CN112110892A - 一种比拉斯汀重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明制备式VI是以式V与溴乙基乙基醚反应，加入相转移催化剂四丁基碘化铵，大大缩短了反应时间。式VI再经酸水解，得到化合物II，是一种合成化合物II的好方法，该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化，符合绿色化学的发展方向，
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀重要中间体4-（1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁基脂的制备。
背景技术
比拉斯汀（式I），化学名为2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，CAS号202189-78-4，为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，与原有药物相比，其药物具有安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点，在2011年首先在爱尔兰上市，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。
比拉斯汀的合成常规路线一般是以 4-（1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁基脂（式II）与式III对接，再经酸水解合成。
专利WO2009102155A2，期刊Letters in Organic Chemistry, 2018, 15, 815-821等文献都有报道相关路线。 可见 4-（1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁基脂（式II），作为比拉斯汀重要中间体，其高效的合成尤为重要。但合成反应时间长的问题一直没有被攻克。
本发明制备式VI是以式V与溴乙基乙基醚反应，加入相转移催化剂四丁基碘化铵，大大缩短了反应时间。式VI再经酸水解，得到化合物II，是一种合成化合物II的好方法，该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。
发明内容
本发明提供一种比拉斯汀重要中间体4-（1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁基脂的制备方法，包括以下步骤：
将结构式V的溶于有机溶剂中，加入强碱，加入相转移催化剂和溴乙基乙基醚，回流反应1小时，得到式VI，再经酸解，得式II。
其中所述的强碱可以是氢化钠、二异丙基氨基锂、正丁基锂等，优选氢化钠。
其中所述的相转移催化剂可以是碘化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、四丁基电话按、四丁基溴化铵等，优选四丁基碘化铵。
本发明方法所述的回流温度为66℃。
本发明方法反应条件温和，操作简单，且副反应少，收率较高。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
向瓶中加入化合物V 2.0g，THF 20mL，开始搅拌。缓慢加入0.8gNaH，室温反应1小时。加入1.0g四丁基碘化铵和溴乙基乙基醚4.1g，加热至回流，反应1小时。加入水20mL淬灭反应，旋蒸除去THF。残留物加入DCM萃取3次，每次用20mL，分液，收集有机相。有机相旋蒸除去DCM。向残留物中加PE 8mL，开始搅拌。冰浴1小时。抽滤，所得固体于50℃鼓风干燥6~8h，得到化合物VI类白色固体2.3g，收率92.8%。
将2.8 mL浓盐酸加入体系后加入28 mL去离子水，搅拌。将2.0g化合物VI加入体系中继续搅拌，反应3h以上。TLC监控反应至反应完全。用氨水调节PH至8。用正丁醇20mL萃取反应液，然后水相再用10mL正丁醇萃取一次。合并有机相，旋干得到白色固体。加入5mL PE打浆。抽滤，滤饼置于50℃鼓风干燥箱中干燥6~8h，得到化合物II白色固体1.4 g，收率98.6%。
实施例2：
向瓶中加入化合物V 6.0g，THF 60mL，开始搅拌。缓慢加入2.4gNaH，室温反应1小时。加入3.0g四丁基碘化铵和溴乙基乙基醚4.1g，加热至回流，反应1小时。加入水60mL淬灭反应，旋蒸除去THF。残留物加入DCM萃取3次，每次用60mL，分液，收集有机相。有机相旋蒸除去DCM。向残留物中加PE 25mL，开始搅拌。冰浴1小时。抽滤，所得固体于50℃鼓风干燥6~8h，得到化合物VI类白色固体6.5g，收率87.4%。
将8.4 mL浓盐酸加入体系后加入84 mL去离子水，搅拌。将6.0g化合物VI加入体系中继续搅拌，反应3h以上。TLC监控反应至反应完全。用氨水调节PH至8。用正丁醇60mL萃取反应液，然后水相再用30mL正丁醇萃取一次。合并有机相，旋干得到白色固体。加入15mL PE打浆。抽滤，滤饼置于50℃鼓风干燥箱中干燥6~8h，得到化合物II白色固体4.0 g，收率91.1%。
实施例3：
向瓶中加入化合物V 20.0g，THF 200mL，开始搅拌。缓慢加入8.0g NaH，室温反应1小时。加入10.0g四丁基碘化铵和溴乙基乙基醚41.0 g，加热至回流，反应1小时。加入水200mL淬灭反应， 旋蒸除去THF。残留物加入DCM萃取3次，每次用200mL，分液，收集有机相。有机相旋蒸除去DCM。向残留物中加PE 80mL，开始搅拌。冰浴1小时。抽滤，所得固体于50℃鼓风干燥6~8h，得到化合物VI类白色固体23.4g，收率94.4%。
将28.0 mL浓盐酸加入体系后加入280 mL去离子水，搅拌。将20.0g化合物VI加入体系中继续搅拌，反应3h以上。TLC监控反应至反应完全。用氨水调节PH至8。用正丁醇200mL萃取反应液，然后水相再用100mL正丁醇萃取一次。合并有机相，旋干得到白色固体。加入50mL PE打浆。抽滤，滤饼置于50℃鼓风干燥箱中干燥6~8h，得到化合物II白色固体14.4 g，收率98.4%。
Claims (5)
1.4-（1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-羧酸叔丁基脂（式II）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将式V化合物溶于有机溶剂中，加入强碱，加入相转移催化剂，加入溴乙基乙基醚，回流反应，得到式VI的化合物；
（2）式VI化合物，在经过无机酸水解得到式II化合物；反应式如下所示：
2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂，优选四氢呋喃，溶剂用量是化合物Ⅲ的10~20倍，优选10倍（此处为体积质量比）。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的反应温度优选为66℃。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的相转移催化剂，优选四丁基碘化铵。
5.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的强碱，优选为氢化钠。
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