CN105713063A - 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在***为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重结晶；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。本发明方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求低，总收率高，所用溶剂同步回收等优点，生产成本低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备阿比特龙乙酸酯的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
阿比特龙乙酸酯(Abirateroneacetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯)是由美国centocoroftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂；其结构如下：
研究表明，阿比特龙乙酸酯与***(Prednisone)联用可以用于对传统激素治疗耐药的转移性晚期***癌，不但可以降低其***特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤，可延长晚期***癌症患者的生命。有研究表明，用于抵抗性晚期转移性***癌症患者在进行化疗前使用有疗效。
目前关于阿比特龙乙酸酯的制备方法有以下几种：
世界专利WO9509178中，通过去氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制得阿比特龙乙酸酯。但由于该路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，反应时间久后产物变杂，且二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍了大规模生产。
专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得活性磺酸酯，活性磺酸酯再与二乙基-3-吡啶硼烷发生偶联反应制得阿比特龙乙酸酯。该路线中制备活性磺酸酯的过程中，原料始终反应不完全，且需要利用到H-NMR监控，且二乙基-3-吡啶硼烷价格昂贵，不利于工业化生产。
在中国专利CN201210078438.2中，利用醋酸去氢表雄酮成腙，碘代后与吡啶锌试剂制备得到阿比特龙乙酸酯，该路线中，制备吡啶锌试剂操作复杂，且反应条件苛刻，需要超低温(-78℃)，无水无氧。不利于工业化生产。
综上所述，目前公开的文献报道中所涉及的阿比特龙乙酸酯的合成路线，路线长，成本高，收率低，三废方面存在很大问题，尤其是如何提高化学选择性以及提纯，对于阿比特龙乙酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的在于提供一种新的阿比特龙乙酸酯的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：
一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
a)醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在***为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；
B)阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；
c)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇重结晶；
d)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。
所述步骤a)反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.1。
所述步骤a)反应的温度为-10℃～20℃，优选0℃。
所述步骤a)脱水使用的脱水剂以伯吉斯试剂为佳。
所述步骤b)碱性条件下水解的碱性为无机碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
所述步骤c)的重结晶溶剂为异丙醇。
所述步骤d)的溶剂为二氯甲烷。
具体的说，
一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，采用如下步骤：
将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂***中，降温至0℃，滴加3-溴吡啶格氏试剂滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；
将阿比特龙乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；
17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇用异丙醇重结晶；
将重结晶后的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，即得。
技术效果：
本发明采用格式试剂反应制得阿比特龙乙酸酯粗品，然后水解得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇，之后加入乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯纯品，反应步骤短，收率高，纯度高达99.5％以上，终产物中17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇含量低于0.1％，而且本发明没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收；本发明操作简单，反应条件温和，设备要求低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
具体实施方式
现结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但并非限定本发明的范围。
实施例1：化合物B合成
将30g(0.091mol)化合物A溶于300ml***中，降温至0℃，滴加90.5g(0.100mol)3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应18h，0℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压蒸馏除掉***，蒸毕，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下加入23.3g(0.091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应1h，补加23.3g(0.091mol)伯吉斯试剂，TLC监控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得30.1g化合物B，收率84.7％。
实施例2：化合物C的合成
将20g(0.051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向体系中加入4.08g(0.102mol)氢氧化钠10ml水溶液，室温反应2h，TLC监控反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，50℃干燥，得17.1g化合物C，收率95.8％。
实施例3：化合物C精制
将15g(0.042mol)化合物C，加入45ml异丙醇，加热回流，溶清，降温至0℃，析晶1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50℃干燥，得12.3g化合物C，收率82％。
实施例4：化合物B的合成
将10g(0.028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷，4.2g(0.042mol)三乙胺，3.5g(0.036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，40℃干燥，即得9.7g阿比特龙乙酸酯，收率89.8％，纯度99.6％，终产物中化合物C含量低于0.1％。
δ1.05(3H，s，-CH3)，1.06-1.11(1H，m)，1.08(3H，s，-CH3)，1.14-1.19(1H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.57-1.65(3H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.74-1.80(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，4.60-4.64(1H，m，3α-H)，5.42(1H，m，6-H)，5.99(1H，m，16-H)，7.21-7.23(1H，m，Py5-H)，7.64-7.65(1H，m，Py4-H)，8.46-8.47(1H，m，Py6-H)，8.62(1H，m，Py2-H)。
实施例5-7按照以下参数试验，其余参照实施例1-4相应步骤。
实施例5-9制得的终产物，经结构确认，与实施例4制得的阿比特龙乙酸酯(目标化合物B)相同。本发明制得阿比特龙乙酸酯，收率高，纯度在99.5％以上，终产物中化合物C的含量低于0.1％，单个杂质小于0.1％。本发明没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收；本发明操作简单，反应条件温和，设备要求低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
Claims (9)
1.一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
a)醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在***为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；
b)阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；
c)17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重结晶；
d)17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述所述步骤a）中反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1-2。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1.0-1.1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a)反应的温度为-10℃~20℃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤a)反应的温度为0℃。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a）脱水使用的脱水剂为伯吉斯试剂。
7.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)碱性条件下水解的碱性为无机碱。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
9.一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，采用如下步骤：
将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂***中，降温至0℃，滴加3-氯吡啶格氏试剂滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；
将阿比特龙乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；
17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇用异丙醇重结晶；
将重结晶后的17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，即得。
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