g式Ⅲ化合物与41.0mL二氯亚砜按实施例8所述步骤反应,反应温度为85-90℃,再与59.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺反应,反应温度为4-6℃,碱为43.7g吡啶,得76.6g式Ⅵ化合物,产率82.3%。
60.4g式Ⅵ化合物和4.0g 10%氢氧化钯-碳/H2按实施例8所述步骤反应,反应压力为10kg/cm2,反应温度为30℃,得50.0g式Ⅴ化合物,产率89.8%。
49.7g式Ⅴ化合物与15.3g硼氢化钠和34.0g碘按实施例8所述步骤反应,反应温度为5-10℃,得42.1g西那卡塞,产率88.0%。
实施例11
西那卡塞的制备
根据实施例8所述步骤制备式Ⅴ化合物。
49.7g式Ⅴ化合物与7.64g氢化铝锂按实施例8所述步骤,在0-5℃反应,得40.1g西那卡塞,产率83.8%。
Claims (2)
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
a. 3-(三氟甲基)苯乙酮与N-取代缩醛反应,得式Ⅰ化合物;
b. 式Ⅰ化合物与氯化剂反应,得式Ⅱ化合物;
c. 式Ⅱ化合物与氧化剂反应,得式Ⅲ化合物;
其中,N-取代缩醛结构为:
R1、R2为C1-C3烷基;氯化剂选自三氯氧磷或五氯化磷中的一种;氧化剂选自磷酸氢二钠一水合物/亚氯酸钠,碳酸钠/亚氯酸钠或碳酸氢钠/亚氯酸钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤a中3-(三氟甲基)苯乙酮与N-取代缩醛在沸点为80-160℃的有机溶剂中回流反应。
3.一种式Ⅲ化合物制备西那卡塞的方法,其特征在于,包括如下步骤:
d. 式Ⅲ化合物与还原剂Y1反应,得式Ⅳ化合物;
e. 式Ⅳ化合物与卤化物反应,再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下,反应得式Ⅴ化合物;
f. 式Ⅴ化合物与还原剂Y2反应,得西那卡塞;
其中,还原剂Y1选自钯-碳/H2,镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种;卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种;碱选自三乙胺,吡啶或二异丙基乙胺中的一种;还原剂Y2选自NaBH4/碘,NaBH4/BF3·***,氢化铝锂或硼烷中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤f中还原剂Y2为NaBH4/碘。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤d中式Ⅲ化合物与还原剂Y1的反应压力为2-10kg/cm2,反应温度为10-30℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤e中式Ⅳ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃,与(1R)-1-(1-萘基)乙胺的反应温度为0-10℃。
7.一种式Ⅲ化合物制备西那卡塞的方法,其特征在于,包括如下步骤:
g. 式Ⅲ化合物与卤化物反应,再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下,反应得式Ⅵ化合物;
h. 式Ⅵ化合物与还原剂Y3反应,得式Ⅴ化合物;
i. 式Ⅴ化合物与还原剂Y4反应,得西那卡塞;
其中,卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种;碱选自三乙胺,吡啶或二异丙基乙胺中的一种;还原剂Y3选自钯-碳/H2,镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种;还原剂Y4选自NaBH4/碘,NaBH4/BF3·***,氢化铝锂或硼烷中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤i中还原剂Y4为NaBH4/碘。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤g中式Ⅲ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃,与(1R)-1-(1-萘基)乙胺的反应温度为0-10℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述方法步骤h中式Ⅵ化合物与还原剂Y3的反应压力为2-10kg/cm2,反应温度为10-30℃。
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